JP2001501196A - エクテイナスチジン（Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）化合物の製造プロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、エクテイナスチジン化合物、並びにサフラマイシンなどエクテイナスチジン関連構造生成の合成工程を指向するものである。特に望ましい実施例において、本発明は、非常に効力の高い海洋産の抗腫瘍剤で、現在臨床試験が予定されているエクテイナスチジン743（1）の合成ルートを提供するものである。本発明の工程は、エナンチオ制御及び立体制御され、集約的で短い。本発明においては、本工程における新規中間体についても開示した。これら新規中間体は、エクテイナスチジン743の全合成工程で有用なだけでなく、その他誘導体及び類似体を含む既知のエクテイナスチジン化合物の合成に関しても有用な化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 エクテイナスチジン(Ecteinascidin)化合物の製造プロセス 政府支援の宣言 本発明は、一部、国立衛生試験所(The National Institute of Health)及び国 立科学財団(The National Science Foundation)の資金援助を得て実施した。従っ て本発明の権利の一部は、米国政府にあるものと考えられる。 発明の要約 本発明は、エクテイナスチジン化合物及びサフラマイシン類(saframicins)等 、その関連構造物質の合成プロセスを指向する。特別に望ましい一態様において 、本発明はエクテイナスチジン743(1)生成の合成ルートを提供するものである。¹ エクテイナスチジン743(1)は、非常に強力で、希少な海洋産の抗腫瘍剤であり、 適量の入手が可能になり次第、その臨床試験を行うべく、その候補に挙げられて いる物質である。^2,3本プロセスは、その対称性及び立体性の制御が可能であり 、収斂性があり、短い。本発明の合成プロセスの望ましい実施例は、下図Ｉによ り最も良く表現される。 上図Ｉに示した通り、エクテイナスチジン743の望ましい合成プロセスは、下 記の一連のステップで構成される。 （ａ）式２のα，β−不飽和マロン酸エステルを、２−ベンジルオキシ−３− メチル−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド及びアリル−２， ２−ジメトキシエチルマロネイトから、Ｅ及びＺ異性体として生成する 反応を行わせ、 （ｂ）式２の化合物を選択的にアリルエステル開裂（カーチス転位）させ、且 つ中間的に生成するイソシアネートをベンジルアルコールと反応させ、 立体特異的に式３の化合物に変換し、 （ｃ）式３の化合物を、Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF₄ ^-；上で接触水素化し、式４ の化合物に変換する反応を行わせ、 （ｄ）式４の化合物を、アセタール開裂により式５の化合物に変換する反応で 、ここで生成するアルデヒドを分離してBF₃ ^.Et₂O及び４オングストロー ムのモレキュラーシーブに曝露することにより、式５の架橋ラクトン化 合物を生成させる反応を行わせ、 （ｅ）式５の架橋ラクトン化合物を、10%Pd-C上で水素化分解により式６の遊 離アミノフェノール化合物に変換し、 （ｆ）3,5−ビス−tert−ブチル−ジメチル−シリロキシ−４−メトキシベン ズアルデヒドとマロン酸メチル水素を反応させることにより、式７の保 護されたα−アミノエステル化合物を生成させ、 （ｇ）式７の保護されたα−アミノエステル化合物を、還元によりキラルアル デヒド８に変換し、 （ｈ）式６及び８の化合物を結合させ、下記のようにして、式10の主要モノ架 橋５環式中間化合物を生成させる。 即ち、式６及び式８の化合物をカップリングさせてフェノール性α− アミノニトリルを生成させ、これをO-アリル化して、式９のアリルエ ーテル化合物を生成させ、式９の化合物をジイソブチルアルミニウム ・ハイドライドと反応させ、式９の化合物のラクトン基を選択的に変 換してラクトールを生成させ、 ラクトール化合物を脱シリル化し、 脱シリル化物を、マンニッヒの内部２環化反応により環化して、式10の ５環化合物を生成させる。 （ｉ）式10の５環化合物の最も障害の小さいフェノール性水酸基を、選択的にト リフルオロメタンスルホン化して、式11の化合物に変換し、続いて、 （１）第１級水酸基を選択的にシリル化し、（２）残りのフェノール基をメ トキシメチルエーテルとして保護し、（３）二重脱アリル化し、（４ ）還元的にＮ−メチル化し、（５）CF₃SO₃をCH₃により置換する。 （ｊ）位置選択的に角間ヒドロキシル化を行い、式11のフェノール化合物を酸化 し、脱シリル化後に式12のジヒドロキシ・ジエノン化合物を生成させ、 （ｋ）式12の化合物の第１級ヒドロキシル基を、(S)−Ｎ−アリロキシカルボニ ル−Ｓ−（９−フルオレニルメチル）システインでエステル化することに より、式13の化合物を生成させ、 （ｌ）下記により、式13の化合物を、式14の架橋ラクトン化合物に変形する反応 、 即ち、（１）式13の化合物を、元の位置で生成したスワーン試薬(Swernre agent)と先ず反応させ、（２）次にエクセンド・キノン・メタイド(exend d quinone methide)を生成させ、（３）過剰のスワーン試薬を破壊し、（ ４）過剰のN−tert−ブチル−N',N"−テトラメチルグアニジンを添加して 10員ラクトン架橋を生成させ、（５）過剰のAc₂Oを添加して生成したフェ ノキサイド基をアセチル化し、 （ｍ）式14の化合物のＮ−アリロキシカルボニル基を開裂させ、生成するα−ア ミノラクトンをアミノ交換反応により酸化して、対応するα−ケトラクト ンとして式15の化合物を生成させ、 （ｎ）式15の化合物を２−〔３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル〕エチル ミンと反応させることにより、スピロ・テトラヒドロ−イソキノリン化合 物を立体特異的に生成させ、 （ｏ）次に、メトキシメチル開裂（Et 770を生成）を行い、次にCNをHOで置換 して式１の化合物エクテイナスチジン743を生成させる。 図Ｉの望ましいプロセスに加え、本発明は、既知のエクテイナスチジン化合物 の合成に有用な、新規中間体化合物並びに当該化合物の類似体及び誘導体をも提 供するものである。これら新規中間体には、下記の化合物が含まれる。 望ましい実施例の詳細説明 本発明の望ましいプロセスを図Ｉにより解説する。図Ｉに示すように、また下 記の例によりさらに詳細に述べるように、このプロセスは次のようにして実施さ れた。 α，β−不飽和マロン酸エステル２を、Ｅ及びＺ異性体の混合物として、２− ベンジルオキシ−３−メチル−4,5−メチレンジオキシ−ベンズアルデヒド^4a及 びマロン酸アリル−2,2−ジメトキシ−エチル^4bから調製（C₆H₆又はC₇H₈中で、 ピペリジン２当量と酢酸４当量から、23℃、18時間で生成、収率94％）し、選択 的にアリルエステル開裂（Et₃N-HCOOH）触媒はPd(PPh₃)₄、23℃、４時間、収率9 4％）し、カーチス転位（４オングストロームのモレキュラーシーブを含むC₇H₈ 中で1.2当量の(PhO)₂P(O)N₃と４当量のEt₃Nを、70℃、２時間反応）させ、中間 生成物のイソシアネートを、23℃で１時間かけてベンジルアルコールと反応させ 、３を立体特異的に生成させた（収率93%）。⁵ ３気圧で、Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF₄ ^-を触媒として使用し、３を23℃で16時間 かけて水素化し、収率97%、ee 96%で４を得た。⁶４をアセタール開裂（10当量の BF₃・Et₂O及び10当量のH₂Oを、CH₂Cl₂中、０℃で10分間かけて反応）させ、生成 したアルデヒドを分離し、CH₂Cl₂中、23℃で18時間かけてBF₃・Et₂O（17当量）及 び４オングストロームのモレキュラーシーブに曝して、架橋ラクトン５を73%の 収率で得た。⁷ ５を水素化分解（１気圧のH₂、10%Pd-C、EtOAc、23℃、６時間）して、遊離ア ミノフェノール６を100%の収率で得た。これと類似のルートで、3,5−ビス−ter t−ブチル−ジメチル−シリロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド及びマロ ン酸メチル水素から開始して、保護されたα−アミノエステル７を合成し、次に これを還元（CH₂Cl₂中、−78℃、１時間で、２当量のジイソブチルアルミニウム 水素化物と反応）して、キラルアルデヒド８を得た（収率＞90%）。 合成の次のステージ（ビルディングブロック６と８を結合し、続いて主要モノ 架橋５環中間体10を形成させる）においては、先ず、25当量のKCNを含むHOAc中 において、23℃で18時間かけて６と８を反応させ、フェノール性α−アミノニト リル（61%）をカップリングさせ、次にＯ−アリル化を行って、アリルエーテル ９を87%の収率で得た（２当量のCs₂CO₃と５当量の臭化アリルを、DMF中、23℃で １時間反応させる）。このようにして、中間体10でスタートし、全てのエクテイ ナスチジン化合物、並びにその類似体及びその誘導体が合成できるものと考えら れる。 トルエン中、−78℃で５時間、1.2当量のジイソブチルアルミニウム水素化物 で９を処理することにより、ラクトン基を選択的にラクトールに変換することが できた。このラクトールを、CH₃OH中、23℃で20分間、過剰のKF・2H₂Oで脱シリル 化し、３オングストロームのモレキュラーシーブの存在化に23℃で５時間、CH₂C l₂中で20当量のCH₃SO₃Hでマンニッヒ内部２環化反応を行わせて環化し、５環化 合物10を得た（９からの総体収率は55%）。 最も障害の少ないフェノール性水酸基を選択的にトリフルオロメタン−スルホ ン化（CH₂Cl₂中、23℃で６時間かけ、５当量のTf₂NPh、Et₃N、4,4-ジメチルアミ ノピリジン(DMAP)と反応、収率72%）し、次に（１）第１級水酸基を選択的にシ リル化（CH₂Cl₂中、23℃で13時間、過剰のtert−ブチルジフェニルシリルクロラ イド−DMAPと反応、収率89%）し、（２）残余フェノール基をメトキシメチルエ ーテルとして保護（CH₂Cl₂中、23℃，20分間で、MeOCH₂Br及びi-Pr₂NEtと反応、 収率92%）し、（３）２重脱アリル化（Bu３SnH、Cl₂Pd(PPh₃)₂触媒、CH₂Cl₂中過 剰HOAc、23℃、15分間、収率100%）し、（４）還元性Ｎ−メチル化（過剰のホル マリン、NaBH₃CN、CH₃CNに溶解したHOAc中、23℃、30分間、収率95%）を行い、 （５）CF₃SO₃をCH₃で置換（過剰Me₄Sn、Cl₂Pd(Ph₃P)₂、LiCl、DMF、80℃、２時 間）を行い、83%の収率で11を得た。 フェノール11をCH₂Cl₂中、23℃、15分間かけて1.1当量の(PhSeO)₂Oで酸化し、 位 置選択的に角間水酸化を行い、脱シリル化（２当量のBu₄NF、THF中、23℃、10分 間）して、ジヒドロギシジエノン12を得た（11からの収率75%）。 最後に、３環エクテイナスチジン743、10員環ラクトン架橋及びスピロ−テト ラヒドロ−イソキノリンのサブ単位を、最終ステージの合成１にかけた。このス テージは、下記一連の反応で構成されている。 ５当量の１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミ ドHCL及び５当量のDMAPを、CH₂Cl₂中、23℃、30分間で反応させ、12の第１級水 酸基を(Ｓ)-Ｎ−アリル−オキシカルボニル−Ｓ−（９−フルオレニルメチル） システインでエステル化して13を生成させた（収率91%）。次に13について一つ のフラスコ中で下記一連の反応を行わせ、架橋ラクトンに変換した（総体収率79 %）。即ち、（１）同じ系中に過剰の無水トリフル酸(triflic anhydride)及びDM SOを添加し、−40℃で30分間反応させてスワーン試薬を生成させ、13をこれと反 応させ^8a、（２）i-Pr₂NEtを添加して０℃で30分間加熱し、エクセンド・キノン ・メタイドを形成させ^8b、（３）tert−ブチルアルコールで急冷（過剰のスワー ン試薬を破壊）し、（４）過剰のＮ−tert−ブチル−N',N"-テトラメチルグアニ ジン９を加えて、９−フルオレニルメチル・チオールエーテルをチオール酸イオ ンに変換し、キノン・メタイドと硫黄の親核付加反応を促進し、10員ラクトン架 橋を生成させ、（５）過剰のAc₂Oをアセチレートに付加させ、その結果フェノキ シド基を生成させる。 14のＮ−アリロキシカルボニル基を開裂（過剰のBu₃SnH、HOAc及び触媒として Cl₂Pd(PPh₃)₂を添加し、CH₂Cl₂中、23℃で５分間反応、収率84%）させ、その結 果生じたａ−アミノ・ラクトンを、CH₂Cl₂中、23℃で40分間かけ、ピリジン−４ −カルボキシアルデヒド、DBU、及びDMFでアミノ交換反応を行わせ、対応するケ ト・ラクトンに酸化して15を得た（収率70%）。15と２−〔３−ヒドロキシ−４ −メトキシ−フェニル〕エチルアミン（16）をEtOH中でシリカゲルの存在下に23 ℃で反応させ、スピロ・テトラヒドロ・イソキノリンを立体特異的に生成させた （82%）。このスピロ・テトラヒドロ・イソキノリンを、次にメトキシメチル開 裂（４：１：１のCF₃CO₂H-H₂O-THFと23℃で９時間反応）させ、CNをHOで置換（C H₃CN-H₂O中、23℃で11時間、AgNO₃と反応）させ、高収率でエクテイナスチジン 743(1)を生成させた。このエクテイナスチジン743(1)は、全ての点で標準サンプ ルと同一であった。 本発明の合成プロセスは１だけでなく、エクテイナスチジン族の多くの同族化 合物、類似化合物、並びに関連化合物であるサフラマイシンのような単純構造の 化合物をも提供するものである。¹¹上記した新規中間体の調製及びそのキャラク リゼーションに関しては、下記の例で詳細に説明する。 下記の例を参照しながら、本発明をさらに詳細に説明する。これらの例は、本 発明の理解を助けるためのものであり、本特許の範囲に制限を加えるためのもの ではない。 例 一般的な手順：他の説明が無い限り、全ての反応は、ゴム製隔壁を備え、火炎乾 燥した丸底フラスコ又は改良シュレンク・フラスコ(Schlenk flask〔キエールダ ール形〕を使用し、アルゴンで正圧をかけて実施した。空気及び水分に対して敏 感な液体及び溶液の移液には、注射器又はステンレス製のカニューレを使用した 。必要な場合（注釈を付けた）には、排気／アルゴン置換を交互に行い（３回以 上繰返し）、溶液を脱酸素した。有機溶液の濃縮は、30℃以下の温度、25トール 以下の圧力下で、回転蒸発法により行い、Stillらが述べているフラッシュカラ ム・クロマトグラフ法（230-400メッシュのシリカゲルを使用）で分析した。¹² 薄層クロマトグラフ法（分析用及び調製用に使用）は、0.25mmの深さに予めコー ティングしたガラス板に、蛍光指示薬(254nm)を含浸させた230-400メッシュのシ リカゲルを乗せて実施した。 材料：下記の例外を除き、市販の試薬及び溶媒をそのまま使用した。テトラヒド ロフラン及びエチルエーテルは、ナトリウム・ベンゾフェノン・ケチル(sodium benzophenone ketyl)から蒸留して使用した。ジクロロメタン、ヘキサン、ベン ゼン、TMEDA、ピペリジン、アセトニトリルは、水素化カルシウムから760トール の圧力で蒸留して使用した。ｎ−ブチルリチウム溶液のモル濃度は、ジフェニル 酢酸を指示薬として使用し、滴定により求めた（３回滴定を行い、平均値を求め た）。¹³ 測定計器：赤外線（IR）スペクトルは、Nicolet 5ZDX FT-IR分光光度計を使用し 、 ポリスチレンを標準として用いた。データは次のように表現した。即ち、吸収周 波数：cm^-、吸収強度：ｓ＝強い、ｍ＝中位、ｗ＝弱い。プロトン及び炭素−13 の核磁気共鳴（¹H NMR又は¹³C NMR）スペクトルは、Bruker AM500（500MHz）、B ruker AM400（400MHz）、又はBruker AM300（300MHz）（NMR分光計）を使用して 記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから百万部当たりの部数（ｄスケ ール：ダウンフィールド）で表わし、ＮＭＲ溶媒（CHCl₃:d 7.26、C₆HD₅:d7.20 、CDHCl₂:d 5.38、CD₃COCD₂H:d 2.04、CD₂HOD:d 3.30）中の残存プロチウムと比 較した。データは下記のように表した。化学シフト：多重性：ｉ＝一重項、ｄ＝ 二重項、ｔ＝四重項、ｍ＝多重項及び多重共鳴或いはそのいずれか）、統一度(i ntegration)、結合定数（ヘルツ:Hz）、及び振付(assignment)。所定のカラム（ 下記参照）を備えたIsco 2350を使用し、キラル高性能液体クロマトグラフ法（H PLC）を実施した。・Fischer-Jonesの融点計を使用して、修正せずにそのまま融 点を記録した。 下記の図２−７は、以下に続く例の反応を示している。 左フラグメント 例１ メトキシメチル・エーテル18: エチルエーテルとDMF(４：１(v/v)、100mL)の混合溶媒中に17（10.2g、74.3mm ol、１当量）を溶解した溶液に、０℃で水素化ナトリウムを鉱物油に懸濁させた 懸濁液（57%(w/w)、4.07g、96.6mmol、1.3当量）を添加した。ここに得られた懸 濁液を０℃で35分間攪拌し、次にブロモメチルメチルエーテル（7.89mL、96.6mm ol、1.3当量）を滴下した。この懸濁液を０℃で５分間、次に23℃で１時間攪拌 し、メチルアルコール（５mL）を０℃でゆっくり加え、過剰の水素化ナトリウム を中和した。この溶液を酢酸エチル（500mL）と水（300mL）の間で分配し、有機 相を飽和塩化ナトリウム水溶液（200mL）で洗浄し，乾燥（硫酸ナトリウム使用 ）し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（酢酸エチルの7% ヘキサン溶液）により精製し、無色油状の18（13.1g、90%）を得た。 C₉H₁₀O₄(M⁺)としての計算値は182.0578、実測値は182.0582であった。 例２ メトキシメチルエーテル19 18（6.76g、37.1mmol、１当量）及びテトラメチルエチレンジアミン（16.8mL 、111mmol、3.0当量）のヘキサン溶液（70mL、０℃）に、ｎ−ブチルリチウム（ 1.55Mヘキサン溶液、72.0mL、74.2mmol、2.0当量）の溶液を滴下し、得られた黄 色の懸濁液を０℃で2.5時間攪拌した。ヨードメタン（11.5mL、186mmol、5.0当 量）のジエチルエーテル（12mL）溶液を０℃で滴下し、得られたスラリーを23℃ で１時間攪拌し、水（10mL）をゆっくりと添加して急冷した。この反応混合物を ジエチルエーテル（500mL）で希釈し、生成物の溶液を先ず水（50mL）で、次に 塩化ナトリウムの飽和水溶液（50mL）で、続けて洗浄し、次に乾燥（硫酸ナトリ ウム使用）し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（傾斜溶 出：２%→３%、酢酸エチルのヘキサン溶液使用）で精製し、淡黄色油状の19（6. 32g、87%）を得た。 C₁₀H₁₂O₄(M⁺)としての計算値は１９６．０７３５、実測値は196.0729であった。 例３ アルデヒド20 19（7.50g、38.3mmol、１当量）のジエチルエーテル−ヘキサン１：１(v/v)混 合溶媒（70mL）溶液（０℃）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.50M、77.0m L、115mmol、3.0当量）の溶液を滴下した。この反応混合物を23℃まで温め、こ の温度で５時間攪拌した。この黄色懸濁液を−10℃に冷却し、N,N-ジメチルホル ムアミド（14.7mL、191mmol、5.0当量）を添加した。得られた溶液を−10℃で１ 時間攪拌した。氷酢酸（10mL）を−10℃でゆっくり添加して過剰の塩基を中和し 、得られた懸濁液を23℃で５分間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（500m L）で希釈し、生成物の溶液を先ず重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（400mL）で、 次に水（400mL）で、最後に塩化ナトリウムの飽和水溶液（300mL）で続けて洗浄 した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム使用）し、濃縮し、酢酸エチルの10%ヘキ サン溶液から生成物20（4.05g）を結晶化させた。母液をフラッシュカラム・ク ロマトグラフ法（酢酸エチルの15%ヘキサン溶液）で精製し、追加分の20（1.35g ）（全体で64%）を淡黄色の固体（融点91.5℃）として得ることができた。 C₁₁H₁₂O₅(M⁺)としての計算値は224.0684、実測値は224.0684であった。 例４ アルデヒド22 20（3.70g、16.5mmol、１当量）のジクロルメタン（50mL）及び水（1.0mL）の 溶液（０℃）に、メタンスルホン酸（1.50mL、22.5mmol、1.4当量）を添加した 。次に、０℃において、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（50mL ）で中和し、生成した混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（400mL）とジク ロルメタン（3 x 200mL）の間で分配した。有機層を合わせて乾燥（硫酸ナトリ ウム使用）して濃縮し、粗中間体として21を得た。21のN,N−ジメチルホルムア マイド溶液（０℃、16.0mL）に、水素化ナトリウムの鉱油懸濁液（57%(w/w)、90 3mg、21.5mmol、1.3当量）を添加し、生成懸濁液を０℃で40分間攪拌した。臭化 ベンジル（2.94mL、24.8mmol、1.5当量）を０℃で反応混合物に添加し、生成懸 濁液を23℃で30分間攪拌した。これにメタノール（2.0mL）を０℃でゆっくり添 加して、過剰の塩基を中和し、反応混合物を酢酸エチル（250mL）で希釈した。 先ず水（200mL）で、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液（200mL）で生成物の溶液 を洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム使用）し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム ・クロマトグラフ法（酢酸エチルの10%ヘキサン溶液）で精製し、粘稠なシラッ プ状の22（3.85g、86%）を得た。 C₁₆H₁₄O₄(M⁺)としての計算値は270.0892、実測値は270.0892であった。 例５ マロン酸モノアリル24 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.56M、19.2mL、30.0mmol、1.0当量）の溶液 をジイソプロピルアミン（5.47mL、39.0mmol、1.3当量）のエチルエーテル溶液 （30.0mL）に−78℃で添加した。反応用のフラスコを短時間（10分間）氷浴に移 し、次に−78℃まで再冷却した。酢酸アリル23（3.23mL、30.0mmol、１当量）を リチウム・ジイソプロピルアミドの冷溶液に添加し、得られた溶液を−40℃で１ 時間攪拌した。この反応混合物を−78℃まで冷却し、過剰量の固体二酸化炭素を この反応混合物に添加し、１時間以上かけて23℃まで温めた。この濁った溶液を 水（100mL）で希釈し、エチルエーテル（3 x 50mL）で洗浄した。０℃で濃塩酸 をゆっくり添加して水層をpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル（3 x 50mL）で 抽出した。有機層同士を合体して乾燥（硫酸ナトリウム使用）し、濃縮して、淡 黄色の油状粗酸24（3.35g、76%）を得た。この粗酸を、それ以上精製せず、その まま使用した。 例６ マロン酸アリル−2,2−ジメトキシエチル26 酸24（7.50g、52.0mmol、１当量）、2,2−ジメトキシエタノール（25）（5.50 g、52.0mmol、1.0当量）、トリエチルアミン（36.0g、258mmol、5.0当量）のジ クロルメタン（100mL）溶液に固体のBOPC1（20.0mg、78.7mmol、1.5当量）を添 加し、得られたスラリーを23℃で１時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾 液を酢酸エチル（400mL）で希釈し、得られた溶液を先ず水（2 x 300mL）で、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液（300mL）で洗浄した。有機層を 合わせ、これを乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、残渣をフラッシュカラム・ クロマトグラフ法で精製（傾斜溶出：酢酸エチルの20−33%ヘキサン溶液使用） し、無色の液体として26（8.81g、73%）を得た。R_f0.26（酢酸エチルの25%ヘキ サン溶液）； C₁₀H₂₀NO₆(M⁺NH₄)⁺としての計算値は250.1291、実測値は250.1296であった。 例７ α,β−不飽和ジエステル２ アルデヒド20（3.84g、14.2mmol、1.1当量）、26（3.00g、12.9mmol、１当量 ）、ピペリジン（2.80mL、28.4mmol、2.0当量）、及び破砕活性化４オングスト ロームモレキュラーシーブ（約６g）をベンゼン（40mL）中で混ぜた混合物に、 氷酢酸（3.25mL、56.8mmol、4.0当量）を滴加し、得られた懸濁液を23℃で18時 間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラ ム・クロマトグラフ法（傾斜溶出：酢酸エチルの20→33%ヘキサン溶液を使用） で精製し、２（6.20g、99%）を分離不能のＥ／Ｚ異性体混合物（1.3：１）とし て得た。 としての計算値は507.1631、実測値は507.1640であった。 例８ α,β−不飽和酸27 ２（6.20g、12.8mmol、１当量）のテトラヒドロフラン（30mL）溶液に、先ず 蟻酸トリエチルアンモニウム（１Mのテトラヒドロフラン溶液、38.4mL、38.4mmo l、3.0当量）を、次に固体のテトラキス−（トリフェニル−ホスファイン）パラ ジウム（120mg）を添加し、得られた溶液を23℃で４時間攪拌した。全揮発分を 真空除去し、残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（メチルアルコールの 10%ジクロルメタン溶液）で精製し、Ｅ／Ｚ異性体混合物（４：１）として、 黄色の油27（5.33g、94%）を得た。 例９ カルバミン酸ベンジル３ 27（5.32g、11.21mmol、１当量）、トリエチルアミン（6.24mL、44.8mmol、4. 0当量）及び破砕活性化４オングストローム・モレキュラーシーブ（約20ｇ）の トルエン（53mL）懸濁液にアジ化ジフェニルホスホリル（3.10mL、14.4mmol、1. 2当量）を添加し、得られた懸濁液を70℃で２時間加熱した。この反応混合物を2 3℃に冷却し、次にベンジルアルコール（1.73mL、16.8mmol、1.5当 量）を添加した。この懸濁液を23℃で１時間攪拌し、濾過し、炉液を濃縮した。 残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（傾斜溶出法：酢酸エチルの20→50 %ヘキサン溶液）で精製し、淡黄色固体（融点102−103℃）状の３（5.90g、93% ）を得た。 C₃₀H₃₁NO₉Na(MNa⁺)の計算値は572.1896、実測値は572.1909であった。 例10 保護されたアミノ酸４ ３（800mg、1.46mmol、１当量）及びRh[(COD)R,R-DiPAMP]+BF4-（20mg）のメ チルアルコール−ジクロルメタン混合溶媒（10：１(v/v)、11.0mL）溶液を高圧 パル反応器（Parrreactor)に入れ、水素ガス（5 x 50psi）でパージした。この 反応混合物を水素（50psi）下でシールし、23℃で16時間攪拌した。この溶液 を濃縮し、残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（傾斜溶出法：酢酸エチ ルの33→50%ヘキサン溶液）で精製し白色固体（融点93.5〜94.0℃）として４（7 74mg、97％）を得た。 C₃₀H₃₃NO₉(M₊)としての計算値は551.2153、実測値は551.2159であった。 例11 アルデヒド28 ４（175mg、0.318mmol、１当量）及び水（57mL、3.18mmol、10.0当量）のジク ロルメタン（10.0mL）溶液（０℃）に三フッ化ホウ素エーテル化物（boron trif luoride etherate;392mL、3.18mmol、10.0当量）を添加し、得られた溶液を、こ の温度で10分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（10.0mL）をゆっくり 添加して、このルイス酸を中和し、次に得られた混合物を重炭酸ナトリウム飽和 水溶液（80mL）とジクロルメタン（40mL）の間で分配した。さらに水相を酢酸エ チル（2 x 50mL）で抽出し、有機層を合わせて乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮 し、充分な純度を有する粗アルデヒド28を得た。 例12 ラクトン５ 三フッ化ホウ素エーテル化物（640mL、5.20mmol、16.4当量）を、粗アルデヒ ド28（0.318mmol、１当量）と破砕活性化４オングストローム・モレキュラーシ ーブ（2.8g）のジクロルエタン（32mL）懸濁液の混合物に０℃で添加し、得られ た懸濁液を23℃で18時間攪拌した。この反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶 液（100mL）を添加して反応を抑えこの混合物を分配した。水層をさらに酢酸エ チル（3 x 50mL）で抽出し、有機層を合わせて乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮 した。残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（傾斜溶出法：酢酸エチルの ０→５%ジクロルメタン溶液）で精製し、白色固体（融点53-55℃）状の５（113m g、73%）を得た。 C₂₈H₂₅NO₇(M⁺)としての計算値は487.1629、実測値は487.1628であった。 例13 アミノフェノール６ ラクトン５（240mg、0.493mmol、１当量）及び炭素（20mg）に担持させた10% パラジウムの酢酸エチル（10.0mL）混合物を、１気圧の水素下、23℃で６時間攪 拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、６（131mg）を無色のフィル ムとして得た。 C₁₃H₁₃NO₅(M⁺)としての計算値は263.0794、実測値は263.0802であった。 右フラグメント 例14 酸33 ピペリジン（1.01mL、10.2mmol、2.0当量）を、32（2.02g、5.10mmol、１当量 ）、マロン酸モノメチル（3.01g、25.5mmol、5.0当量）、酢酸（2.92mL、51.0mm ol、10.0当量）及び破砕活性化３オングストローム・モレキュラーシーブ（約12 g）のトルエン（25.0mL）懸濁液に添加し、得られた懸濁液を23℃で18時間攪拌 した。この反応混合物を濾過し、酢酸エチル（100mL）で良く洗った。濾液を濃 縮し、残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（メチルアルコールの４%ジ クロルメタン溶液）で精製し、Ｅ／Ｚ異性体の分離不能混合物として酸33（2.32 g、92%）を得た。 C₂₄H₃₉O₇Si₂(M-H^-)としての計算値は495.2234、実測値は495.2253であった。 例15 カルバミン酸ベンジル34 33（3.35g、6.75mmol、１当量）、トリエチルアミン（4.71mL、33.8mmol、5.0 当量）及び破砕活性化３オングストローム・モレキュラーシーブ（約15g）のト ルエン（50mL）懸濁液に、アジ化ジフェニルホスホリル（2.90mL、13.5mmol、2. 0当量）を添加し、得られた懸濁液を70℃で２時間加熱した。次に、この反応混 合物にベンジルアルコール（1.40mL、13.5mmol、2.0当量）を添加し、この懸濁 液を70℃で１時間加熱した。この反応生成物を濾過し、酢酸エチル（100mL）で 良く洗い、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（酢酸 エチルの10%ヘキサン溶液）で精製し、淡黄色油状の34（3.62g、89%）を得た。 C₃₁H₄₈NO₇Si₂(MH⁺)としての計算値は602.2969、実測値は602.2993であった。 例16 保護されたアミノ酸35 34（6.00g、9.98mmol、１当量）及びRh[(COD)R,R-DiPAMP]⁺BF₄ ^-（75mg）のメ チルアルコール−ジクロルメタン（10：１(v/v)、110mL）混合溶媒溶液を高圧パ ル反応器に入れ、水素ガス（5 x 50psi）でパージした。この反応混合物を水素 （50psi）の下にシールし、23℃で24時間攪拌した。この溶液を濃縮し、残渣を フラッシュカラム・クロマトグラフ法（酢酸エチルの2.5%ジクロルメタン溶液） で精製し、無色粘稠油として35（6.01g）を得た。 C₃₁H₅₀NO₇Si₂(MH⁺)とした計算値は604.3126、実測値は604.3103であった。 例17 アミノエステル36 35（1.00g、1.66mmol、１当量）及び活性炭（50mg）上に担持した10%パラジウ ムの酢酸エチル（40mL）溶液を、１気圧の水素ガス下、23℃で２時間攪拌した。 この反応混合物を重力下で自然濾過し、濾液を濃縮し、36（780mg）を得た。 C₂₃H₄₃NO₅Si₂Na(MNa⁺)としての計算値は492.2578、実測値は492.2580であった。 例18 カルバミン酸アリル７ 36（780mg、１.66mmol、１当量）のピリジン（8mL）の溶液（０℃）に、蟻酸 アリルクロル（352mL、3.32mmol、2.0当量）を滴加し、反応混合物を23℃で20分 間攪拌した。この混合物を23℃で濃縮し、残渣を水（50mL）とジクロルメタン（ 3 x 25mL）に分配した。有機層を合わせて乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した 。残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（酢酸エチルの15%ヘキサン溶液 ）で精製し、無色油状の７（856mg、93%）を得た。 C₂₇H₄₇NO₇Si₂Na(MNa⁺)としての計算値は576.2789、実測値は576.2777であった。 例19 アルデヒド８ ７（850mg、1.54mmol、１当量）のジクロルメタン（85mL）溶液（−78℃）に 、ジイソブチルアルミニウム水素化物（トルエン中1.5M、2.05mL、3.08mmol、2. 0当量）を添加し、反応混合物を−78℃で１時間攪拌した。過剰の還元剤に先ず メチルアルコール（700mL）を、次に硫酸ナトリウム10水和物（約５g）、次にセ ライト(celite)（約２g）を加えて反応を抑えた。この混合物を23℃で１時間攪 拌し、ヤライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエー テル（150mL）に溶解した。この溶液を再びセライトのパッドを通して濾過し、 濾液を濃縮し、粗アルデヒド８を得た。この粗アルデヒドを、これ以上精製する ことなく、そのまま直ちに、６とのカップリング反応に使用した。 ５環化合物(pentacycle)の合成 例21 アミノニトリル37 アミン６（123mg、0.467mmol、１当量）及び粗アルデヒド８（489mg、0.935mm ol、2.0当量）の氷酢酸（5mL）溶液に、固体のシアン化カリウム（608mg、9.35m mol、20当量）を添加し、得られた混合物を23℃で１時間攪拌した。この反応混 合物を酢酸エチル（80mL）で希釈し、先ず重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（3 x 60mL）で、次に塩化ナトリウムの飽和水溶液（60mL）で洗浄した。有機層を乾燥 （硫酸ナトリウム）し、濃縮し、残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（ 傾斜溶出法：酢酸エチルの15%→20%ヘキサン溶液）で精製して37（159mg）及び そのアミノニトリル・エピマー（67mg）を別々の留分として得た（合計で61%） 。37： C₄₀H₅₈N₃O₁₀Si₂(MH⁺)としての計算値は796.366、実測値は796.3636であった。 例22 アリルエーテル９ アミノニトリル37（986mg、1.24mmol、１当量）のＤＭＦ溶液（10mL）に、先 ず火炎乾燥した炭酸セシウム（809mg、2.78mmol、2.0当量）、次に臭化アリル（ 537mL、6.20mmol、5.0当量）を添加し、混合物を23℃で１時間攪拌した。酢酸（ 4mL）を添加して過剰の塩基を中和し、次にこの混合物を重炭酸ナトリウムの飽 和水溶液（100mL）とジクロルメタン（2 x 50mL）に分配した。水層をさらに酢 酸エチル（2 x 50mL）で抽出した。有機層を合わせ、これを乾燥（硫酸ナトリウ ム）し、残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（酢酸エチルの20%ヘキサ ン溶液）で精製し、無色のフィルムとして９（901mg、87%）を得た。 C₄₃H₆₁N₃O₁₀Si₂Na(MNa⁺)とした計算値は858.3793、実測値は858.3820であった。 例23 トリオール10 ９（390mg、0.467mmol、１当量）のトルエン（50mL）溶液（−78℃）にジイソ ブチルアルミニウム水素化物（1.5Mのトルエン溶液、374mL、0.560mmol、1.2当 量）の溶液を添加し、得られた溶液を−78℃で５時間攪拌した。先ずメチルアル コール（500mL）、次に硫酸ナトリウム10水和物（約５g）、次にセライトを−78 ℃でゆっくり添加して、過剰の還元剤の反応を抑えた。この懸濁液を23℃で１時 間攪拌し、次にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣（38） をメチルアルコール（4mL）に溶解した。 この溶液に、フッ化カリウム水和物（250mg、2.66mmol、5.7当量）を添加し、 この反応物を23℃で20分間攪拌した。この混合物をジクロルメタン（50mL）と塩 化ナトリウムの80%飽和水溶液（80mL）に分配し、水相をさらに酢酸エチル（2x5 0mL）で抽出した。有機層を合わせ、これを乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し た。残渣（39）をジクロルメタン（100mL）に溶解した。 この溶液に、破砕した火炎乾燥３オングストローム・モレキュラーシーブ（6. 20g）、次にメタンスルホン酸（531mL、8.21mmol、20当量）を添加し、この懸濁 液を23℃で5時間攪拌した。ピリジン（1.32ml、16.4mmol、40当量）を添加して 過剰の酸を抑え、この混合物を吸引濾過し、イソプロピルアルコールの10％ジク ロルメタン溶液（4x20mL）で良く洗浄した。生成物を塩化ナトリウムの飽和水溶 液（１５０ｍＬ）で洗浄し、水層をさらに酢酸エチル（2x100mL）で抽出した。 有機層を合わせ、これを乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、残渣をフラッシュ カラム・クロマトグラフ法（傾斜溶出法：酢酸エチルの60%→100%ヘキサン溶液 ）で精製し無色油状のトリオール10（152mg、55％、３ステップ）を得た。； C₃₁H₃₃N₃O₉Na(MNa⁺)とした計算値は614.2114、実測値は614.2133であった。 例24 アリル・トリフレート40 10（150mg、0.253mmol、１当量）及びトリエチルアミン（177mL、1.27mmol、5 .0当量）のジクロルメタン（15mL）溶液に、先ずN-フェニルトリフリイミド（22 7mg、0.634mmol、2.5当量）、次にDMAP（１mg）を添加し、反応物を23℃で6.5時 間攪拌した。先ず酢酸（145mL、2.53mmol、10当量）を、次にピリジン（306mL、 3.79mmol、15当量）を添加して過剰の塩基を中和した。この混合物をジクロルメ タン（50mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液（80mL）に分配し、水層をさらに酢酸 エチル（2x50mL）で抽出した。有機層を合わせ、これを乾 燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法 （酢酸エチルの60%ヘキサン溶液）で精製し、無色のフィルムとして40（132mg、 72%）を得た。 C₃₂H₃₂F₃N₃O₁₁SNa(MNa⁺)とした計算値は746.1607、実測値は746.1616であった。 例25 シリルエーテル41 41（90mg、0.124mmol、１当量）及びDMAP（152mg、1.24mmol、10当量）のジク ロルメタン（10mL）溶液に、t-ブチルジフェニル−塩化シリル（162mL、0.622mm ol、5.0当量）を添加し、この溶液を23℃で13時間攪拌した。酢酸（150 mL）を添加して過剰の塩基を抑え、この混合物を水（50mL）とジクロルメタン（ 3x30mL）に分配した。有機層を合わせ、これを乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮 し、残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（傾斜溶出法：酢酸エチルの25 %→50%ヘキサン溶液）で精製し、無色のガラス状固体として41（106mg、89%）を 得た。； C₄₈H₅₀F₃N₃O₁₁SSiNa(MNa⁺)とした計算値は984.2785、実測値は984.2771であった 。 例26 メトキシメチルエーテル42 41（94mg、0.0978mmol、１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（340mL、1 .96mmol、20当量）のジクロルメタン（６mL）溶液（０℃）に、ブロモ−メチル メチル・エーテル（80mL、0.978mmol、10当量）を添加し、この溶液を23℃で20 分間攪拌した。この反応混合物をメチルアルコール（100mL）で抑え、混合物を 飽和重炭酸ナトリウム水溶液（30mL）とジクロルメタン（2x30mL）に分配し、有 機層を合わせ、これを乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣をフラッシュ カラム・クロマトグラフ法（酢酸エチルの25%ヘキサン溶液）で精製し、無色の フィルムとして42（90mg、92%）を得た。C₅₀H₅₄F₃N₃O₁₂SSiNa(MNa⁺)とした計算値は1028、実測値も1028であった。 例27 アミノフェノール43 42（90mg、0.0895mmol、１当量）、酢酸（102mL、1.79mmol、20当量）、及び ジクロル−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５mg）のジクロルメタ ン（４mL）溶液に、水素化トリブチル錫（120mL、0.448mmol、5.0当量）を添加 し、得られた黄褐色の溶液を23℃で15分間攪拌した。この混合物をシリカゲルの カラムに注入し、生成物をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（傾斜溶出法： 酢酸エチルの50%ヘキサン溶液→100%酢酸エチル）で精製し無色のフィルム43（7 9mg）を得た。 C₄₃H₄₇F₃N₃O₁₀SSiNa(MNa⁺)としての計算値は882.2704で、実測値は882.2694であ った。 例28 フェノール44 43（79mg、0.0896mmol、１当量）及びホルマリン溶液（600mL）をアセトニト リル（６mL）に溶かした溶液に、固体のシアノホウ素水素化ナトリウム（17mg、 0.269mmol、5.0当量）を添加した。この溶液を23℃で30分間攪拌した。酢酸（10 2mL、1.79mmol、20当量）を添加し、反応混合物を23℃で1.5時間攪拌した。この 混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（40mL）と、ジクロルメタン（30mL）に 分配し、水層をさらに酢酸エチル（2x30mL）で抽出した。有機層を合わせて乾燥 （硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法 （傾斜溶出法：酢酸エチルの33%→50%のヘキサン溶液）で精製し、無色のフィル ムとして44（76mg、95%）を得た。 C₄₄H₄₉F₃N₃O₁₀SSi(MH⁺)としての計算値が896.2860、実測値が896.2872であった 。 例29 フェノール11 44（17mg、0.0190mmol、１当量）、塩化リチウム（16mg、0.380mmol、20当量 ）、及びジクロル・ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１mg）のDMF （0.5mL）溶液に、テトラメチル錫（53mL、0.380mmol、20当量）を添加した。得 られた褐色の溶液を80℃で２時間攪拌した。この反応混合物を、水（30mL）とジ クロルメタン（2x20mL）で分配した。水層をさらに酢酸エチル（2x20mL）で抽出 し、有機層を合わせて乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。生成物をフラッシ ュカラム・クロマトグラフ法（傾斜溶出法：酢酸エチルの33%→50%ヘキサン溶液 ）で精製して、無色のフィルムとして11（14mg、96%）を得た。 C₄₄H₅₁N₃O₇SiNa(MNa⁺)としての計算値は784.3394、実測値は784.3367であった。 例30 ヒドロキシ・ジエノン45 11（40mg、0.0525mmol、１当量）のジクロルメタン（６mL）溶液に、無水ベン ゼンセレン酸（21mg、0.0578mmol、1.1当量）を添加した。得られた紫色の溶液 を23℃で15分間攪拌した。この混合物に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（６mL） を添加して反応を抑え、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（30mL）とジクロルメタ ン（2x20mL）との間で分配した。水層をさらに酢酸エチル（2x20mL）で抽出し、 有機層を合わせて乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣をフラッシュカラ ム・クロマトグラフ法（傾斜溶出法：酢酸エチルの33%→50%ヘキサン溶液）で精 製し、無色フィルム状の45（33mg、82%）を得た。 C₄₄H₅₁N₃O₈SiNa(MNa⁺)とした計算値は800.3340で、実測値は800.3313であった。 例31 ジオール12 45（30mg、0.0386mmol、１当量）のTHF（４mL）溶液に、フッ化テトラブチル アンモニウム（１Mのテトラヒドフラン溶液、77mL、0.0772mmol、2.0当量）を添 加し、この溶液を23℃で10分間攪拌した。この混合物を、塩化ナトリウムの飽和 水溶液（30mL）と酢酸エチル（3x20mL）で分配した。水層をさらにジクロルメタ ン（2x20mL）で抽出し、有機層を合わせて乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した 。残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（傾斜溶出法：酢酸エチルの75% →100%ヘキサン溶液）で精製し、無色のフィルムとして12（19mg、91%）を得た 。 C₂₈H₃₃N₃O₈Na(MNa⁺)とした計算値は562.2165で、実測値は562.2173であった。 最終工程 例32 エステル13 アルコール12（9.0mg、0.0167mmol、１当量）及び酸46（19mg、0.0501mmol、3 .0当量）のジクロルメタン（1.5mL）溶液に、DMAP（10mg、0.0835mmol、5.0当量 ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・HCl （16mg、0.0835mmol、5.0当量）を添加し、得られた溶液を23℃で1.5時間攪拌し た。この反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（30mL）とジクロルメタ ン（2x20mL）に分配し、水層をさらに酢酸エチル（2x20mL）で抽出した。有機層 を合わせ、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。 残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（傾斜溶出法：酢酸エチルの50→60 %ヘキサン溶液）で精製し、13（13.7mg、91%）を得た。C₄₉H₅₂N₄O₁₁SNa(MNa⁺)とした計算値は927.3251で、実測値は927.3255であった。 例33 ラクトン14 無水トリフリル酸（８mL、0.0476mmol、16.5当量）のジクロルメタン（2.6mL ）溶液（−78℃）に、DMSO（18mL、0.254mmol、88当量）を添加し、この溶液を −78℃で15分間攪拌した。13（2.6mg、0.00287mmol、１当量）のジクロルメタン （2.6mL）溶液を反応混合物に滴加し、−40℃で45分間攪拌した。この黄色／緑 色の反応混合物に、ジイソプロピル−エチルアミン（51mL、0.288mmol、100当量 ）を添加し、得られた黄色の溶液を０℃で45分間攪拌し、t-ブチルアルコール（ 13mg、0.176mmol、61当量）を０℃で添加して過剰のスワーン試薬の反応を抑え た。この溶液にt-ブチル−テトラメチル・グアニジン（49mL、0.288mmol、100当 量）を添加し、23℃で1.5時間攪拌した。この間に、この溶液は殆ど無色に変化 した。無水酢酸（50mL、0.530mmol、184当量）を添加し、23℃、１時間後に、反 応混合物をシリカゲルの短いカラムで濾過し、酢酸エチルの50%ヘキサン溶液を 溶出させた。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラム・クロマトグラフ法（傾斜 溶出法：酢酸エチルの25→33%ヘキサン溶液）で精製し、14（1.7mg、79%）を得 た。 C₃₇H₄₂N₄O₁₁SNa(MNa⁺)とした計算値は773.2469で、実測値は773.2466であった。 例34 アミン47 14（5.0mg、0.00666mmol、１当量）、PdCl₂(PPh₃)₂（0.5mg）、及び酢酸（４m l、0.0666mmol、10当量）のジクロルメタン（１mL）溶液に、水素化トリブチル 錫（９mL、0.0333mmol、5.0当量）を添加し、得られた褐色の溶液を23℃で５ 分間攪拌した。この反応混合物を直接シリカゲル・カラムに注入し、生成物をフ ラッシュカラム・クロマトグラフ法（傾斜溶出法：酢酸エチル→イソプロピルア ルコールの４%酢酸エチル溶液）で精製し、47（3.6mg、84%）を得た。 C₃₃H₃₈N₄O₉SNa(MNa⁺)とした計算値は689.2257で、実測値は689.2243であった。 例35 ケトン15 アミン47（2.9mg、0.00435mmol、１当量）のDMF−ジクロルメタン（１：３(v/ v)、640mL）混合溶液に、固体の48（22mg、0.0871mmol、20当量）を添加し、得 られた赤色の溶液を23℃で40分間攪拌した。DBU（15mL、0.0871mmol、20当量） を添加し、得られた黒色の懸濁液を23℃で15分間攪拌し、続いて蓚酸の飽和水溶 液（0.5mL）を添加した。得られた黄色の混合物を23℃で30分間攪拌し、続いて 重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（10mL）とエチルエーテル（30mL）の間で分配し た。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、酢酸エチルの50%溶液をシ リカゲルの短いプラグを通して濾過し、ケトン15（2.0mg、70%）を得た。 C₃₃H₃₆N₃O₁₀S(MH⁺)とした計算値は666.2121であり、実測値は666.2124であった 。 例36 トリステトラヒドロイソキノリン49 ケトン15（1.7mg、0.00256mmol、１当量）をフェネチルアミン16（10mg、0.05 99mmol、23当量）とともに無水アルコール（500mL）に溶解し、この溶液にシリ カゲル（10mg）を添加した。この懸濁液を、23℃で10時間攪拌し、次にこの混合 物を酢酸エチル（５mL）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフ ラッシュカラム・クロマトグラフ法（メタノールの５%ジクロルメタン溶液）で 精製し、49（1.7mg、82%）を得た。 C₄₂H₄₆N₄O₁₁SNa(MNa⁺)とした計算値が837.2782で、実測値が837.2797であった。 例37 エクテイナスチジン770（50） メトキシメチルエーテル49（2.8mg、0.0034mmol、１当量）をトリフルオロ酢 酸：THF：水（４：１：１(v/v)、2.8mL）混合物に溶解し、この溶液を23℃で９ 時間攪拌した。この反応混合物をトルエン（８mL）で希釈し、この溶液を23℃で 濃縮した。全揮発分を真空でトルエン（2x2mL）と共沸除去した。残渣をフラッ シュカラム・クロマトグラフ法（メタノールの５%ジクロルメタン溶液）で精製 し、50（2.2mg、78%）を得た。 例38 エクテイナスチジン743（1） エクテイナスチジン770（50）（2.2mg、0.00285mmol、１当量）をアセトニト リルと水の混合物（３：２(v/v)、1.0mL）に溶解し、この溶液に固体の硝酸銀（ 15mg、0.088mmol、30当量）を添加した。この懸濁液を23℃で11時間攪拌し、こ の時、塩化ナトリウムの飽和水溶液と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の混合物（ １：１(v/v)、2.0mL）を添加した。この混合物を23℃で15分間激しく攪拌し、次 に塩化ナトリウムの飽和水溶液と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の混合物（１： １(v/v)、15mL）及びジクロロメタン（3x10mL）の間で分配した。有機層を合わ せて乾燥（硫酸ナトリウム）し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃 縮し、クリーンな１（2.0mg、95%）を得た。この生成物は、全ての点において標 準サンプルと同一であった。HPLC（Zorbax ODS、C18、4.6mm x25cm、流量:1.0mL ／分）： C₃₉H₄₄N₃O₁₁S(MH⁺)とした計算値は762.2697で、実測値は762.2683であった。 脚注及び情報の開示 下記の脚注及び備考に示す文献は、いずれも上記内容に関する研究結果である 。従って、本発明者らは、下記刊行物を、ここに申請する発明の潜在的先行技術 として引用する。さらに、これらの引用刊行物を参考文献として組み入れた。 （１）この分野におけるパイオニア的研究は、Kenneth L．Rinehart教授とその グループが行った。これについては下記文献を参照されたい。 また同時に、下記米国特許も参照して頂きたい。5,089,273;5,149,804;5,25 6,663;and 5,478,932これらの特許も、参考文献としてここに記載した。 （２）Science 1994,266,1324 （３）現行の臨床制度では、患者１人当たり１回0.5mgずつ３回の服用が要求さ れている〔PharmaMar USA社（マサチューセッツ州ケンブリッジ市）GlynnFa ircloth博士からの私信〕。 （４）（ａ）3,4-メチレンジオキシフェニル・メトキシメチル・エーテルから、 下記の工程で調製される。即ち、（１）C-2においてリチウム化（BuLi３当 量、テトラメチルエチレン・ジアミン３当量、ヘキサン中、０℃、４時間） し、CH₃Iと反応（６当量、−78→23℃、15分以上）させて、独占的に2-メチ ル誘導体（87％）を得る。（２）オルト・リチウム化（２当量のBuLiのTHF 溶液、−30℃、13時間）し、これに続いて４当量のDMFでホルミル化（収率6 4％）する。（３）MeOCH₂保護基を開裂（CH₂Cl₂中、0.55当量のCH SO H、０ ℃）させ、（４）得られた3-メチル-4,5-メチレンジオキシ・サリチルアル デヒドを1.5当量のNaH（DMF中、０℃、５分間）及び２当量の臭化ベンジル （23℃、40分間）で処理する（全体収率86％）。（ｂ）マロン酸エステルの モノアリル・エステルから、塩化BOPで無水物の混合物に変換（アルドリッ ヒ）し、2,2-ジメトキシエタノールと反応させる。 （５）この工程（熱力学的により安定なＺ−α−アシルアミノアクリル酸エステ ルへの完全異性化を含む）は、これら化合物の立体特異的合成に対して一般 的に有用な工程である。 （６）Koening，K．E．in Asymmetric Synthesis;Morrison，J．D.，Ed.，Acad emic Press，Inc.，Orlando，FL，Vol．5 1985，p．71． （７）４→５の変換は、テトラヒドロイソキノリン・シリーズ中における立体化 学的制御に有用な方法である。 （８）（ａ）この工程により、13のtert−ヒドロキシ基をO-ジメチルスルホニウ ム誘導体に変換させる。塩化オキサリル−DMSOを試薬として使用する方法は 、キノン・メタイド(quinone methide)を生成させ、これを付加させる 後工程において、塩化物による妨害が起こるので好ましくない。（ｂ）この 工程では、恐らくスワーン型オキソスルホニウムイリド中間体の環除去反応 (cycloelimination)によってキノン・メタイドを生成する。 Trans.1，1982，2085． （10）K．L．Rinehart教授及びPharmaMarより入手。 （11）サフラマイシンの合成に関する先の研究については下記参照。（a） （12）Still，W．C.;Kahn，M.;Mitra，A．J．Org．Chem.，1978，43 2923． （13）Kofron，W．G.;Baclawski，L．M．J．Org．Chem.，1976，41，1979． 本発明に関しては、望ましい実施例を含めて詳細な説明を行った。当該技術に 精通する者であれば、本開示内容を考慮することにより、本発明の改修又は改良 を容易に行い得ることは明らかである。そして、例えそのような改修又は改良が 行われても、これらの改修又は改良技術は、依然として下記請求の範囲に明示さ れている本発明の権利範囲並びにその精神の範疇に属することは明らかである。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年５月１４日（１９９９．５．１４） 【補正内容】 請求の範囲 １．下記構造式49の化合物のメトキシメチル基を開裂し、 下記構造のエクテイナスチジン770を形成し、 場合により、エクテイナスチジン770の化合物のCN基をHO基で置換し、下記 構造のエクテイナスチジン743を生成させるエクテイナスチジン化合物の製造方 法 ２．下記の工程で構成される請求項１記載の方法： （ａ）2-ベンジルオキシ-3-メチル-4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒドとマ ロ ン酸アリル2,2-ジメトキシエチルを反応させ、下記構造式２のα，β-不飽 和マロン酸エステルをＥ及びＺ異性体の混合物として形成させ、 （ｂ）式２の化合物を、選択的アリルエステル開裂工程、カーチス転位、及び中 間体のイソシアネートとベンジルアルコールとの反応により、下記構造式３ の構造に立体特異的に変換し、 （ｃ）式３の化合物を、Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF₄ ^-上で接触水素化して式４の下 記化合物に変換し、 （ｄ）式４の化合物を、アセタール開裂により下記構造式５の化合物に変換する 。即ち、生成したアルデヒドを単離してBF₃Et₂O及び４オングストロームの モレキュラーシーブに曝露して、式５の架橋ラクトン化合物を生成させ、 （ｅ）式５の架橋ラクトン化合物を、10% Pd-C上で水素化分解して、下記構造式 ６の遊離アミノ・フェノール化合物に変換し、 （ｆ）3,5-ビス-tert-ブチル-ジメチル-シリロキシ-4-メトキシベンズアルデヒ ドとマロン酸メチル水素を反応させて、下記構造式７の保護されたα-ア ミノ・エステル化合物を形成させ、 （ｇ）式７の保護されたα-アミノ・エステル化合物を、下記構造のキラル・ア ルデヒド８に還元し、 （ｈ）式６及び式８の化合物をカップリングさせてフェノール性α-アミノ・ニ トリルとし、次に0−アリル化して下記構造式９のアリル・エーテル化合 物とし、 式９の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて式９の化合物中の ラ クトン基を選択的にラクトールに変換し、ラクトール化合物を脱シリル化し、脱 シリル化した化合物を内部マンニッヒ２環化反応により環化して式10のモノ架橋 ５環化合物とし、 （ｉ）式10の５環化合物を、障害の最も少ないフェノール性水酸基を選択的にト リフルオロメタンースルホン化し、続いて、（１）第１級水酸基を選択的に シリル化し、（２）残ったフェノール基をメトキシメチル・エーテルとして 保護し、（３）二重脱アリル化し、（４）還元的にN-メチル化し、（５）CF ₃SO₃をCH₃で置換して、下記構造式11の化合物に変換し、 （ｊ）式11の化合物を位置選択的角間ヒドロキシル化することにより酸化し、脱 シリル化して、下記構造式12のジヒドロキシ・ジエノン化合物を形成させ、 （ｋ）式12の化合物の第１級ヒドロキシル基を(S)-N-アリルオキシカルボニル-S - (9-フルオレニルメチル)システインでエステル化して、下記構造式13の化合 物を形成させ、 （ｌ）（１）先ず、式13の化合物をその場で生成させたスワーン試薬と反応させ 、（２）次に、エクセンド・キノン・メタイドを形成させ、（３）過剰のス ワーン試薬を破壊し、（４）過剰のN-tert-ブチル-N',N"-テトラメチルグア ニジンを添加して10員ラクトン架橋を発生させ、（５）得られたフェノキシ ド基を過剰のAc₂Oを添加してアセチル化して、下記構造式14の架橋ラクトン 化合物を得て式13の化合物を変形し、 （ｍ）式14の化合物のN-アリルオキシカルボニル基を開裂させ、得られたα-ア ミノ・ラクトンをアミノ交換反応により酸化して対応するα-ケト・ラクト ンとして、下記構造式15の化合物を形成させ、（ｎ）式15の化合物を2-[3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル]エチルアミンと反 応させて、下記構造のスピロ・テトラヒドロイソキノリン化合物49を立体 特異的に形成させ、 （ｏ）下記構造式49の化合物のメトキシメチル基を開裂させて下記構造式の、エ クテイナスチジン770を形成させ、 場合により、化合物エクテイナスチジン770中のCN基をHO基で置換して、下記構 造のエクテイナスチジン743を得る。 ３．請求項１又は２に従う方法により製造されるエクテイナスチジン743。 ４．請求項１又は２に従う方法により製造されるエクテイナスチジン770。 ５．請求項２で定義される方法で使用される中間体であって、下記の中の一つ である中間体。 式２の構造のα，β-不飽和ジエステル化合物。 式３のカルバミン酸ベンジル化合物。 式４の保護されたアミノ酸化合物。 式５のラクトン化合物。 式６のアミノフェノール化合物 式37のアミノニ］トリル化合物 式９のアリル・エーテル化合物。 式38の化合物。 式39の化合物。 式10のトリオール化合物。 式40のトリフリル酸アリル化合物。 式41のシリル・エーテル化合物。 式42のメトキシメチル・エーテル化合物。 式43のアミノフェノール化合物。 式44のフェノール化合物。 式11のフェノール化合物。 式45のヒドロキシ・ジエノン化合物 式12のジオール化合物。 式13のエステル化合物 式14のラクトン化合物。 式47のアミン化合物。 式15のケトン化合物。 式48のトリステトラヒドロイソキノリン化合物。 又は、下記構造式49のスピロ・テトラヒドロイソキノリン化合物。 ６．請求項３によるエクテイナスチジン743を、薬学的に許容し得る担体と組 み合わせた医薬品組成物。 ７．請求項４によるエクテイナスチジン770を、薬学的に許容し得る担体と組 み合わせた医薬品組成物。 ８．癌治療用医薬の調製における請求項３によるエクテイナスチジン743の使 用。 ９．癌治療用医薬の調製における請求項４によるエクテイナスチジン770の使 用。 10．請求項２の（ａ）から（ｎ）までの工程の中、一つ又は二つ以上の工程を 実施する、請求項５で定義した中間体の製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 498/18 Ｃ０７Ｄ 498/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジン，デビッド アメリカ合衆国61801 イリノイ州アーバ ナ，バーリンガー サークル 307

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の諸工程で構成されるエクテイナスチジン743調製のための鏡像異性 体（エナンチオ）制御及び立体制御工程 （ａ）式２のα,β−不飽和マロン酸エステルを、２−ベンジルオキシ−３−メ チル−4,5−メチレンジオキシベンズアルデヒドとマロン酸アリル−2,2− ジメトキシエチルから、Ｅ及びＺ異性体の混合物として生成させ、 （ｂ）式２の化合物を選択的アリルエステル開裂及びカーチス転位させ、中間体 であるイソシアネートをベンジルアルコールと反応させて、式３の化合物 に立体特異的に変換し、 （ｃ）式３の化合物を、Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF₄ ^-上で接触水素化させ、式４の 化合物に変換し、 （ｄ）式４の化合物を、アセタール開裂させて式５の化合物に変換し、得られる アルデヒドを分離し、BF₃.Et₂O及び４オングストローム・モレキュラーシ ーブに曝露して式５の架橋ラクトン化合物を生成させ、 （ｅ）式５の架橋ラクトン化合物を10%Pd-C上で水素化分解して、式６の遊離ア ミノフェノール化合物に変換し、 （ｆ）3,5-ビス-tert-ブチル−ジメチル−シリロキシ−４−メトキシベンズアル デヒドとマロン酸メチル水素を反応させて、式７の保護されたα−アミノ エステル化合物を形成させ、 （ｇ）式７の保護されたα−アミノエステル化合物を還元して、キラルアルデヒ ド８に変換し、 （ｈ）式６及び８の化合物を、下記の諸工程により結合させ、式10のモノ架橋５ 環中間体を生成させる。即ち、 式６及び式８の化合物をカップリングさせてフェノール性α−アミ ノニトリルを生成させ、続いてＯアリル化を行って式９のアリルエ ーテル化合物とし、式９の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウ ムと反応させて式９の化合物中のラクトン基を選択的にラクトール に変換し、ラクトール化合物を脱シリル化し、脱シリル化化合物を 内部マンニッヒ２環化反応により環化して式10の５環化合物を生成し 、 （ｉ）式10の５環化合物を、最も障害の少ないフェノール性ヒドロキシル基を選 択的にトリフルオルメタン-スルホン化して式11の化合物に変換し、続いて 、 （１）第１級ヒドロキシル基を選択的にシリル化し、（２）残りの フェノール基をメトキシメチル・エーテルとして保護し、（３）二 重脱アリル化し、（４）還元的にN-メチル化し、（５）CF₃SO₃をCH ₃により置換し、 （ｊ）式11のフェノール化合物を、位置選択的角間ヒドロキシル化により酸化し て、脱シリル化後に式12のジヒドロキシ・ジエノン化合物とし、 （ｋ）(S)-N-アリロキシカルボニル-S-(9-フルオレニルメチル)システインで式 12の化合物の第１級ヒドロキシル基をエステル化することにより、式13の 化合物を生成させ、 （ｌ）下記の反応により、式13の化合物を式14の架橋ラクトン化合物に変形する 。即ち、 （１）先ず式13の化合物を、その場所で発生させたスワーン試薬と 反応させ、（２）次に、エクセンド・キノン・メタイドを形成させ 、（３）過剰のスワーン試薬を破壊し、（４）過剰のN-tert−ブチ ル−N',N"-テトラメチルグアニジンを添加して10員環ラクトン架橋 を形成させ、（５）得られたフェノキシド基を過剰のAc₂Oを添加し てアセチル化し、 （ｍ）式14の化合物のN-アリロキシカルボニル基を開裂させ、得られるα−アミ ノラクトンをアミノ交換反応により酸化し、対応するα−ケトラクトンと して式15の化合物を生成させ、 （ｎ）式15の化合物を2-[3-ヒドロキシ-4-メトキシ−フェニル]エチルアミンと 反応させてスピロ・テトラヒドロ−イソキノリン化合物を立体特異的に形 成させ、 （ｏ）これに続き、メトキシメチル開裂を行い、CNをHOで置換して式１の化合物 、 即ちエクテイナスチジン743を形成させる工程。 ２．下記の諸工程で構成されるエクテイナスチジン770調製のためのエナンチ オ制御及び立体制御工程 （ａ）式２のα,β−不飽和マロン酸エステルを、2-ベンジルオキシ-3−メチル- 4,5−メチレンジオキシベンズアルデヒドとマロン酸アリル-2,2−ジメト キシエチルからＥ及びＺ異性体の混合物として生成させ、 （ｂ）選択的アリルエステル開裂、カーチス転位させ、中間イソシアネートとベ ンジルアルコールとの反応により、式２の化合物を式３の化合物に立体特 異的に変換し、 （ｃ）Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF₄ ^-上で接触水素化させて、式３の化合物を式４の 化合物に変換し、 （ｄ）アセタール開裂により、式４の化合物を式５の化合物に変換する工程であ って、得られたアルデヒドを分離し、BF₃.Et₂O及び４オングストローム・ モレキュラーシーブに曝露することにより、式５の架橋ラクトン化合物を 生成し、 （ｅ）10%Pd-C上で水素化分解して、式５の架橋ラクトン化合物を式６の遊離ア ミノ・フェノール化合物に変換し、 （ｆ）3,5-ビス-tert-ブチル−ジメチル−シリロキシ-4−メトキシベンズアルデ ヒドとマロン酸メチル水素を反応させて、式７の保護されたα−アミノエ ステル化合物を生成させ、 （ｇ）式７の保護されたα−アミノエステル化合物を還元して、キラルアルデヒ ド８に変換し、 （ｈ）次のように式６及び８の化合物を結合させ、式10のモノ架橋５環中間体を 得る工程であって、下記の諸工程で構成される。即ち、 式６及び８の化合物をカップリングさせてフェノール性α−アミノ ニトリルとし、次にO-アリル化により式９のアリルエーテル化合物 とし、 式９の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、式 ９の化合物のラクトン基を選択的にラクトールに変換し、 ラクトール化合物を脱シリル化し、 脱シリル化した化合物を内部マンニッヒ２環化反応により環化して 、式10の５環化合物とし、 （ｉ）最も障害の少ないフェノール性ヒドロキシル基を選択的にトリフルオロメ タンスルホン化し、次に下記工程により式10の５環化合物を式11の化合物 に変換する。即ち、 （１）第１級ヒドロキシル基を選択的にシリル化し、（２）残りの フェノール基をメトキシメチルエーテルとして保護し、（３）二重 脱アリル化し、（４）還元的にN-メチル化し、（５）CF₃SO₃をCH₃ で置換し、 （ｊ）位置選択的角間水酸化を行うことにより、式11のフェノール化合物を酸化 し、脱シリル化後に式12のジヒドロキシ・ジエノン化合物を生成させ、 （ｋ）式12の化合物の第１級ヒドロキシル基を、(S)-N-アリロキシカルボニル- S-(9-フルオレニルメチル)システインでエステル化することにより、式13 の化合物を生成させる。 （ｌ）式13の化合物を、下記により、式14の架橋ラクトン化合物に変形する。即 ち、 （１）先ず、式13の化合物をその場所で発生させたスワーン試薬と 反応させ、（２）次にエクセンド・キノン・メタイドを生成させ、 （３）過剰のスワーン試薬を破壊し、（４）過剰のN-tert-ブチル- N',N"-テトラメチルグアニジンを添加して10−員環のラクトン架橋 を生成させ、（５）過剰のAc₂Oを添加して得られたフェノキサイド 基をアセチル化し、 （ｍ）式14の化合物のN-アリロキシカルボニル基を開裂し、得られたα−アミノ ・ラクトンをアミノ交換反応により対応するα−ケト・ラクトンに酸化し て、式15の化合物を生成させ、 （ｎ）式15の化合物を2-[3-ヒドロキシ-4-メトキシ−フェニル]エチルアミンと 反応させてスピロ・テトラヒドロ−イソキノリン化合物を立体特異的に生 成させ、 （ｏ）メトキシメチル開裂を行わせて、式50の化合物であるエクテイナスチジン 770を生成させる。 ３．下記の諸工程で構成される式49のスピロ・テトラヒドロ−イソキノリン・ エクテイナスチジンの合成中間体化合物調製を目的とするエナンチオ制御及び立 体制御工程 （ａ）式２のα,β−不飽和マロン酸エステルを、2-ベンジルオキシ-3-メチル- 4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒドとマロン酸アリル・2,2-ジメチト キシエチルからＥ及びＺの異性体混合物として形成させ、 （ｂ）選択的なアリル・エステル開裂及びカーチス転位を行わせ、中間体イソシ アネートをベンジルアルコールと反応させて、式２の化合物を式３の化合 物に立体特異的に変換させ、 （ｃ）Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF₄ ^-上で接触水素化して、式３の化合物を式４の化 合物に変換し、 （ｄ）アセタール開裂させて、式４の化合物を式５の化合物に変換する。ここに 、得られるアルデヒドを単離してBF₃・Et₂O及び４オングストローム・モレ キュラーシーブに曝露し、式５の架橋ラクトン化合物を生成させ、 （ｅ）式５の架橋ラクトン化合物を10%Pd-C上で水素化分解して、式６の遊離ア ミノフェノール化合物に変換し、 （ｆ）3,5-ビス-tert-ブチル-ジメチル-シリロキシ-4-メトキシベンズアルデヒ ドとマロン酸メチル水素を反応させて、式７の保護されたα−アミノエテ ル化合物を生成させ、 （ｇ）式７の保護されたα−アミノエテルを還元して、キラル・アルデヒド８に 変換し、 （ｈ）次のように、式６及び式８の化合物を結合させて式10のモノ架橋５環中間 体を得る。即ち、 式６と式８の化合物をカップリングさせて、フェノール性α−アミ ノニトリルを生成させ、次にO-アリル化して式９のアリルエーテル 化合物を生成させ、式９の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウ ムと反応させて、式９の化合物のラクトン基を選択的にラクトール に変換し、 当該ラクトール化合物を脱シリル化し、 脱シリル化した化合物を内部マンニッヒ２環化反応により環化して 、式10の５環化合物を生成させ、 （ｉ）最も障害の少ないフェノール性のヒドロキシル基を選択的にトリフルオロ メタン−スルホン化して、式10の５環化合物を式１１の化合物に変換し、 次に下記の反応を行わせる。即ち、 （１）第１級ヒドロキシル基を選択的にシリル化し、（２）残った フェノール基をメトキシメチル・エーテルとして保護し、（３）二 重脱アリル化し、（４）還元的にN-メチル化し、（５）CF₃SO₃をCH ₃で置換し、 （ｊ）位置選択角間ビドロキシル化を行って式11のフェノール化合物を酸化して 、脱シリル化後に式12のジヒドロキシ・ジエノン化合物を生成させ、 （ｋ）式12の化合物の第１級ヒドロキシル基を(S)-N-アリロキシカルボニル-S- (9-フルオレニルメチル)システインでエステル化して、式13の化合物を生 成させ、 （ｌ）式13の化合物を、下記の工程により、式14の架橋ラクトン化合物に変形さ せる。即ち、 （１）先ず、式13の化合物をその場所で発生させたスワーン試薬と 反応させ、（２）次に、エクセンド・キノン・メタイドを形成させ 、（３）過剰のスワーン試薬を破壊し、（４）過剰のN-tert-ブチ ル-N',N"-テトラメチルグアニジンを添加して、10員環のラクトン 架橋を発生させ、（５）過剰のAc₂Oを添加して、得られたフェノキ シド基をアセチル化し、 （ｍ）式14の化合物のN-アリロキシカルボニル基を開裂させ、得られたα−アミ ノラクトンをアミノ交換反応により対応するα−ケトラクトンに酸化して 式15の化合物を形成させ、 （ｎ）式15の化合物を2-[3-ヒドロキシ-4-メトキシ−フェニル]エチルアミンと 反応させて、立体特異的に式49のスピロ・テトラヒドロ−イソキノリン化 合物を形成させる。 ４．下記の諸工程で構成される式１５のエクテイナスチジン合成中間体の調製 を目的とするエナンチオ制御及び立体制御工程 （ａ）式２のα,β−不飽和マロン酸エステルを、2-ベンジルオキシ-3-メチル- 4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒドとマロン酸アリル・2,2-ジメチト キシエチルからＥ及びＺの異性体混合物として形成させ、 （ｂ）選択的アリルエステル開裂及びカーチス転位を行い、中間体のイソシアネ ートをベンジルアルコールと反応させて、式２の化合物を立体特異的に式 ３の化合物に変換し、 （ｃ）Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF₄ ^-上で接触水素化させて、式３の化合物を式４の 化合物に変換し、 （ｄ）アセタール開裂を行わせて、式４の化合物を式５の化合物に変換する。こ こに、単離して得られたアルデヒドをBF₃・Et₂O及び４オングストローム・ モレキュラーシーブに曝露して式５の架橋ラクトン化合物を形成させ、 （ｅ）式５の架橋ラクトン化合物を、10%Pd-C上で水素化分解して式６の遊離ア ミノ・フェノール化合物に変換し、 （ｆ）3,5-ビス-tert-ブチル-ジメチル-シリロキシ-4-メトキシベンズアルデヒ ドとマロン酸メチル水素を反応させることにより、式７の保護されたα− アミノエステル化合物を形成させ、 （ｇ）式７の保護されたα−アミノエステル化合物を還元して、キラル・アルデ ヒド８に変換し、 （ｈ）次のように式６及び式８の化合物を結合させて、式10のモノ架橋５環中間 体を形成させる。即ち、 式６及び式８の化合物をカップリングさせてフェノール性のα−ア ミノニトリルを生成させ、次に、O-アリル化して式９のアリルエー テル化合物を形成させ、 式９の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、式 ９の化合物のラクトン基をラクトールに選択的に変換し、 ラクトール化合物を脱シリル化し、 脱シリル化した化合物を、内部マンニッヒ２環化反応により環化し て、式10の５環化合物を形成させ、 （ｉ）式10の５環化合物を、最も障害の少ないフェノール性水酸基を選択的にト リフルオロメタン−スルホン化して式11の化合物に変換し、次に下記の反 応を行わせる。即ち、 （１）第１級水酸基を選択的にシリル化し、（２）残ったフェノー ル基をメトキシメチル・エーテルとして保護し、（３）二重脱アリ ル化し、（４）還元的にN-メチル化し、（５）CF₃SO₃をCH₃で置換 し、 （ｊ）位置選択角間ヒドロキシル化により式11のフェノール化合物を酸化し、脱 シリル化後に式12のジヒドロキシ・ジエノン化合物を生成させ、 （ｋ）式12の化合物の第１級ヒドロキシル基を(S)-N-アリロキシカルボニル-S- (9-フルオレニルメチル)シテインでエステル化して、式13の化合物を形成 させ、 （ｌ）式13の化合物を、下記により式14の架橋ラクトン化合物に変形させる。即 ち、 （１）先ず、式13の化合物をその場所で生成させたスワーン試薬と 反応させ、（２）次に、エクセンド・キノン・メタイドを形成させ 、（３）過剰のスワーン試薬を破壊し、（４）過剰のN-tert-ブチ ル-N',N"-テトラメチルグアニジンを添加して10員ラクトン架橋を 形成させ、（５）生成したフェノキサイド基に過剰のAc₂Oを添加し てアセチル化し、 （ｍ）式14の化合物のN-アリロキシカルボニル基を開裂させ、得られたα−アミ ノ・ラクトンをアミノ交換反応により対応するα−ケト・ラクトンに酸化 して、式15の化合物を生成させる。 ５．下記の諸工程で構成される式14のエクテイナスチジン合成中間体調製を目 的とするエナンチオ制御及び立体制御の工程 （ａ）式２のα，β−不飽和マロン酸エステルを、2-ベンジルオキシ-3-メチル -4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒドとマロン酸アリル・2,2-ジメチ トキシエチルからＥ及びＺの異性体混合物として形成させ、 （ｂ）式２の化合物を、選択的アリルエステル開裂及びカーチス転位させ、中間 体のイソシアネートをベンジルアルコールと反応させて式３の化合物に立 体特異的に変換し、 （ｃ）Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF₄ ^-上で接触水素化して、式３の化合物を式４の化 合物に変換し、 （ｄ）式４の化合物をアセタール開裂させて式５の化合物に変換する。ここに、 得られたアルデヒドを単離してBF₃・Et₂O及び４オングストローム・モレキ ュラーシーブに曝すことにより、式５の架橋ラクトン化合物を生成させ、 （ｅ）式５の架橋ラクトン化合物を、10%Pd-C上で水素化分解して式６の遊離ア ミノ・フェノール化合物に変換し、 （ｆ）3,5-ビス-tert-ブチル-ジメチル-シリロキシ-4-メトキシベンズアルデヒ ド及びマロン酸メチル水素を反応させて、式７の保護されたα−アミノ・ エステル化合物を形成させ、 （ｇ）式７の保護されたα−アミノ・エステル化合物を還元してキラル・アルデ ヒド８に変換し、 （ｈ）次のように式６及び式８の化合物を結合させて、式10のモノ架橋５環中間 体を得る。即ち、 式６及び式８の化合物をカップリングさせ、フェノール性α−アミ ノ・ニトリルを生成させ、次に、O-アリル化して式９のアリル・エ ーテル化合物を生成させ、 式９の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、 式９の化合物のラクトン基を選択的にラクトールに変換し、 ラクトール化合物を脱シリル化し、 脱シリル化した化合物を、内部マンニッヒ２環化反応により環化し て、式10の５環化合物を生成させ、 （ｉ）最も障害の少ないフェノール性水酸基を選択的にトリフルオロメタン−ス ルホン化して、式10の５環化合物を式11の化合物に変換し、次に、 （１）第１級ヒドロキシル基を選択的にシリル化し、（２）残っ たフェノール基をメトキシメチル・エーテルとして保護し、 （３）二重脱アリル化し、（４）還元的にN-メチル化し、（５） CF₃SO₃をCH₃で置換し、 （ｊ）式11のフェノール化合物を位置選択角間ヒドロキシル化により酸化して、 脱シリル化後に式12のジヒドロキシ・ジエノン化合物を生成させ、 （ｋ）式12の化合物の第１級ヒドロキシル基を(S)-N-アリルオキシカルボニル- S-(9-フルオレニルメチル)システインでエステル化して、式13の化合物を 形成させ、 （ｌ）式13の化合物を、下記工程により式14の架橋ラクトン化合物に変形させる 。即ち、 （１）先ず、式13の化合物を、その場所で発生させたスワーン試薬 と反応させ、（２）次に、エクセンド・キノン・メタイドを形成さ せ、（３）過剰のスワーン試薬を破壊し、（４）過剰のN-tert-ブ チル-N',N"-テトラメチルグアニジンを添加して10員環のラクトン 架橋を生成させ、（５）得られたフェノキシド基を過剰のAc₂Oを添 加してアセチル化する。 ６．下記の諸工程で構成される式13のエクテイナスチジン合成中間体の調製を 目的とするエナンチオ制御及び立体制御の工程 （ａ）式２のα,β−不飽和マロン酸エステルを、2-ベンジルオキシ-3-メチル- 4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒドとマロン酸アリル・2,2-ジメトキ シエチルから、Ｅ及びＺの異性体混合物として形成させ、 （ｂ）式２の化合物を、選択的アリルエステル開裂及びカーチス転位を行わせ、 中間体であるイソシアネートをベンジルアルコールと反応させて立体特異 的に式３の化合物に変換し、 （ｃ）式３の化合物を、Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF₄ ^-上における触媒水素化により 式４の化合物に変換し、 （ｄ）式４の化合物を、アセタール開裂により式５の化合物に変換する。ここに 、得られたアルデヒドを単離してBF₃・Et₂O及び４オングストローム・モレ キュラーシーブに曝し、式５の架橋ラクトン化合物を生成させ、 （ｅ）式５の架橋ラクトン化合物を、10%Pd-C上の水素化分解により式６の遊離 アミノ・フェノール化合物に変換し、 （ｆ）3,5-ビス-tert-ブチル-ジメチル-シリロキシ-4-メトキシベンズアルデヒ ド及びマロン酸メチル水素を反応させて、式７の保護されたα−アミノ・ エステル化合物を形成させ、 （ｇ）式７の保護されたα−アミノ・エステル化合物を還元して、キラル・アル デヒド８に変換し、 （ｈ）下記のように、式６及び式８の化合物を結合して、式10のモノ架橋５環中 間体を形成させる。即ち、 式６及び式８の化合物をカップリングさせてフェノール性α−アミ ノ・ニトリルを生成させ、次に、O-アリル化して式９のアリルエー テル化合物を生成させ、 式９の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、式 ９の化合物のラクトン基を選択的にラクトールに変換し、 ラクトール化合物を脱シリル化し、 脱シリル化した化合物を内部マンニッヒ２環化反応により環化して 、式10の５環化合物を形成させ、 （ｉ）最も障害の少ないフェノール性水酸基を選択的にトリフルオロメタン−ス ルホン化して、式10の５環化合物を式11の化合物に変換し、次に、 （１）第１級水酸基を選択的にシリル化し、（２）残ったフェノー ル基をメトキシメチル・エーテルとして保護し、（３）二重脱シリ ル化し、（４）還元的にN-メチル化し、（５）CF₃SO₃をCH₃で置換 し、 （ｊ）位置選択角間ヒドキシル化により式11のフェノール化合物を酸化し、脱シ リル化後に式12のジヒドロキシ・ジエノン化合物を形成させ、 （ｋ）式12の化合物の第１級水酸基を(S)-N-アリルオキシカルボニル-S-(9-フル オレニルメチル)システインでエステル化して式13の化合物を形成させる 。 ７．下記の諸工程で構成される式12のエクテイナスチジン合成中間体の調製を 目的とするエナンチオ制御及び立体制御の工程 （ａ）式２のα,β−不飽和マロン酸エステルを、2-ベンジルオキシ-3-メチル- 4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒドとマロン酸アリル・2,2-ジメチト キシエチルからＥ及びＺの異性体混合物として形成させ、 （ｂ）選択的にアリルエステル開裂及びカーチス転位を行わせ、中間体であるイ ソシアネートをベンジルアルコールと反応させて、立体特異的に式２の化 合物を式３の化合物に変換し、 （ｃ）Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF₄ ^-上で接触水素化を行って、式３の化合物を式４ の化合物に変換し、 （ｄ）式４の化合物をアセタール開裂させて式５の化合物に変換し、ここに、得 られたアルデヒドを単離し、これをBF₃・Et₂O及び４オングストローム・モ レキュラーシーブに曝すことにより、式５の架橋ラクトン化合物を生成さ せ、 （ｅ）式５の架橋ラクトン化合物を10%Pd-C上で水素化分解して、式６の遊離ア ミノ・フェノール化合物に変換し、 （ｆ）3,5-ビス-tert-ブチル-ジメチル-シリロキシ-4-メトキシベンズアルデヒ ド及びマロン酸メチル水素を反応させて、式７の保護されたα−アミノ・ エステル化合物を形成させ、 （ｇ）式７の保護されたα−アミノ・エステル化合物を還元してキラル・アルデ ヒド８に変換し、 （ｈ）次の諸工程により、式６及び式８の化合物を結合させて式10のモノ架橋５ 環中間体を得る。即ち、 式６及び式８の化合物をカップリングさせ、フェノール性α−アミ ノ・ニトリルを形成させ、次に、O-アリル化して式９のアリルエー テル化合物を形成させ、 式９の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、式 ９の化合物中のラクトン基を選択的にラクトールに変換し、 ラクトール化合物を脱シリル化し、 脱シリル化した化合物を内部マンニッヒ２環化反応により環化して 、式10の５環化合物を形成させ、 （ｉ）最も障害の少ないフェノール性水酸基を選択的にトリフルオロメタン−ス ルホン化して、式10の５環化合物を式11の化合物に変換させ、次に、 （１）第１級水酸基を選択的にシリル化し、（２）残ったフェノー ル基をメトキシメチル・エーテルとして保護し、（３）二重脱アリ ル化し、（４）還元的にN-メチル化し、（５）CF₃SO₃をCH₃で置換 し、 （ｊ）位置選択角間ヒドロキシル化して式11のフェノール化合物を酸化し、脱シ シル化後にジヒドロキシ・ジエノン化合物を得る。 ８．下記の諸工程で構成される式11のエクテイナスチジン合成中間体調製を目 的とするエナンチオ制御及び立体制御工程 （ａ）式２のα,β−不飽和マロン酸エステルを、2-ベンジルオキシ-3-メチル- 4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒド及びマロン酸アリル・2,2-ジメチ トキシエチルからＥ及びＺの異性体混合物として形成させ、 （ｂ）選択的にアリルエステル開裂及びカーチス転位を行わせ、中間体であるイ ソシアネートをベンジルアルコールと反応させて、立体特異的に式２の化 合物を式３の化合物に変換し、 （ｃ）Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF₄ ^-上で接触水素化を行って、式３の化合物を式４ の化合物に変換し、 （ｄ）式４の化合物をアセタール開裂させて式５の化合物に変換し、ここに、得 られたアルデヒドを単離し、これをBF₃・Et₂O及び４オングストローム・モ レキュラーシーブに曝すことにより、式５の架橋ラクトン化合物を生成さ せ、 （ｅ）式５の架橋ラクトン化合物を10%Pd-C上で水素化分解して、式６の遊離ア ミノ・フェノール化合物に変換し、 （ｆ）3,5-ビス-tert-ブチル-ジメチル-シリロキシ-4-メトキシベンズアルデヒ ド及びマロン酸メチル水素を反応させて、式７の保護されたα−アミノ・ エステル化合物を形成させ、 （ｇ）式７の保護されたα−アミノ・エステル化合物を還元してキラル・アルデ ヒド８に変換し、 （ｈ）次の諸工程により、式６及び式８の化合物を結合させて式10のモノ架橋５ 環中間体を得る。即ち、 式６及び式８の化合物をカップリングさせ、フェノール性α−アミ ノ・ニトリルを形成させ、次に、O-アリル化して式９のアリルエー テル化合物を形成させ、 式９の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、式 ９の化合物中のラクトン基を選択的にラクトールに変換し、 ラクトール化合物を脱シリル化し、 脱シリル化した化合物を内部マンニッヒ２環化反応により環化して 、式10の５環化合物を形成させ、 （ｉ）最も障害の少ないフェノール性水酸基を選択的にトリフルオロメタン−ス ルホン化して、式10の５環化合物を式11の化合物に変換させ、次に、 （１）第１級水酸基を選択的にシリル化し、（２）残ったフェノー ル基をメトキシメチル・エーテルとして保護し、（３）二重脱アリ ル化し、（４）還元的にN-メチル化し、（５）CF₃SO₃をCH₃で置換 する。 ９．下記の諸工程で構成される式10のエクテイナスチジン合成中間体調製を目 的とするエナンチオ制御及び立体制御工程 （ａ）式２のα,β−不飽和マロン酸エステルを、2-ベンジルオキシ-3-メチル- 4,5-メチレンジオキシベンズアルデヒド及びマロン酸アリル・2,2-ジメチ トキシエチルからＥ及びＺの異性体混合物として形成させ、 （ｂ）選択的にアリルエステル開裂及びカーチス転位を行わせ、中間体であるイ ソシアネートをベンジルアルコールと反応させて、立体特異的に式２の化 合物を式３の化合物に変換し、 （ｃ）Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF₄ ^-上で接触水素化を行って、式３の化合物を式４ の化合物に変換し、 （ｄ）式４の化合物をアセタール開裂させて式５の化合物に変換し、ここに、得 られたアルデヒドを単離し、これをBF₃.Et₂O及び４オングストローム・モ レキュラーシーブに曝すことにより、式５の架橋ラクトン化合物を生成さ せ、 （ｅ）式５の架橋ラクトン化合物を10%Pd-C上で水素化分解して、式６の遊離ア ミノ・フェノール化合物に変換し、 （ｆ）3,5-ビス-tert-ブチル-ジメチル-シリロキシ-4-メトキシベンズアルデヒ ド及びマロン酸メチル水素を反応させて、式７の保護されたα−アミノ・ エステル化合物を形成させ、 （ｇ）式７の保護されたα−アミノ・エステル化合物を還元してキラル・アルデ ヒド８に変換し、 （ｈ）次の諸工程により、式６及び式８の化合物を結合させて式10のモノ架橋５ 環中間体を得る。即ち、 式６及び式８の化合物をカップリングさせ、フェノール性α−アミノ ・ニトリルを形成させ、次に、O-アリル化して式９のアリルエーテル 化合物を形成させ、 式９の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて、式９ の化合物中のラクトン基を選択的にラクトールに変換し、 ラクトール化合物を脱シリル化し、 脱シリル化した化合物を内部マンニッヒ２環化反応により環化して、 式10の５環化合物を形成させる。 10．式２のα,β-不飽和ジエステル化合物 11．式３のカルバミン酸ベンジル化合物 12．式４の保護されたアミノ酸化合物 13．式５のラクトン化合物 14．式６のアミノフェノール化合物15．式37のアミノニトリル化合物 16．式９のアリル・エーテル化合物 17．式38の化合物 18．式39の化合物 19．式10のトリオール化合物20．式40のトリフリル酸アリール化合物 21．式41のシリル・エーテル化合物 22．式42のメトキシメチル・エーテル化合物 23．式43のアミノフェノール化合物24．式44のフェノール化合物 25．式11のフェノール化合物 26．式45のヒドロキシ・ジエノン化合物 27．式12のジオール化合物28．式13のエステル化合物 29．式14のラクトン化合物 30．式47のアミン化合物 31．式15のケトン化合物 32．式48のトリステトラヒドロイソキノリン化合物