HU229407B1 - Process for producing ecteinascidin compounds - Google Patents

Description

A találmány ekteinaszcidin vegyületek és rokon szerkezetek, így szaframicinek előállítására alkalmas szintetikus eljárásra vonatkozik. Az egyik különösen előnyös megvalósítási módnak megfelelően a találmány szintetikus utat bocsát rendelkezésre az 1 képletű ekteinaszcidin 743 előállítására, amely egy rendkívül hatásos és ritka, tengerből származó daganatellenes szer, amelyet klinikai kipróbálásra javasoltak. A találmány szerinti eljárás enantio- és sztereokontrollált, konvergens és rövid. A találmány az eljárás új közbenső termékeire is kiterjed, amelyek nemcsak az ekteinaszcidin 743 totálszintézisére, hanem más ismert ekteinaszcidin vegyületek, ezen belül származékok és analógok előállítására is használhatók.

(D

EUÁRÁS EKTEINASZCIÖÍN VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

A találmány kidolgozását résében -a National Insíiíuses ot Health és National Science Eöundatéus Saanszírozu, így az Amerikai Egyesük Államok kormányának bizonyos jogai lehetnek a jelen találmány vonatkozásában.

A jelen találmány ekteinaszeidin vegyületek és rokon szerkezetek, így -szaframiclnek előállítására alkalmas szintetikus eljárásra vonatkozik. Egy kdideösen előnyös megvalósítást mód szerint a jelen találmány az I keplété ekteinaszcidln 743^: előállítására alkalmas szintetikus utat bocsát rendelkezésre, amely vegyület egy rendkívül hatásos és ritka, tengerből származó· daganatellenes szer, amelyet klinikai kipróbálásra javasoltak, amint megfelelő· mennyiség válik belőle hozzáíéfhetövé/'·’ Ez az eljárás entanho- és sztereokontroílált, konvergens és rövid. A jelen íaláknáay szerinti szintetikus eljárás előnyős megvalósítási módját legjobban az 1. reakcióváztot szemlélted:

Amint ez az 1. roakcíővázlatou látható, az ektelnaszddín 743· szintetikus előállítására. alkalmas· előnyös eljárás a kővetkező lépések sorozatából áll:

ÓM (b) (c) id) (e) képleíü «,β-teliteífei malossav-észtert. állítunk elő .£- és Z-izomerek keveréke formájában 2-benzliox.t3~metii-4,5-meiiléndíoxibenz&ldehid és alin-2,2~dln?ctoxieíii-maioírát msgáhatásával; a 2 képletű vegyületet sziereospeetfikusan 3 képletű vegyüíetíé alakítjuk, az aiiil-észter szelektív hasításával, Curtíus átrendezéssel és a közbenső izodanát és benzil-alkbiml reagáltatásával;

.a 3 képleté vegyületet 4 képleíü vegyüíetíé alakítjuk Rh[(CÖD)R,E-DjPAMFj⁺RF/ jefetletébea végzett katalitikus hidrogénezéssef;

a 4 képleté vegyületet 5 képletű vegySieíte alakítjuk az aeeíst hasításával, a képződött aldehid elkülönítésével és bé-r-írifíuorid-éterátíal (BFpEtjö) és 4Ά-» nrolekula&íhűvai való reagáltatásávté, ami 5 képleté áthidalt lakton-vegyűistet eredményez;

az 5 képleíü áthidalt lakton-vegyületet ó képleté szabad amtnofesttfl-vegyületté alakítjuk 10%-os szénit) 7 képleíü védett u-amino-észtert állítunk elő 3,5-bísz(íerc-butil-diínetiKzíliloxí)-4-meti>sibet5z<íkiehíd ás racííi-hídíogén-malonát reagákitéNtosd;

lg) a 7 képleté védett «-sudno-észíer-vegyöleteí redukcióval 8 képletű kiró!is aldehiddé alakítjuk:

(h) a 6 képleté és a 8 képletd vegyületeket reagáitatjuk a ÍÖ képleíü rnonoátéickté pentaelklusos közbenső tennék előállítására a kővetkező módom a 6 képlet» és 8 képleté vegyüterét reagáitatjuk, aminek eredményeként egy kapcsok fenoios aaminotétril képződik, ezt a vegy ületet Ü-sliilszzűk, ekkor § képleté aiih-éíer-vegyüietst kapónk; a 9 képleté vegyület iaktoncsoportját szelektíven laktoiiá alakítjuk a 9 képletű vegyület és dnzobutilalumlniőmhidrid reagáltatásával; a laktol-vegyületet deszilllezzök; és a deszililezett vegyületet ciküzáljuk, auhsek eredményeként belső Maualch ölszsonylációval 1® képletű pentaeildusos vegyületet kapunk;· fi) a Hl képletű peatacikiusos vegyületet Í1 képleté vegyületté alakítjuk a legkevésbé gátolt fenefos. hidroxiíosoport szelektív trifluontsetánszalfonáíAsával; majd •89609-309fía MR/JG

.. ·>

<i) a primer hldroxilcsoportot szelektíven szíiílezzük; (2) a megmaradó íesolos csoportot laetoxHueííléter formájában védjük; (3) kétszeres dealMtezést végzünk; (4) reduktív N-mehlezésí végzünk; és (5) a CF₅SO_:: csoportot CHj csoporttal helyettesítjük;

(f) a 11 képletü fotíol-vegyüfeíet feelyzet-szelefcu'v anguláris hídroxíiezéssd oxidál juk, majd a terseiket deszililezzük, aminek eredményekén? 12 képletü dshsdtOxt-díenon-vegyületet kapnak:

(k) a 12' képletü vegyület primer bídtoxllesoportját (ó>N-aUíIoxiteboaikV-(9-íhí»re3).ilruettl j-oisztelnnél észterezznk, így 13 képlett! vegyületet állítunk elő;

(l) a 1.3 képletü vegyületet 14 képletü áthidalt Mton-vegy&letté alakítjuk oly modem, hogy (1) először a 13 képletü vegyületet ót.«/» előállított S'wem reagenssel reagáltalak;: (2) ezután az exendokinon-metsdet állítjuk elő; (3) a Swsm reagens feleslegét elbontjuk; (4) feleslegben vett bi-tercdanii·· -NÜH'Zeírametllgöanldm hozzáadásával a 10-íagü iaktcnihídat kialakítjuk; és (5) feleslegben vett Ae₂O hozzáadásával a képződött íenoxlcsoportot acetilezzük;

(m) a 14 képletü vegyüíströi az N-alliloxiksíböniíesöportoí lebasitjuk, és a képződött .a-amtoiakteaí íranszmmríálással a megfelelő «-keto-laktonná oxidáljuk, így a 15 képletü vegyöletet kapjuk;

(n) a IS képletü vegyület és a 2-(3~hídroxl-4-metoxi-fenil}etíiamín magáítatásával sztereospeciííkussn spirotefrahldroizokínolhi-vegyületet állítunk elő;

(o) lehasítsuk a metoximstdcsopörtot, így ekteissaszciála 770-e? kapunk, és kívánt esetbeit a ctanoesoportot hidroxilcsoporítal helyettesítjük, igy az 1 képletü éktemasszekön 743 vegyületet kapjuk.

Ax 1» reakció vázlat szerinti előnyös eljárás mellett a jelen találmány új közbenső vegyületeket is rétidéi·· késésre bocsát, amelyek ismert ekteínasscldín-vegyületek valamint analógjaik és származékaik előállítására használhatók. Az üj közbenső termékek a 2,3 és az 5 általános képletü, a 27.4, Ő, 37, 9,38,39, Hl, 411, 41, 42, 43, 44, U, 45, 12, 13, 14, 47,15 es 48 képletü vegyületek,

A jelen találmány szerinti előnyös eljárást az: 1, reakcióvázíat szemlélteti. Amint az látható, és a következő példákban nagyobb részletességgel ismertetjük is, ezt az eljárást ti következőképp©» valósijuk meg.

A. 2 képletü «,β-tekiteden malosésztsrt, amelyet A- és Z-ízomerek alakjában 2-bei5ziloxl-3-snetsl-ö,5metüfedíoxi-beKizldehid'’ és »1111-2,S-dimetoxi-eril-nmíonád reagálásával állítunk elő (2 ekvivalens pipettáin és 4 ekvivalens ecet-sav, benzolban vagy toluolban, 23“C-on, 18 óm, 99% hozam), szelektív allil-észíer hasításnak vetjük alá (ErtH~HCOOH_:, kát. Pd(FPh;!k, 23*C, 4 óra, 94% hozam). A Üurtlus átrendeződés (1,2 ekvivalens (PhÖjjPÍOjhk-, 4 ekvivalens EtjN, tokióiban, 4A-s molekülasziía jelenlétében 70°'C-öa, 2 órán át) és a közbenső izoclanát és benzii-nlkohol 23*C~o« 1 órán át történő reagáltaíása eredményeként sztereospeciílknssn (93% hozammal) képződik a 3 képletü vegy ület.⁵

A3 képletü vegyület Rb((CÖD)(Í.P-DjPAMP]''BP4' katalizátor jelenlétében 3 ate nyomáson és 23°C-on lő órás át végzett hídrogénezésével 4 képletü vegyületet kapunk 9?%-os hozammal és 9024-os snantiomertisztasággaiC A 4 képletü vegyületet acetálhasításnak vetjük alá (Hl ekvjvgien» ÖFyEpO és lő ekvivalens H-O, msölétt-dikioridbao, ó-®C-on. 10 petéig), a képződött aldehidet elkülönítjük és BFy Póö-tal (17 ekvivalens) 4A-s moiekulaszíía jelenlétében medlén-dikíorídban 23’C-on IS órán át reagálta tjük, Így az S képletü áthidalt latont 73%-os hozammal kapjuk?

Az 5 képletü vegyület íridrogcnollzisévei (101,3 kPa H>, 10%-os szénhordozős palládiumkalnhzátor, EíOAc, 23°C, 6 óra) a ü képletü szabad amino-iénolí '100%-os hozammal kapjuk. A 7 képletü védett a-amso-észfert hasonlóképpen állítjuk elő 3,5-btsz(tete-bnÍd“dímedlszddasi)-4-meÍoxlbenzaidehidből és metil- 3 hídrogén-msloaátból kiindulva, majd a terméket redukáljuk (2 ekvivalens dhzobutilalanthúum-hldrid nreíilés-diklorídbam ~?%€-o:o, 1 órán át), így a § képfeíü klráiís aldehidet 90%-ítél magasabb hozammal. kapjuk.

A szintézis következő szakasza, amely a ő és 8 képletü építőelemek kombinálását és az azután következő átalakításokat foglalja magában a 10 képletü monoátítídalt pentaeíklösos kulcsvegyület előállítására, a δ és 8 képlet» vegyűlet 25 ekvivalens kálíum-éissidot tartalmazó ecetsavhan '23*C-oa 18 étán át való reagáhmásával kezdődik, ekkor a kapcsolt ifenolos -a-asttíno-tótrilí..kapjak 61%-os hozammal, majd annak O-aítilezésévol a 9 képletü alhl-éterhez jutunk 87%-«s hozammal (2 ekvivalens Cs₂Cöj és 5 ekvivalens alhí-brenúd dimetdfonxtaínidban. 23^öC-on, 1 órí© át). Úgy gondoljuk, hogy a Itt képletü közbenső vegyidéiből kiindulva minden ismerí ekteioaszcldin vegyűlet, valamint azok analógjai és származékai színíetikusaa clőálbíbatők.

A 9 képletü vegyűlet L2 ekvivalens diizobrdifelatrűnium-hidriddd íoluolban, -78Χ-Ο» 5 órán át végzett kezelésével a laktonesoportot szelektíven laktofesoporifá alakítjuk, a terméket feleslegben vett KF-HiaO'-tal metanolban 23°C-e» 20 perces reakcióidő alatt dewlilezzűk, és belső Marsmeh biszannuiálással 20 ekvivalens mettezalfómavval meíbémdiklerídban, 3A-s molekulaszita jelenlétében 23^eC-on 5 óra alatt, 10 képletö pentacsklosos vegyületté cikhzsljuk (a 9 képletü vegyületre számítva 55%-os össxhozuratmd).

A legkevésbé gátolt fenolos hiöroxífesoportoí (S ekvivalens TfrNPh, Et₅N, 4,4-dimetilnm-nopiridm (DMA?) meíhén-díkloridbam 23^eC-on, 6 éra alatt) 72%-os hozammal szelektíven tritloormetánszulrónáljuk, majd (1) a primer Ihílroxilesoporiot szelektíven szililezzük (feleslegben vett íerc-hutildlfesilszilíí-kioríd-nMÁP, metíléasdítdoridte, .23⁵'C»oa,. 13 órán át; 89%), (2) a tnegmaradó fenolos csoportot nxetexlmetü-éter forxnájábaji vérijük (MeOCHrBr és IPrjNEt metilés-dikloridbaa, 23'C-oa, 2Ö percig; 92%), (3) kétszeres- -deaílllezést •végzünk <B»$Snf{, kai, CbPálPPfek, feiesfegben vett ffOAc metilen-dikiorídban, 23ⁿC-on, 1.5 percig; 100%), (4) a terméket reduktívért N-mstílezzük (feleslegben vett formaim, NaSlfeCN) HOAc aeetow&jlbea, 23%3-on 30 percig; 959·'«) és (5) & CF;,SOj csapc-rtoi CH₃ csoporttal helyettesítjük, (feleslegbe» vett hle^Srs, CbPd(PfeP)j, LxCl, dxixietíl-formaxrad, WC, 2 óra), így a 11 képletö vegyöletei 83%-os hozammal kapjuk.

A 11 képletö fenol 1,1 ekvivalens (PbSoÖ)>0 vegyüiettel metilén-dskloridban 23°C-orí 15 percig végzett oxidációjával helyzet-szeiektív asguláris hidroxilezés játszódik le, és a termék «leszihlezésével (2 ekvivalens Ru<NF telmbrdroíurártfeart, 2-3'^sC-oa, 10 percig) a 12 képletö datídt«xi-dk»nl kapjuk (a Sí képlelő vegyüieöe számított 75%-os hozammal).

Az ekteinaszcidm 743 utolsó- bárom gyűrűjét, a 10-tagú laktonfeidat és a spjro-tettahidrolzotöxölm alegységet az 1 képfeíü vegyűlet szintézisének utolsó szakaszában alakítjuk ki a következő reskciósorozatíal;

A 1.2 képletü vegyűlet primer hídroxílesoportját (S)-K-alliloxík3rhonjl-Á-(9-íhajrethin5eisi)ciSzíeinae1 észterezzük 5 ekvivalens i-jl-diirtetikm-mopropiO-Ü-etil-ksrhodiimid-bidroktorídoí és 5 ekvivalens dimetilamiaopíridim használva metiléo-dikioriában 2TC-O», 3ö perces reakcióba», így 13 képletö vegyűlet képződik 91%~os hozammal, amelyet azután egyeáényes reakcióban az áthidalt laktonná transzióíroáirsök ?9%~os ősszbozasmak Π) a 13 képletü vegyűletet feleslegben vett wlffaermetánsznlfbnsav-anhidridbőlés dimetiteuifeidból -40°C 30 pere alatt öt xrío fejlesztett Swem reagenssel reagáhaíjuk?* (2) az eiegyhez dnzopropiletilamint adunk, és 30 perc alatt ö*C-ra melegítjük, ekkor az exendo-kt-non-tnelid képződik,^ (3.)- a reakciót tere-batíl-alkohol hozzáadásával (a Swexxt reagens feleslegének elbontásával) leállítjuk, (4) feleslegben vett A-tere-buűl-A'^V'teímmetílguanidínt' adunk hozzá a Mluoxenílmetll-tsol-éter tiolátkmná alakítására és a kén kinos-metídre történő nükleofii addfeiójártak elősegítésére, a 10-tagá laktonhíd kialakítására, és (5) feleslegben vett Ac>Ö-· adunk az eiegyhez a képződött lénoxlesoporí aceülexésére.. A 14 képletü vegyűlet 'N-aniloxikarbenifcsoportjáí lehasd-4jük (feleslegben veti StoSsH, HOAc és kát. CI₃Pd(PPhj)₂ metíién-áfeioriában, 23ⁿC-on, 5 perc, 84%), és a képződött a-aminoíakhmt a megfelelő α-keíoKtormá oxidáljuk piíidla-ó-karboxaldeW tnetjodidjávai, DSU-val és dimetilíorroastiádal Hjenléií-diklorslbas 23'C-on. 48 percig végzett transzamittálsssak így a 15 kópletö vegyületet 70%-os hozammai kaptok. A 15 kópletö vegyüiet és a 16 képletü 2~(3~hídröfo-4~metoXÍ-feml)esíiaroin etassolhaa szilikagél jelenléteben 23^cC-oa végzett reakciójával a spiro-tettalúdrotzokluoimt sztersospeeifikum kapjuk 82%-os· hozammal, amelyet azután roetoximettl-hasitásnakvetünk alá (triflu^eeetsav-.vízttetrahiárofitrátt - 4:1:1 elegytten, 23^cC-on, 9 órás át), és a ciaaocseportot hidroxifesoporttal helyettesítiük. (ÁgfeÖj acetoaitrilvíz elegyben 23°C-on, 11 óra alatt), így magas hozanuoal .kapjak az ekteinaszcidin 743-t (az 1 képletü vegyületet), amely mlnáeti tekintetben azonos az autentikus mintával.^íw

A jelen találmány szerinti szintetikus eljárás nemcsak az 1 képletü vegyidéihez, hanem az ektelnaszeidto család más tagjaihoz és analógjaikhoz, valamim rokon, egyszerűbb szerkezetekhez, így a szaftunk labez is hozzáférést biztosit¹’ A fentebb leírt közbenső vegyületek előállítását és jellemzéséi a következő példákban részletesen ismertetjük.

A jelen találmányt a továbbiakban a következő· példákra utalással szemléltetjük, amelyek segítenek a jelen találmány megértésében, azonban annak korét nem. korlátozzák,

Példák

Általános eljárások 'Minden reakciót lánggal szárított gőmhtenbikfean vagy módosított Scfeíenk iKjeldahl-alakú) lombikban végzünk, amely guroiáttneneiteí van ellátva pozitív argon nyomás alatt, amennyiben másképpen nem említjük. A levegőre vagy nedvességre érzékeny folyadékokat és oldatokat fecskendő vagy rozsdamentes acélból készült kanül. segítségével visszük át egyik edényből a másikba. Szükséges esetben (ahol erre utalunk) az oldatokat vákuum létesítésének és argon áram bevezetésének háromnál többször ismételt váltogatásával oxigónmenteshjöfc. A szerves oldatokat forgó készülékben 3823 alatti hőmérsékleten és kb. 3.33 kPa nyomáson pároljuk be. A gyors krom.atográfiás eljárást $811 és munkatársai által leírt módon, 230-408 mesh szetneseméretö szilikagélen végezzük,.'' A vékonyréteg-kromatográfiás (analitikai és prepamív) eljáráshoz 0,25 rom rétegvastagságé, fluoreszcens indikátorral (254 nm) átitatott 238-486 mesh szemcseméretü szilskagéllel előre bevont üveglemezeket használunk.

Anyagok

Kereskedelemben kapható reagenseket és oldószereket használunk eredeti állapotukban, a következő kivételektől eltekintve. A tetrahidroíurání és díetil-étert nátrium-benzofeBonketilrői desztilláljuk, A metíléu-diklofidot, hexánt, Ν,Ν-díízopropíleüíarorot, dlizogropthímmt, triettiammt, pirídínt, toluolt, benzolt, TMfiDA-t, piperíúiat és az acetonitrih kalcimn-tndridről 181,3 kPa nyomáson desztillálj nk. A n-butíí-lítium-oldatok •nolarirását difemfecetsav máikátor jelenlétében bírálással határozzuk meg (bárom meghatározás átlagaként)?³

Műszerek

Az iírfrayörös~(ÍR)spektrum<;kat Nieolct 5-ZDX FD'í'-IR. spektrofotométerrel vesszük: tél. poliszurol standardhoz viszonyítva. Az adatokat a kővetkező formában adjuk meg.:, az elnyelés frekvenciája (em'Á és az elnyelés intenzitása (s ~ erős, tn ~ közepes, w = gyenge). A proton és szén-13 magmágneses rezonancia (fel NMR vagy ^:3C XMR) spektrorookní Bnaker AM5Ö0 <'500 MHz), Bróker AM40Ö (400 MHz) vagy Bróker AM300 (308 MHz). NMR spektrométerrel vesszük fel; a kémiai eltolódásokat a tetrametílszilántól lefelé ppm-feen (d skálán) fejezzük ki, és az NMR oldószerben a maradék protímnra vonatkoztatjuk: CJdCiy d 7,26, -CsBBsí d

- 5 7,20, CDHCb: d 5,38, CD_:iCOCD₂H: 42,04, CDjHOÜ; d 3,30). Az adatokat a kővetkező fotmában. adjuk meg: kémiai eltolódás, mulsipllcitás (felhasadás) (s sziugsieft; d ~ dubiett. t - kvartét·, m - juultipiett és/vagy többszörös rezonancia), integrált érték, kapcsolási állandó Heríz-ben (Hz) és hozzfendéiés. A klrális stagyteíjesiiméoyű folyadékkromatográfiás eljáráshoz (HRLC) speciális oszloppal (id* a későbbiekben) felszetek lse» 2350 készüléket használunk. Az olvadáspontokat fisher-Johus olvadúspentmeghatráezó készülékkel állapítottuk meg, és az értékeket nem korrigáltuk.

A következőkben ismertetésre kerülő példákat a 2-7. reakcióvázlsmk illusztrálják.

Bakddali fragmentum

1, példa - 18 képleté mráuxíraetll-éter

10,2 g (74,3 mmől,_: ekvivalens) 17 képietű vegyűlet iöö ml dleíi)éfrrditoeíiífonnmmd~4:l téríogaiaranyú eleggyei készült oldatához 0 '^:'C-os 4,07 g (96,6 nunöl, 1,3 ekvivalens) 57 toraeg%--os ásványolajt» nátótus-hldnd szuszpenziót adunk. A képződött szuszpenziót 0 ’C-os 35 percig kezeljük, majd 7,89 ml 196,6 mmól, 1,3 ekvivalens) bfemmetil-iuetlhétert csepegtetünk hozzá. A szuszpenziót ö^: ^C-eu 5 percig és azután 23 ^sC-oa egy órán át keverjük, majd a aátriim-hidriá feleslegét: 5 mi raetll-alkohol 0 °C-on történő lassú adagolásával semlegesítjük. Az oldatot 500 ml etil-acetát és 500 ml víz között megosztjuk* és a szerves fázist 200 mi telített vizes náöium-kloríd-oidattol mossak, nátríam-sznlfátor· szárítjuk és bepároljak. A maradékot gyors osziopkroma-ográfíás eljárással tisztítjuk, eluálőszerkém 7 % etil-aceíáíot tartalmazó hexánt használunk, így 13, g (90 %) 18 képietű vegyületet kapunk, színtelen olaj alukjábsas:.

Rr 0,32: (10 %-os eíil-acetátos hexán) ^:H-NMR-spektrum (500 MHz, CDCij) d 6,70 (d, IH, >8,4 Hz, Arit), 6,62 (d, IH, >2,4 Hz, ArH), 6,49 (dd, IH, >8,4,2.4 Hz, .ArH), 5,91 (s, 2H, ArÖCHkOAr), 5,10 (s, 2.H, MOM CH,, 3,50 (s, 3H, OCH₅);

' ’c-HMR (iöö MHz, CDCy d 152,5., 143,1, 142,5, 108,5, 198,9, 10),1,89,7,95,5,60,3, 55.3, 14,1:;

ÍR (tiszta film) 2990 (m), 2.847'(tn), 282? (re), 1632 (ra), 1611 (m), 1502 (s), 1486 (s), 1451 irn), 1245 (sj, 1213 (s), 1152 is), 1069 (s), 1004 is), 922 (s) cm”:

HRMS (Hf) sn/m CftA CM') képletre szájaim: 182,0578, talált; 182,0582.

2. példa - 19 képleté metoxisnetli-éter

6,76 g (37,1 tantól, 1 ekvivalens) 18 képietű vegyűlet és 16,8 ml (111 mmöl, 3,0 ekvivalens) tetraraefllefiléndiaaun. 70 ml hexánnal készült oldásához 0 °C-oa 72,0 írd (74,2 sasitól, 2,0 ekvivalens) 1,55 M Srexános n-butilhUum-oksstot csepegtetünk, és a képződött sárga szuszpenziót 8 “C-on 2,5 orrát át· keverjük, Ezután i1,5' ml (186 mmól, 5,0 ekvivalens) jódmetáa 12 ml dtetO-éterrel készült oldatát adjuk hozzá cseppeuként 0 ΑΣ-οη, és a képződött zagyot 23 °C~oa egy órás át. keverjük, majd 10 ml víz lassú adagolásával megbont jak az elegyet. Ezután 500 ml dietil-éterrel hígítjuk, a terméket tartalmazó oldatot egymást követően 50 ml vízzel és .50 ml vizes náirímn-ktorid-okbűal mossak, tnaja nátriuar-szulfáton szárítjuk és bepároijuk. A maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálőszerkéní 2 % és 3% között változó mennyiségű eíd-aeeíáfot taztataazó hexán gradiens elegyét használtok, így 6,32 g { 8? %) 19 képien! vegyületet kapunk halványsárga olaj .alakjában.

Sy 0,31 (10 %-os ebl-acetátos hexán) ^sH-NMR-spefctrum (500 MHz, CDCh) d6,57 (d, IH, >8,5 Hz, ArH), 6,51 (d, IH, >8,5 Hz, Arii), 5,91 (§, 2 H, ArOCH₂OAr), 5,1I (s, 2H, MOM C1H), 3,49 (s, 3H, OCHj), 2,14 is, 3H, ArCH,);

^UC-NMR.(12Ó MHz, CDCh) d 151,0, 146,6, 141,9, 110,7. 106,7, 104,8, 100,9, 95,7, 56,0, 8,9;

-6IR (tiszta filai) 2928 (w), 1479 (s), 1468 (s). 1242 (s), 1 155 (m), i 103 (s), 1668 (s). 1020 (ja), 988 (m), 793 (w) otd;

HRMS (ΕΓ) m/z: CfyHiRR (b-H) képletre számítva; 190,0735, talált: 196,0729,

X példa - 29 Siéplefií sskiehld

7,50 g (38,3 mmői, 1 ekvivalens) 19 képietü vegyölet 70 asl dletil-éterthexsa “ 1:1 térlbgatarányú elegygyxt! készült oldatához 0 A7-on cseppertkém 77,0 ml (115 m.mól, 3,0ekvivalens) 1,50 M hexánon n-hutíUítíiancldatoi adtmk. ,A reakcióelegyet hagyjak 23 “'C-ra melegedni, majd ezen a hőmérsékleten 5 órán át keverjük, Á sárga szuszpenziót -10 ^:>C-ra hatjuk, és 14,7 mi (1.91 snittéi, 5,0- ekvivalens) N',N-dimedlidnaat.sidot adunk hozzá, A képződött oldatot-10 ⁹C-on egy órán át keverjük A bázis feleslegét 10 ml jegeset -10 %'-on történő hasú adagolásával semlegesítjük, és a képződött sznszpenzlöi 23 *C-oa 5 percig keverjük. A reakcióelegyet 500 ml eíil-aeetátíaí hígítjuk, és a terméket tartalmazó oldatot egymást követően 400 mi telített vizes nátrium-hidrogéekarbonát-oldattei, 460 ml vízzel és 300 ml telített nátrimxr-ktoriá-oldaííal messek. A szerves fázist nátriumsjsalfátoa szárítjuk és bepároljuk, és a 20 képietü ferrttéket 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánból kristályosítjuk, igy 4,05 g aldehidéi kapunk. Az anyahlgot gyors osziepkromatográSás eljárással, 15 % etil-sce-átot tártálmázé hexátmal elválva íisztitiuk, igy további 1,35 g (összltozam.: 64 %) 26 képietü vegyűletet kapunk halványsárga szilárd -anyagként, amely 91,5 *C-oa olvad.

Rp0,22 (etibacetátos .hexán) ^!H-HMR-spektrum (400 MHz, CDCE) d ÍÖ,I5 (s ΙΉ, CHO), 7,13 (s, 1H, Arii), 6,03 (s, 2H, ArÖCHyÖAr), 5,03 (s, 2H, MOM CB,), 3,59 (s, 3H, 0CH₃), 2,19 (s, 3H, ArC'Hj);

^!3C-MMR (106 MHz, CDCljl d 189,0, 157,0, 152,4, 144,2, 123,8, 113.7, 103,3, 102,1, 101,3, 58,0, 94;

ÍR (tiszta film) 2925 (w), 1670 (s), 1614 « 1473 (m), 1452 (m), 1399 (m), 1280 lm), 1155 (m), 1059 (m), 935 fs), 927 (s), 860 (tu) cm'¹;

HRMS (EV) m/z: C;_{Hs/3$ (M'5 képletre számítva: 224,0684, talált: 224,0684.

4. péláít - 22 képietü aldehid

3,70 g (16,5 rnmól, I -ekvivalens) 28 képiéin· vegyület 50ml raeíliéít-dikioriádal és 1,0 ml vízzel készült oldatához. 0 *C-oa. 1,50 ml (22,5 mmői, 1,4 ekvivalens) tneíánsztd&msavaí adónk- Ezután a reakcióelegyet 50 ml telített vizes náirium-hidrogén-karhonáí-oldaítal 6 ’⁵C-on semlegesítjük, és a képződöd elegyet 460 ml telített vizes nátnum-itidrogén-karhosáí-öidat és 3x200 tnl nteólén-diklorid között megosztjuk. Az egyesített szerves rétegeket nátöntü-sztilíátím szárítsuk és betároljak, igy a nyers- 21 képleíü közbenső terméket kapjuk. A 21. képietü vegyidet 16,0 ml bt,N dimetilfematmdáai készüli oldatához 6 *C-oa 903 mg (21,5 mmoi, 1,3 -ekvivalens) 57 tÖmeg%-os ásványolajos nátóant-hidrid szuszpenziót adunk, és. a képződött szuszpenziót. 40 percig 0 °€-ou keverjük. Ezután 2,94 mi (24,8 mmői, 1,5 ekvivalens) beuzil-bromídot adunk a rcakdőelegvhez 0 *C-os,. és a képződött szuszpenziót 23 %1-on 30 percig keverjük. A bázis feleslegét 2,0 ml metanol 0 ^oC-on történő lassú adagolásával semlegesítjük, és a reakcióelegyet 250 ml eiii-aeeíáttai hígítjuk, A terméket tartalmazó oldatot, egymást követően 200 ml vízzel és 200 mi telíted: vizes náSríurn-ldorid-oidartal mossuk, majd nátrlum-szultáros szárítjuk és bepárol jak, A maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluáloszerkértt 10 %etil-aeetátöí tartalmazó hexást hasznáitsnk, igy 3,85 g (86 %) 22 képiéül vegyűletet kapunk viszkózus szirup alakjában,

Rf 0,18 (10 %-os etsi-scetátes hexán)

-7^lH-NMR-spekírujn (400 MHz, CDCh) á 10,08 (s, 1H, CRÖ), 7,40 (m, 5H,.Ba Ariik 7,12 (s, 1H, Arii), 6,04 (s, 2H, ArOCFhOÁr}, 4,9'3 (s, 2H, fís CH_;;), í ,60 (s, 3H, ArCH?);

C-NMR 000 MHz, CDCÍ0 á 188,5, 158,3, 152,6, 1440, 135,7, 123,7, 128,3, 123,6, 113,8, 163,2, 102,1,78,5,11,8,9,1;

ÍR (tiszta film) 2923 6v), 1674 (s), 1612 (w), 1470 (m), 1420 (m), 1375 (m), 1352 ón), 1278 (s), 1170 (m), 1096 (0,1069 (m)ena’;

RRMS (Eí) Λ CféHwGU (M/) képfelre számítva: 270,0892, talált: 270,0892.

5, példa - 24 képletö atoísoaiiíi-mafenát

5,47 ml (39,0 mmól, 1,3 ekvivalens) drizOpropllamm 30,0 ml diení-éterrel készült oldatához -78 °C-on 19,2 mi (30.0 mmól, 1,0 ekvivalens) 1,56 M hexácos n-lxítillltium-oldaiet adunk. A reakoOiornhíkot 10 perere jégfürdöbe helyezzük, majd ismét -78 °C-rs hüijtik. Á hideg líthim-dlszopropílamíd-oldathoz. 3,23 -ml (30,0 mmól, 1 ekvivalens) 23 képletö allll-acetátot adunk, és a keletkezett oldatot -40 “C-on egy órác át keverjük Ezután a reakcióelegyet -78 °C-m hűljük, és feleslegben szilárd szén-dioxidoí adunk hozzá, majd az elegyet egy éra alatt hagyjuk 23 °C-xa melegedni. Á zavaros oldatot. 100 ml vízzel hígítjuk és háromszor 50 ml dtetíl-étenel mossuk A vizes rétegei 0 °C -on pfi-2-re savanyítjuk tömény sósav lassú adagolásával, majd háromszor 50 ml etil-acetáttai exöatóíjuk. Az egyesített szerves, rétegeket nátrimn-szuiíáíon szárítjuk és hepároljuk, így 3,35 g (76 %) 24 képletö nyers savat kapnak halványsárga olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

Ή-NMR-spektram (400 MHz, CDCÍj) d 5,92 (m, ÍR, CHy=CH-), 5,36 (m, 1H, CHy-CH-), 5,27 (m, ÍH, CH_;=CH-), 4,68 (dt, 2H, .1=5,7, - 1 Hz, CH₂=CHCR_?->, 308 (s, 2H, CH?)::

ÍR (tiszta film) 3300-2400 (m), 1744 (s), 1322 (m), 1156 (m) «’.

6. példa - 26 képietil allil-20-dlmeteletll-malouát

7,50 g (52,0 rációi, 1 ekvivalens) 24 képletö sav, 5,50 g (52,0 mától, 1 ekvivalens) 25 képletö 2,2dimetoxletaso! és 36,0 mi (2.S8 mmél, 5,0 ekvivalens) tóetilamin 100 ml metílén-díklorsddai készük oldatához 20,0 mg (78,7 mmól, 1,5 ekvivafeíis! BOPCi-t adunk, és a képződött zagyot 23 °C-on egy órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrtök, a szőrtetet 4ÖÖ ml etil-acetáttai hígítjuk,, és a terméket tartalmazó oldatot .egymást kővetően kétszer 300 mi vízzel és 300 ml telített vizes náirium-klorid-oídattal mossuk. A szerve® réteget sátriumszuífáten szárítjuk és betároljuk, és a maradékot gyors öszlopkromatográfiás eljárással, eiuálószerként 20 % etil-ac.eiátot tartalmazó hexántól, 33 % etil-acetátot tartalmazó hexánig változó összetételű gradiens elegyet használva tisztítjuk, így 8,81 g (73 %) 26 képleté vegyületet kapunk színtelen folyadék alakjában,

Rg 0,26 (25 %-os- etil-acetátös hexán)

Ol-NM.R-spektmra (300 MHz, CDCh) d 5,91 (ro, 1H, CH?=CH-j, 5,34 (m, ÍH, CH,=CH-), 5,26 (m, 1H, CHr=CH>, 4,64 (dt, 2H, 3=5.6, ~ 1 Hz, €Η₂=€Ή€Η₂), 4,58 (t, ÍH, 5=5,3 Hz, CH(OCH_$h), 4,17 (d, 2H, J=5,3 Hz, CHyCHíOOR},), 3,46 (s, 2H, CH?), 3,39 (s, ÓH, OCHfi;

' C-HMR (100 MHz, CDC10 d. 166,0,165,9, 131,5, 118,7, 101,0, 66,6, 63,8, 53,9, 41,2;

FTIR (tiszta film) 2955 (m), 1757 (s), 1738 (s), 1447 (m), 1412 (m), 1367 (s), 1340 (s), 1323 (s), 1276 (s), 1193 (s), 1134 (s). 1102 (s), 1078 (s), 1046 (s)

HRMS (ΕΓ) m/z: €)₀Η_ΚΝΟ_& (M+NHj) j képletre számítva: 250,1291, talált:: 250,1296, fi, példát - 2 képleté α,β-tdítetlm tliészter

3,84 g (14,2 latnál,. 1,1 ekvivalens) 20 képiéül aldehid, 3,00 g (12,9 mmól, 1 ekvivalens) 26 képletö vegyület, 2,80 ml (28,4 Kiméi, 2,0 ekvivalens) piperidln, valamint körülbelül 6 g 4Á aktivált és tört aKslefa-laszila «legyéhez eseppenként 3,25 mi (56,8 «tinói;, 4,0 ekvivalens) jégecetet adnak,. és a képződött szíjszpenzlói 23 °C* oa 18 órán át keverjük. A reakeióelegyet szürjök, és a az&rletet bepároljnk.. A maradékot gyors ísszlapkromatográtíás eljárással tisztítjuk, elnálészerkém 20 % etil-aeetátot tartalmasé hexántól 33 % eíil-acetaiöt tartalmazó hexánig váltósé összetételű gradiens elegyet használunk, így 6,20 g (99 %) 2 képiéin vegyületet kapnak E/Z izomerek 1,3:1 arányú elválaszthatatlan keveréke Ibrmájdban.

Rf 0,62 (10 %-os etíl-acetátos dikiérmetáa) ‘H-NMR-spektmm (500 MHz, CDC1.0 d fö izomer: 8,07 (s, 1H, ArCR), 7,38 (m, 5R, Ph-R), 6,83 (s, 1H, Arii), 5,98 (s, 2H, ArOCíWAr), 5,75 (m, IR, CHy-CH), 5,34 (m, ÍR, CHfCH), 5,24 ím, ÍR, CRmCRí, 4,7? (s, 2H, B« CR> 4,72 (m, 2H, CHy=CHCH₂._t 4,64 (í, ÍR, >5,6 Hz, CH<ÖCB₃).₂), 4,32 (d, 2R, >5,6 Rs, CikCRCOCRjjj). 3,41 (s, 6H, OCR..), 2,16·{&, 3R, ArCHj), kisebb izomer; 8,06 (s, IR, ArCR), 7,38 (m, 5H, Pb-H), 6,76 (s, ÍR, ArH), 5,98 (s, 2H, ArCClCOArj,.5,73 (m, ÍR, CHy-CH), 5,38 ím, ÍR, CRy-CR), 5,28 (m, ÍR, CHy-CB), 4,77 (s, 2H, Bn CH,), 4,78 (m, 2H, CRj-CRCRR, 4,59 (t, 1H, >5,6 Hz, CH(OCH0,l. 4,23· (d, 2R, >5,5 Hz, QkCRCOCBj!;), 3,40 (s, 6R, ÖCB_;;), 2,16 is, 3H, ArCR.);

’ C-NMR (100 MHz, CDC1.) d 166,3, 166,2, 163,9, 163,8, 153,5, 149,5, 143,6, 139,1, 139,0, 136,3,

131.8, 131,4, 128,6, 128,4, 123,6, 119,4, 119,I, 118,2, 114,1, 104,7, 104,6, 101,7, 101,2, 101,0,77,5, 77,4, 66,2,

65.8, 63,9, 63,8, 53,9,53,8, 14,1, 9,3;

(R (tiszta Sím) 2928 (w), 1732 ($), 1609 (m), 1-476-(m), 1423 (»), 1243 (s), 121? (s), 1186 (s), 1096 (s), 1079 (s)em'k

HRMS (PASA m/z: C_:J6R_2aO._;Na (MNa*) képletre számítva; 507,1631, talált: 507,1640.

8. példa - 27 képleté o^-teBtetíea sav

6,20 g (12,8 turnéi, 1 ekvivalens) 2 képletö vegyület 30 mi ietrahidrofuríátnaí készült oldatához egymást kővetően 38,4 ml (38,4 mmól, 3,0 ekvivalens) 1 -M tefeahidrofitrásos irietsiamin-formiáí-oldatot és 120 tag: szilárd teírakiszstrifesil-lcíSzOnápahádiuíimt adnak, és a képződött oldatot 23 ’-C-oa 4 érán át keverjük. Ezmán. az illékony komporsenseket vákuumban elpároiogtstjnk, és a maradékot gyors oszfepkroraategráGás eljárással, 10 %. rnetil-alfohólt tartalmazó metilén-dádonddal eltsáiva tisztítjuk, így 5,33 g (94 %) 27 képletö vegyületet kapunk sárga olaj alakjában, amely az E’Z izomerek 4:1 árnnyá keveréke.

RpÖ,21 ( 10 % mettkaíkohol dlkliSnaetánhan) ’H-NMR-spektnm (500 MHz, CDCE) d ío izomer: 8,19 (_s, 1H, ArCH), 7,40 (m, 5H, Fh-H), 6,82 (s, 1.R, ArH), 6,00 (s, 2R, ArOClLOAr), 4,78 (s, 2H, Bn CH₃), 4,61 (t, ÍR, >5,8 Hz, CH(0CH_a),), 4,29 íd, 2H, >5,8 Hz, CQjCHj.,. 3,40 (s, 6B, OCRj), 2,15 (s, 3H, ArCHR, kisebb izomer: 8,2 i (s, ÍR, ArCR), 7,40 (m, 5R, Ph-H), 7,13 (s, ÍR, ArH), 5,96 (s, 2H, ArOCHdOAr), 4,78 (s, 2H, Be CH.), 4,59 <t ÍR, 5-5,8 Hz, CR(OCH₃)R, 4,24 (d, 2R, >5,8 Hz, COsCRj), 3,38 («. 6H, OCR.), 2,1.5' is, 3R, ArCH.);

'C-NMR (löö MHz, CDC1.) d 169,3, 168,9, 166,3, .164,8, 153,8, 149,9, 143,6, 143,5, 141,6, 141,4,

136,1, 135,9, 128,7, 128,5, 128,4, 128,3, 122,0, 121,5, 119,2, 119,1, 1143), 113,8, 105,2, 104,7, 101,7, 101,0,

100,9, 77,6, 77.5,63.9. 63,7, 53,9, 53,8, 53,3, 50,3,9.2;

· 9 ÍR (tiszta film) 3590-2590 (mg 2958 te), 1735 (s), ί701 .(s), 1608 te), 1476 (s), 1423 (s), 1258 (s), 1218 (ra), 1188 (sí, 1135 te)- 1996 (s) ero^!;:

MS <£Γ) m/z: 444 fbC).

9. példa - 3 képiéül bfifizh-karhamál

5.32 g (11,2 mmol. 1 ekvivalens) .2? képietű vegyület, 6,24 ml (44,8 mmöi, 4,0 ekvivalens) nneíünmsn, körülbelül '2Ö g 4Á tört aktivált molekalaszita és 53 ml íolaol elegyéhez 3,10 ml :(14.,4 sünéi, 1,2 ekvivalens) dilenil-ldszSjrií-azídot adunk, és a képződött szuszpenziél 70 -C-oa kél órán át melegítjük. Ezután a reakcidelegyeí 23 °C-ra hőtjük, 1,73 ml (16,8 mmöl, 1,5 ekvivalens) heozil-alkoholt adnak hozzá. Á szuszpeszíói 23 X-on egy órá® át keverjük, majd szenük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkremnlográdás eljárással tlsziiijok, eluálószerként 29 %: edl-aeetátot tartalmazó hexántól 59 % ehl-aeesátot tartalmazó hexánig változó összetételű gradiens elegyet használunk, így 5,99 g (93 %) 3 kepleíü vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában, amely 102-193 °C-on olvad.

Rg 9,25 (33 89-os etil-aeelátos hexán)

Ή-NMR-spehrnm (4Ö0 .Mkiz, CDCh) á 7,49 (rm IH, Ph~H és ArCHj, 6,92 (s, IH, Arii), 6,79 (s (széles), IH, NH), 5,99 (s, 2H, AAXAEOÁr), 5,19 (s, 2H, Cbz CHO, 4,70 (m (széles), 2.H, Bn CH_:;), 4,58 <t (széles), IH, >nem rezolvált CH(OCH_sh), 4,23 (d (széles), 2H, >nem rezolvált, CO₂CH₂CH), 3,39 (s, ÓH, OCHj), 2,18 (s, 3H, ArCH;;), a Z-konílgurádót az Ar-H-ra az N-H besugárzásakor kapott 5,8 %-os NOÉ értékkel bizonyt ;juk;

^UC-NMR (109 MHz, CDCh) d 165,9, 151,7, 148,1, 143,4, 1363, 135,9, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3,

328,1, 126,3,123,6, 320,1,113,9, 105,0, 191,5,101,1,67,3,64,9, 53,9, 9,4:

ÍR (Aszta film) 3359 (w, széles), 2940 (w), 1718 (s),1498 im), 1473 (m), 1423 (m)> 1297 (s), 3193 (sí, 3130 (m),3994 (s), 1069 (m) cm'¹;

HRMS (FAB“) m.’z: CsoHsjNOsMa (MNa”) képleire számítva: 572,1896, talált: 572, i 809,

111. példa - 4 képietű védett aminosav

890 mg (1,46 mmét, 1 ekvivalens) 3 képietű vegyület és 29 mg Rh[(COD)R,R-DiEAMP)'B> 1 1,9 ml rs3etiI-aikohoi:meti3én-díklorÍG - 39:1 férfogaíarányő eleggyei készült oldatát nagy nyomású Part reakíorlsa helyezzük és 5 x 345 kPa psi nyomású hidrogéngázt hivasank át rajta. A reakciőelegyet 345 kPa psi hídrogennyornás alatt létesüli, és 23 °€'-<sx 16 órán át keverjük. Ezután az oldatos bepároljuk, és a maradékot, gyors oszlopkromasográítás eljárással nsz-kjuk, eluálószerként 33 % etil-aeeíátoí tartahíUizó hexántól 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánig változó összetételű gradiens elegyet használunk, így 774 mg (97 %) 4 képietű vegyületet kapunk 93,5-94,0 °C-on olvadó lehet szilárd anyagként,

R.f0,25 (33 %-os· etil-acetátos hexán) ee: 96 % (HPLC Chiraeel OD, 19 %-os ízopropil-alkoholos hexán): faV’ -1,9 C(c%),67 CILCB);

’H-NMR-spetenn (590 MHz, CDCh) d 7,39 (m, 10H, Ph-H), 9,59 (s, ΓΒ, ArH), 5,92 is, 2H, AíOCHjOAr), 5,75 (d, IH, >7,8 Hz, NH), 5,03 (s, 2H, Cbz CH,), 4,76 is, 2H, Hn CHO, 4,53 (m, IH, €HCO_:), 4,46-(5, IH, >5,6 Hz, CI-KtXHjhX 4,99 (m, 2H, CO>CH,CH), 3,35 (s, 6H, OCH₃), 3,96 (dd, IH, >4,7. 13,4 Hz, ArCHA, 2,94 idd, IH, >7,6, 33,4 Hz, AíCHA, 2,20 (s, 3H, ArCte);

- ÍO‘‘C-NMR (126 MHz, CDCij) <1 :713, 155,8, 150,5, 146,2, 1433, 1%8, 136,5, 128,5, 128,4, 128,1,

127,9, 127,3, 121,2, 113,6,107,1. 101,2, 101,1,75,4, 66,6, 63,6, 55,2, 53,9, 55,8,32,7,9,7;

ÍR (úszta film) 3390 (w), 2949 (w), 1724 (s), 1500 (ra), 1476 (8),1213 (m), 1034 (na), 1091 (s), 1027 (m) etu;

HRMS (Ef) méz: CjöHjjNOp <M>képletre számítva: 551,2153, ítdálí: 551,2159.

1L példa - 28 képtetsi aldehid

Γ75 mg (0,31.8 mapöl, 1 ekvivalens) 4 képiéin vegyület és 57 ml (3,18 mmói, 10,0 ekvivalens) víz ÍÖ,Ö mi axedíén-diklorsddai készüli oldatához 592 :n: <3,18 mmói, 10,0 ekvivalens) bör-trííluoríd-é:erá:o; adunk, és a képződött oldatot ezen a hőmérsékleten 19 percig keverjük, A Lewis-savst 19,9 ml telített vizes sátrtumhídrogés-karbonát-oldat lassú adagolásával semlegesítjük, és a képződött elegyei 80 mi telített vizes nátrmmhídrogén-karhonát-oldat és 40 ml metilen-díkloríd közölt: megosztjuk. A vizes fázist még két alkalommal 59-59 mi etil-acetáttal extraháltak, és az· egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepáríás után 28 képiéit! nyers aldehidet kapunk, amely kielégítő tisztaságú,

Rp0.24 (59 % etd-acetát hexánban)

Ή-NMR-spektrum (500 MHz, CDCÍ_S) d 9,44 (s, IH, CHO). 7.32 (m, WH, Pb-H), 6,50 (s. Hí, ArH), 5,95 (s, 2H, ArOCH?O.Ar),_: 5,72 (d, IH, >7,4 Hz, NH), 5,Ö7 (d, 1H, 3-10,7 Hz, Cbz CHA, 5,02 (d, IH, .> 19,7 Hz, Cbz CBy, 4,78 (d, Hí, 3-10,2 fín CH₂). 4,34 (rí, IH, 5-10,2 Bn CH₂), 4,58 <m, Hl, CHCOj), 4,53· (d, IH,

3—16,8 Hz, CH₂CHO), 4,48 (d, IH, .1-16,8 Hz, CH₂CHO), 3,04 (m, 2H, ArCHA, 2,20 (s, 3H, A1CH3);.

ÍR (tiszta film) 3553 (w, széles), 2913 (tv), 1724 (s), 1476 (m), 1254 (m), 1215 (m), 1184 <m), 1090 is), 1063 (m), 1027 (mjem.

12, példa - 5 képlett! lakton

0,318 mmói (1 ekvivalens) 28 képletű nyers aldehid, 2,8 g tört, aktíváit 4Á nrolekulaszíta és 32 ml metiién-dikiorid elesyéhez Ű °C-on 649 ml (5,20 mmói, 16,4 ekvivalens) börtrídaerid-eterátöt adunk, és a képződött szuszpenziót 23 ’C-oa 13 órán át keverjük A reakeíóelegye: 109 mi telített vizes ítátritss-híárogea-kartjottólr· oldat hozzáadásával megbontjuk és megosztjnk, A vizes réteget további 3x50 ml etil-aceíáttaí extraháljuk, és az egyesített szerves rétegeket nátríurn-szxdfáton szárítjuk, majd bepároijuk. A maradékot gyors oszlítpkrcmatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 0 % etil-acetátot tartalmazó jnetlléa-d&lorídöjl 5 % etil-acetátot tsrtaimnzó orefiiéo-diklorídig: változó összetételű gradiens elegyet használunk, Így 113 tng (73 %) .5 képletű vegyületet kapunk 53-55 ^cC-on olvadó fehér szbö szilárd· anyag alakjában.

Rf 0,19 (díklormetán):;

-9,8 ° (e-9,40, CHyCK);

^-NMR-spektem (500 MHz, CDCij, 55 °Q á 7,38 (m, 10«, Ph-B), 6,00 (s, IH, ArOCEHOAr), 5,97 (s, IH, AíOCH₃OAr), 5,49 (m (széles), Hl, AiCH), 5,19 (ra, 3H, Cbz Cffe és CHCCb), 4,72 (m, 3H, Bn CH, és CCbCHA, 4,43 (d, IH, 3-10,4 Hz, CCbCBA, 3,18 (xn, IH, ArCHy, 2,98 (m„ IH, ArCHó, 2.18 (s, 3H, ArCHj);

' C-HMR (190 MHz, CHCrí) d 167,8, 153,1, 1495, 145,3, 139,3, 136,8, 135,4, 128,5. 128.4, 128,3,

128,1, 127,6,118,5, 118,1,114,9, 113,8, 1:1,5, 101,6, 74,6, 73,4,67,9, 52,8, 52,1,45,4,44,5, 28,1, 27,6,9,3;

ÍR (tiszta film) 2920 (tv), 1747 (s), 17 :0 (s), 1455 (s), 1432 (s), 1321 (m), 1299 (s>, 1230 (m), 1163 (m), 1996 (s), 1058 (ni), 1042 (sn) cm;

HRMS (Ef) mór: C>_SH-»NO₇ (M*) képletre számítva: 487,1629, talált: 487,1628,

13. példa - 6 képiéül ítmÍHOÍ'en<d

240 mg (0,493 tantól,. 1 ekvivalens) 5 képlejö lakion, 20 mg 10 %-os szénhordozós pslládlumkaíaiizátor és 10,0 nri etii-acetát Hegyét 1 -atmoszféra nyomású hidrogén alatt 23 ^sC-oa 6 ótán át keverjük. A reakcióelegyet szűrtök, és a szürletet bepároljuk, így Ö J tag. (kvantitatív hozam) 6 képletü vegyületet kapunk színtelen film alakjában.

ily 0,20 (etil-aceiát) ’H-HMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃> d 5,94 (ti, IH. J - 1 Hz, OOW), 5,91 (á, 1H, J - 1 Hz, OCIW), 4,76 (dd, 1H, 1==7,7, 10.6 Hz, CB₂O,C), 4,43 (d,iH, 3-10,6 Hz, CHAO, 4,3=8 (d, 1.H, 3===3,7 Hz, ArCH), 4,29 (d (széles), I'H, 3-6,2 Hz, CHCO_:í)=, 3,00 (dd, 1H, 3-1,1, 16,9 Hz, ArCBA, 2,91 (dd, 1H, >6,2, 16,9 Hz, AíCHjj;

FT1R (tiszta isim) 3360 (w, széles), 2951 (m), 1731 (s), 1461 (s). 1432 (s), 1241 (nx), 1117 (m), 1096 (s), 1076 jm), 104S (s), 1025 (m)exn';

HRMS (ΕΓ) tn/z: ϋ^ΒοΝίΑ (M) képletre számítva· 263,0794, talált: 263 ,0802.

Jobboldali fragmentam

14, példa - 33 képiéin sav

2,02 g (5,10 ntmól, 1 ekvivalens) 32 képletü vegyület, 3,91 g (25,5 snmól, 5,6 ekvivalens) monometíiinaiénál, 2,92 ml (51,0 nxntói, 10,0 ekvivalens) eeetsav és körülbelül 12 g 3Á tört. aktivált molekulaszila 250 snl tolnoliid készült sznszpenztÖjáhez 1,01 ml (10,2 ütmed, 2,=0 ekvivalens) piperidinl adunk, és a képződött szuszpenziói 23 ^cC-eo 18 érán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, 100 ml eíil-acetádai alaposan mossuk A szűrletet bepároljuk, és a maradékot gyors oszlopkrontaiográöás eljárással tisztítják, eiuálószerkést 4 % ruetilalfcohoh tartalmazó meiíléa-diklondot használunk, így 2,32 g (92 %) 33 képletü savat kapónk az E/Z izomerek elválaszthatatlan keveréke alakjában.

Rf 0,42 (10 % metü-altohel dtkiónsxetánfean)' ^:iH-NMR-spetom (500 MHz, CDCF) d (fö izomer) 7,71 (s, 1H, ArCH), =6,83 (s, 2H, ArH>, 3,90 is, 3H, OCH₃), 3,75 (s, 3.H, OCiü), 1,00 (s, ISH, terc-bntíi), 0,1=8 (s, I2H, SiCHj), d (kisebb izomer) 7,71 <s, ÍR, ArCH), 6,65 (s, 2H, ArH), 3,81 (s, 3H, (X)ÍF), 3,77 (s, 3H. 067¾). 1.00 (s, OH, serc-bmil), 0,18 (s, 12H, S1CH.0;

C-NMR (126 MHz, CDCij) d 169,9, 165,3, 150,0, 145,8, 144,5, 127,4. 122,5, 116,8, 60,0, 52,3, 25,6,

18,2, -4,7;

ÍR (tiszta film) 3690-2600 (m, széles), 2955 (s), 1741 (s), 1713 (s), 1569 (s), 1493 (s), 1253 (s), 1219 ί χηρΙΟΟό (s), 864 (s) «ο

HRMS (FÁS') m/z: C^H₅ASi₂ (M-H*) képletre számítva: 495,2234, talált: 495,2253.

15. példa - 34 képletü boíobi-korbumát

3,35 g (6,75 tantól, 1 ekvivalens) 33 képletü vegyület, 4,71 ml (33,8 rnxnől, 5,0 ekvivalens) tríeíílamm és körülbelül 15 g tört. aktivált 3Á molekulaszita 50 ml lűluullal készült szuszpenzí ójához 2,90 ml (13,5 nmxól, 2,0 ekvivalens) difenil-foszforil-azídot adunk, nxajd a képződött szuszpenziót 70 ^cC-on két órán át melegítjük. Ezótán 1,40 ml (13,5 mmol, 2,0 ekvivalens) benzil-alkeholi adunk hozzá, és a szaszpenzlót 70 ^cC-on egy órá=a át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a kiszűrt anyagot 100 -mi= etil-acetáttal alaposan mossuk, majd s szűrletet bepároljuk. A. maradékot gyors oszloptenxatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 10 % etil-acetátot

- 12 · tartateizó hexánt bassnálunk. .ily módon 3,62 g (89 %} 34 képletü: -vegyületet kapunk halványsárga «fej alakjában.

Rf 0,53 (25 %-os etií-acetátos hexán)

ÓHNMR-spektf-um t'590 MHz, CBCh) d 7,34 (rs, 5H, Cbz Arii), 7,IS (s, HE ArCH), 6.77 (s, 2H, ArH), 6,14 is (széles), IH, NH), 5,13 (s, 2H, CteCM), .W ts (széles), 3tí, 00¾ 3,75 (s, 3H, 0C.1E), LOO (s, I8H, terc-butii), 0,16 (s, 1.2H, SíCHj)·, a Z konfigurációt az Arli-ra az NH besugárzásakor kapott 11,6 %-os NÖE-értéhkel bizonyítjuk,

C-NME (100 MHz, CBCR) d 165,8, 149,8, 144.4, 135,8, 132,5, 130,0, 128,5, 128,4, 128,2, 126,1,

123,4, 120,2,I16,4, 67,6, 60,0,52,5,25,7, 18,3,-4,7;

1.R (tisztít film) 3500 (w, széles)·, 2951 im), 1723 ($),1567 (mi, 1493 (s), 1424 (ra), 1289 (s), 1259 (s), 1122 is), IÖ06 (w), 829 (s) cm':;

HRMS (FAB’) m/z: C,nIONOSA (MFF) képletre számítva: 602,2969, talált: 602,2993..

16. példa - 35 képletü védett amaosav

6,00 g (9,98 tranói, 1 ekvivalens) 34 képletü vegyület és 75 rag Rb«COD)R,R-DiPAMPjW Π0 «sí mebl-alkohol:metilé:n~diklnr;d ~ 10:1 térfogatesteyú eleggyel készült oldatát nagy nyomású Parr reaktorba helyezzük és 5x345· kPa nyomást) hidrogéngázt (avatunk át rajta. A. reakcióelegyet 345 kPa nyomású hidrogén alatt lezártuk, és 23 '^öC-on 24 ótáts át keverjük. Ezután az oldatot bepároljok és a maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, elyalószerként 2,5 % etií-acetátöí tartalmazó meíilén-dikloridol használunk. Ily módon 6,01 g (kvantitatív hozam) 35 képletü vegyületet kapunk színtelen viszkózus. ólai alakjában.

Rf 0,41 (20 %-os •etfl-aeetátes hexán) ee: 9686 (RPLC ChiralPak AD, 1 % iz<!propii.-alkohol hexánban);: la]o’^:; 4-30,5° (e^:“0,40, CHjCl·);

Ή-NMR-spetorum (400 MHz, CDCb) á 7,32 (ra, 5H, CbzArH), 6,23 (s, 2.H, ArH), 5,18 (d, IH, .5-3.0 Hz, Mi), 5,12 (d, IH, 3-12,3: Hz, Cbz CM), 5,07 (d, IH, J-12,3 Hz, Cte. CM), 4,59 (m, 1K, AtCMCM, 3,72 (s, 3H, O6M,), 3,68 (s, 3H, OCHj), 2,95 (d, 2H, J-5,3 Hz, ArCH₂), 0,93 (s, ISFI, íerc-buül), 0,15 <.s, 12H, SíCHjk °C-NMR (100 MHz, CDClj) d 171,9, 155,6, 149,8, 142,1, 136,2, 130,5, 128,5, 128,1, 115,6, 67,Ö; 59,9,

54,5, 52,2, 37,6, 25,7, 18,3, -4,7;

ÍR (tiszta film) 3350 (w, széles), 2931 (tn), 285S (w), 1728 (s), 1577 (rn), 1496 (s), 1434 (s), 1360 (ra), 1253 (s), 1230 (s), 1209(raK 1091 (s), 831 (sí cm⁴;

HRM5 (FAB⁺) m/z: MAEoNO-SO (MH’) képletre száradva; 604,3126, talált: 604,3103.

Í7. példa ~ 36 képletü asssnoészter

1,00 g (1,66 msnó.i, 1 ekvivalens) 35 képletü vegyület és 50 rag 10 %-os széahordozós psiládiumkalalizátor 40 ml etii-aceíáiíal készük oldatát 1 atmoszféra nyomású hidrogéngáz alatt 23 °C-ou két órán át keverjük. Ezután a reakeiéelegyet gravitációs szűrésnek vetjük alá, és a szőrletet bepároi jak, igy 780 rag (kvantitatív hozam)· 36 képletü vegyületet kapnak viszkózus olaj alakjában.

Rf 0,38 (30 %-os eni-acetátos hexán) ícAa -)-5,7 M_C-Ö,7O CMCÍO;

-13''H-NW-spektraia (500 MHz, CDCb) d 6,35 (s, 2H, AtH), 3,71 (s, 3H, 0C»₅), 3,6« (s,0H, OCH_S), 3,67 (dd, IH, >5,4, 7,9 Hz,CHCO₂CH_S), 2,02 (dd, HL >5,4, 13,5 Hz, AíCH₂), 2,71 (dd, IH, >7,9, 13,5 Hz, ArCH?}, 1,00 (s, 9M, tere-butil). 0,19 is, ÓH, Sí<OA>A ^C-NMR (IOO MHz, CDClj) d 175,2, 149,6. 141,7, 132,1. 115,5, 59,8, 55,6, 51,9, 40,5, 25,6, -4,7;

HTR (tiszta fflm) 2955 ím), 2930 (xa), 2858 ím), 1743 (s), 1577 (s), 1495 (m), 1433 lm), 1356 (m), 1252 (j«), 1229 (m), 1087 (s), 858 (s) c»í^!;

HRMS (FAB0 itó: C^H^NOjSCNa. (MNa‘) képletre számítva: 492,2578, talált: 492,2580,

18. pekfe ~ 7 képietü itliil-karbamáf

780 mg (1,66 m-nól, i ekvivalens) 36 képietü vegyület 8 ml plndiand készült Ö '^:'C-ra hűtött oldatához cseppenként- 352 ml (3,32 mmóí, 2,0 ekvivalens) aílil-klórformiátot adunk, és a reakcióeiegyet 23 °C-on 20 percen át kevetjűk. Ezután az elegyet 23 '^:C-oo bepárohuk, és a maradékot 50 mi viz és 3x25 mi meíiiémdsklorid köKőtt megosztjuk, Az egyesített szerves rétegeket sátrium-szulíáton szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot gyors oszlapkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 856 mg (93 %) 7 képietü vegyületet kapunk színtelen .ola| alakjában,

E.j-0,37 (20 %-os eól-aeetáttts hexán) lőj:/' ·ί·26,2 * (e-0,40, CHft);

’H-HMR-spekirum (400 MHz, CDCIj) d 6.28 (s, 2H, ArH), 5,89 (m, Hí, vinil. H), 5,28 (d, HL >17,3 Hz, vitai B), 5.20 (d, IH, >iÖ,S Hz, virul H), 5,14 (d, IH, >7,9 Hz, NH), 4,35 (m, 3H, dalos CH-> és CHCOCHA 3,73 (s, 3H, OCHp, 3,60 (s, 3H„ OCH₅), 2,94 (<i, 2H, >9,4 Hz, ArCKj), 1,00 (s, 9H, íem-butil), 0,19 (s, ΙΟ 611, SKCÍldd;

“c-NMR (IOO MHz, CDCIj.) d 171,9, 149,8, 132,6, 130,6, í 17,8, 115,6, 65,3 , 59,9, 54,5. 52,3, 37,5, 25,7, 18,3,-4,7:

FTIR (íi.szta fiira) 325Q (w, széles), 2955 (s), 2931 (s), 2858 (sí, 1737 (s), í? 15 (_s), í578 (s), 1519 (s), 1472 (s), 1361 (mi, 1253 (s), 1229 (s), 1207 (mi. 1092 (s), 1011 lm}. 832 (s) crn'b

HRMS (FÁBA sn/z: €_2?Η_4?ΝΟ₇§ί·₂Ν« (MNa j képletre számítva; 576,2789, talált: 576,2777.

19, példa - S képietü aldehid

850 mg. 0,54 ínmól, 1 ekvivalens) 7 képleiü vegyüfet 85 mi metíién-dikloríddái készült és -78 -C-ra hűtött oldatához 2,05 rsl (3,08 mmóí. 2,0 ekvivalens) 1,5 M teluobs diizobudlaiuminium-hidridet adunk, és a reake-óelegyut -78 Ά-οη egy órás át keverjük. A redekáiószer feleslegét 700 ml meíd-alkohol, körülbelül 5 g nátritmxszulfát-dekahidrát és körülbelül 2 g Celrte egymás utáni hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet 23 ®C'-oa egy órán át követjük, majd Csibe rétegen átszűrjük, A szürletet bepároljuk, és a maradékot 150 ml dietll-éterben oldjuk. Az oldatot ismét Csitté réteset?, átszűrjük, és a szürletet betárolva a 8 képietü nyers aldehidet festjük, amelyet további tisztítás nélkül, közvetlenül hasssnálank fel a 6 képietü vegyü lettel végzett kapcsolási reakcióban.

Ryö,33 (25 %-os etb-aeetátös hexán) ’H-NMR-spektrem (40) MHz, CBCh) d 9,61 (s, IH, CHO), 6,28 (s, 2H, ArH), 5,90 (m. Hl, vinil H), 5,30 (dd, ÍR, >1,2, 17,2 Hz, vinil H), 5,21 (m, 2H, vinil Η, NH), 4,58 (m, 2H, allíl H), 4,41 (m, IH, CRCHO), 3,70 (s, 3H, OCHj), 3,01 (dd, IH, >6,9, 14,4 Hz, ArCH0, 2,94 (dd, ÍR, >6,8, 14,4 Hz, ÁrCHH,0,99(s, 18H. Sí-tere-bubi), 0,15 is, 12H, SrCR,).

A pentadkhis szintézise

21, példa - 37 képletü sunmonitnl

123 rag i0,46? msaét 1 ekvivalens) 6 képletü amin és 489 mg (0,935 mmol, 2,0 ekvivalens) nyers 8 képlete aldehid 5 ml jégeeettel készük oldatához 608 ing (9,35 tn-nól, 28 ekvivalens), szilárd kábam-cianídet adunk, és a képződött elegyet 23 °C-on egy órás ái keverjük. Ezután 80 nd etil-acetáttal hígítjuk és egymást kővetően 3x60 nd telített vizes nálrtom-hidrogén-karhonát-eldattal és 60 ml telített vizes náirttim-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szuhatott szántjuk és bepárcljuk, majd a maradékot gyors oszlopkronintográfrás eljárással tisztítjuk, eiuálószerkénl 15 % edl-aeetálot tartalmazó hexántól 28' % eisí-aceiátoi. tartalmazó hexánig változó összetételű gradiens elegyet használunk, ily módon 159 mg 38 képletü vegyületet és 67 mg mennyiségben annak sminomtrd epimerjéí kapjuk külön frakcióban (összhozanr 61 %).

Rg 0,19 (25 %-os etil-acetátos hexán) («lö*⁵ -36,8 ^s (c-1,30, CI-LCL);

’H-HMR-spektomt 1400 MHz, CDCL) d (a 23 -C-on jelenlévő karbarnái rotamerek miatt többszörös és szélesebb rezonanciák) 6,34 (s, ArH), 6,32 (s, ArH), 6,30 (s, Arii), 5,98-5,80 (ni, vinil H és OCHyO), 5,33 (sn), 5,28 (m), 5,23 (ra), 5,2-4,8 (m (széles)), 4,63 (m), 4,57 (m), 4,45 (u; (széles)), 4,40-4,25 (m) 4,10 (ra (satéles)), 3,93 (sr (széles)), 3,70 (s, OCH,), 3,61 is, OCÍIj), 2,13 (s, ÁrCíL), 2,08 (s, ArCH_;), 1 ,00 (s, tere-bníil), 0,99 (s, terc-butil), 0,1.9 <s, Sí(CH_:í)>), 0,11 (s, Si(CHj)_::);

’c-NMR (108 MHz, CDCL) d 171,3, 169,7, 169,2, 156,1, 155,5, 150,1, 150,0, 146,3, 145,1, 142,2, 142,0, 137,9, 132,3, 132,1, 131,3, 130,7, 118,1, 117,9, 117,8, 115,9, 115,5, 115,4, 11.5,2, 115,0, 110,1, 109,1,

108,9, 107,3, 101,4, 101,3, 73,7, 73,4, 66.0,60,4, 59,9, 59,8, 57,1, 57,0, 55,2, 55,0, 52,0, 50,7, 47,9,46,7, 38,2, 35,1,31,6, 25,7,22,9,22,6,22,0, 21,0, 18,3, 14.1,8,7, 8,6, -4,7, -4,8;

FTIR.(tiszta fdm) 3300 (m, széles), 2955 (s), 2932 is). 2858 (s), 1727 (s), 1712 (s), 1578 (m). 1495 ím), 1434 (s), 1360 (m), 1255 (s), 1233 (s), 1095 (s), 1043 (m), 1009 (s), 860 (s), 832 (s) cm

HRMS (FAB) m/z: (Mlí) képletre számítva;: 706,3661, talált; 796.3636.

22. példa - 9 képletü níhl-éter

986 mg 0,24 tnmól, 1 ekvivalens; 37 képiéin aminmitnl 1:0ml. dimetilfónstmmádal készült oldatához egymást kővetően 809 mg (2,78 mmől, 2,0 ekvivalens) lánggal szárított cézium-karbonátét és 537 ml (6-,20 mmol, 5,0 ekvivalens) aliil-brnntidot adunk, és az elegyet 23 ^c€-on egy órán át keverjük, A bázis feleslegét 4 ml eeetsav hozzáadásával semlegesítjük, és ezután az elegye! 160 ml teliseit vizes nátriura-hídrogeíJ-karboHát-oldat és 2x50 tnl nretilen-diklorid között megosztjuk.. A vizes réteget még 2x50 ml etil-acetáttal extraháltak, Az egyesített szerves rétegekei sálríurn-szuiíaíos szárítjuk és bepároljok, és a maradékot gyors oszlopfemenaiogíáfiás eljárással tisztítjuk, eluálőszerként 20 % eöt-acetátnt tartalmazó hexánt használunk. így módot; 96 i mg (87 %) 9 képletü vegyületet kapt3sk színtelen ttlm alakjában.

Ry0,4! (25 %-ös ehl-acetátos hexán) (W³ -40,0 ^ΰ (c~0,53, €B₂C1₂);

’iá-MMR-spektrujn (500 MHz, CDC1-.) d (a 23 ^öC-on jelenlévő karbmnát rolamerék miatt többszörös és szélesebb rezonanciák) 6,32 (s, ArH), 6,29 (s, ArH), 6,1-5,7 (nt, vinil H és OCfLO), 5,41. (m, vinil H), 5,29 (m, vinil H), 5,31 (rn, vinil H), 5,30-5,10 (m), 4,93 (m (széles)), 4,79 (ra (széles)), 4,70-4,05 ím), 3,91 (m (széles)), 3,70 is. OCH,), 3,60 (s, OCH_?>, 3,42 (mj, 3,19 im), 3.04-2,89 (mi, 2,64 (ra), 2,1.7 (s, ArCH?), 2,10 (s, ArCHd, Lül (s, tere-biítil), 0,98 (s, terc-butil), 0,18 (s, Sl(CH;h), 0,j 1 (s, SilCBOd;

- 15 C-NMR (109 MHz, CDC01 d 169,3, 168,8. 156,0 155,4, 15(0, 150,9, 149,9, 149,7, 145,4, 145,3,

142,2, 142,9, 149,4, 149,2, (33,4, 1333, 132,4, 132,1, 131,3, 139,8, 118,!, 117,9, 117.5, 0 7,5. 07,1, 116,0,

515,4, 115,2, 115,0, 0 4.1, I13,8. 109,8, 199.2. 101,7, 101.6, 73.5. 73,5, 73,2, 65,9, 59,9, 59,8, 57,2, 56.9. 55,3,

54,9, 53,4, 52,1,50,5, 48,2,46,8, 38,1,.35,1.3, 25,7,25,6, 23,5,22,5, 18,3, 9,4, 9,3, -4.7, -4,8;

FFiR s tiszta Óim) 3390 (w, széles), 2955 (m), 2932 ís), 2853 lm), 1727 ís), 1577 (m). 1494 (m), 1461 (s), (434 (m), 1253 (s), 1232 (s), 1095 Is), 1043 (ml, (909 (m), 869 (m), 832 {s)«sÁ

1-IR.MS (FÁS*) m/z: C«H_;i AjOrAbNa (MNtó) képletre számítva: 858,3793, talált: 858,3828.

23. péMü - 10 képletö triói

399 mg (0,467 mmől, 1 ekvivalens) 9 képletű vegyület 50 ml íölaollal készüli oldatához -78 “C-on 374 ml (0,569 minői, 1,2 ekvivalens) 05 M toltiofos díÍ2obntiíalumtóom-hid«d-Qldatot.adunk, és a képződött oldatot -78 ‘C-on 5 őrárt át keverjük. A redukátőszer feleslegét 509 ml metsl-alkotal, körülbelül 5 g oáümm-szulláídekalűdrát és Ceiite:-78 °C~on történő iasső, egymás utáni adagolásával megbontjuk. A szuszpenziőt 23 °C-on egy órán át keverjük, majd Ceiite réteges átszűrjük. A szűrletet bepótoljak, és a tuaradékot, a 38 képletű vegyületet 4 ml metil-alkoliolbao oldjuk.

Ehhez az oldathoz 250 mg (2,66 mmói, 5,7 ekvivalens) káliumMkioríd-dikidrátoí adunk, és s reakcióelegyet 23 ^cC-en 20 percen át keverjük. Ezután 59 ml nxeíilén-diktortd és 88 ml 80 %-os telített vizes sáüiumkíőrid-oidaí között megosztjuk, és a vizes fázist további 2x50 ml etíi-aceíátial extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrmm»szulfáton szárítjuk és bepereljük, és· a. maradékot (a 39 képletű vegyületet) 100 nü metíléndíkioridbaxi oldjuk.

Ehhez az oldathoz 6,20 g tört, lánggal kezelt 3 A molekuiaszuát, majd 531 ml (8,21 mmől, 29 ekvivalens) meíáoszul&ns&vat adunk, és a szaszpenzsót 23 “C-on 5 órán át keverjük. A sav feleslegét 1,32 mi (16,4 mmöl, 49 ekvivalens) plridta hozzáadásával megbontjuk,. és az elegyet szívatással szűrjük, a kiszűrt anyagot 4x29 mi, 10 % izopropil~aikoho.lt tartalmazó metíléfi-dikloriddal alaposan mossuk. A terméket tartalmazó oidatot 150 mi telheti vizes liátrium-klorid-Oldatíal mossuk, és a vizes réteget további 2x190 ml eiil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-sznltalon száriíjak és bepótoljuk, és a maradékot gyors osz.lopkremaíográííás eljárással 60 % eűl-aeeíáíot tartalmazó hexántól 109 5¾ gtíl-acetátot tartalmazó hexánig változó összetételű gradiens eleggyei ehtáivn tisztiünk, igy 152 stg (a bárom lépésre 55 %) 19 képletö trióit kapunk színtelen olaj alakjában,

Rf 0,23 (66 %-os etíl-acetátos hexán)

L«];0^? -4,4 Me%),48, Cíi_zCl₂);

'’H-NMR-spefentm (590 MHz, CDCh) d (a 23 '^aC-on jelenlévő karhamát rotamerek miatt többszörös és szelesebb rezonanciák) 6,32 (s, ÍH, ÁrH), 6,31 (s, 1H, ÁrH), 6,29 (m, ÍH, virtil H), 5,99 im, vtóí H, OC1W), 5,60 (s (széles), AiOH), 5,50 (s (széles), ÁrOH), 5,42 (bj, 11-1), 5,39 (m, 1H), 5,32-5,17 (m), 4,91 ím, 1H), 4,83 (m, 1Ι-Ϊ), 4,62 (m), 4,20 (m), 4,31 ing 11-1), 3,9? (m, 2H), 3,83 (s, 310 OCHj), 3,82 (s, 310 OCH₅), 3,66-3,20 (m), 2,74 (m; ÍH, ArCRTl, 2,32 is, 310 ArCH;),9,87 (m, 1H, ,AiCH₂);

C-NMR 090 MHz, C0C0) d 171,3, 154,4, 153,9, 148,7, 148,6, (48,4, 146,2, 145,9, 145,5, 144,6,

144.5, (39,9, 133,7, 133,6, 132,6, 132,3, 132,9, 130,8, 130.4, 121.3, 129,6, 129,4 , 08,8 , 08,0, 117,9, (17,8,

117.5, 117,2, 116,3, 06,0 115,9, 113,7, 0 2,5.113,3, 02.0 197,7, 107,2, 106,6, 101,2, 74,4, 74,1, 66,8, 66,5, 64,3,6030 60,4, 59,0, 58,9, 58,2, 56,6,52,9, 504, 49,8, 49,4,48,9,46,6,31,0, 30,6, 30,4, 25,9, 209, 14,0 9,3;

• 16 'FTIR (tiszta film) 3308 (m, széles), 2902 (n;), 1686 (s'k 1460 (s), 1432 (s), 1372 (ni), 1328 (nr), 1291 •(•eb), 1.264 (w), 1106 (s), 1864 (et), 1827' (xo), 954 im) esi

HRMS i.FAB'9 m/z: CjfeiNiANa (MNa*) képletre számítva: 614,2114, talált 614,2133.

24. példa - 40 képletü arsS-trillát

150 mg: (8,253 mmöl, 1 ekvivalens) 18 képletü vegyüiet és 177 ml (1,27 mmól, 5,0 ekvivalens) tríetikmin 15 ml metíléo-dtktoridáa? készült oldatához egymást követően 227 mg (9,634 manói, 2,5 ekvivalens! N-feniltrifib;ridet és 1 mg DMAP-í adunk, és a rsakcióeíegyot 23 ’C-on 6,5 érán át keverjük. A. bázis feleslegét 145 mi (2,53 turnéi, 18 ekvivalens) esetsav, majd 306 ml (3,79 :mnól, 15 ekvivalens) piridin hozzáadásával semlegesítjük. Az elegyet 59 ml meóíén-difclond és 88 ml telített vizes aátriurfe-klorid-oldaí kozott megosztjuk, és a vizes réteget további 2x58 ml etx-l-aeetáttai extraháljuk. A egyesített szerves rétegeket nátrium- szidfeton szárítjuk és bepáiroljak, és a maradékot gyors oszlopkromatográllás eljárással 68 % etíl-acelámt tartalmazó -hexánná? eluáiva tisztítjuk, így 132 mg (72 %) 48 képletü vegyületet kapunk színtelen Sím alakjában,

Rf0,44 (58 %-os· etibacetátos hexán) [«];(* -32.3 ^;· (e-9,68, CIFCb):

Ή-NM.R-spekírura (596 .MHz, CDCb) d (a 23 °C-on jelenlévő karbasnát rotaxnerek roiatí a jelek szélesebbek) 6,65 (s, 1H, Arii), 6,18 (m, 1H, vinii H), 5,92 (s«, víxsil H és OCHuO), 5,68 (s, ArOH), 5,57 (s (széles)), 5,48 (ro), 5,26 (m, vitái H), 4.93 (raj, 4,87 (m), 4,63 (m), 4,21 (ro), 3,98 ín;), 3,92 (s, 3H, OCH_;i), 3,7-3,4 (tn), 3,39 (m), 2,86 (m), 2,13 (s, 3H, ArCH,), 1,81 (m. 1H, ÁrCH);

^i?C-Nk® (126 MHz, CDCÍj) d 154,1, 153,9, 148.7, 148,5, 147,2, 146,6, 144.8, 144,7, 141,1, 148,9,

139,1, 138,9, 136,9, 136,7, 134,2, 133.7. 132,2, 132,1, 131,7, 129,4, 127,1, 123,2, 122,3, 121,3, 121,2, 128,1,

119,9, 119,8,. 118,2, 17,6, 117,5, 117,2, 116,2, 116,1, 112,8, 112,7, 112,3, 112,2, (12,1, 191,2, 74,4, 66,9, 66,7,

65,6, 65,4, 61,9,59,5, 59,4, 58,5, 56,5,49,7,49,2.48.9, 48,3, 30,9, 30,3, 25,9, 14,1, 9,3;

FÍ1R (tiszta film): 3359 (w, széles), 2928 (w),1694 (s), 1685 (s), 1451 (s), 1422 is), 3319 (m), 1257 (s), 1214 (s), 1138 (s), 1 (02 (s), 1926 (s). 989 (m) esi¹;

HRMS (FAB^V) xrézt C ;SNa (MNa¹) képletre szándtva: 746,1607, talált: 746,1616.

25. példa - 41 képíetű szili i-éíer mg (8,124 mmol, 1 ekvivalens) 48 képletü vegyüiet és 152 mg (1,24 minői, 10 ekvivalens) DMA? 10 ml metiién-diklöríddnl készült oldatához 162 ml (0,622 romol, 5,9 ekvivalens) terc-batíl-dííemlszilil-kloriáet adunk, és az oldatot 23 ’C-oxt 13 órán át keverjük. A bázis feleslegét 150 ml eceksav hozzáadásával megbontjuk, és az- elegyet 50 ml víz és, 3x38 ml raesiién-díktorid között megosztjuk. Az egyesített szerves rétegeket nátriumszulímon szárítjuk és bepároljak, és a maradékot gyors oszlopkronsatográfiás eljárással tisztítjuk, elaálószerkéní 25 % etíl-acetátot tartalmazó hexántól 50 % etil-aeetátot tartalmazó hexánig változó összetételű gradiens elegyet használunk, igy 186 ing (89 96) 41 képletü vegyületet kapunk színtelen- üveges szilárd anyagként.

RpO.őö (58 %-os etíl-aoeíátos hexán) [ajf/⁵ v-45,2 ’(c~!,Ö9, CiHCh);

‘H4NM'R.-spektxum (590 MHz, CDCh) d (a 23 ’C-on jelenlévő karbasnát .rotaroerek miatt többszörös és szélesebb rezonanciák) 5,70 (m, IH, ÁrH), 7,56 (m, Arii), 7,45-7, i 5 (xa, Arí-l), 6,58 (m,_; 1H, Arii), 6,06 (m, 1.H, víxsil H), 5,90 (m, IH, vítsil.B), 5,80 (a, (H, OC«₂O); 5,13 (ro, 2H, AxOH és OCÍHO), 5,4-5,1 In;), 4,92 («rí, 4,83 írni. 4,61 (re). 4,20 in;}, 4,09 in;), 3,92 is, 3H, OCÍfe)· 3,7-3,2 (n;), 2,98 (m, 1H. ÁrCH'), 2,11 is, 3H, ArCH₃),l.,90(m, IFI, ArCH), 1,01 (s, . tem-butíl). 1,99 (s, tere-btttil);

- 17C-NM.R (126 ΜΒζ, CDCÍ;) d 171,2, 154,2, 148,6, 148,5, 147,4, 146,7, 144,6, 144,4,. 141,3, 141,2,

139,3, 139,1, 136,6, 136,4, 135,7, 135,3, 134,8, 133,8, 135,0, 132,5, 132,4, 129,8, 129,7, 127,7, 122,2, 122,1,

120,5, 120,4, 119,9, 118,2, 117,6, 117,5, 137,3, 117,2, 116,9, 116,7, 112,7, 112,4, 1)2,1, 111,3, 101.0,74,4,

69,3, 68,8, 66,8,66,5, 65,3,61,9, 60,5, 60,4, 66,3, 59,3, 56,6, 49,8, 49,2, 48,9,48,3, 31,6, 30,7,30,0, 26,S, 26,5,

26,2. 26,1,22,6,21,0, 19,0,14,2, 14,1, 9,3,9,2;

FHR (tiszta film} 3350 (w, széles), 2951 (m), 1694 (s), 1458 (®t), 1451 (s), 1425 is), 1317 (m).l257 (nt), 1214 (s), 1139 (s), 1110 (s),1038 (ns). 989 (m), 824 (m)aa’;

HRMS (FAB*) .m/z: C^H^NAi-SSáN» <MNH*) képlete számítva: 984,2785, talált: 984,2771..

26. példa ~ 42 képiető nietamiefil-éíer mg (0,0978 tarnál, 1 ekvivalens) 41 képletü vegyidet és 340 ml (1,96 nmiól, 20 ekvivalens) diizopropiletílamío 6 ml meriíén-düdoridctól készült oldatához- 0 °C-on 80 ml (0,978 tntnól, 10 ekvivalens) brómrnetíl-metíléíerí adunk, és az oldatot 23 °C-o« 20 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml meülaíknhollal megbontjuk, és az elegyet 30 ml telíted vizes náírrum-hidragén-fcirbonát-oldaí és 2x30 ml metíléndiklerid között megosztjuk, és az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfáton szárítják. A maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, elaáfószerként 25 % etíí-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 90 mg (92 %) 42 képletü vegyületet kapunk színtelen film alakjában.

Rf 0,66 (50 %-os etíl-acetáíos hexán) [a]?³ -f-57,O° (e~l,0, CH,Cfi);

Ή-NMR-spektrum (400 MHz, CDC1₃) á (a 23 ^cC-on jelenlévő ksrfeamáí rntaraerek tn-íatt többszörös és szélesebb rezonanciák) 7,6-7,1 (m, 1011, Arid), 6,74 :(s, IH, ArH), 6,10 (xn, Ili, vnhl H), 5,93 (m, Ili, virul H),

5,81 <s, lli -OCH/JX 5,65 (s, IH, OCH,O), 5,45-5,13 (m, vmll H es OCIEG), 4,91 (m, IH), 4,69 (m, Ili), 4,59 (m, 2íi), 4,16 (m, 2H), 4,07 (m, IH), 3,87 (m, 3H, OCKj), 3,73-3,60 (m, 4H„ GCH_S és CHOSÍ), 3,4-3,2 (m, 3H, CHOSt és ArCH), 2,97 fm, IH, áíCI-L·), 2,12 (s, 3H, ArCH.;), 1,83 (m, 1H, ArCFF, 0,97 (m, 971, tere-buíil):

C-WR (100 MHz, CDCfi) d 154,1, 153,9, 14:8,5, 147,9, 144,6, 142,6, 142,4, 142,1, 139,3, 139,2, 135,7, 135,3, 134,8, 133,7, 132,9, 132,5, 132,4, 132,3, 129,8, 128,8, 128,7, 127,7, 120,3, 120,1, H8,5, 118,1,

117,5, 117,1, 116,7, 116,6, 116,5. 112,5, 112,4, 112,0, 111,8, 101,1, 99,7, 74,2, 69,2, 68,8, 67,0, 66,7, 61,1,

60,4,60,2, 59,2, 58,4, 58,1,56,5, 50,2, 49,3,49,2,48,3, 30,7, 30,1, 29,7, 26,8, 26,1, 26,0,19,0, 9,2;

FT1R. (tiszta film) 2959 (m), 1709 (s), 1426 (s), 1315 (ra), 1253 (m). 1213 (s), 1140 (sí, 111:0 (s), 1066 (s), 1015 (s), 987 (s), 921 is), 825 fin) cm?

MS (FAB) sn/z: CsgH^FjNjOnSSiNia (MAta) képletre számítva: 1028, talált: 3028.

27. példa - 43 képiető ammoíenol mg (0,0895 g mmól, I ekvivalens) 42 képiető vegyidet, 102 ml (1,79 mmól, 20 ekvivalens) ecetsav és 5 mg díklór-hisxítriíémimszfifijpaliádmm 4 mlmetilén-díkloríddal készült oldatához: 120 ml (0,448 mmol, 5,0 ekvivalens) tributUón-feidridet adunk, és a sárgásbarna oldatot 23 ^cC-on 15 percen át keverjük. Az elegyet szlllkagél-cfszlopra visszük, és terméket gyors esztopkrematográfiás eljárással tisztítjuk, eloálószerként: 50 % etil-acetátot tartalmazó- hexántól 100 % etil-acetátot tartalmazó hexánig változó összetételű gradiens elegyet használunk, így 79 mg (kvantitatív hozam) 43 képletü vegyületet kapunk színtelen film alakjában.

Rr 0,30 (50 %-os eül-aeetátos hexán) la)?⁵ +34,0 (e- 1.0, CíFCbs;

Ή-ΝΜΑ-speforem i 500 MHz, CDCb) d 7,59 (d, 2H, >9,4 Hz, ArH), 7,5-7.2 (m, SH, ArH), 6,76 is, IH, ArH), 5,75 (s, ÍH, OCH_?O), 5,6: (s, IH, OCHjOK 5,39 (d, IH, >5,3 Hz, OCHjO), 5,22 (á, 1H, >53 Hz, OCWO), 534 (s, IR, AröH), 4,60 (d, IH, >1,1 Hz, ArCH), 4,49 (d, Hí, >23 Hz, CHCN),-4,Ö7 for, IH, ArCH), 2,85 (s, 3H, OCR;), 3,70 (s, 3H, ÖCH₃), 3,75-3,40 (ra (széles)K 3,35 (dd, IH, >7,6, 10,2 Hz, CHÜS's), US (dd, IH, », 10,2 Hz, CHOS1), 3,13 (at, 2H, ArCH,), 2,94 (d, ÍR, >15,9 Hz, ArCH,), 2,07 (s, 3H, ArCH_;), 1,77 (dd, IH, >11,0, 13,6 Hz, ArCl-C), 0,95 <s, OH, terv-btrtil):

^:'C-NMR (100 MHz. CDCld d 171,2, 148,4, 1.45,2, 144,5, 142,0, 141,2, 136,6, 155,6, 135,2, 133,0,

1.32,9, 132,6, 530,8, 129,7, 127,6, 120,2, 117,9,117,1, 116,5, 112,4, 111,7, 106,0, 100,6, 99,9, 77,2, 69,2, 61,3,

61,2, 60,4, 59,5, 58,1, 56,8,49,8, 49,2, 31,0, 26,7,26,2, 21,0, 19,0,14,1,8,7;

HÍR (tiszta- fiira) 3409 (w, szeles), 2929 im), 1488 (ra), 1460 (ra), 1426 (s), 1250 (m). 12 53 (s). 15 58 (:κ), 1140 (s), 1105 is), 1034 fot), 1011 fos), 982 fos). 915 (ra), 824 (ra) éra:

HRMS (FAB⁴) snfo: C,_::;HU.;H;O_K,SSÍHa (MNa ) képletre számítva: 682,2704, talált: 882,2694.

28. példa ~ 44 képlet» fenol rag. (0,0896 aratói, I ekvivalens) 43 képlet® vegyület és 606 ml formai in-oldat 6 ml acefotahillel készült oldatához 17 rag (0,269 raraól, 5,0 ekvivalens) isstriaja-cimra-bór-bidridet adunk, és az oldatot 23 °Ό-οη 30 percen át kevertük. Ezután 102 ml (1,79 mmól, 20 ekvivalens) ecetsavat adunk hozzá, és 23 ’C-en további 1,5 órán át keverjük. A reafectóelegyet 40 ml telheti vizes aátriwsa-kidrogén-kárbtróí-oldat és 30 ad snetilén-diksorid közhit megosztják, és a vizes rétegei további 2x30 ml etil.-acetá-tta! extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket sáírima-szalfáítm szárítjuk és be:>árol(ak, és a asaradókot gyors oszfopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként.33 % «tü-aeetátot tartalmazd hexántól 50 86 etfi-acetátot tartalmazó hexánig változó összetétel® gradiens elegye! használunk, igy 76 mg. (95 %) 44 képletű vegyületet kapunk színtelen fom alakjában.

R.f 0,60 (50 %-os edl-aoetátos hexán) »^:s -s-33,5 (c-1,0, CIACb);

’H-miíR-^sktrunt (500 MHz, CDCl,) d 7,59 fos, 2H, ArH), 7,46-7,22 fog 8H. ArH). 6,74 (s, IH, ArH), 5,74 (d, IH, >1,5 Hz, OCHX», 5,60 (d, 1H, >1,5 Hz, OOW), 5.35 iá, HL 1-5,7 Hz, OCH:», 5,21 (á, IH, >5,7 Hz, ÖCHjO), 5.01 (s, IH, AröH), 4.89 (ra. ÍH), 4,60 iá, Hl, >3,0 Hz), 4,25 (ra, 1H).,4,I1 (ra, 1H), 3,8-6 <s, 3H, OCR,), 3,67 (s, 3H, OCRj),. 3.39-3,30 (m, 3H), 3,09 (dd. IH, >2,6, 15,2 Hz, ArCH,), 3,01 (dd, R-l, >7,3, 18,2 Hz, ArCH,), 2,74 (d, IH, >18,2 Hz, ArCH,), 2,30 (s, 3H, NCH-,), 2,05 (s, 3H, ArCH;), 1,79 (dd, IH, >11,3,15.2 Hz, ÁrCH₂), 0,97 fo, 9H, tere-butií);

C-NMR (100 MHz, CDCh) d 150,1, 145,L 144,4, 141,8, 141,7, 136,7, 135,7, 135,3. 133,0, 132,6,

132,2, 129,7, 127,6, :26,8, 120,3, 118,3, iifoO, 117,1,116,0, 112,5, 111,9. 106,1, 100,7, 99,9, 77,2, 69,3, 81,6.

61,3, 58,9,58,2, 56,9, 56,8, 55,0,48,7,41,6, 26,7,25,8,25,6, 19.0,1.4.1. 8,7;

FTíR (tiszta film) 3400 (w, széles), 2932 (ra), 1466 ön), 1428 (s), 1249 fos), 1213 fo), 1156 (s), 1140 (s), 1107 (s), 5063 (ra), 1035 <m), 1013 is), 992 (s),976 (sj, 958 (ra), 934 fos):cm⁴);

HRMS(FAB⁺) ra/z: C;RFfo;N₃O_!í;SSi (MH‘) képletre számítva: 896,2860, talált: 896,2872.

29, példa - 11 képlet» fenol rag (9,9:99 aratói, 1 ekvivalens) 44 képletű vegyület, 16 mg (0,380 mmól, 20 ekvivalens) libranklcrid és 1 ing dikiór-bíszprííbnílfosznnjpahádlni® 0,5 ml diraettlforraarniddal készült oldatához 53 ml <0,380 aratói, 2.0 ekvivalens) tetramstüóat adunk, és a barna oldatot 80 ^cC-on- két órán át keverjük. Ezmás a reakcióelegyet 30 atí víz. és 2x20 ad raetdétt-díklorid között megosztjuk.· A vizes, réteget még 2x20 ad etíl-aeeiáttal ext19 rábaijuk, a szerves rétegeket, egyesítjük, nátríum-szul^toa szárítjuk és hopároljuk, A terméket gyors oszlopkromategtáSás eljárással iisrtiijdk, elaálószerként 33 % eríi-aeetátot tartalmazó hexántól 50 % .etll-acetátoi. tartalmazó: hexánig változó összetételű gradiens elegyet használunk. így 14 tag <96 %) 11 képletű vegyületet kapunk színtelen Ilim .alakjában.

Rf 9,27 (20 %-os otil-aceíátös benzol)

I«]o²³ >U (c-0,55_;,.CH₂€ÍjX ’H-HMR-spektrutn <400 MHz, CDCh) d 7,56 (tn, 2H, ArH), 7,41-7,25 (m, 8H, ArH), 6,67 te, Hí, ArH), 5,72 (d, Ili, JM,0 Hz, OCHsO), 5,58 (d, Hí, >1,9 Hz, ÖCH₂O), 5,51 (s. ÍH, ArOH), 5,38 (á, Hí, >5,7 Hz, OCH^OX 5,16 (d, 1H, 1--5,7 Hz, OCH₂O), 4,57 <d, 11-1, 1-2,9 Hz), 4,21 (m, Hí), 4,09 (m, IH), 3,72 <s, 3H, OCHj), 3,71 <s, 3H, OCH₃), 3,68 idd, IH, >2,1, 10,4 Hz), 3,38-3,26 (m, 3H>, 3,11 (dd IH, >2,5, 15,7 Hz, ArCHj), 3.01 (ód,IH, >8,9, 17,9 Hz,. Ar€H₂), 2,70 (d 1H, >17,9 Hz, ArCfk), 2,31 (s, 3H. NC'Hj), 2,25 (s, 3H, AzCHj), 2,96 te, 3«, ArC'H.}, 1,09 (dd, ifi, >12,1, 15,7 Hz, Aí€H> 0,90 (_Sj. 9¾ terc-budl), ArH-ra kapott •i-34 %-os nOe érték ÁrCHj besugárzásakor;

^BC-NMR (109 MHz, CDClj) d 149,0, 147,4, 145,3, 144,3, 136,3, 135,7. 135,4, 133,2, 130,9, 130,5,

129,6, 129,5, 127,5, 125,9, 118,6, 112,5, 112,1,105,7,109,5,99,8,68,5,61,5, 59,7,58,8,57,7,56,9,56,5, 55,4,

41,7, 26,6, 26,2, 25,5, 18,9, 15,8, 14,2,8,7;

FTÍR (tiszta film)· 3490 (w, széles), 2928 (s), 2355 (s), 1459 te), 1432 <s), 1156 (m), 1106 (s), 1061 <m), 1046 (m), 1923 (sn), 967 (nt), 926 (tn) cm).

fíRMS (FAIT) m/z: CíríljtNjO^SlNa (MN&¹) képiedé számítva: 784,3394, talált: 784,3.367,

30. példa - 45 képlett! hidrosi-dtesösj mg <0,0525 tattól, 1 ekvivalens) Ϊ1 képlett! vegyület 6 ml medlén-dikloriddal készült oldatához 21 mg. (0.0578 mmól, 1, 1 ekvivalens) tónzolszelénsavaahükídet adunk, és a hlborszinü oldatot 23 °C-or 15 percen át keverjük. Ezután -a feakcióelegyeí 6 mi telített vizes sáínum-bldrogén-katbottát-oldat hozzáadásával megbontjuk, majd 30 .ml telíted vizes nátríutn-hidrogétSTkarímnát-roidat és .2x20. ml metilén-dádoríd közölt megosztjuk. A vizes réteget még 2x20 mi etil-acetáttai extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket iiátrium-szullhton szárítják és bepótoljuk. A maradékot gyors oszlopktrunatográfiás eljárással tisztítjuk, ehsálószerkéat 33 % etil-aeetáíot tartalmazó hexántól 59 % esil-aceiátot tartalmazó hexánig, változó összetételű gradiens elegyet basznátok, Így 33 mg (82 %í 45 képletű vegyületet kapunk színtelen film alakjában.

Rr 0,27 <50 %-os etíl-acetáw hexán) jaV³' >48,2 (e=>,50, CíteCM;

df-NMR-spekírum (400 MHz, CQCfi) d 7,7-7,3 (m, 10H, ArH), 6,54 (s, Hí, ArH), 5,28 is, IH, OCHAÍ), 5,23 (s, I.H, OCHjO), 5,92 (d, IH, >5,7 Hz, OCKO), 4,99 id, Hí, >5,7 Hz, OCH₂O), 4,46 (d, Hí.

3-2,8 Hz), 4,35 « IH, 1===2,8, 14,5 Hz), 4,95-3,95 (m, 2H), 3,88 (m, IH), 3,79 (m, IH), 3,63 (a, 3H, OCH_:(), 3,31 (s, 3H, OCH_:<), 2,90 (dd, IH, 3===8,7, 17,8 Hz, Ai€H>), 2,39 (d, IH, >17,8 Hz, ArCH₂), 2,23 te, 311 NCí-R), 2,21 (m, IH, CH₂CÖH>, 2,19 <s, 3H, ÁrCK₅), 2,03 <m, IH, CH₂COH>, 1,73 (s, 3H, CH> 1,10 (s, 9H, tembutil);

^J5C-NMR <100 MHz, CDCÍÓ d 209,9, 160,2, 1.48,6, 148,9, 137,7, 135,8, 135,6. 133,6, 132,9, 139,5,

130,2, 129,8, 129,7, 129,6, 129,5, 127,7, 127,6, 127,5, 125,1, 124,4, 1:7,2, 113,5, 100,2, 90,1. 77,2, 72,9, 64,3,

FT1R (tiszté film) 35ÖG (a, széles), 2929 (s), 1634 (s), 1428 (m), 1377 (m), 1346 (s), 1.330 (s), 1232 (m), 1i45 (s), 112 (s), 1065 is), 1054 is), 1034 (s), löt 4 is), 998 (m), 925 (s), 823 (ai) cm⁴;.

HRMS (FAEf) m/z: C'^siNjO^SiNa (MNa') képlete számítva: 800,3340, talált: 800,33:3.

31, példa - 12 mg (0,0386 mmoi, 1 ekvivalens) 45 képletű vegyület 4 mi tetrahidrohrráönal készölt oldatéhoz 77 ml (0,0772 Kiméi, 2,0 ekvivalens) 1 M tetraítidroferános telrabmilamnKhtium-Suorid-oldatot adunk, majd az oldatot 23 -'C-on 10 percen át keverjük. Az elegyet 30 mi 'telített vizes nátnum-kkríö-cddat és 3x20 mi -etii-acetát között megosztjuk. A vizes rétegei meg 2x20 ral medlén-diklorídda) extrahál t uh, és.az: egyesített szerves rétegeket oátóMjn-srol'fáton szárítjuk, maid bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatográftés eljárással tisztítjuk, emálösxerként 75 % etíl-acetátot tartalmazó hexántól 100 % etil-acetárot tartalmazó hexánig változó összetételű gradiens elegyet használunk, igy 19 mg (91 %) Í2 képleté vegyületet kapunk színtelen dint alakjában.

'Rf 0,25 (75 %-os etil-acetétos hexán) í«b'’ + 156,2 (>:> <). 11, ffiA);

FTIR (tiszta film) 3450 (w. széles), 2926 is), 1645 (s), 1417 (raj. 1378 (m), 1345 (s), 1234 (m), 1157 (mi, 1133 ím), 1089 (m), 1059 (na), 1038 (m), 995 (m), 970 (na), 954 (rn), 924 (m) cm'¹;

HRMS (EAB⁺) ra/z: CAHjN ANa (MNa⁴) képletre számítva: 562,2165, tétéit: 562,2173,

Utolsó lépések

32, példa - 53 képletű észter

9,0 mg (0,0167 rarnöi, I ekvivalens) '12 képletű alkohol és 19 mg (0,0501 mraöi, 3,0 ekvivalens) 46 képletű sav 1,5 mi metiién-diklonddal készült oldatához lö mg (0,0835 rnrnól, 5,0 eforöafom) DMAP-t és 16 mg (0,0835 mmóí, 5,0 ekvivalens) l-(3-dimettlain!nepröpil)-3-eíilk;u'bedHmtd-hidrökloridöt adunk, és a képződött oldatot 23 °C-oa 1,5 órán át keverjük. Ezután 30 ml telhet: vizes nátrium-hídrogén-karfeottét-oldat. és 2x20 ml meíilés-diklörid között megosztjuk, és a vizes réteget még 2x20 eíil-aeetáttal extraháljuk. A egyesített szerves rétegeket aátóani-szulfátoa szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot gyors oszfopkroaaatogíáfiás eljárással tisztítjuk, eiuálöszerként 50 % etil-ssetátot tartalmazó hexántól 60 % etil-aeetáíot tartalmazd hexánig változó összetételű gradiens elegyet használunk, Így 13,7 mg (91 %) 13 képletű vegyületet kapunk.

Rf 0,: 5 (50 %-os etd-aeetátos hexán) :f«b^s +2ö0(te0,2,aucb);

U'í-NMR-spektium (400 MHz, 0X10 <17,75 (iá, 2H, ArH), 7,62 (rn, 2H, Árki), 7,40 (ra, 2H, Arii), 7,30 (m, 2H, ArH), 6,63 (s, 1H, ArH), 5,90 (m, 1H, viral H), 5,74 (s, Π-I, OCIBO), 5,71 (s, ÍH, OOEO), 5,52 íd, 1H, 3-8,3 iíz, N.H), 5,32 (d, IH, >16.7 fiz, vtéü H), 5,22 (d, HL >10,0 Hz, viml H), 5,10 (m, 2H, O€H>O), 4,57 (m, 211), 4,50 Mg Hí), 4,23 fád, 1H, 1-6,2. 11,2 tíz), 4,04 (m, IH), 4,00 (dd, ÍH, >2,5, 13,3 Hz), 3,93 (m,

- 21 IH), .3,84 (ro, 3Η, OCH₃), 3,49 (ta, 3H, OCH_;), 3224 (m, IH), 3,08 (m, 3H), 2,95 (m, 3H), 2,44 (d, IH, >18,í Hz), 2,36 « IH, >5,8, 15,0 Hz), 2,25 (s, 3H, NCth), 2,20 (s, 3H, ArCIE), 1,83 fod, IH, 3-9,4, 15,0 Hz, C(ÖH)-CH), 1,78 (_S, 3Ή, (CH);

t:v

C-NMR (100 MHz, €D>Ch) d 198,7, 170,6, 158,4, 155,8, 149,0, 148,9, 146,1, 142,8, 141,4, 133,0,

131,5, 130,5, 128.0, 127,4, 123,5, 125,1, 123,4, 120,2, 118,0, 117,6, 108,5, 194,6, 102,1,99,7, 70,9, 66,7, 66,3,

61,2,60,4,57,9, 57,2, 56,5,36,6, 55,7,54,2,47,3,41,5,37,3, 35,6, 25,9, 15,9, 7,5;

FT1R (Issata film) 3400 (w, széles), 2921 <ss>, 1722 (s), 1650 ($), 1448 (m), 1378 (tu), 1346 (s), 1251 (m, 1234 (m), 1208 (m), 1295 (m), 1157 (ík), 1133 (m), 1654 (ro), I040(m), 1033 (m), 995 (m) cm'2

HRMS (FAB ) m/z: C^H^O, _;5Na(MHa) képiéire számítva: 927,3251, talált: 927,3255.

33. példa -14 képletü fokion tnl (0,0476 mmól, 16,5 ekvivalens) áídufömtoiánszulfónsav-anládrid 2,6 ml metiién-difclonddai készült oktatóhoz -78 °C-oa 18 ml (0,254 mmól, 88 ekvivalens) dkneülsxulfexldüt adunk, és sz oldatot -78 ’C-on 15 percen át keverjük, Ezután 2,6 mg: (0,0287 mtuól, 1 ekvivalens) 13 képletü vegyüiet 2,6 ml roeíiléntórkloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd a keverést -46 *C-on 45 percig folytattuk. A. sárgászöld reakcióelegy·· hez 51 ml (0,288 Kőnél, 100 ekvivalens)· dnzopropifoiiktsnni adatik, és a sárga oldatot 0 ⁿC-on 45 percen át ke* vetjük.. Ezután a Svvem reagens feleslegét 13 mg (0,176 mmól, 61 ekvivalens) te-fcuiil-aíkohol hozzáadásával Ö °C-oa elbontjuk. Ezután 49 mi (0.288 mmól, 100 ekvivalens) terc-btjtll-tetrs-uetd-guaaidmt adunk az oldathoz, amelyet azután 23 ^C-oa másfél órán át keverünk, ezalatt az oldat közei színtelenné válik. Ezt követően 50 mi (0,539 mmól, 184 ekvivalens) ecetsav-mthnkídet adunk hozzá, és egy órán át 23 ⁵C-on keverjük. A reakcióelegyet rövid sziiikagél-oszlopön szűrjük, eluálószerként 59 % etíl-acetátot tartalmazó hexánt használunk. A szürletoi bepáraijttk, és. a maradékot gyors oszlopknnnatográfiás eljárással tisztítjuk, elaálószerként 25 '% etii-aceiáíot tartalmazó hexántól 33 % etil-acetstot tartalmazó hexánig változó összetételű gradiens elegyet alkalmazunk. ily módon 1,7 mg (79%) 14 képlett! vegyületet kapunk.

Rf0,40 (59 %-os eíil-aoetátos hexán) luk/³ -6,0 (c===0,683, CEOClj);

Ή-NMR-spektrnm (500 MHz, CDCE) d 6,80 <s, IH, ÁrH), 6,09 (d, IH, >1,4 Hz, OCFHO), 6,90 (d. ifi, >1,4 Hz, OCH?O), 5,93 fen, Hí, vmh H), 5,32 (dd, IH, >1,4, 17,0 Hz, vitái H), 5,23 (d, ÍR, 3==9,9 Hz, vinil H), 5,22 (d, ifi, 1==5,2 Hz, OCH-O), 5,14 (d, IH, 3=5,2 Hz, OCH₃O), 5,93 (d, :]R, >18,2 Hz), 4,33 (d, Hí, 3===9,3 Hz), 4,52 (at, 3H), 4,31 (m, 2H). 4,24 (s, IH), 4,16 (rn, 2H), 3,74 (s, 3H, OCHÁ 3,56 is, 3H, OCH.0, 3,45 (m, Hí, ÁrCH), 3,40 0», IH, ÁrCH), 2,92 (np IH, AíCH), 2,29 (s, 3H, NCHó, 2,28 (s, 3H, ÁrCHj), 2,22 (s, 3H, ArCH₃), 2,13 (m, ÍR, ArCR), 2,63 (s, 3H, AeO):

C-HMR (126 MHz, ClHCb) d 170,7, 168.9 166.9. 155,6, 150,2, 148.,8, 146.1, 141,5, 140,8, 133,5,

132,2, 130,7, 125,3, 120,8, 118,3, 117,9, 113,9,162,6, 99,5, 66,1, 61,7, 61,0, 60,6, 66,0, 59,6, 59,4, 57,8, 55,4,

55,0. 54,2,42,1,41,4,33,2,30,1, 24,1,20,6, 16,0, 14,4, 9,7;

Fl'ÍR (úszta fifcn) 3450 (w, széles), 2930 (m), 1760 (s), 1724 (s), 1515 (m). 1507 (m), 1488 (m), 1456 (m), 1436 (m), 1194 (s), 1089 (tn), 1962 tm), 1653 (m), 997 (tu), 915 (mi) eni'y

HRMS (EA8’’) tniz: C>. jRfeAO; jSRa· (MEia') képletre számítva: 773,2469, táléit: 773,2466,

34. példa - 47 képleté ámíts

5,9 mg (0,00666 mmól, 1 ekvivalens) 14 képletü vegyidéi, 0,5 tag FdCI₃(F?H₃)j és 4 ml (9,0666 mmól, ekvivalem) ecetsav i ml metílén-dikloríddal készült eldatóhöz 9 ml (0,0333 mtrtól, 5,0 ekvivalens) tíibutilón-hidridet adunk és a barna oldatot 23 ^:5C-cn 5 percen át keverjük. A reakcióelegyet közvetlenül sztlikagél-oszlopra visszük és a terméket gyors oszfopkromaíograSás eljárással tisztítjuk, ehráloszerként eísl-acetáttöl 4% izopropd-alkoijslt tartalmazó etil-ítcetátig változó összetételű gradiens elegyet használunk, így 3,6 mg (84 %) 47 képletü amist .kapnak,

Rf -0,25 (efil-acetát);

:(aV⁵+10(c»,i0_fCH₂Cl₂);

’H-WR-spekírum (500 MHz, CDCkó d.6,73 (s, IH, ArH), 6,08 (d, IH, 3-1,0 Hz, OCHjO), 5,99 (d, IH,

3-1,0 Hz, OCHjO), 5,21 (d, SFL >3,4 Hz, OOÍ₂0), 5,14 (d. 1H, >3,4 Hz, OCH₂O), 5,02 (d, Ili, > 12,0 Hz), 4,51 ím, Hí), 4,34 (d, IH, >4,7 Hz), 4,27 (s, ÍH), 4,20 (d, 1H,>3,Ö Hz), 4,1.3 (d, IH, >12,0 Hz), 3,79 (s, 3H, OCHO, 3,5? (s, 3H, OCHQ, 3,45 (d, IH, .3-4,7 Hz), 3,41 (m, 3Ή), 3,31 (m, IH), 2,92 (m, 2H), 2,29 (s, 3H, NCH> 2,25 (s, 3H, ArCÍH), 2,19 <s, 3.H., ArCHj), 2,16 (m, IH), 2,04 (s, 3H, ÁcO);

^! C-NMR (100 MHz, CIAClH d 174,7, 149,8, 148,7, 141,4, 140,7, 132,7, B2»4, 132,2, 131,6, 130,8,

128,0, 128,8, 125,4, 125,2, 121,2, 118,4, 114,3, 102,5, 99,5, 01.0, 60,2, 60,1,59,4, 59,2, 57,7, 55,4, .55,0,54,6, 42,1, 41,5, 35,1, 30,1,24,12»,6, 19,8,1 5,8, 9,7;

FT1R (tiszta film) 3100 (w), 2920 (w), 1760 (m), >740 (m), (462 (m), 1454 ími, 1446 (ja),. 1436 (m),. 1423 ím),. 1266 is), 1238 (m), 1197 (m), 1160 (m), 1089 (m) <a';

HRMS <FÁS⁺) ssfc Ckdba^OySNa ÍMNá') képletre számítva; 689,2257, talált; 689,2243.

35. példa -15 képletü keism

2,9 mg (0,00435, 1 ekvivalens) 47 képletü. amin 640 mld«netilfórmamjíd;mefilén-díklejád - 1:3 térfogatarányú Heggyel készült oldatához 22 mg (0,0871 mmól, 20 ekvivalens) 48 képletü vegyületet adunk szilárd formában, és a vörös oldatot 23 ^:-C-on 40· perces át bevetjük. Ezután 15 mi (0,0871 mmól, 20 ekvivalens) DBUi adunk hozzá, a fekete szuszpesziót 23 °C-e© lö percen át keverjük, majd 0,5 ml telített vizes oxálsav-eidsttal elegyítjük. A sárga reakcióelegyet 23 ’C-es 30 percen át keverjük, majd 10 ml telített vizes nátristn-hidrogénkarfeonát-oláat és 30 ml dletíl-éier között megosztjuk, A szerves réteget magnézinmszulfátoa szárítjuk és bepáreljuk. majd rövid szílikagéí-oszlepra visszük, és 50 etiRaeetátot tartalmazó hexánnal eluáljufc, Ily módon 2,0 mg' (70 %) 15 képletü ketont kapunk.

Rp 0,30 (50 %-os etil-acetáíos hexán) [»]_ο ²·· +102 (c-0,10, CHjCk);

H-HMR-spektrutn (400 MHz, CDCld d 6,70 (s, Hí, ArH), 6,12 (d, IH, >4,7 Hz, QCiRO), 6,03 (d, IH, 3-1,7 Hz,. OCHrO), 5,20 (d, IH, >5,5 Hz, OCH₂O), 5,13 (d, IH, 3===5,5, HzOCH₂O), 5,10 (á, IH, >12,0 Hz), 4,68 (ra, ÍH), 4,40 (s. IH). 4,38 (dd, ÍR, >2,1,5,1 Hz), 4,22 (dd, IH, >2,1,10,9 Hz). 4,18 (d, IH, 1===2,8 Hs), 3,75 (s, 3Ή, OCHj), 3,58 (m, IH), 3,57 (s, 3H, OCHA 3,44 ím, 2Ή), 2.,.90 (m, IH), 2,82 (d, IH, >13,3 Hz), 2,71 (d, IH, >17,3 Hz), 2,32 (s, 3H, NQR), 2,22 (s, 3H, ArCH₃), 2,17 (ut, IH), 2,16 (s, 3H, ArCHj), 2,05(s, 3H, AcO);

C-NMR (100 MHz, CfkCFj d 149,7, 149,5, 148,8, 146,8, 132,3, 130,8, 125,7, 124,6, 122,4, 120,6,

118,2, 114,0, 102,8, 99,7, 78,2, 62,1, 61,8, 60,4, 59,5, 59,1, 57,8, 55,3, 55,0,43,8, 41,6, 37,5, 30,5, 30,1, 24,5,

20,4, 16,0,9,8;

F'l'IR (tiszta film) 2923 (s), 1764 (s), 1730 (s), 1463 (m), 1456 (s), 1447 (m), 1436 ím), 1195 (s), 1168 (m), 1ÖS9 (s) cm'¹;

HRMS (FAB'^:) m/z: CiíH^NjOveSÍMH^ képletreszámítva: 666,2121, talált: 666,2124.

36. példa - 49 képletö srísztetrahidsvOzökmefin

1.7 mg {0,66256 mmól, 1 ekvivalens) 15 képletö ketont ás 1 0 mg (0,0599 mmól, 23 ekvivalens) ló képletö fetisítlamint 500 mi abszolút etanolban oltok,, és ebhez az. oldathoz 10 mg szmkagélt adunk. A szuszpetizióí 23 X’-on 10 érán áí keverjük, majd S xtd etil-ascetáttal hígítjuk és szűrjük. A szürletet bepámljuk, és a maradékot gyors oszlopkromategniOás eljárással 5 % metanolt tartalmazó meíiléjt-dikhuiddai «tolva tisztítják, így 1,7 mg (82 %) 49 képletü vegyületet kapunk.

Rp 0,32 (5 %-os^: wtaaolos díkiórateíán)

Hpr -lO(c=O0a,CH,Ch)t ‘H-WR-spetema (400 MHz, CDXF) d 6,86 (aJH, ArH), 6,52 (s, IH, ArH), 6,51 is, 10, ArH), 6,12 (d, (H, >0,9 Hz, OCH,ö), 6,06 (d. IH, 3=0,9 Hz, OCH₂O), 5,26 (d, IH, 1=5,6 Hz, OCFHO), 5,22 (á. IH, 1=5,6 Hz, OCH₃O), 5,06 (d, IH, 1=11,6 Hz), 4,62 (®, IH), 402 (d, IH, 1=6,4 Hz), 4,36 is, IH), 4,25 id, 1H, 3=2,7 Hz), 4,19 (dd, IH, 3=23, 110 Hz), 3,84 (s, 3H, OCH?), 3,69 (s, 3H, ÖCH0, 3,63 (s, 3H, OCH0, 3,55 (m, 1H), 3.48 im, IH), 3,42 (m, IH), 3,12 (m, IH), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, IH), 2,76 (dd, ÍH, 1=6,9, 13,7 Hz), 2,62 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,34 (s, 3H, HCH?), 2,31 (s, 3H, ArCH?), 2,25 (s, 3H, ArCH?), 2,09 (a, 3H, AcO);

^!,C-NaMR (100 MHz, CD,Cy d 144,8, 141,8, 131,1, 125,3, 125,1, 1180, 114,5, 114,3, I10,3, 192,5,

99,5, 61,6, 60,3, 59,7, 59,5, 57,7, 55,6, 55,4, 55,1, 54,7. 43,0,42,2,41,6,40,2, 300, 29,4,24.5, 200,15,9,9,8;

FTIR. (tiszta film) 3400 (s, széles), 2950 (s), 1741 (s), 1512 (s), 1462 (s), 1455 (s), 1442 (a), 1226 (s), 1194 (s), (088 (s), 1052 (s), 1028 (s) cm'·;

HRMS (FAB0 m/zíCíAgN-íOnSNa iMNai képletre számítva: 837,2782, talált: 837,2797.

37, példa - SÖ képletü Écteinasciám 770

2,8 mg (0,0034 mmól, 1 ekvivalens) 49 képletö metexlmetd-éiert 2,8 ml trifimeceísav;teűahldroföí'án:viz =4:1:1 lérfogataráayá Hegyben oldunk, és az oldatot 23 X-erc 9 órán át kevertük. A reakdóelegyet 8 ml {©tollal hígítjuk, és az oldatot 23 X-on bepároljuk. Minden illékony komponenst 2x2 ml toSnolial végzett azeotrop deszíillációval eltávolítunk. A maradékot gyors oszlopkrematográHás eljárással tisztítjuk, elaálősaerként 5 % metanolt tartalmazó metílén-dikíoxidot használunk, így 2,2 mg (78 %) S® képletü vegyületet kapunk.

•Rf 0,2-8 (5 %-os metannlos diklérmetáa)· («ΚΓ -35 (v=O0O, CH00?):

Od-HMR-spekímm(400 MHz, CDX10 d 6,59 (s, IH, ArH), 6,46 is, IH, ArH), 6,46 (a. IH, ArH), 6,06 (s, IH, OCH₂Q), 6,01 (a, IH, CCHA)). 5,84 (s, 1H>, 5,47 (s, 1H), 5,02 (d, Hl. 1=11,6 Hz), 4,62 (m, IH), 4.28 (m, 2H), 4,18 (d, IH,3=2,6 Hz), 404 (m, Hl), 3,79 (s, 3H, OCR?), 3,63 (a, 3H, OCH?), 306 (m, IH), 3,41 (m, IH), 3,08 (m, IH), 2,92 im, 2H), 2,79 (m, IH), 2.56 im, IH), 2,3 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,32 (a, 3H, NCR?), 2,26 is, 3H. ArCHj), 209 (s, 3H, ArCH,), 2,03 (s, 3H, AcO);

!3

C-NMR (100 MHz, CDXk) d 1.68,6, 148,9, 146,7, 146,1, 131,1, 126,0, 120,7, 120.0. H8,0, 117,9,

114,5, 113,5. 109,5, 102,8,66,2, 62,2, 61,4,60.5, 59,8, 55,9, 54,9, 54,7, 43,4, 41,5, 40,1,38,5, 30,0, 24,8,24,4,

20,5, 16,0,9,9;

FTIR (tiszta Isim) 3400 is, azéles), 2950 (s), 1741 (a), 1512 (s), 1462 is), 1455 (s), 1442 (a), 1226 (s), 1194 is), 1038 (s), 1952 (s), 1028 (s) etn^s.

-24.38.· példa -1 képietű Ekíeínaszddín 743

2,2. mg (0,0285 minők 1 ekvivalens) 59 képietű Ekteioaszeidin 770-4 1,0 ml acetonitrihvíz ~ 3:2 térfcgatarányű elegyben óidnak és ebhez az oldalhoz 15 mg (0,088 reanól, 30 ekvivalens), szilárd ezüst-nitrátot adnak, A szuszpenziót 23 °C-.oö 11 órán át keverjük, ezután 2,0 ml telitett vizes nátriom-ldorid-oldat és telített vizes nátrimn-hidKígés-kajbonóíteldat 1:1 térfegmarányd elegyét .adjuk hozzá. Az elegyes 23 °C-on 15 percig élénken keverjük, majd 15 ml telített vizes náírium-klorid-oldat és telített vizes nátri«n-biárogé®-lcarfoonát-oldat 1:1 térfcgatarányá elegye és 3x10 ml tnesiléo-dikioríd között megosztjuk. .Az egyesített szerves rétegeket aáírlura-sznl tikon szárítjuk és Ceíite rétegen átszűrjék. A szűrletet bepótoljuk, így 2,0 mg (95 %) dszts 1 képietű vegySletet kapunk, amely minden tekintetben azonos az autentikus mintával,.

HPLC (Zorbax ODS, C_n, 4,6 tnm x 23 eas, átfolyási sebesség: 1,0 nd/perc);

T 0,1! ,28 pere (egyidejű injektálás: 25 % acetonitrüt tartalmazó víz + 0,2 % iríriueraceiát).

[^:ά]_Β ²* -34 (c»,lÖ, CILCL);

fí-HMR-spektrum (51)0 MHz, CDjGb) á 6,59 (s, IH, ArH}·, 6,47 (s, IH, ArH), 6,46 (s, IH, ArH), 6,03 (A IH, >1,1 Hz, OCHjO), 5,98 (d, IH, > 1.1 Hz, OCH₂O), 5,80 (s, IH), 5,09 (d, IH, >10,9 Hz), 4,77 <s (széles), 1H), 4,43 (d, IH, >2,8 Hz), 4,36 (m, ÍR), 4,05 (dd, Hí, >2,4, 11,2 Hz), 3,79 (s, 3H, OCHj), 3,61 (s, 3H, OCHfi, 3,54 (d, IH, 3-4,5 Hz), 3,20 (m, IH), 3,10 (m, IH), 2,84 (m, 2H), 2,78 (m, IH), 2,57 (m, IH), 2,40 (dg l.H, >15,9,3,3 Hz), 2,32 (s, 3H, NCH₃), 2,26 (s, 3H, ArCHj), 2,17 (s, 3H, ArCHfi, 2,02 (s, 3H, AcO);

’ C-NMR (100 MHz, CD₂C1₂} d 162,2, 141,0, 1.21,1, 1 MA 109,7, 102,7, 82,1, 65,3, 62,5, 61,2, 60,6, 59,7, 56,4, 55,7, 55,5,42,9,40,6,40,3, 30,1, 24,7, 20,5,16,1, 9,9;

FÍIR (tiszta film) 3400 (m, széles), 2933 (s), 1760 (m), 1741 (s), 1456 (s), 1448- (s), 1430 (s), 1235 (s), 1195 (s). 1088 (s) cm'^;;

Pontos tömeg (ES*) m/z: CjHUihLO; ₍S (MH^!) képletre számítva: 762,2697, talált: 762,2683.

Az előzőekben a következő lábjegyzetekre és/vagy utalásokra hivatkoztunk. Ennek megfelelően idézni kívánjuk azokat a közleményeket, amelyek az igényelt találmány vonatkozásában a potenciális technika állását jelentik. Emellett az alábbiakban idézett közlemények utalás tonnájában a jelen leírás részét képezik.

(1) Ezen a területen az áttörő kutatómunkát Prof. Kenset L, Rioebart és csoportja végezte. Lásd (a) Rinehart,

ÍC. L., Síueld, L. S,: Topics in Pharmaceuticai Sciences, eds. Breitner D, D., Crommekn, D. 3. A., Mídha,

K, R, (Amsterdam Medícal Press, Noordvvíjk, The Neíherlaadsi, 1.989, pp, 613: (b) Rinehart. K. L., Holt.

T. CL, Fregean, N. L, Keiter, P. A., Wilson, G. R., Perun, T, 3. .ír., Sakai, R., Tompson, A. G., Sírok, I

CL, Sháeld, L. S., Seigler, D, S., Lt, L. H., Martin, D, G., Grimmelskhtiiizen, C. X P., Gade, G. 3,: Hat,

Prűd,, 1996, 53, '771; (c) Rinehart, K. (..., Sakai, R., Holt, T: G.„ Fregean, N. H, Perun, T. 3. 3r.. Seigler,

D. S., Wilson, G. R., Shield, L, S.: Pure Apph Chem., 1999, 62, 1277: (d) Rinehart., K. L„ Holt, T. G„

Fregeau, N. 1-, Sfioh, J. G., Keífer, F. A., Sun, E, Li, L, H., Martin, D. G,: 3, Org. Chem., I99Ű, 55,

451.2: (e) Wrighí, A. E., Perlem D. A,, Gumtwaráaaa, -G. P-, Ganssekera, S. P., Keete, F. McConnell,

O, .1.: 3. Org. Cfeeat, 1996, 55, 4508; (fi Sakai, R., Rinehart, K. L,, Gnan, Y., Wang, H.-.T.: Proc. Háti.

Acad. Sci„ USA, 1992, 89, 11456. Lásd még az 5 089 273, az: 5 149 804, az 5 256 663 és az 5 478 932 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, amelyek mindegyike utalás formájában a leírás részét képezi.

(2) Science Í994. 266. 1324.

-25 (3) A jelenlegi klinikai terveknek ínegfelelöen az I képlete vegyületből betegenként háromszor 0,5 mg-ot adagolnak; saetnélyes közlés Dr. Giyun fairclot-töl, PharmaMar USA. Cambridge, MA.

(4) (a) 3,4-MetiléRdíoxHeníi-ntetcssimetihétsrböÍ állítjuk elő a következő reakcióson·»!: ( !) a kiindulási vegyöletet C-2-nél lítiáljuk 3 ekvivalens SnEi-xnat, 3 ekvivalens teíramebletiléndiamitutal hexánban, 'Ö°Cos, 4 órán át, és 6 ekvivalens metibodtddal reagáltalak -?8^:°C-ö% majd 2.3°C-on 15 percig, így kizárólag a z-nretil-származékot kapjuk 87%-©s hozammal; (2j a termákét orte-jitiáljuk 2 ekvivalens BaLt-mal tetrahidroferánban, -jíUC-on, 13 órán át, és-azután 4 ekvivalens íbísetil-fbmsamiáoal 6435-os hozammal formilezzük; (3) a meto.xmehl-védőcsoporíot 0,55 ekvivalens mdánszulfonsavvnl metílén-dikloríőban íUC-on leliasíguk, és (4) a képződött 3-metí-l-4,5-:oíetíléndíoxiszalíeilaldehidet 1,5 ekvivalens nátriumbtdriádel dimeíll-ferotamídban. O^C-on 5 percig, majd 2 ekvivalens beszil-bromiddal 23*C-o·» 40 percig kezeljük (8676-os összhozam). (b) A malonsav-monoaUil-észtetből áílítjok elő oly módon, hogy az észtert BOP-kloriddal (Aldrich) vegyes arthklríddé alakítjuk, majd .az anhidridet 2,2-őímetoxieíanollal reagáliatjuk.

(5) Ez a lépés, amely a tenaodtnamiknsan stabilabb Z-a-aodaminoakrilsav-észierré való teljes ízomerizációí ibglalj® magában, általánosan használható eljárás az ilyen vegyületek sztereospeciSkus szintézisére.

s6) Koenig K.E., Asy/n/netric Sjwt&üs; Mormon j'.. D. Ed., Academis Press, Inc., Odaadó, FL, Vol.5, 1985, p. 71.

(?) A 4 -> 5 átalakítás hasznos módszert képvisel a fetrahidroizokinohn. sorozatban a sztereokémia kontrolljára.

(8) (a) Ez a lépés a 13 képietű vegyűlet tercier hádroxílcseporiját O-dtsnetítoiifónhtm-szarmazekká alakítja. Az oxaíd-kloríd-DMSO reagensként való alkalmazása netn kielégítő a kloridion interferenciája miatt a kővetkező fcinon-raetid előállítási és addieiós lépésében, (b) Ez a lépés generálja a kinon-metideí: feltehetően a Swem típusa oxoszalföniutn-ilid közbenső vegyűlet cikiodimináeiókívái.

(9) Barton D. H. R., Ellioű J. IX, öéro S. D.: X Ck&n. Soc: Perkin Trans.., 1, 1982, 2085.

·(!<?) Prof, K. L. Rinéharirói és a PharmaMartói (USA) kaptuk, (I!) A szaíromiánek szintézisére vonatkozó korábbi mankákkéni lásd & következőket: (a) Fukuyama T., Sachlehen, R. Á.: J. Ara. Chem, Soc,, 1982, 1Ö4, 4957; (b) Fukuyama, T., Yang, 1-, zkjeck. K, L,, Saehieben, R. A.: j, Am. Chem. Soc., 199Ö, 112. 3712. (c) Saito, N., Yamaucbi, ,R„ Nískioka, EL Ida. S., Kubo, A.:; LOrg. Chem., 1W, 54, 5391.

(12) Síill, W, Cg Kaim, M„ .Mika, A.: J. Org. Chem., 1978, 43,2923.

(13) Kofeon, W. G., Baehiwskt, L. M,: J. Org. Chem., 1976,41, 1979.

A jelen találmányt részleteiben, ezen beiül -az előnyös megvalósítási módokat is leírjuk. Azonban nyilvánvaló. hogy a szakemberek a jelen ismertetést íigyeíemhevéve a találmányon módosításokat és javításokat végezhetnek, amelyek még minőig beiül maradnak a kővetkező igénypontok által meghatározott találmány körén, illetve nem térnek el annak szellemétől.

Szabadalmi Igénypontok:

1. Eljárás: ekteiriaszcídír: 743 vegyület előállításéra, nrr«Zy£'Ee>?3e;:ví^;, hogy (aj 2 képletü

α.β-telítetlea Ktaieasav-észtert állítunk elő és Z-tzomerek keveréke formájában 2-besrzílírxi-3-ínetll-4,5meöléndioxtfeeazaldebid és aHíí-2,2“dimetoxi.m!l-mksmt reagáltatásávsk (bj a 2 képletü vegyületet szfereespecifikusan 3 képletű

vegyuietté alakítjuk az aílií-észter szelektív hasításával, Cratíus átrendezéssel és a közbenső Izocianátés benzilatkoho! reagáltaiásávak (c) a 3 képletü vegyületet 4 képletü vegyület!®

alakijuk Rb[i€ODM>DlPÁMFj:'Wű jelenlétében végzett katalitikus hiárogéaezésseí;

(d) a 4 képletű vegyületet S képletü vegyi! letté

alakítjuk, az aeetál hasításával, s képződöd aldehid elkülönítésével és bör-trífíuörid-éserádai (BEyEbO) és 4Á-s molekulaszítával való reagáltatásaval, ami S képletű áthidalt iakton-vegyűletet eredményez;

(e) az $ képletű áthidalt lakton-vegyüietet $ képletü

HO

Claims (3)

1. r ,a« szabad aminofeaol-vegyídetté alakítjuk 10%-os szénfcordozós pailádiumkaüdlzstor jelérdétéhea végzett hidrogenollzissek (1) 7 képletü védett a-amíne-észtert

   - ahol a képiéiben TBS jelentése teFc-baiikdiinetsbsztlticsnpotí - allltnnk elő 3,5-bísz(tere-btitil-ds;tneíilszddoxiM-metoxíbenzaibekid és metíl-hsdKígét)-m{s>sát reagáltatásával;

   (g) a 7 képleté védett «.-asnino-észter-vegyaletet redukcióval 8 képietü kíráiis sideiiiddé alakítjuk;

   (b) a á képietü és a 8 képietü vegyűletet sreagáltatjuk kapcsolt fenolé» atía-anÜBO-nitril képződése közben, majd a terméket O-aiülezzük, igy 9 képleté vegyölet iaktoncsoporbát szelektíven laktolesopcrttá alaktűnk; a lakíol-vegyületei deszilslezzüfe és a desziiitezeii vegyűletet belső Masniéit blsz-annaládóval 16 képietü pesitaciklnsos vegyületté alsklfiök;

   fi) a 10 képlett! psniaelklusös vegyűletet 11 képlete · 2.8 - vegyületté - a hol a képletben MÖMO· jelentése s^toxi-merilesoport és TPDS jelentése tere-btail-difeníl·· szitííesoport - alakítjuk a legkevésbé gátolt fcncdos 'lúároxücseport szelektív triönor-meiánszalfcnálásávai; majd (1) a primer hídfoxílűsopormt szelektíven szintezzük; (2) a megmaradó íénolos csoportot metoximetiíéter lármájában védjük; r3j kétszeres stezllrlezesí végzünk; (4) reduktív N-metitezést végzünk: és (S) a CFjSOj csoportot CH. csoporttal helyettesítjük;

   ij) a. 11 képletét tenol-vegyületet Wyzet-szelefctív angtríári-s hidroxitezéssel oxidáljak, majd a terméket deszdllezzSk, aminek eredményeként 12 képletű díhidroxi -dietíon- vegyületet kapunk;

   (k) a 12' képletö vegyület primer hídroxílesoportját (d>N-;dlitexíkarbynd~>(9-íS«oreníimeííl)~essxíeianeÍ észterezzük, így 1.3 képletű r

   vegyö telet állítunk ele;

   (1) a 13 képletű vegyületet 14 képletö-29- áthidalt htktotr-vegyű letté alakítjuk oly módon, hogy 0) először a 13 képletű vegyületet ,t« etőálíiíoií Swera reagenssel reagáltatjuk; (2) ezután az exenöo-kiöím-metidet állítják, elő; (3) a Swern reagens feleslegét elbontjuk; (4) feleslegben veit N-tere-bntíí-N‘,N^,,-tetr3rnet3lgnanidio hozzíktdásával kialakítjuk a 10-tagú íaktónhidafc; és (5) feleslegben vett Ae₂Ö hozzáadásával a képződött fenoxlesoportoí acetileazű-k;

   (m) a 1.4 képiéin vegyüteirőí az N-ajlíloxíkarbonílesoportot lelrasithik, és a képződött a-atómíaktont transzaim sálűssal a megfelelő o-keto-lsktonski exidáhnk, így a 15 képiéin vegyületet kapjuk;

   (n) -a Í5 képletű vegyület és a 2-{3-hidroxi-4-metoxí-feaíi}etilaöífe reagáltaíásával sztereospeeifikusatt állítjuk. elő a 49 képlelő spiro-íetrabidforzokinolis-vggyüleíet;

   (;ő a 49 képlett!' vegyidéiről kihasítjuk a iaetoximettícsopörtot, így ekteinaszeidfe 7?6-öt „se pca, ^Λί i 1 κ 8 ^MjCx,. A, 'X'ClY /\,jí _Λ ν·,. ^-¾.

   %,/% ií

   S3 H l

   J. % = >r ' »-j-Ctt,

   3i kapunk, és ennek el az 1 képletü ekteinaszetsiárt 743 vegyületet kapjak,
2. 2. Egy közbenső termék az 1. igénypont szenet! eljárásban való alkalmazásra, ahol a közbenső termék a következők egyike:

   a 2 képletü α,β-teíitetlen diészter vegyüleí;

   a 3 képletü benaalkartwnát vegyüiep a 4 képlsíő védett aminosav vegyület;

   CCí%F% az 5 képletü lakion vegyület;

   ·· 31 - a 37 képletö aminoaltöl vegyűlet ahol a képletben TBS jelentése tere-bűtshditnetíl-szihlesöport;

   a 38 képletö vegyűlet;

   n 39 képleté vegyűlet;

   Í6 képleté ítöl vegyűlet;

   46 képleté adí-tdtláí vegyük»;

   41. képletö szilil-éter vegyűlet;

   42 kéoleté meteximeül-éter veavütet a hol a képletben MOMÖ jelentése xaetoxi-tssfilesopoft és a 43 képietü amtnofenol vegyület:

   PDS jelentése terc-feöMifenörS«jhtest»port a 44 képietü fenol vegyidet;

   a Π képiem fenol vegyidet;

   OTSSPS a 45 képfeíü hsdroxtdienost vegyűlet;

   a 12 képletü diói vegyűlet;

   a 13 képletü észter vegyidet;

   vagy 8 49 képietü splro-teímlüdroszoki:

   in vegyület

   - 36 '·
3. 3. Eljárás s 2, szerinti (a)-(n) lépésé igénypont szerisii közbenső termékek előállítására, aszd?, k közül, egyet vagy többet elvégzünk.

   terve, hegy az L igénypont *Φ Φ φΧΧ· ΧΦ φ XX X φ.

   φ * φ φ φ φ φ

   Φ Φ X X Φ X X

   Φ χ Φ Φ X Φ Φ Φ

   X φ Φ X φ χ Φ Φ· φ Φ χ χ Φ