PL188572B1 - Sposób wytwarzania ecteinascydyny 770 i ecteinascydyny 743 oraz związki pośrednie - Google Patents
Sposób wytwarzania ecteinascydyny 770 i ecteinascydyny 743 oraz związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL188572B1 PL188572B1 PL97332206A PL33220697A PL188572B1 PL 188572 B1 PL188572 B1 PL 188572B1 PL 97332206 A PL97332206 A PL 97332206A PL 33220697 A PL33220697 A PL 33220697A PL 188572 B1 PL188572 B1 PL 188572B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- equiv
- mmol
- pattern
- Prior art date
Links
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical class C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- YMAUZYADYYYPHZ-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 770 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(C#N)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C YMAUZYADYYYPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- BGFXHQYUWCGGLL-QWIBJBKUSA-N ecteinascidin 770 Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](C#N)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 BGFXHQYUWCGGLL-QWIBJBKUSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- -1 2 , 2-dimethoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 13
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 6
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(O)=O PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- FTUOOHMRWMKTAD-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6-phenylmethoxy-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=C2OCOC2=CC(C=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 FTUOOHMRWMKTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 3
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical class CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000007275 deallylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 claims description 3
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 253
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 85
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 74
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 125000006237 oxymethylenoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 27
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYPNCQTUZYWFGG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanol Chemical compound COC(CO)OC NYPNCQTUZYWFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJXQFVMTIGJBFX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxytyramine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1O WJXQFVMTIGJBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000180579 Arca Species 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930190585 Saframycin Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N phenylseleninyl benzeneseleninate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se](=O)O[Se](=O)C1=CC=CC=C1 FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSEBBFDHPSOJLT-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(OC)C(C=O)=C1 NSEBBFDHPSOJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJAIMBYNTXNOCN-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C(Br)=CNC2=C1 PJAIMBYNTXNOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n'-dimethyl-3h-pyridine-4,4-diamine Chemical compound CNC1(NC)CC=NC=C1 QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 1
- 229910004161 SiNa Inorganic materials 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 101150097977 arch-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N ectoine Chemical group CC1=[NH+][C@H](C([O-])=O)CCN1 WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011555 saturated liquid Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania ecteinascydyny 770 i ecteinascydyny 743, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 49 poddaje sie reakcji odszczepiania grupy metoksymetylowej, po czym wytworzona ecteinascydyne 770 o wzorze 50 ewentualnie przeksztalca sie, poprzez zastapienie grupy CN przez grupe OH, i wytwarza sie ecteinascydyna 743 o wzorze 1 . W zór 1 W zór 50 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest -dnsrb wytwarzania ecteinascydony 770 i octeinascydyny 743 oraz nowo związki pośrednio, stosowano w procesie wytwarzania ecteinasaydyn.
Eateinascyeyna 743 o wzorze 1n stanowi rzadki, niezwykło silny, ednchodnenię morskiego środek d9zeciwnnwotkeerΌko, stosowany w badaniach klinicznych72,7 .
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania octeinascydyny na drodze mancj^ i sty9yokontrnlowanyj syntezy chemicznej.
Według wynalazku sposób wytwarzania eatoinęsaydyny 770 i octeinascydyny 743, charakteryzuje się tym, żo związek o wzorze 49 poddaje się reakcji odszczepiania grupy motoksomytylnwej, po czym wytworzoną ecteinęscodonę 770 o wzorzy 50 ewentualnie drneksztęłaa się, poprzez zastąpienie grupy CN przoz grupę OH, i wytwarza się ectoinęscydonę 743 o wzorze 1.
188 572
Ponadto, sposób wytwarzania ecteinascydyny 770 i ecteinascydyny 743, według wynalazku charakteryzuje się tym, że wytwarza się produkty pośrednie poprzez prowadzenie co najmniej jednego z etapów, w których (a) poddaje się reakcji 2-benzyloksy-3-metylo-4,5-metylenodioksybenzaldehyd i allilomalonian 2,2-dimetoksyetylu i wytwarza się α,β-nienasycony ester malonowy o wzorze 2, w postaci mieszaniny izomerów E i Z;
(b) przekształca się stereospecyficznie związek o wzorze 2 w związek o wzorze 3, w etapach selektywnego rozszczepienia estru allilowego, przegrupowania Curtiusa i reakcji wytworzonego pośredniego izocyjanianu z alkoholem benzylowym;
(c) przekształca się związek o wzorze 3 w związek o wzorze 4, poprzez katalityczne wodorowanie wobec Rh[(COD)/?,/?-DiPAMP]+BF4‘;
(d) przekształca się acetal o wzorze 4 w związek o wzorze 5, poprzez rozszczepienie acetalu i wytworzenie aldehydu o wzorze 28, który w wyniku działania BF3'Et2O i sit molekularnych 4A daje mostkowy lakton o wzorze 5, w którym Ri oznacza CH2C6H5, a R2 oznacza CO2CH2C6H5;
(e) przekształca się mostkowy lakton o wzorze 5 w wolny związek aminofenolowy o wzorze 6, w którym R| i R2 oznaczają wodory, poprzez wodorowanie na 10% Pd-C;
(f) poddaje się reakcji 3,5-bis-/er/-butylo-dimetylo-sililoksy-4-metoksybenzaldehyd i malonian wodorometylowy, i wytwarza się zabezpieczony związek α-aminoestrowy o wzorze 7, (g) redukuje się zabezpieczony związek α-aminoestrowy o wzorze 7 do chiralnego aldehydu 8, (h) poddaje się reakcji sprzęgania związki o wzorach 6 i 8, i wytwarza się fenolowy α-aminonitryl o wzorze 37, który następnie poddaje się reakcji O-allilowania i wytwarza się eter allilowy o wzorze 9, po czym selektywnie przekształca się funkcję laktonową w związku o wzorze 9 w laktol, poprzez poddanie związku o wzorze 9 reakcji z wodorkiem diizobutyloglinowym, i wytwarza się związek o wzorze 38;
desililuje się związek laktolowy o wzorze 38 i wytwarza się desililowany związek o wzorze 39, który następnie cyklizuje się poprzez wewnętrzną bisannulacją Mannicha, i wytwarza się monomostkowy związek pentacykliczny o wzorze 10, (i) przekształca się związek pentacykliczny o wzorze 10 w związek o wzorze 11, poprzez selektywne trifluorometanosulfonowanie najmniej zatłoczonego fenolowego hydroksylu w związku o wzorze 10 i wytworzenie związku o wzorze 40, a następnie (1) selektywne sililowanie pierwszorzędowego hydroksylu i wytworzenie związku o wzorze 41; (2) zabezpieczenie pozostałej grupy fenolowej i wytworzenie eteru metoksymetylowego o wzorze 42; (3) podwójne deallilowanie i wytworzenie związku o wzorze 43; (4) reduktywne A-metylowanie i wytworzenie związku o wzorze 44; i (5) zastąpienie CF3SO3 przez CH3, celem wytworzenia związku o wzorze 11;
(j) utlenia się związek fenolowy o wzorze 11, co prowadzi do regioselektywnej angularnej hydroksylacji i wytworzenia związku o wzorze 45, który poddaje się desililowaniu i wytwarza się związek dihydroksydienonowy o wzorze 12, (k) estryfikuje się pierwszorzędową grupę hydroksylową w związku o wzorze 12 za pomocą (S)-A/-alliloksykarbonylo-S-(9-fluorenylometylo)cysteiny i wytwarza się związek o wzorze 13, (l) przekształca się związek o wzorze 13 w związek o wzorze 14, poprzez (1) poddanie najpierw reakcji związku o wzorze 13 z wytworzonym in situ odczynnikiem Swema; (2) następnie wytworzenie eksendo chinonowego metylidu; (3) rozkład nadmiaru odczynnika Swerna; (4) dodanie nadmiaru //-/erf-butylo-AA^-tetrametyloguanidyny dla wytworzenia 10-członowego mostka laktonowego; i (5) dodanie nadmiaru bezwodnika octowego dla zacetylowania uzyskanej grupy fenoksylowej i wytworzenie mostkowego laktonu o wzorze 14, (m) odszczepia się grupę A-alliloksykarbonylową od związku o wzorze 14, po czym wytworzony α-aminolakton o wzorze 47 utlenia się do odpowiadającego α-ketolaktonu, poprzez transaminowanie, i wytwarza się związek o wzorze 15,
188 572 (n) związek ο wzorze 15 poddaje się stereospecyficznej reakcji z 2-[3-hydroksy-4-metoksyfenylojetyloaminą i wytwarza się tetrahydroizochinolinę o wzorze 49, a następnie dla wytworzenia końcowego produktu (o) związek pośredni o wzorze 49 poddaje się reakcji odszczepiania grupy metoksymetylowej, po czym wytworzoną ecteinascydynę 770 o wzorze 50 ewentualnie przekształca się, poprzez zastąpienie grupy CN przez grupę OH, i wytwarza się ecteinascydynę 743 o wzorze 1.
Według wynalazku związek pośredni stanowi diester α,β-nienasycony o wzorze 2, karbaminian benzylu o wzorze 3, zabezpieczony aminokwas o wzorze 4, lakton o wzorze 5, w którym Ri oznacza CH2C6H5, a R2 oznacza CO2CH2C6H5, związek aminofenolowy o wzorze 6, w którym Ri i R2 oznaczają wodory, związek aminonitrylowy o wzorze 37, eter allilowy o wzorze 9, związek o wzorze 38, związek o wzorze 39, triol o wzorze 10, triflan arylowy o wzorze 40, eter sililowy o wzorze 41, eter metoksymetylowy o wzorze 42, związek aminofenolowy o wzorze 43, związek fenolowy o wzorze 44, związek fenolowy o wzorze 11, hydroksydienon o wzorze 45, diol o wzorze 12, ester o wzorze 13, lakton o wzorze 14, związek aminowy o wzorze 47, związek ketonowy o wzorze 15 oraz związek tristetrahydroizochinolinowy o wzorze 49.
Sposób wytwarzania ecteinascydyny 743 i ecteinascydyny 770 jest przedstawiony na schemacie 1. Korzystnie, postępowano w sposób niżej podany.
a,β-Nienasycony ester malonowy o wzorze 2, który został otrzymany jako mieszanina izomerów Z i £ z 2-benzyloksy-3-metylo-4,5-metylenodioksybenzaldehydu4a i allilomalonianu 2,2-dimetoksyetylu/4b wobec piperydyny (2 równoważniki) i kwasu octowego (4 równoważniki) w benzenie (CeH6) lub toluenie (C7H8), w 23°C przez 18 godzin (wydajność 99%), został poddany selektywnemu rozszczepieniu estru allilowego za pomocą mrówczanu trietyloamoniowego (EtaN-HCOOH) wobec katatalizatora tetrakis-(trifenylofosfmo)palladu (Pd(PPłi3)4), w 23°C przez 4 godziny (wydajność 94%). Następnie wytworzony związek o wzorze 27 poddano przegrupowaniu Curtiusa za pomocą azydku difenylofosforylowego (1,2 równoważniki (PhO)2P(O)N3), wobec trietyloaminy (4 równoważniki Et3N) w toluenie (CjHg) zawierającym sita molekularne 4 A, w 70°C przez 2 godziny) i reakcji pośredniego izocyjanianu z alkoholem benzylowym, w 23°C przez 1 godzinę, tworząc stereospecyficznie związek o wzorze 3 (wydajność 93%/5.
Związek o wzorze 3 poddano uwodornieniu pod ciśnieniem 303,975 Pa w obecności Rh[(COD)/?,A-DiPAMP]+BF4 , jako katalizatorem, w 23°C przez 16 godzin, i wytworzono acetal o wzorze 4 z wydajnością 97% i 96% ee/6. Następnie prowadzono rozszczepienie acetalu o wzorze 4 wobec eteratu trifluorku boru (10 równoważników BF3-Et2O) i wody (10 równoważników H2O), w CH2CI2 w 0°C przez 10 minut. Wyizolowany aldedyd o wzorze 28 poddano działaniu eteratu trifluorku boru (17 równoważników BF3-Et2O) i sit molekularnych 4 A, w CH2CI2 w 23°C przez 18 godzin. Wytworzono mostkowy lakton o wzorze 5 z wydajnością 73%^
Związek o wzorze 5 poddano uwodornieniu pod ciśnieniem wodoru 101,325 Pa, wobec 10% palladu na węglu (Pd-C) w octanie etylu (EtOAc), w 23°C przez 6 godzin. Wytworzono wolny aminofenol o wzorze 6 z wydajnością 100%.
188 572
Zabezpieczony α-aminoester o wzorze 7 został zsyntetyzowany w sposób analogiczny (tj. wychodząc z 3,5-bis-ter/-butylo-dimetylo-sililoksy-4-metoksybenzaldehydu oraz malonianu wodorometylu). Następnie związek o wzorze 7 zredukowano za pomocą wodorku diizobutyloglinowego (2 równoważniki Dibal-H w CH2O2, w -78°C przez 1 godzinę), i otrzymano chiralny aldehyd o wzorze 8 (wydajność >90%).
W następnym etapie syntezy połączono elementy strukturalne zawarte w związkach o wzorach 6 i 8, .jak również prowadzono dalsze przekształcanie otrzymanego związku pośredniego, w celu wytworzenia monomostkowego półproduktu pentacyklicznego o wzorze 10 (z którego można wytworzyć znane związki ecteinasycynowe, jak również ich analogi i pochodne).
Reakcję związków o wzorach 6 i 8 prowadzono w kwasie octowym (AcOH) zawierającym 25 równoważników KCN, w 23°C przez 18 godzin. Wytworzono sprzęgnięty fenolowy α-aminonitryl o wzorze 37 (61%), który następnie poddano reakcji O-allilowania wobec węglanu cezu (2 równoważniki CS2CO3) i bromku allilu (5 równoważników) w dwumetyloformamidzie (DMF), w 23°C przez 1 godziną. Wytworzono eter allilowy o wzorze 9 z wydajnością 87%.
Związek o wzorze 9 poddano działaniu wodorku diizobutyloglinowego (1,2 równoważnika) w toluenie (PhCH3), w -78°C przez 5 godzin, co umożliwiło selektywną konwersję funkcji laktonowej do laktolu o wzorze 38. Następnie związek o wzorze 38 desililowano za pomocą nadmiaru KF-2H2O w CH3OH, w 23°C przez 20 minut, i wytworzono związek o wzorze 39, który cyklizowano drogą wewnętrznej bisannulacji Mannicha z 20 równoważnikami CH3SO3H w CH2Cl2 w obecności sit molekularnych 3A (w 23°C przez 5 godzin), do układu pentacyklicznego o wzorze 10 (55% wydajności całościowej ze związku o wzorze 9).
Następnie związek o wzorze 10 przekształcono w związek o wzorze 11. W tym celu najpierw prowadzono selektywne trifluorometanosulfonowanie najmniej zatłoczonego fenolowego hydroksylu w związku o wzorze 10, za pomocą N-fenylotriflimidu (5 równoważników TfjNPh), trietyloaminy (Et3N) oraz 4,4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) w CH2G2, (w 23°C przez 6 godzin) i wytworzono związek o wzorze 40 (wydajność 72%). Następnie prowadzono: (1) selektywne siliłowanie pierwszorzędowego hydroksylu o wzorze 40 nadmiarem chlorku ter/-butylodifenylosililowego (TBDPSCl) i dimetyloaminopirydyny (DMAP), w CH2G2 (w 23°C przez 13 godzin; 89%), dla wytworzenia związku o wzorze 41, (2) zabezpieczenie pozostałej grupy fenolowej za pomocą eteru bromometylometylowego (MeOCH2Br) oraz diizopropyloetyloaminy (i-PpNEt) w CH2G2 (w 23°C przez 20 minut; 92%) i wytworzenie eteru metoksymetylowego o wzorze 42, (3) podwójne deallilowanie za pomocą wodorku tributylocyny (Bu3SnH), wobec dichloro-bis(trifenylofosfino)palladu, jako katalizatora, w nadmiarze kwasu octowego (AcOH) w CH2G2 (w 23°C przez 15 minut; 100%) i wytworzenie związku o wzorze 43, (4) reduktywne N-metylowanie prowadzone nadmiarem formaliny wobec cyjanoborowodorku sodowego (NaBH3CN), kwasu octowego (AcOH) i acetonitrylu (CH3CN), w temperaturze 23°C (przez 30 minut; 95%) i wytworzenie związku o wzorze 44, oraz (5) zastąpienie grupy CF3SO3 przez grupę CH3 prowadzone nadmiarem tetrametylocyny (Me4Sn), wobec dichloro-bis(trifenylofosfmo)palladu, jako katalizatora, oraz wobec wodorku litu (LiCl) w dwumetyloformamidzie (DMF), w temperaturze 80°C przez 2 godziny, i wytworzenie związku o wzorze 11 z wydajnością 83%.
Fenol o wzorze 11 poddano utlenianiu za pomocą bezwodnika benzenoseleninowego (1,1 równoważnika (PhSeO)2O), w CH2G2 w 23°C przez 15 minut, co umożliwiło regioselektywne angulame hydroksylowanie i wytworzenie związku o wzorze 45. Następnie związek o wzorze 45 poddano desililowaniu za pomocą fluorku tetrabutyloamoniowego (2 równoważniki BU4NF) w tetrahydrofuranie (THF), w 23°C przez 10 minut, i wytworzono dihydroksydienon o wzorze 12 (wydajność 75% ze związku o wzorze 11).
Ostatnie trzy pierścienie ecteinascydyny 743, 10 członowy mostek laktonowy i spiro-tetrahydroizochinolinowy fragment zostały wytworzone w ostatnim etapie syntezy przedstawionej na schemacie 1 za pomocą niżej podanych reakcji.
Pierwszorzędowa funkcja hydroksylowa w związku o wzorze 12 została zestryfikowana (S)-N-allilo-oksykarbonylo-S-(9-fluorenylometylo)cysteiną wobec chlorowodorku 1-(3-dime188 572 tyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (5 równoważników EDC-HCl) i dimetyloaminopirydyny (5 równoważników DMAP) w CH2CI2, w 23°C przez 30 minut, tworząc związek o wzorze 13 (91%), który został następnie przekształcony w tej samej kolbie w mostkowy lakton o wzorze 14, z całościową wydajnością 79%. Przekształcenie związku 13 w związek 14 prowadzono w operacjach: (1) reakcji związku o wzorze 13 z odczynnikiem Swema wytworzonym in situ z nadmiaru bezwodnika trifluorometanosulfonowego (Tf2O) i dwumetylosulfotlenku (DMSO), w -40°C przez 30 minut/8a, (2) dodania diizopropyloetyloaminy (ż-P^NEt) i ogrzania do Ó°C przez 30 minut, celem utworzenia eksendo chinonowego metylidu/8b, (3) dodania alkoholu fórt-butylowego (t-BuOH), celem rozłożenia nadmiaru odczynnika Swema, (4) dodania nadmiaru N-zert-butylo-ó/^^tetrametyloguanidyny dla przekształcenia
9-fluorenylometylotioloeteru w jon tiolanowy i dla zaaktywowania addycji nukleofilowej siarki do chinonowego metylidu, w celu wytworzenia 10-członowego mostka laktonowego, oraz (5) dodania nadmiaru bezwodnika octowego (AC2O) celem zacetylowania wytworzonej grupy fenoksylowej i wytworzenia związku o wzorze 14.
Grupa Ń-alliloksykarbonylowa w związku o wzorze 14 została odszczepiona za pomocą nadmiaru wodorku tributylocynowego (BusSnH), wobec kwasu octowego (AcOH) i katalizatora (PPłt3)2PdCl2 w CH2CI2 (w 23°Ć przez 5 minut; 84%), a uzyskany a-aminolakton o wzorze 47 został utleniony do odpowiadającego α-ketolaktonu poprzez transaminowanie metylojodkiem pirydyno-4-karboksaldehydu (związek o wzorze 48), wobec 1,8-diazabicyklo[5.4.0.]undek-7-enu (DBU) i dwumetyloformamidu (DMF) w CH2CI2 (w 23°C przez 40 minut), dając ketonowy związek o wzorze 15 (70%). Reakcja związku o wzorze 15 z 2-[3-hydroksy-4-metoksyfenylo]etyloaminą (związek o wzorze 16) w etanolu (EtOH) w obecności żelu krzemionkowego, w temperaturze 23°C, prowadzi do stereospecyficznego wytworzenia tristetrahydroizochinoliny o wzorze 49 (82%). Następnie ze związku pośredniego o wzorze 49 odszczepiono grupę metoksymetylową za pomocą mieszaniny kwasu trifluoooctowego (CF3CO2H) : woda : tetrahydrofuranu (THF) w stosunku 4:1:1 (w 23°C przez 9 godzin) i wytworzono związek o wzorze 50, z którego po zastąpieniu grupy CN przez grupę OH (za pomocą AgNO3 w CH3CN-H2O, w 23°C przez 11 godzin) uzyskano z wysoką wydajnością ecteinascydynę 743 (związek o wzorze 1), identyczną pod każdym względem z oryginalną próbką71
Wytworzone związki pośrednie o wzorach 2, 27, 3, 4, 5, 6, 37, 9, 38, 39, 10, 40, 41, 42, 43, 44, 11, 45, 12, 13, 14, 47, 15 i 49 mogą stanowić półprodukty w syntezie znanych związków ecteinascydynowych, ich analogów i pochodnych, jak również w syntezie pokrewnych prostszych struktur, takich jak saframycyny
Metodyka ogólna.
Wszystkie reakcje przeprowadzono w wygrzanych płomieniem kolbach okrągłodennych lub modyfikowanych Schlenka (kształtu Kjeldahla), zaopatrzonych w gumowe septa, pod nadciśnieniem argonu, o ile nie zaznaczono inaczej. Ciecze i roztwory wrażliwe na obecność powietrza i wilgoci były przenoszone z użyciem strzykawki lub kaniuli ze stali nierdzewnej.
Jeśli konieczne (co zaznaczono) roztwory były odtleniane poprzez naprzemienne cykle ewakuowania/przepłukiwania argonem (ponad trzy cykle). Roztwory organiczne zatężano poprzez odparowywanie na wyparce rotacyjnej poniżej 30°C pod ciśnieniem 3,333 kPa. Chromatografię kolumnową typu flash przeprowadzano według opisu Stilla et al. używając żel krzemionkowy 38 do 63 pm712. Chromatografię cienkowarstwową (analityczną i preparatywną) przeprowadzano z użyciem szklanych płytek pokrytych żelem krzemionkowym 38-63 pm o grubości 0,25 mm, impregnowanym indykatorem fluorescencyjnym (254 nm).
Reagenty
Stosowano handlowo dostępne reagenty i rozpuszczalniki, w postaci komercyjnej z następującymi wyjątkami. Tetrahydrofuran i eter dietylowy destylowano znad sodowego ketylku benzofenonu. Dichlorometan, heksany, AJV-diizopropyloetyloaminę, diizopropyloaminę, trietyloaminę, pirydynę, toluen, benzen, tertametyloetylenodiaminę (TMEDA), piperydynę i acetonitryl destylowano znad wodorku wapnia pod ciśnieniem 101,325 kPa. Stężenie molowe roztworów «-butylolitu określano poprzez miareczkowanie z użyciem kwasu difenylooctowego, jako wskaźnika (średnia z trzech oznaczeń).
188 572
Aparatura
Widma w podczerwieni (IR) uzyskiwano z użyciem spektrofotometru Nicolet 5ZDX FT-IR w odniesieniu do standardu polistyrenowego. Dane zostały przedstawione następująco: częstotliwość absorpcji (cm4) i intensywność absorpcji (s = silne, m = średnie, w = słabe). Widma magnetycznego rezonansu jądrowego protonowe i 13-węglowe (*H NMR lub 13C NMR) rejestrowano spektrometrem NMR Bruker AM500 (500 MHz), Bruker AM400 (400 MHz) lub Bruker AM300 (300 MHz); przesunięcia chemiczne są wyrażone w częściach na milion (skala 5) w kierunku niższego pola wzglądem teCrameCylosilanu i są odniesione do resztkowego protu w rozpuszczalniku NMR (CHCty δ 7,26; CćHDs: δ 7,20; CDHCty δ 5,38; CD3COCD2H: δ 2,04; CD2HOD: δ 3,30). Dane przedstawiono następująco: przesunięcie chemiczne, multipletowość (s = singlet, d = dublet, t = kwartet, m = multiplet i/lub wielokrotne sygnały), całkowanie, stała sprzężenia w Hercach (Hz) i przyporządkowanie. Chiralna wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) była przeprowadzana na Isco 2350 na wyszczególnionej kolumnie (patrz niżej). Temperatury topnienia zarejestrowane na aparatach do pomiaru temperatury topnienia Fisher-Johnsa nie były korygowane.
Proces według wynalazku jest szczegółowo zilustrowany na schematach 2-7. Znaczenie symboli zamieszczonych na schematach oraz wymienionych w przykładach realizacji jest następujące:
BF3 · OEt2 - eterat trifluorku boru
BnBr - bromek benzylu,
BnOH - alkohol benzylowy,
BOPCl - chlorek bis(2-okso-3-oksazolidynclo)fosfiniowy,
DBU -1,8-diazabiccklo[5.4.0.]undżk-7-en,
Dibal-H - wodorek diizobutyloglinowty,
DIPEA - diizopropyloetyloamina,
DMAP - dimetyloaminopircdcna,
DMF - dwumetyloformamid,
DMSO - dwumetylosulfotlenek,
EDC - 1-(3-dimetyloaminopropclo)-3-żCylokarbodiimid,
LDA - diizopropcloamidżk litowy,
MOMBr - eter bromometylometylowy,
MOM - metoksymetyl,
PDC - dichromian pirydynowy,
TBAF - fluorek tertbutyloamoniowy,
TBDPS - tżrCbuCylodifenclosilil,
TBDPSCl - chlorek tertbutytodifenytosililowy,
TBS - tertbutylosilil,
TBSCl - chlorek tercbutytodimetytosilitowy,
TfjNPh - N-fżnyloCreflimid,
Tf2O - bezwodnik trifluoromżCanosulfonowy,
THF - tetrahydrofuran oraz
TMEDA - Cetrametytoetylenodiamina,
Przykład 1- Eter metoksymetylowy 18:
Wzór 17 i wzór 18
Do roztworu 17 (10,2 g, 74,3 mmol, 1 równow.) w mieszaninie eteru etylowego i DMF (4:1 (obj./obj.), 100 ml) w 0°C dodano zawiesinę wodorku sodowego w oleju mineralnym (57% (obj./obj.), 4,07 g, 96,6 mmol, 1,3 równow.). Uzyskaną zawiesiną mieszano w 0°C przez 35 min., a następnie wkroplono eter bromometylometylowy (7,89 ml, 96,6 mmol, 1,3 równow.). Zawiesinę mieszano w 0°C przez 5 min., a następnie w 23°C przez 1 godz., po czym nadmiar wodorku sodowego zneutralizowano poprzez powolne dodawanie alkoholu metylowego (5 ml) w 0°C. Roztwór podzielono między octan etylu (500 ml) i wodę (300 ml), następnie fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (200 ml), wysuszono (Na2SOą) i zatężono. Pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię typu flash (7% octanu etylu w heksanach) uzyskując 18 (13,1 g, 90%) jako bezbarwny olej. Rf 0,32
188 572 (10% octanu etylu w heksanach); *H NMR (500 MHz, CDCŁ) d 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 6,62 (d, 1H, J = 2,4 Hz, ArH), 6,49 (dd, 1H, J = 8A 2,4 Hz, ArH), 5,91 (s, 2H, ArOCH2OAr), 5,10 (s, 2H, MOM CH2), 3,50 (s, 3H, OCH3); nC NMR (100 MHz, CDCb) d 152,5, 148,1, 142,5, 108,5, 108,0, 101,1, 99,7, 95,5, 60,3, 55,8, 14,1; IR (film) 2990 (m), 2847 (m), 2827 (m), 1632 (m), 1611 (m), 1502 (s), 1486 (s), 1451 (m), 1245 (s), 1213 (sj, 1152 (s), 1069 (s), 1004 (s), 922 (s) cm4; HRMS (El+) m/z: nbłiazonn dla C9H10O4 (M+) 182.0578, znaleziono 182.0582.
Przykład 2 - Eter motoksymetylowy 19:
Wzór 18 i wzór 19
Do roztworu 18 (6,76 g, 37,1 mmol. 1 równow.) i tetrametylnetylenodiaminy (16,8 ml, 111 mmol, 3,0 równow.) w heksanach (70 ml) w 0°C wkroplono roztwór n-butylolitu (1,55 M w heksanach, 72,0 ml, 74,2 mmol, 2,0 równow.) i uzyskaną żółtą zawiesinę mieszano w 0°C przez 2,5 godz. Wkroplonn roztwór jodometanu (11,5 ml, 186 mmol, 5,0 równow.) w eterze dietylnwym (12 ml) i uzyskaną gęstą zawiesinę miysnano w 23°C przez 1 godz., po czym reakcję zakończono dodając powoli wodę (10 ml). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym (500 ml), roztwór produktu przemyto kolejno wodą (50 ml) i nasyconym wodnym roztworom chlorku sodowego (50 ml), a następnie wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono. Pozostałość nazoszczęno poprzez chromatografię kolumnową typu flash (elucja gradientem: 2% — 3% octanu etylu w heksanach) uzyskując 19 (6,32 g, 87%) jako bladożółty olej. Rf 0,31 (10% octanu etylu w heksanach); 'H NMR (500 MHz, CDO3) d 6,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 6,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 5 91 (s, 2H, ArOCIŁOAr), 5,11 (s, 2H, MOM CH2), 3,49 (s, 3H, OCH33, 2,14 (s, 3H, ArCH0: n3C NMR (126 MHz, CDC133 d 151,0, 146,6, 141,9, 110,7, 106,7, 104,8, 100,9, 95,7, 56,0, 8,9; IR (film) 2928 (w), 1479 (s), 1468 (s), 1242 (^), 1155 (m), 1103 (s), 1068 (s), 1020 (m), 988 (m), 793 (w) cm’1; HRMS (El+) m/z: obliczono dla C10H12O4 (M+ 196.0735, znaleziono 196.0729.
Przykład 3 - Aldehyd 20:
Wzór 19 i wzór 20
Do roztworu 19 (7,50 g, 38,3 mmol, 1 równow.) w mioszaninie 1:1 (o^^obj.) eteru dietylowego i heksanów (70 ml) w 0°C wkroplnno roztwór n-butylolitu (1,50 M w heksanach, 77,0 ml, 115 mmol, 3,0 równow.). Mieszaninę reakcyjną poznstawinno do ogrzania się do 23°C i mieszano w tej temperaturze przm 5 godz. Żółtą zawiosinę ochłodzono do -10°C następnie dodano NN-dimetyloformamid (14,7 ml, 191 mmol, 5,0 równow.). Uzyskany roztwór mieszano w -10°C przez 1 godz. Nadmiar zasady zneutralizowano dodając powoli lodowaty kwas octowy (10 ml) w -10°C, a uzyskaną zawiosinę mieszann w 23°C przez 5 min. Mieszaninę reakcyjną rozciońaznnn octanem otylu (500 ml) i roztwór produktu przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sndnwegn (400 ml), wodą (400 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowogo (300 ml). Fazę organiczną wosuszonn (siarczan sodowy) i zatężonn; produkt 20 krystalizowano z 10% octanu etylu w heksanach (4,05 g). Ług macierzysty nczyszazano poprzez chromatografię typu flash (15% octanu etylu w heksanach) uzyskując dodatkowo 20 (1,35 g) (całość 64%) jako bladożółto ciało stało (t.t. 91,5°C). Rf 0,22 (octan etylu w heksanach); Ή NMR (400 MHz, CDCh); d 10,15 (s, 1H, CHO), 7,13 (s, 1H, ArH), 6,03 (s, 2H, ArOCH2OAr), 5,03 (s, 2H, MOM CH2), 3,59 (s, 3H, OCH3), 2,19 (s, 3H, ArCH3); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 189,0, 157,0, 152,4, 144,2, 123,8, 113,7,
103,3, 102,1, 101,3, 58,0, 9,-4; IR (film) 2925 (w), 1670 (s), 1614 (w), 1473 (m), 1452 (m), 1399 (m), 1280 (m), 1155 (m), 1059 (m), 935 (s), 927 (s), 860 (m) cm’1; HRMS (El+) m/z: obliczono dla C10H12O5 (M+) 224.0684, znaleziono 224.0684.
Przykład 4 - Aldehyd 22:
Wzór 20, wzór 21 i wzór 22
Do roztworu 20 (3,70 g, 16,5 mmol, 1 równow.) w dichlorometanio (50 ml) i wody (1,0 ml) w 0°C dodano kwas mytannsulfonnwy (1,50 ml, 22,5 mmol, 1,4 równow.). Mieszaninę reakcyjną następnie zobojętniono nasyconym wodnym roztworom kwaśnego węglanu sodowogo (50 ml) w 0°C i uzyskaną mieszaninę podzielono między nasycony roztwór wodny kwaśnego węglanu sodowego (400 ml) i dichlorometan (3 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne wysusnnno (siarczan sodowy) i zatężonn uzyskując 21 w pnstaci surowego półproduktu. Do
188 572 roztworu 21 w N,N-dimetyloformamidzie (16,0 ml) w 0°C dodano zawiesinę wodorku sodowego w oleju mineralnym (57% (obj./obj.), 903 mg, 21,5 mmol, 1,3 równow.) i uzyskaną zawiesinę mieszano w 0°C przez 40 min. Do mieszaniny reakcyjnej dodano bromek benzylu (2,94 ml, 24,8 mmol, 1,5 równow.) w 0°C i uzyskaną zawiesinę mieszano w 23°C przez 30 min. Nadmiar zasady zneutralizowano poprzez powolne dodawanie alkoholu metylowego (2,0 ml) w 0°C i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (250 ml). Roztwór produktu przemyto kolejno wodą (200 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (200 ml), a następnie wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono. Pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię typu flash (10% octanu etylu w heksanach) uzyskując 22 (3,85 g, 86%) jako lepki syrop. Rf 0,18 (10% octanu etylu w heksanach); ’H NMR (400 MHz, CDCb); d 10,08 (s, 1H, CHO), 7,40 (m, 5H, Bn ArH), 7 12 (s, 1H, ArH), 6,04 (s, 2H, ArOCH2OAr), 4,93 (s, 2H, Bn CH2), 1,60 (s, 3H, ArCHa); 13C NMR (100 MHz, CDCb) d 188,5, 158,3,
152,6, 144,1, 135,7, 128,7, 128,3, 123,6, 113,8, 103,2, 102,1, 78,5, 11,8, 9,1; IR (film) 2923 (w), 1674 (s), 1612 (w), 1470 (m), 1420 (m), 1375 (m), 1352 (m), 1278 (s), 1170 (m), 1096 (s), 1069 (m) cm'1; HrMS (El+) m/z: obliczono dla C^HufO (M+) 270.0892, znaleziono 270.0892.
Przykład 5 - Monoallilomalonian 24:
Wzór 23 i wzór 24
Roztwór n-butylolitu (1,56 M w heksanach, 19,2 ml, 30,0 mmol, 1,0 równow.) dodano do roztworu diizopropyloaminy (5,47 ml, 39,0 mmol, 1,3 równow.) w eterze etylowym (30,0 ml) w -78°C. Kolbę reakcyjną przeniesiono na krótko do łaźni z lodem (10 min.), a następnie ponownie ochłodzono do -78°C. Octan allilu 23 (3,23 ml, 30,0 mmol, 1 równow.) dodano do zimnego roztworu diizopropyloamidku litowego i uzyskany roztwór mieszano w -40°C przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -78°C i nadmiar stałego dwutlenku węgla dodano do mieszaniny reakcyjnej, po czym pozostawiono do ogrzania się do temperatury 23°C przez okres 1 godz. Mętny roztwór rozcieńczono wodą (100 ml) i przemyto eterem etylowym (3 x 50 ml). Warstwę wodną zakwaszono w 0°C do pH = 2, dodając powoli stężony kwas solny, a następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono uzyskując surowy kwas 24 (3,35 g, 76%) jako bladożółty olej, który został zużyty bez dalszego oczyszczania. *H NMR (400 MHz, CDCb); d 5,92 (m, 1H, CH2=CH-), 5,36 (m, 1H, CH2 =CH-), 5,27 (m, 1H, CH2=CH-), 4,68 (dt, 2H, J = 5,7, ~1Hz, CH2=CH CH2-), 3,48 (s, 2H, CH2); IR (film) 3300-2400 (m), 1744 (s), 1322 (m), 1156 (m) cm4.
Przykład 6 - Malonian allilo-2,2-dimetoksyetylowy 26:
Wzór 24, wzór 25 i wzór 26
Do roztworu kwasu 24 (7,50 g, 52,0 mmol, 1 równow.), 2,2-dimetoksyetanolu (25) (5,50 g, 52,0 mmol, 1,0 równow.) i trietyloaminy (36,0, 258 mmol, 5,0 równow.) w dichlorometanie (100 ml) dodano stały BOPCl (20,0 mg, 78,7 mmol, 1,5 równow.) i uzyskaną zawiesinę mieszano w 23°C przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz rozcieńczono octanem etylu (400 ml), a roztwór produktu przemyto kolejno wodą (2 x 300 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (300 ml). Warstwę organiczną wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono, a pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię typu flash (elucja gradientem: 20-33% octanu etylu w heksanach) uzyskując 26 (8,81 g, 73%) w postaci bezbarwnej cieczy. Rf 0,26 (25% octanu etylu w heksanach); *H NMR (300 MHz, CDCb); d 5,91 (m, 1H, CH2=CH-), 5,34 (m, 1H, CH2=CH-), 5,26 (m, 1H, CH2=CH), 4,64 (dt, 2H, J = 5,6, ~1Hz, CH2=CHCH2), 4,58 (t, 1H, J = 5,3 Hz, CH(OCH3)2), 4,17 (d, 2H, J = 5,3 Hz, CH2CH(OCH3)2), 3,46 (s, 2H, CH2), 3,39 (s, 6H, OCH3); i3C NMR (100 MHz, CDCb) d 166,0, 165,9, 131,5, 118,7, 101,0, 66,0, 63,8, 53,9, 41,2; FTIR (film) 2955 (m), 1757 (s), 1738 (s), 1447 (m), 1412 (m), 1367 (s), 1340 (s), 1323 (s), 1276 (s), 1193 (s), 1134 (s), 1102 (s), 1078 (s), 1046 (s) cmq; HRmS (Ci) m/z: obliczono dla C10H20NO6 (M+NH4) 250.1291, znaleziono 250.1296.
Przykład 7 - Diester α,β-nienasycony 2:
Wzór 20, wzór 26 i wzór 2
Do mieszaniny aldehydu 20 (3,84 g, 14,2 mmol, 1,1 równow.), 26 (3,00 g, 12,9 mmol, 1 równow.), piperydyny (2,80 ml, 28,4 mmol, 2,0 równow.) i pokruszonych aktywowanych
188 572
A sit molekularnych (~6 g) w benzenie (40 ml) dodano ło-oplami lodowaty kwas omowy (3,25 ml, 56,8 mmol, 4,0 równow.) t otrzymaną zawiesinę mieszano w 23°C przez 18 godz. Mieszaninę reakcyjną przesączono, t przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (gradient elucji: 20 —> 33% octanu etylu w heksanach), otrzymując 2 (6,20 g, 99%) jako nierozdzielalną mieszaninę izomerów E/Z (1,3:1). Rf 0,62 (10% eteru etylowego w dichlorometanie); *H NMR (500 MHz, CDCl?); d główny izomer: 8,07 (s, 1H, ArCH), 7,38 (m, 5H, Ph-H). 6,83 (s, 1H, ArH), 5,98 (s, 2H, ArOCILOAr). 5,75 (m, 1H, CH2=CH), 5,34 (m, 1H, CH2=CH), 5,24 (m, 1H, CH2=CH), 4,77 (s, 2H, Bn CH2), 4,72 (m, 2H, CH2=CHCO, 4,64 (t, 1H, J = 5,6 Hz, CH(OCHj)2), 4,32 (d, 2H, J = 5,6 Hz, CH2CH(OCHa)2), 3,41 (s, 6H, OCH3), 2,16 (s, 3H, ArCH3), uboczny izomer: 8,06 (s, 1H, ArCH), 7,38 (m, 5H, Ph-H), 6,76 (s, 1H, ArH), 5,98 (s, 2H, ArOC^OAr), 5,73 (m, 1H, CH2=CH), 5,38 (m, 1H, CH2=CH), 5,28 (m, 1H, C<=CH), 4,77 (s, 2H, Bn CH2), 4,78 (m, 2H, CH2=CHCH2), 4,59 (t, 1H, J = 5,6 Hz, CH(OCH3)2), 4,23 (d, 2H, J = 5,6 Hz, CH2CH(OCH3)2), 3,40 (s, 6H, OCH3), 2,16 (s, 3H, ArCH?); *3C NMR (100 MHz, CDCh) d 166,3, 166,2, 163,9, 163,8, 153,5, 149,5, 143,6, 139,1, 139,0, 136,3, 131,8, 131,4, 128,6,
128.4, 123,6, 119,4, 119,1, 118,2, 114,1, 104,7, 104,6, 101,7, 101,2, 101,0, 77,5, 77,4, 66,2,
65,8, 63,9, 53,9, 53,8, 14,,1,9,3, IRffilm) 2928 (w), 1732 (s), 1609 (m), 1476 (m), 1423 (m),
1243 (s), 1217 (s) 1186 (s), 1096 (s), 1079 (s) cm4; HRMS (FAB+) m/z: obliczono dla C2óH28O9Na (MNa+) 507.1631, znaleziono 507.1640.
Przykład 8 - Kwas α,β-nienasycony 27:
Wzór 2 i wzór 27
Do roztworu 2 (6,20 g, 12,8 mmol, 1 równow.) w tetrahydrofuranie (30 ml) dodano kolejno roztwór mrówczanu trietyloamoniowego (1M w tetrahydrofuranie, 38,4 ml, 38,4 mmol, 3,0 równow.) i stały tetrakis(trifenylofosftno)ptllad (120 mg), i otrzymany roztwór mieszano w 23°C przez 4 godz. Substancje lotne usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (10% alkoholu metylowego w dichlorometanie) otrzymując żółty olej 27 (5,33 g, 94%) jako mieszaninę izomerów E/Z (4:1). Rf 0,21 (10% alkoholu metylowego w dichlorometanie); *H NMR (500 MHz, CDCh); d główny izomer: 8,19 (s, 1H, ArCH), 7,40 (m, 5H, Ph-H), 6,82 (s, 1H, ArH), 6,00 (s, 2H, ArOCH2OAr), 4,78 (s, 2H, Bn CH2), 4,61 (t, 1H, J = 5,8 Hz, CH(OCH3h), 4,29 (d, 2H, J = 5,8 Hz, CO2CH2), 3,40 (s, 6H, OCH?), 2,15 (s, 3H, ArCH 3), uboczny izomer: 8,21 (s, 1H, ArCH), 7,40 (m, 5H, Ph-H), 7,13 (s, 1H, ArH), 5,96 (s, 2H, ArOCH OAr), 4,78 (s, 2H, Bn CH2), 4,59 (t, 1H, J = 5,8 Hz, CH(OCH3)2), 4,24 (d, 2H, J = 5,8 Hz, CO2CH2), 3,38 (s, 6H, OCO, 2,15 (s, 3H. ArCO: nC NMR (100 MHz, CDCh) d 169,3, 168,9, 166,3, 164,8, 153,8, 149,9, 143,6, 143,5, 141,6,
141.4, 136,1, 135,9, 128,7, 128,5, 128,4, 128,3, 122,0, 121,5, 119,2, 119,1, 114,0, 113,8,
105,2, 104,7, 101,7, 101,0, 100,9, 77,6, 77,5, 63,9, 63,7, 53,9, 53,8, 53,3, 50,3, 9,2; ER (film) 3500-2500 (m), 2958 (m), 1735 (s), 1701 (s), 1608 (m), 1476 (s), 1423 (s), 1258 (s), 1218 (m), 1188 (s), 1135 (m), 1096 (s) cm4; MS (El+) m/z: 444 (M+).
Przykład 9 - Karbaminian benzylu 3:
Wzór 27 i wzór 3
Do mieszaniny 27 (5,32 g, 11,2 mmol, 1 równow.), trietyloaminy (6,24 ml, 44,8 mmol, 4,0 równow.) i pokruszonych aktywowanych 4 A sit molekularnych (~20 g) w toluenie (53 ml) dodano azydek difenylofosforylowy (3,10 ml, 14,4 mmol, 1,2 równow.) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 23°C i następnie dodano alkohol benzylowy (1,73 ml, 16,8 mmol, 1,5 równow.). Zawiesinę mieszano w 23°C przez 1 godz., przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (gradient elucji: 20 — 50% octanu etylu w heksanach) otrzymując 3 (5,90 g, 93%) jako blado-żółte ciało stałe (t.t. 102-103°C). Rf 0,25 (33% octanu etylu w heksanach); Ή NMR (400 MHz, CDCl?); 7,40 (m, 1H, Ph-H & ArCH), 6,92 (s, 1H, ArH), 6,70 (s (br), 1H, NH), 5,99 (s, 2H, ArOClĘOAr), 5,10 (s, 2H, Cbz CH2),
4,70 (m (br), 2H, Bn CH2), 4,58 (t (br), 1H, J = nieokreślone, CH(OCH?)2), 4,23 (d (br), 2H, J = nieokreślone, CO2CH2CH), 3,39 (s, 6H, OCH3), 2,18 (s, 3H, ArCO, konfiguracja Z potwierdzona przez 5,8% NOE Ar-H po naświetleniu N-H; 13C NMR (100 MHz, CDCl?) d 165,0, 151,7, 148,1, 143,4, 136,3, 135,9, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 126,3, 123,6,
188 572
120,1, 113,9, 105,0, 101,5, 101,1, 67,3, 64,0, 53,9, 9,4; IR (film) 3350 (w, br), 2940 (w), 1718 (s), 1498 (m), 1473 (m), 1423 (m), 1247 (s), 1193 (s), 1130 (m), 1094 (s), 1069 (m) cm'1; HRMS (FAB+) m/z: obliczono dla CacHaiNOęNa (MNa+) 572.1896, znaleziono 572.1909.
Przykład 10 - Zabezpieczony aminokwas 4:
Wzór 3 i wzór 4
Roztwór 3 (800 mg, 1,46 mmol, 1 równow.) i Rh[(COD)R,R-DIPAMP]+BF4' (20 mg) w mieszaninie alkoholu metylowego i dichlorometanu (10:1 (obj./obj.), 11,0 ml) umieszczono w wysokociśnieniowym reaktorze Parra i przedmuchiwano wodorem (5 x 345 kPa). Mieszaniną reakcyjną szczelnie zamknięto pod atmosferą wodoru (345 Pa) i mieszano w 23°C przez 16 godz. Roztwór zatężono, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (elucja gradientem: 33 —> 50% octanu etylu w heksanach) otrzymując 4 (774 mg, 97%) jako białe ciało stałe (t.t. 93,5-94,0°C). Rf 0,25 (33% octanu etylu w heksanach); ee: 96% (HPLC Chiracel OD, 10% alkoholu izopropylowego w heksanach); [a]o23 -1,9° (c = 0,67, CH2Cl2); ’H NMR (500 MHz, CDCla); d 7,36 (m, 10H, Ph-H), 6,50 (s, 1H, ArH), 5,92 (s, 2H, ArOCH3OAr), 5,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz, NH), 5,03 (s, 2H, Cbz CH2), 4,76 (s, 2H, Bn CH2), 4,53 (m, 1H, CHCO2), 4,46 (t, 1H, J = 5,6 Hz, CH(OCHsh), 4,09 (m, 2H, CO2CH2CH),
3,35 (s, 6H, OCH3), 3,06 (dd, 1H, J = 4,7, 13,4 Hz, ArCH2), 2,94 (dd, 1H, J = 7,6, 13,4 Hz, ArCH2), 2,20 (s, 3H, ArCH3); ‘3C NMR (126 MHz, CDCl3) d 171,3, 155,8, 150,5, 146,2,
143,3, 136,8, 136,5, 128,5, 128,4, 128,1, 127,9, 127,8, 1121,2, 113,6, 107,1, 101,2, 101,1,75,4,
66,6, 63,6, 55,2, 53,9, 53,8, 32,7, 9,7; IR (film) 3390 (w), 2949 (w), 1724 (s), 1500 (m), 1476 (s), 1213 (m), 1034 (m), 1091 (s), 1027 (m) cm’‘; HRMS (El+) m/z: obliczono dla C30H33NO9 (M+) 551.2153, znaleziono 551.2159.
Przykład 11- Aldehyd 28:
Wzór 4 i wzór 28
Do roztworu 4 (175 mg, 0,318 mmol, 1 równow.) i wody (57 ml, 3,18 mmol, 10,0 równow.) w dichlorometanie (10,0 ml) w 0°C dodano eterat trifluorku boru (392 ml, 3,18 mmol, 10,0 równow.) i otrzymany ro^tt^iói· mieszano w tejże temperaturze przez 10 min. Kwas Lewm sa zobojętniono przez powolne dodawanie nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodowego (10,0 ml), a otrzymaną mieszaninę podzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego (80 ml) i dichlorometan (40 ml). Warstwę wodną ekstrahowano następnie octanem etylu (2 x 50 ml), połączone organiczne warstwy wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono, otrzymując surowy aldehyd 28 o wystarczającej czystości. Rf 0,24 (50% octanu etylu w heksanach); ‘H NMR (500 MHz, CDCl3); d 9,44 (s, 1H, CHO), 7,32 (m, 10H, Ph-H), 6,50 (s, 1H, ArH), 5,95 (s, 2H, ArOCIHOAr), 5,72 (d, 1H, J = 7,4 Hz, NH), 5,07 (d, 1H, J = 10,7 Hz, Cbz CH2), 5,02 (d, 1H, J = 10,7 Hz, Cbz CH2), 4,78 (d, 1H, J = 10,2 Bn CH2), 4,74 (d, 1H, J = 10,2 Bn CH2), 4,58 (m, 1H, CHCO2), 4,53 (d, 1H, J = 16,8 Hz, CH2CHO), 4,48 (d, 1H, J = 16,8 Hz, CH2CHO), 3,04 (m, 2H, ArCH2), 2,20 (s, 3H, ArCH3); IR (film) 3353 (w, br), 2913 (w), 1724 (s), 1476 (m), 1254 (m), 1215 (m), 1184 (m), 1090 (s), 1063 (m), 1027 (m) cm'‘.
Przykład 12-Lakton5:
Wzór 28 i wzór 5
Eterat trifluorku boru (640 ml, 5,20 mmol, 16,4 równow.) dodano do mieszaniny surowego aldehydu 28 (0,318 mmol, 1 równow.) i pokruszonych aktywowanych 4 A sit molekularnych (2,8 g) w dichlorometanie (32 ml) w 0°C, i otrzymaną zawiesinę mieszano w 23°C przez 18 godz. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodowego (100 ml) i mieszaninę rozdzielono. Warstwę wodną następnie ekstrahowano octanem etylu (3x50 ml), a połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (elucja gradientem: 0 —— 5% octanu etylu w dichlorometanie), otrzymując 5 (113 mg, 73%) jako białe ciało stałe (t.t. 53-55°C). Rf 0,19 (dichlorometan); [a]D 23 -9,8° (c = 0,40, CH2O2); ‘h NMR (500 MHz, CDCl3, 55°C); d 7,38 (m, 10H, Ph-H) 6,00 (s, 1H, ArOCIFOAr), 5,97 (s, 1H, ArOCHbOAr), 5,49 (m (br), 1H, ArCH), 5,19 (m, 3H, Cbz CH2 & CHCO2), 4,72 (m, 3H, Bn CH2 & CO2CH2), 4,43 (d, 1H J = 10,4 Hz, CO2CH2), 3,18 (m, 1H, ArCH2), 2,98 (m, 1H, ArCH2),
2,18 (s, 3H, ArCH2); l3C NMR (100 MHz, CDCh) d 167,8, 153,1 149,9, 145,3, 139,3, 136,8,
188 572
135,4, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 127,6, 118,5, 118,1, 114,0, 113,8, 111,,5, 101,6, 74,6, 73,4,
67,9, 52,8, 52,1, 45,4, 44,5 28,1, 27,6, 9,3; IR (film) 2920 (w), 1747 (s), 1710 (s), 1455 (s), 1432 (s) 1321 (m), 1299 (s), 1230 (m), 1163 (m), 1096 (s), 1058 (m), 1042 (m) cm'1; HRMS (El+) m/z: obliczono dla C28H25NO7 (M+) 487.1629, znaleziono 487.1628.
Przykład 13 - Aminofenol 6:
Wzór 5 i wzór 6
Mieszaninę laktonu 5 (240 mg, 0,493 mmol, 1 równow.) i 10% palladu na węglu (20 mg) w octanie etylu (10,0 ml) mieszano pod ciśnieniem wodoru 101,325 kPa w 23°C przez 6 godz. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz zatężono otrzymując 6 (131 mg, ilościowo) jako bezbarwny film. Rf 0,20 (octan etylu); *H NMR (400 MHz, CDCh) d 5,94 (d, 1H, J = ~1Hz, OCH2O), 5,91 (d, 1H, J = ~1Hz, OCH2O), 4,76 (dd, 1H, J = 3,7, 10,6 Hz, CH2O2C), 4,43 (d, 1 H, J = 10,6 Hz, CH2O2C), 4,38 (d, 1H, J = 3,7 Hz, ArCH), 4,29 (d (br) 1H, J = 6,2 Hz, CHCO2), 3,00 (dd, 1H, J = 1,1, 16,9 Hz, ArCH2), 2,91 (dd 1H, J = 6,2, 16,9 Hz, ArCH2); FTIR (film) 3360 (w, br), 2951 (w), 1731 (s), 1461 (s), 1432 (s), 1241 (m), 1117 (m), 1096 (s), 1076 (m), 1048 (s), 1025 (m) cm-1; HRMS (EI+) m/z: obliczono dla C13H13NO 5 (M+) 263.0794, znaleziono 263.0802.
Prawy fragment
Przykład 14-Kwas 33:
Wzór 32 i wzór 33
Piperydynę (1,01 ml, 10,2 ml, 2,0 równow.) dodano do zawiesiny 32 (2,02 g, 5,10 mmol, 1 równow.), malonianu monometylu (3,01 g, 25,5 mmol, 5,0 równow.), kwasu octowego (2,92 ml, 51,0 mmol, 10,0 równow.) i pokruszonych, aktywowanych 3 A sit molekularnych (~12 g) w toluenie (25,0 ml), i otrzymaną zawiesinę mieszano w 23°C przez 18 godz. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przemywając dokładnie octanem etylu (100 ml). Przesącz zatążono, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (4% alkohol metylowy w dichlorometanie) otrzymując kwas 33 (2,32 g, 92%) jako nierozdzielalną mieszaninę izomerów E/Z. Rf 0,42 (10% alkoholu metylowego w dichlorometanie); *H NMR (500 MHz, CDCh) d (główny izomer) 7,71 (s, 1H, ArCH), 6,83 (s, 2H, ArH), 3,90 (s, 3H, OCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 1,00 (s, 18H, t-butyl), 0,18 (s, 12H, SiCH}), d (uboczny izomer)
7,71 (s, 1H, ArCH)) 6,,5 (s, 2H, ArH)) 3,81 (s, 3H, OCH33) 2,77 (s, 3H, OCH33) 1,00 (s, UH, t-butyl), 0,18 (s, 12H, SiCA); ,3C NMR (126, CDCh) d 169,9, 165,3, 150,0, 145,8, 144,5, 127,4,
122,5,116,8, 60,(0, 52,8, 25A 18,2, -4,7; IR 3600-2600 (m, b^), 2955 (s^), (s), 1713 (s^),
1569 (s), 1493 (s), 1253 (s), 1219 (m), 1096 (s), 864 (s) cm^; HRMS (FAB-) m/z: obliczono dla C24H39O7Si2 (M-H- 495.2234, znaleziono 495.2253.
Przykład 15 - Karbaminian benzylu 34:
Wzór 33 i wzór 34
Do zawiesiny 33 (3,35 g, 6,75 mmol, 1 równow.), trietyloaminy (4,71 ml, 33,8 mmol, 5,0 równow.) i pokruszonych, aktywowanych 3 A sit molekularnych (~15 g) w toluenie (50 ml) dodano azydek difenylofosforylu (2,90 ml, 13,5 mmol, 2,0 równow.), i otrzymaną zawiesinę ogrzewano w 70°C przez 2 godz. Następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej alkohol benzylowy (1,40 ml, 13,5 mmol, 2,0 równow.) i zawiesinę mieszano w 70°C przez 1 godz. Reakcję przesączono, przemywając dokładnie octanem etylu (100 ml) i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (10% octanu etylu w heksanie) otrzymując 34 jako blado-żółty olej (3,62 g, 89%). Rf 0,53 (25% octanu etylu w heksanie); *H NMR (500 MHz, CDCh) d 7,34 (m, 5H, Cbz ArH), 7,18 (s, 1H, ArCH), 6,77 (s, 2H, ArH), 6,14 (s (br), 1H, NH), 5,13 (s, 2H, Cbz CH2), 3,81 (s (br), 3H, OCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 1,00 (s, UH, (tbutyll, 0,,6 (s, 11H, SiCH3), konfigurraja Z potwierdzona prrzz 11,6% NOE ArH po naświetleniu NH; 13C NMR (100 MHz, CDCh) d 165,8, 149,8, 144,4, 135,8, 132,5, 130,0, 128,5, 128,4, 128,2, 126,1, 123,4, 120,2, 116,4, 67,6, 60,0, 52,5, 25,7, 1^,^, -4,7; IR (film) 3500 (w, br), 2951 (m), 1723 (s), 1567 (m), 1493 (s), 1424 (m), 1289 (s), 1259 (s), 1122 (s), 1006 (w), 829 (s) cm-1; HRMS (FAB+) m/z: obliczono dla C3iH4gNO7Si2 (MH+) 602.2969, znaleziono 602.2993.
Przykład 16 - Zabezpieczony aminokwas 35:
Wzór 34 i wzór 35
188 572
Roztwór 34 (6,00 g, 9,98 mmol, 1 równow.) i Rh[(COD)R,R-DIPAMP]+BF4' (75 mg) w mieszaninie alkoholu metylowego i dichlorometanu (10:1 (obj./obj.), 110 ml) umieszczono w wysokociśnieniowym reaktorze Parra i przedmuchiwano wodorem (5 x 345 kPa). Mieszaninę reakcyjną szczelnie zamknięto pod atmosferą wodoru (345 kPa) i mieszano w 23°C przez 24 godz. Roztwór zatężono, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (2,5% octanu etylu w dichlorometanie) otrzymując 35 (6,01 g, ilościowo) jako bezbarwny lepki olej. Rf 0,41 (20% octanu etylu w heksanach); ee: 96% (HpLc ChirlPak AD, 1% alkoholu izopropylowego w heksanach); [a]o23 +30,5 (c = 0,40, CH2O2); ’H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,32 (m, 5H, Cbz ArH), 6,23 (s, 2H, ArH), 5,18 (d, H, J = 8,0 Hz, NH), 5,12 (d, 1H, J = 12,3 Hz, Cbz CH2), 5,07 (d, 1H, J = 12,3 Hz, Cbz CH2), 4,59 (m, 1H, ArCH2CH), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s 3H, OCH3), 2,95 (d, 2H, J = 5,3 Hz, ArCH2), 0,98 (s, 18H, t-butyl), 0,15 (s, 12H, SiCfy);^ NMR (100 MHz, CDCh) d 171,9, 155,6, 149,8,
142,1, 136,2, 130,5, 123,5, 1^8,1, 115,6, 67,0, 59,9, 54,5, 52,2, 37,6, 25,7, 18,3, -4,7; IR (film) 3350 (w, br), 2931 (m), 2858 (w), 1728 (s), 1577 (m), 1496 (s), 1434 (s), 1360 (m), 1253 (s), 1230 (s), 1209 (m), 1091 (s), 831 (s) cm'1; HrMs (FAB+) m/z: obliczono dla C3iH5oNO7Sh(MH+) 604.3126, znaleziono 604.3103.
Przykład 17 - Aminoester 36:
Wzór 35 i wzór 36
Roztwór 35 (1,00 g, 1,66 mmol, 1 równow.) i 10% pallad na węglu aktywnym (50 mg) w octanie etylu (40 ml) mieszano pod ciśnieniem wodoru 101,325 kPa w 23°C przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną przesączono grawitacyjnie, a przesącz zatężono otrzymując 36 (780 mg, ilościowo) lepkiego oleju. Rf 0,38 (50% octanu etylu w heksanie); [a]o23 +5,7° (c = 0,70, CH2Cl2); Ή NMR (500 MHz, CDCh) d 6,35 (s, 2H, ArH), 3,71 (s, 3H, OCH3), 3,69 (s, 3H, OCH3), 3,67 (dd, 1H, J = 5,4, 7,9 Hz, CHCO2CH3), 2,92 (dd, 1H, J = 5,4, 13,5 Hz. ArCH2),
2,71 (dd, 1H, J = 7,9, 13,5 Hz, ArCH2), 1,00 (s, 9H, t-butyl), 0,19 (s, 6H, Si(CH3>2); BC NMR (100 MHz, CDCh) d 175,2, 149,6, 141,7, 132,1, 115,5, 59,8, 55,6, 51,9, 40,5, 25,6, -4,7; FTIR (film) 2955 (m), 2930 (m), 2858 (m), 1743 (s), 1577 (s), 1495 (m), 1433 (m), 1356 (m), 1252 (m), 1229 (m), 1087 (s), 858 (s) cm, HRMS (FAB+) m/z: obliczono dla C23H43NO5Si2Na (MNa+) 492.2578, znaleziono 492.2580.
Przykład 18 - Karbaminian allilu 7:
Wzór 36 i wzór 7
Do roztworu 36 (780 mg, 1,66 mmol, 1 równow.) w pirydynie (8 ml) w 0°C dodano kroplami chlorom rówczan allilu (352 ml, 3,32 mmol, 2,0 równow.) i mieszaniną reakcyjną mieszano w 23°C przez 20 min. Mieszaninę zatężono w 23°C, a pozostałość podzielono między wodę (50 ml) i dichlorometan (3 x 25 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (15% octanu etylu w heksanie) otrzymując 7 (856 mg, 93%) jako bezbarwny olej. Rf 0,37 (20% octanu etylu w heksanie); [a]o23 +26,2 (c = 0,40, CH2O2); *H NMR (400 MHz, CDCh) d 6,28 (s, 2H, ArH), 5,89 (m, 1H, winylowy H), 5,28 (d, 1H, J = 17,3 Hz, winylowy H), 5,20 (d, 1H, J = 10,5 Hz, winylowy H), 5,14 (d, 1H, J = 7,9 Hz, NH), 4,35 (m, 3H, alkilowe CH2 oraz CHCOCH3), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,69 (s. 3H, OCH3), 2,94 (d, 2H, J = 9,4 Hz, ArCH2), 1,00 (s, 9H, t-butyl), 0,19 (s, 6H. Si(CH3)2); l3C NMR (100, MHz, CDCh) d 171,9,
149,8, 132,6, 130,6, 117,8, 115,6, 65,8, 59,9, 54,5, 52,3, 37,5, 25,7, 18,3, -4,7; FTIR (film) 3280 (w, br), 2955 (s), 2931 (s), 2858 (s), 1737 (s), 1716 (s), 1578 (s), 1519 (s), 1472 (s), 1361 (m), 1253 (s), 1229 (s), 1207 (m), 1092 (s), 1011 (m), 832 (s) cm4; HRMS (FAB+) m/z; obliczono dla C27H47NO7Si2Na (MNa+) 576.2789, znaleziono 576.2777.
Przykład 19-Aldehyd 8:
Wzór 7 i wzór 8
Do roztworu 7 (850 mg, 1,54 mmol. 1 równow.) w dichlorometanie (85 ml) w -78°C dodano wodorek diizobutyloglinowy (1,5 M w toluenie, 2,05 ml, 3,08 mmol, 2,0 równow.) i mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godz. Nadmiar środka redukującego rozłożono dodając kolejno alkohol metylowy (700 ml), dziesięciowodny siarczan sodowy (~5 g) i celit (~2 g). Mieszaninę mieszano w 23°C przez 1 godz., a następnie przesączono przez warstwę celitu. Przesącz zatężono, a pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym (150 ml).
188 572
Roztwór ponownie przesączono przez warstwę celitu, a przesącz zatężono otrzymując aldehyd 8, który natychmiastowo zużyto w reakcji sprzęgania z 6, bez dalszego oczyszczania. Rf 0,33 (25% octanu etylu w heksanach); *H NMR surowy produkt (400 MHz, CDCh) d 9,61 (s, 1H, CHO), 6,28 (s, 2H, ArH), 5,90 (m, 1H, winylowy H), 5,30 (dd, 1H, J = 1,2, 17,2 Hz, winylowy H), 5,21 (m, 2H, winylowy H, NH), 4,58 (m, 2H, allilowy H), 4,41 (m, 1H, CHCHo), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,01 (dd, 1H, J = 6,0, 14,4 Hz, ArCHi), 2,94 (dd, 1H, J = 6,8, 14,4 Hz, ArCH2), 0,99 (s, 18H, Si-t-butyl), 0,15 (s, 12H, S1CH3).
Synteza układu pentacyklicznego
Przykład 20- Aminonitryl 37:
Wzór 6, wzór 8 i wzór 37
Do roztworu aminy 6 (123 mg, 0,467 mmol, 1 równow.) i surowego aldehydu 8 (489 mg, 0,935 mmol, 2,0 równow.) w lodowatym kwasie octowym (5 ml) dodano stały cyjanek potasowy (608 mg, 935 mmol, 20 równow.), i otrzymaną mieszaninę mieszano w 23°C przez 1 godz:. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (80 ml) i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (3 x 60 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (60 ml). Warstwę organiczną wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (gradient elucji: 15% — 20% octanu etylu w heksanie) otrzymując 37 (159 mg) i jego aminonitrylowy epimer (67 mg) w oddzielnych frakcjach (61% całość). 37: Rf 0,19 (25% octanu etylu w heksanie); [a]D 23 -36,8° (c = 1,30, CH2G2); *H NMR (400 MHz, CDCh) δ (zwielokrotnione i poszerzone ss^y^mH^;y pochodzące od rotamerów karbaminianowych w 23°C) [ajD (c =
1,30, CH2G2); Ή NMR (400 MHz, CDCh) d (zwielokrotnione i poszerzone sygnały pochodzące od rotamerów karbaminianowych w 23°C) 6,34 (s, ArH), 6,32 (s, ArH), 6,30 (s, ArH), 5,98-5,80 (m, winylowy H oraz OCH2O), 5,33 (m), 5,28 (m), 5,23 (m), 5,2-4,8 (m (br)), 4,63 (m), 4,57 (m), 4,45 (br)) 4,40-4,25 (m) 4,10 (m (br)), 3,93 (m (br)), 3,70 (s, OCH3), 3,61 (s, OCH3), 2,13 (s, ArCH3), 2,08 (s, ArCH3), 1,00 (s, t-butyl), 0,99 (s, t-butyl), 0,19 (s, Si^h). 0,11 (s, Si(CH3)2); 13C NMR (100 MHz, CDCb) d 171,3, 169,7, 169,2, 156,1, 155,5, 150,1, 150,0, 146,3, 14-511, 142,2, 142,0, 137,9, 1323,, 132,1, 131,3 , 130,7, 118,1, 117,9, 117,8,
115,9, 115,5, 115,4, 115,2, 115,0, 110,1, 109,7, 108,9, 107,3, 101,4, 101,3, 73,7, 73,4, 66,0,
60.4, 59,9, 59,8, 57,1, 57,0, 55,2, 55,0, 52,0, 50,7, 47,9, 46,7, 38,2, 35,1, 31,6, 25,7, 22,9,
22,6, 22,0, 21,0, 18,3, 14,1, 8,7, 8,6, -4,7, -4,8; FTIR (film) 3300 (m, br), 2955 (s), 2932 (s), 2858 (s), 1727 (s), 1712 (s), 1578 (m), 1495 (m), 1434 (s), 1360 (m), 1255 (s), 1233 (s), 1095 (s), 1043 (m), 1009 (s), 860 (s), 832 (s) cm'! hRMs (FAB+) m/z: obliczono dla C4oH5gN3OwSi2 (MH+) 796.3661, znaleziono 796.3636.
Przykład 21- Eter allilowy 9:
Wzór 37 i wzór 9
Do roztworu aminonitrylu 37 (986 mg, 124 mmol, 1 równow.) w DMF (10 ml) dodano kolejno wygrzany płomieniem węglan cezu (809 mg, 2,78 mmol, 2,0 równow.) i bromek allilu (537 ml, 6,20 mmol, 5,0 równow.) i mieszaninę mieszano w 23°C przez 1 godz. Nadmiar zasady zobojętniono dodatkiem kwasu octowego (4 ml) i mieszaninę następnie podzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego (100 ml) i dichlorometan (2 x 50 ml). Warstwę wodną następnie ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową (20% octanu etylu w heksanie) otrzymując 9 (901 mg, 87%) jako bezbarwny film. Rf 0,41 (25% octanu etylu w heksanie); [a]D23 -40,0° (c = 0,53, CH2G2); *H NMR (500 MHz, CDCh) d (zwielokrotnione i poszerzone sygnały pochodzące od rotamerów karbaminianowych w 23°C) 6,32 (s, ArH), 6,29 (s, ArH), 6,1-5,7 (m, winylowy H oraz OCH2O), 5,41 (m, winylowy H), 5,29 (m, winylowy H), 5,31 (m, winylowy H), 5,30-5,10 (m), 4,93 (m (br)), 4,79 (m (br)), 4,70-4,05 (m), 3,91 (m (br)), 3,70 (s, OCH3), 3,60 (s, OCH3), 3,42 (m) 3,19 (m), 3,04-2,89 (m), 2,64 (m), 2,17 (s, ArCH3), 2,10 (s, ArCH3), 1,01 (s, t-butyl), 0,98 (s, t-butyl), 0,18 (s, Si<CH3>2), 0,11 (s, Si(CH3)2); 13C NMR (100 MHz, CDCh) d 169,3,
168,8, 156,1 , 155,4, 1^0^1, 1^00), 149,9, 149,7, 145,3 , 142,2, 142,0, 140,4, 140,2,
133.4, 133,3, 132,4, 132,1, 131,3, 130,8, 118,1, 117,9, 117,6, 117,5, 117,1, 116,0, 115,4,
115,2, 115,0, 114,1, 113,8, 109,8, 109,2, 101,7, 101,6, 73,6, 73,5, 73,2, 66,0, 59,9, 59,8, 57,2,
188 572
56.9, 55,3, 54,9, 53,4, 52,1, 50,6, 48,2, 46,8, 38,1, 35,13, 25,7, 25,6, 23,5, 22,5, 18,3, 9,4, 9,3, -4,7, -4,8; FTIR (film) 3300 (w, br), 2955 (m), 2932 (s) 2858 (m), 1727 (s), 1577 (m), 1494 (m), 1461 (s), 1434 (m), 1253 (s), 1232 (s), 1095 (s), 1043 (m), 1009 (m), 860 (m), 832 (s) cm4; HRMS (FAB+) m/z: obliczono dla C43H6iN3OioSi2Na (MNa+) 858.3793, znaleziono 858.3820.
Przykład 22- Triol 10:
Wzór 9 i wzór 38
Do roztworu 9 (390 mg, 0,467 mmol, 1 równow.) w toluenie (50 ml) w -78°C dodano roztwór wodorku diizobutyloglinowego (1,5 M w toluenie, 374 ml, 0,560 mmol, 1,2 równow.) i otrzymany roztwór mieszano w -78°C przez 5 godz. Nadmiar środka redukującego rozłożono poprzez powolne kolejne dodawanie alkoholu metylowego (500 ml), dziesięciowodzianu siarczanu sodowego (~5 g) i celitu w -78°C. Zawiesinę mieszano w 23°C przez 1 godz., a następnie przesączono przez warstwę celitu. Przesącz zatężono, a pozostałość (38) rozpuszczono w alkoholu metylowym (4 ml).
Wzór 38 i wzór 39
Do tegoż roztworu dodano dwuwodzian fluorku potasowego (250 mg, 2,66 mmol,
5,7 równow.) i reakcję miesszno w 23°C przez 22 min. Miesszninę podzielono pomięcdy dichlorometan (50 ml) i 80% nasycony roztwór chlorku sodowego (80 ml), i warstwę wodną następnie ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono, a pozostałość (39) rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml).
Wzór 39 i wzór 10
Do tegoż roztworu dodano pokruszone, wysuszone w płomieniu 3 A sita molekularne (6,20 g), a następnie kwas matanosulfonowy (531 ml, 8,21 mmol, 20 równow.) i zawiesinę mieszano w 23°C przez 5 godz. Nadmiar kwasu zobojętniono orzsz dodanie pieyZyoy (1,32 ml,
16,4 mmol, 40 równow.) i mieszaninę przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, dokładnie przemywając 10% alkoholem izopropylowym i Zichldrdmataęem (4 x 20 ml). Roztwór produktu przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (150 ml), a warstwę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (elucja gradientem: 60% — 100% octanu etylu w heksanie) otrzymując triol 10 (152 mg, 55%, 3 etapy) jako bezbarwny olej. Rf 0,23 (66% octanu etylu w heksanie); [0)023 -4,4° (c = 0,48, CH2Ch); *H NMR (500 MHz, CDCb) δ (zwielokrotnione i poszerzone sygnały pochodzące od rdtameeów karbaminiano^ych w 23°C) [a]o23 -4,0° (c = 0,48, CibĆb); Ή NMR (500 MHz, CDCb) d (zwielokrotnione i poszerzone sygnały pochodzące od rotamerów karbaminiaodwych w 23°C) 6,32 (s, 1H, ArH), 6,31 (s, 1h, AóH), 6,29 (m, 1H, winylowy H), 5,90 (m, winylowy Hf OCH2O)i 5,60 (s (br)r ArOHf 5,50 (s (brf ArOHf 5,42 (ng TH, 5,39 (m, 1H), 5,32-5,17 (m), 4,91 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,62 (m), 4,20 (m), 4,31 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,66-3,20 (m), 2,74 (m, 1H, ArC^), 2,12 (s, 3H, AzCRj), 0,87 (m, 1H, ArCH); ,3C NMR (100 MHz, CDCb) d 171,3, 154,4, 153,9, 148,7, 148,6r 1484, 1462, 1459, 1455, 144,6r 144,5r 139,(^ 133, Ί, 133^ 132^ 132,3, 132,0, 130,8, 130,4, 121,3, 120,6, 120,4, 118,8, 118,0, 117,9, 117,8, 117,5, 117,2, 116,3,
116,1, 115,9, 113,7, 112,5, 113,3, 112,1, 107,7, 107,2, 106,6, 101,2, 74,4, 74,1, 66,8, 66,5,
64,3, 60,9, 60,4, 59,0, 58,9, 58,2, 56,6, 52,9, 51,4, 49,8, 49,4, 48,9, 46,6, 31,0, 30,6, 30,4,
25.9, 21,0, 14,1, 9,3; FTIR (film) 3300 (m, br), 2902 (m), 1686 (s), 1460 (s), 1432 (s), 1372 (m), 1328 (m), 1291(m), 1264 (w), 1106 (s), 1064 (m), 1027 (m), 954 (m) cm-; HRMS (fAb+) m/z: obliczono dla C31H33N 3OęNa (MNa+) 614.2114, znaleziono 614.2133.
Przykład 23- Triflat arylowy 40:
Wzór 10 i wzór 40
Do roztworu 10 (150 mg, 0253 mmol, 2 równow.) i teietyldamioy (177 ml, 1,27 mmol, 5,0 równow.) w Zichloeomstania (15 ml) dodano kolejno N-fanyloteiflimiZ (227 mg, 0,634 mmol, 2,5 równow.) i DMAP (1 mg), i reakcję mieszano w 23°C przez 6,5 godz. Nadmiar zasady zobojętniono dodając kwas octowy (145 ml, 2,53 mmol, 10 równow.), a następnie pirydynę (306 ml, 3,79 mmol, 15 równow.). Mieszaninę podzielono pomiędzy dichlorometan (50 ml) i nasycony wodny roztwór chlorku sodowego (80 ml), i warstwę wodną dalej ekstra188 572 howano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wosusnnnn (siarczan sodowy) i nętężnnn, a pnnnstałnść nczyszcnano przez chromatografię kolumnową typu flash (60% octanu etylu w heksanie) otrzymując 40 (132 mg, 72%) jako bezbarwny film. Rf 0,44 (50% octanu etylu w heksanie); [ajp23 +32,3° (c = 0,60, CH2O2); *H NMR (500 MHz, CDCls) δ (sygnały pochodzące od rotamerów ka9baminiannwych w 23°C) [a]D23 +32,3° (c = 0,60, CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, CDC!) d (dnsnerznny sygnały pochodzące od rotamorów karbaminianów w 23°C) 6,65 (s, 1H, ArH), 6,10 (m, 1H, winylowy H), 5,92 (m, winylowy H oraz OCH2O), 5,68 (s, ArOH), 5,57 (s br)), 5,40 (m), 5,26 (m, winylowy H), 4,93 (m), 4,87 (m), 4,63 (m), 4,21 (m), 3,98 (m), 3,92 (s, 3H, OCH3), 3,7-3,4 (m), 3,30 (m), 2,86 (m), 2,13 (s, 3H, ArCH3), 1,81 (m, 1H, ArCH); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) d 154,1, 153,9, 148,7,
148.5, 147,2, 146,6, 144,8, 144,7, 141,1, 140,9, 139,1, 138,9, 136,9, 136,7, 134,2, 133,7,
132.2, 132,1, 131,7, 129,4, 127,1, 123,2, 122,3, 121,3, 121,2, 120,1, 119,9, 119,8, 118,2, 17,6,
117.5, 117,2, 116,2, 116,1, 112,8, 112,7, 112,3, 112,2, 112,1, 101,2, 74,4, 66,9, 66,7, 65,6,
65.4, 61,9, 59,5, 59,4, 58,5, 56,5, 49,7, 49,2, 48,9, 48,3, 30,9, 30,3, 25,9, 14,1, 9,3; FTIR (film): 3350 (w, br), 2928 (w), 1694 (s), 1685 (s), 1451 (s), 1422 (s), 1319 (m), 1257 (s), 1214 (s), 1138 (s), 1W2 (s), 1026 (s), 989 (m) cm’1; HRMS (FAB+) m/z: nblicznnn dla C32H32N3OnSNa (MNa+) 746.1607, znaleziono 746.1616.
Przykład 24- Eter sihlnwo 41:
Wzór 40 i wzór 41
Do roztworu 41 (90 mg, 0,124 mmol, 1 równow.) i DMAP (152 mg, 1,24 mmol, 10 równow.) w dichlorometanie (10 ml) dodano chlorek t-butolndifynylnsililnwo (162 ml, 0,622 mmol, 5,0 równow.) i roztwór mieszano w 23°C przez 13 godz. Nadmiar zasady zobojętniono przyz dodanie kwasu octowego (150 ml) i mieszaninę dndnielnnn pomiędzy wodę (50 ml) i dichlorometan (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne wosusnnnn (siarczan sodowy) i nętężnnn, a dnznstęłnść nczysncnęnn d9nez chromatografię kolumnową typu flash (elucja gradientem: 25% — 50% octanu etylu w heksanie) nt9nymuSąc 41 (106 mg, 89%) jako bezbarwne szkliste ciało stałe. Rf 0,66 (50% octanu etylu w heksanie); [α]π23 +45,2° (c=1,00, CH2CI); 1H NMR (500 MHz, CDO3) δ (zwielokrotnione i dnsze9znny sygnały pochodzące od rotamerów kę9baminiannwoah w 23°c) 5,70 (m, 1H, ArH), 7,56 (m, ArH), 7,45-7,15 (m, ArH), 6,58 (m, 1H, ArH), 6,06 (m, 1H, winyl H), 5,90 (m, 1h, winyl h), 5,80 (s, 1H, OCH2O), 5,13 (m, 2H, ArOH oraz OCH2O), 5,4-5,1 (m), 4,92 (m), 4,83 (m), 4,61 (m), 4,20 (m), 4,09 (m), 3,92 (s, 3H, OCH3), 3,7-3,2 (m), 2,98 (m, 1H, ArCH), 2,11 (s, 3H, ArCH3), 1,90 (m, 1H, ArCH), 1,01 (s, t-butyl), 1,00 (s, t-butyl); hC NMR (126 MHz, CDCl3) d 171,2,
154.2, 148,6, 148,5, 147,4, 146,7, 144,6, 144,4, 141,3, 141,2, 139,3, 139,1, 136,6, 136,4,
135,7, 135,3 , 134,8, 133,8, 133,0, 132,5, 129,8, 129,7, 127,7, 122,2, 122Ί, 120,5,
120.4, 119,9, 118,2, 117,6, 117,5, 117,3 117,2, 116,9, 116,7, 112,7, 112,4, 112,1, 111,8, 101,0,
74.4, 69,3, 68,8, 66,8, 66,5, 65,3, 61,9, 60,5, 60,4, 60,3, 59,3, 56,6, 49,8, 49,2, 48,9, 48,3,
31,6, 30,7, 30,0, 26,8, 26,5, 26,2, 26,1, 22,6, 21,0, 19,0, 14,2, 14,1, 9,3, 9,2; FTIR (film) 3350 (w, br), 2951 (m), 1694 (s), 1458 (m), 1451 (s), 1425 (s), 1317 (m), 1257 (m), 1214 (s), 1139 (s), 1110 (s), 1038 (m), 989 (m), 824 (m) cm’1; HRMS (FAB+) m/z: nblicnnno dla C48H50F3N3OHSSiNa (MNa+) 984.2785, znaleziono 984.2771.
Przykład 25- Eter metnksymetylnwy 42:
Wzór 41 i wzór 42
Do roztworu 41 (94 mg, 0,0978 mmol, 1 równow.) i diinndrodylnytolnęminy (340 ml, 1,96 mmol, 20 równow.) w dichlorometanie (6 ml) w 0°C dodano eter bromnmetolnmetylowy (80 ml, 0,978 mmol, 10 równow.) i roztwór miesnann w 23°C d9nen 20 min. Po zakończeniu reakcji dodano alkohol metylowy (100 ml), mieszaninę dndnielnnn między nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sndnwygn (30 ml) i dichlorometan (2 x 30 ml), a połączone warstwy organiczne wosusnnnn (siarczan sodowy) i nętężnnn. Pozostałość oczyszazann przez chromatografię kolumnową typu flash (25% octanu etylu w heksanie) otrzymując 42 (90 mg, 92%) jako bezbarwny film. Rf 0,66 (50% octanu etylu w heksanie); [a]p +57,0° (c=1,00, ΟΙΟ?); ’Η NMR (400 MHz, CDCl3) δ (zwielokrotnione i pnsne9znny sygnały pochodzące od rotamorów karbaminięnnwoch w 23°C) 7,6-7,1 (m, 10H, ArH), 6,74 (s, 1H, ArH), 6,10 (m, 1H, winylowy H), 5,93 (m, H, winylowy H), 5,81 (s, iH, OCH2O),
188 572
5,65 (s, 1H, OCH2O), 5,45-5,13 (m, winylowy H, oraz OCH2O), 4,91 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,87 (m, 3H, OCH3), 3,73-3,60 (m, 4H, OCH3 oraz CHOSi), 3,4-3,2 (m, 3H, CHOSi oraz ArCH), 2,97 (m, 1H, ArCH2), 2,12 (s, 3H, ArCHj), 1,83 (m, 1H, Ar CH2, 0,97 (m, 9H, t-butyl); 13C NMR (100 MHz, CDCh) d 154,1, 153,9, 148,5,
147,9, 144,6, 142,6, 142,4, 142,1, 139,3, 139,2, 1357,, 135,3, 134,8, 133,7, 132,9,, 132,5,
132,4, 132,3 , 129,8, 128,8, 128J, 127/7, 120,3, 1203, 118,5 , 118,1, 117,5 , 117,1, 116,7,
116.6, 116,5, 112,5, 112,4, 112,0, 111,8, 101,1, 99,7, 74,2, 69,2, 68,8, 67,0, 66,7, 61,1, 60,4,
60.2, 59,2, 58,4, 58,1, 56,5, 50,2, 49,3, 49,2, 48,3, 30,7, 30,1, 29,7, 26.8, 26,1, 26,0, 19,0, 9,2; FTIR (film) 2959 (m), 1709 (s), 1426 (s), 1315 (m), 1253 (m), 1213 (s), 1140 (s), 1110 (s), 1066 (s), 1015(s), 987 (s), 921 (s), 825 (m) cm4; MS (FAB+) m/z: obliczono dla C50H54F3N 3Oi2SSiNa (MNa+) 1028, znaleziono 1028.
Przykład 26- Aminofenol 43:
Wzór 42 i wzór 43
Do roztworu 42 (90 mg, 0,0895 mmol, 1 równow.), kwasu octowego (102 ml, 1,79 mmol, 20 równow.) i dichlorobis(trifenylofosfmo)palladu (5 mg) w dichlorometanie (4 ml) dodano wodorek tributcloecny (120 ml, 0,448 mmol, 5,0 równow.) i żółto-brązowy roztwór mieszano w 23°C przez 15 min. Mieszaninę naniesiono na kolumnę z żelem krzemionkowym i produkt oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (elucja gradientem: 50% octanu etylu w heksanie —> 100% octanu etylu) otrzymując 43 (79 mg, ilościowo) jako bezbarwny film. Rf 0,30 (50% octanu etylu w heksanie); [a]o +34,0 (c = 1,0, CH2Ch); *H NMR (500 MHz, CDCh) d 7,59 (d, 2H, J = 9,4 Hz, ArH), 7,5-7,2 (m, 8H, ArH), 6,76 (s, 1H, ArH), 5,75 (s, 1H, OCH2O), 5,61 (s, 1H, OCH2O), 5,39 (d, 1H, J = 5,3 Hz, OCH2O), 5,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz, OCH2O), 5,14 (s, 1H, ArOH), 4,60 (d, 1H, J = 1,1 Hz, ArCH), 4,49 (d, 1H, J = 2,3 Hz, CHCN), 4,07 (m, 1H, ArCH), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,75-3,40 (m (br)),
3,35 (dd, 1H, J = 7,6, 10,2 Hz, CHOSi), 3,28 (dd, 1H, J = ~1, 10,2 Hz, CHOSi), 3,13 (m, 2H, ArCH2), 2,94 (d, 1H, J = 15,9 Hz, ArCH2), 2,07 (s, 3H, ArCHj), 1,77 (dd, 1H, J = 11,0, 13,6 Hz, ArCH2), 0,95 (s, 9H, t-butyl); BC NMR (100 MHz, CDCh) d 171,2, 148,4, 145,2, 144,5, 142,0, 141,2, 136,6, 135,6, 135,3, 133,0, 132,9, 132,6, 130,8, 129,7, 127,6, 120,2, 117,9,
117,1, 116,5, 112,4, 111,7, 106,0, 100,6, 99,9, 77,2, 69,2, 61,3, 61,2, 60,4, 59,5, 58,1, 56,8,
49,8, 49,2, 31,0, 26,7, 26,2, 21,0, 19,0, 14,1, 8,7; FTIR (film) 3400 (w, br) 2929 (m), 1488 (m), 1460 (m), 1426 (s), 1250 (m), 1213 (s), 1158 (m), 1140 (s), 1105 (s), 1034 (m), 1011 (m), 982 (m), 915 (m), 824 (m) cm4; HRMS (FAB + m/z: obliczono dla C43H47F3N3OioSSiNa (MNa+) 882.2704, znaleziono 882.2694.
Przykład 27- Fenol 44:
Wzór 43 i wzór 44
Do roztworu 43 (79 mg, 0,0896 mmol, 1 równow.) i roztworu formaliny (600 ml) w acetonitrylu (6 ml) dodano stały cyjanoborowodorek sodowy (17 mg, 0,269 mmol, 5,0 równow.) i roztwór mieszano w 23°C przez 30 min. Dodano kwas octowy (102 ml, 1,79 mmol, 20 równow.) i reakcję mieszano w 23°C przez dalsze 1,5 godz. Mieszaninę podzielono między nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego (40 ml) i dichlorometan (30 ml), po czym wodną warstwę ekstrahowano dalej octanem etylu (2 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (elucja gradientem: 33% — 50% octanu etylu w heksanie) otrzymując 44 (76 mg, 95%) jako bezbarwny film. Rf 0,60 (50% octanu etylu w heksanie); [a]D +33,5 (c = 1,0, CH2Cl2); *H NMR (500 MHz, CDCh) d 7,59 (m, 2H, ArH), 7,46-7,22 (m, 8H, ArH), 6,74 (s, 1H, ArH), 5,74 (d, 1H, J = 1,5 Hz, OCH2O), 5,60 (d, 1H, J = 1,5 Hz, OCH2O), 5,35 (d, 1H, J = 5,7 Hz, OCH2O), 5,21 (d, 1H, J = 5,7 Hz, OCH2O), 5,01 (s, 1H, ArOH), 4,89 (m, 1H), 4,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,25 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,86 (s, 3H, OCH2), 3,67 (s, 3H, OCH3), 3,39-3,30 (m, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 2,6, 15.2 Hz, ArCH2), 3,01 (dd, 1H, J = 7,3, 18,2 Hz, ArCH2), 2,74 (d, 1H, J = 18,2 Hz, ArCH2), 2,30 (s, 3H NCH3), 2,05 (s, 3H, ArCH3), 1,79 (dd, 1H, J = 11,3, 15,2 Hz, ArCH2), 0,97 (s, 9H, t-butyl); l3C NMR (100 MHz, CDCh) d 150,1, 145,1, 144,4, 141,8, 141,7, 136,7, 135,7, 135,3, 133,0, 132,6, 132,2,
129.7, 127,6, 126,8, 120,3, 118,3, 118,0, 117,1, 116,0, 112,5, 111,9, 106,1, 100,7, 99,9, 77,2,
69.3, 61,6, 61,3, 58,9, 58,2, 56,9, 56,8, 55,0, 48,7, 41,6, 26,7, 25,8, 25,6, 19,0, 14,1, 8,7; FTIR
188 572 (neat film) 3400 (w, br), 2932 (m), 1466 (m), 1426 (s), 1249 (m), 1213 (s), 1156 (s), 1140 (s), 1107 (s), 1063 (m), 1035 (m), 1013 (s), 992 (s), 976 (s), 958 (m), 934 (m) cm4: HRMS (FAB+) m/z: obliczono dla C44H99F3N3O10SS i (Mn) 896.2860, 896.2872.
Przykład 28- Fenol 11
Wzór 44 i wzór 11
Do roztworu 44 (17 mg, 0,0190 mmol, 1 równow.), chlorku litu (16 mg, 0,380 mmol, 20 równow.) i dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (1 mg) w DMF (0,5 ml) dodano tetrametylocynę (53 ml, 0,380 mmol, 20 równow.) i brązowy roztwór mieszano w 80°C przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną podzielono między wodę (30 ml) i dichlorometan (2 x 20 ml). Warstwę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml) i połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodowy), i zatężono. Produkt oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (gradient elucji: 33% — 50% octanu etylu w heksanie) otrzymując 11 (14 mg, 96%) jako bezbarwny film. Rf 0,27 (20% octanu etylu w benzenie); [a]o23 +11,2 (c = 0,55, CH2G2); 'H NMR (400 MHz, CDG3) d 7,56 (m, 2H, ArH), 7,41-7,25 (m, 8H, ArH), 6,67 (s, 1H, ArH), 5,72 (d, 1H, J = 1,0 Hz, OCH2O), 5,58 (d, 1H, J = 1,0 Hz, OCH2O), 5,51 (s, 1H, ArOH), 5,38 (d, 1H, J = 5,7 Hz, OCH2O), 5,16 (d, 1H, J = 5,7 Hz, OCH2O), 4,57 (d, 1H, J 2,9 Hz), 4,21 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,71 (s, 3H, OCH3), 3,68 (dd, 1H, J = 2,1, 10,4 Hz), 3,38-3,26 (m, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 2,5, 15,7 Hz, ArCH2), 3,01 (dd, 1H, J =
8.9, 17,9 Hz, ArCH2), 2,70 (d, 1H, J = 17,9 Hz, ArCH2), 2,31 (s, 3H, NCH3), 2,25 (s, 3H, ArCH3), 2,06 (s, 3H, ArCH3), 1,89 (ddt 1H, J = 12,1, 15,7 Hz, ArCH2), 0,90 (s, 9H, t-butyl), +3,1% ArH po naświetleniu ArCIH,; ‘C NMR (100 MHz, CDCh) d 149,0, 147,4, 145,3,
144,3, 136,, , 135/7, 135,4, 133,2, 130,9, 130,5, 129,6, 129,5, 127,5, 125,0, 118,6, 112,5,
112.1, 105,7, 100,5, 99,8, 68,5, 61,5, 59,7, 58,8, 57,7, 56,9, 56,5, 55,4, 41,7, 26,6, 26,2, 25,5,
18.9, 15,8, 14,2, 8,7; FTIR (film) 3400 (w, br), 2928 (s), 2855 (s) t 1459 (s), 1432 (s), 1156 (m), 1106 (s), 1061 (m), 1046 (m), 1023 (m), 967 (m), 926 (m) cm‘; HRMS (FAB+) m/z: obliczono dla C44H5jN3O7SiNa (MNa+) 784.3394, znaleziono 784.3367.
Przykład 29- Hydroksydienon 45:
Wzór 11 i wzór 45
Do roztworu 11 (40 mg, 0,0525 mmol, 1 równow.) w dichlorometanie (6 ml) dodano bezwodnik benzenoseleninowy (21 mg, 0,0578 mmol, 1,1 równow·'.) i purpurowy roztwór mieszano w 23°C przez 15 min. Mieszaninę potraktowano nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (6 ml), po czym podzielono ją między nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego (30 ml) i dichlorometan (2 x 20 ml). Warstwę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml), a połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (elucja gradientem: 33% — 50% octanu etylu w heksanie) otrzymując 45 (33 mg, 82%) jako bezbarwny film. Rf 0,27 (50% octanu etylu w heksanie); [a]]} +148,2 (c = 0,50, CH2G2);
‘H NMR (400 MHz, CDCh) d 7,7-7,3 (m, 10H, ArH), 6,54 (s, 1H, ArH), 5,28 (s, 1H, OCH2O), 5,23 (s, 1H OCH2O), 5,02 (d, 1H, J = 5,7 Hz, OCH2O), 4,99 (d, 1H, J = 5,7 Hz, CH2O), 4,46 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,35 (dd, 1H, J = 2,8, 14,5 Hz) 4,05-3,95 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,63 (s, 3H, OCH3), 3,31 (s, 3H, OCH3), 2,90 (dd, 1H, J = 8,7, 17,8 Hz, ArCH2), 2,39 (d, 1H, J = 17,8 Hz, ArCH2), 2,23 (s, 3H, NCH3), 2,21 (m, 1H, CH2COH), 2,19 (s, 3H, ArCH3), 2,03 (m, 1H. CH2COH), 1,73 (s, 3H, CH3), 1,10 (s, 9H, t-butyl); 13C NMR (100 MHz, CDCh) d 200,9, 160,2, 148,6, 148,0, 137,7, 135,8, 135,6 133,6, 132,9, 130,5,
130.2, 129,8, 129,7, 129,6, 129,5, 127,7, 127,6, 127,5 125,1, 124,4, 117,2, 113,5, 100,2, 99,1,
77.2, 72,9, 64,3, 60,3, 59,7, 59,6, 58,9, 57,7, 56,8, 56,5, 56,2, 55,3, 55,2, 42,6, 41,6, 41,3,
35,6, 26,9, 25,8, 25,6, 21,0, 19,4, 19,0, 15,8, 14,2, 7,0; FTIR (film) 3500 (w, br), 2929 (s), 1 <534 (s),
1428 (m), 1377 (m), 1346 (s), 1330 (s), 1232 (m), 1145 (s), 112 (s), 1065 (s), 1054 (s), 1034 (s), 1014 (s), 998 (m), 925 (s), 823 (m) cm'<; HRMS (FAB j m/z: obliczono dla C^^il^OgSiNa (MNa+) 800.3340, znaleziono 800.3313.
Przykład 30- Diol 12:
Wzór 45 i wzór 12
Do roztworu 45 (30 mg, 0,0386 mmol, 1 równow.) w THF (4 ml) dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (1M roztwór w tetrahydrofuranie, 77 ml, 0,0772 mmol, 2,0 równow.) i roz20
188 572 twór mieszano w 23°C przez 10 min. Mieszaninę podzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór chlorku sodowego (30 ml) i octan etylu (3 x 20 ml). Warstwę wodną dalej ekstrahowano dichlorometanem (2 x 20 ml), a połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (elucja gradientem: 75% —> 100% octanu etylu w heksanie) otrzymując 12 (19 mg, 91%) jako bezbarwny film. Rf 0,25 (75% octanu etylu w heksanie); [a^? +156,2 (c = 0,11, CI-fiCb); *H NMR (500 MHz, CDCl?) d 6,72 (s, 1H, ArH), 5,86 (s, 2H, OCH2O), 5,12 (s, 2H, OCH2O), 4,10 (m, 2H), 3,92 (s, 3H, OCH3), 3,88 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,52 (s, 3H, OCH3), 3,34 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H, J = 7,7, 18,0 Hz, ArCH,), 2,68 (m, 1H), 2,62 (d, 1H, J = 18,0 Hz, ArCH,), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,24 (s, 3H, ArCO, 2,21 (m, 1H, CH2COH), 2,00 (dd, 1H, J = 8,5, 15,1 Hz, CH2COH), 1,80 (s, 3H, C^^); nC NMR (1^^ MHz, CDCh) d 198,7, 158,9,
148,8, 148,4, 140,4, 1131,3, 130,3, 125,4, 123,0, 116,9, 111,1, 104,3, 101,6, 99,4, 77,2, 70,3,
61,7, 60,5, 58,5, 58,0, 57,6, 57,2, 55,2, 41,6, 36,3, 25,6, 15,7, 7,2; FTIR (film) 3450 (w, br), 2926 (s), 1645 (s), 1417 (m), 1378 (m), 1345 (s), 1234 (m), 1157 (m), 1133 (m), 1089 (m), 1059 (m), 1038 (m), 995 (m), 970 (m), 954 (m), 924 (m) cm'1; HRMS (FAB+) m/z: obliczono dla C28H33N3OgNa (MNa+) 562.2165, znaleziono 562.2173.
Etapy końcowe
Przykład 31-Ester 13:
Wzór 12, wzór 46 i wzór 13
Do roztworu alkoholu 12 (9,0 mg, 0,0167 mmol, 1 równow.) i kwasu 46 (19 mg, 0,0501 mmol, 3,0 równow.) w dichlorometanie (1,5 ml) dodano DMAP (10 mg, 0,0835 mmol, 5,0 równow.) i 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimtd HCl (16 mg, 0,0835 mmol, 5,0 równow.), a otrzymany roztwór mieszano w 23°C przez 1,5 godz. Mieszaninę podzielono między nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego (30 ml) i dichlorometan (2 x 20 ml), a warstwę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (elucja gradientem: 50 — 60% octanu etylu w heksanach) otrzymując 13 (13,7 mg, 91%). Rf 0,15 (50% octanu etylu w heksanach); [aji^? +200 (c = 0,2, CH2Cl2); Ή NMR (400 MHz, CDCh) d 7,75 (m, 2H, ArH), 7,62 (m, 2H, ArH), 7,40 (m, 2H, ArH), 7,30 (m, 2H, ArH), 6,63 (s, 1H, ArH), 5,90 (m, 1H, winylowy H), 5,74 (s, 1H, OCH2O), 5,71 (s, IH, OCH2O), 5,52 (d, IH, J = 8,3 Hz, NH), 5,32 (d, 1 H, J = 16,7 Hz, winylowy H),
5.22 (d, 1H, J = 10,0 Hz, winylowy H), 5,10 (m, 2h, OCH2O), 4,57 (m, 2H), 4,50 (m, 1H),
4.23 (dd, 1H, J = 6,2, 11,2 Hz), 4,04 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H, J = 2,5, 13,3 Hz), 3,93 (m, 1H), 3,84 (m, 3H, OCH3), 3,49 (m, 3H, OCH3), 3,24 (m, 1H), 3,08 (m, 3H), 2,95 (m, 3H), 2,44 (d, 1H, J = 18,1 Hz), 2,36 (dd, 1H, J = 5,8, 15,0 Hz), 2,25 (s, 3H, NCH3), 2,20 (s, 3H, ArCO, 1,83 (dd, 1H, J = 9,4, 15,0 Hz, C(OH)-CH), 1,78 (s, 3H, CH3). 13C NMR (100 MHz, CD2O2) d 198,7, 170,6, 158,4, 155,8, 149,0, 148,9, 146,1, 142,8, 141,4, 133,0, 1315, 130,5, 128,0,
127,4, 125,5, 125,1, 123,4, 120,2, 118,0, 117,6, 108,5, 104,6, 102,1, 99,7, 70,9, 66,7, 66,3,
61,2, 60,4, 57,9, 57,2, 56,5 , 56,0, ^^/7, 54,2, 47,3, 41,5 , 37,3, 35,6, 25,9, 15,9, , FTR (film) 3400 (w, br), 2921 (m), 1722 (s), 1650 (s), 1448 (m), 1378 (m), 1346 (s), 1251 (m), 1234 (m), 1208 (m), 1205 (m), 1157 (m), 1133 (m), 1054 (m), 1040 (m), 1033 (m), 995 (m) cm'1; HRMS (FaB+) m/z: obliczono dla C49H52N40iiSNa (MNa+) 927.3251, znaleziono 927.3255.
Przykład 32- Lakton 14:
Wzór 13 i wzór 14
Do roztworu bezwodnika trifluorometanosulfonowego (8 ml, 0,0476 mmol, 16,5 równow.) w dichlorometanie (2,6 ml) w -78°C dodano DMSO (18 ml, 0,254 mmol, 88 równow.) i roztwór mieszano w -78°C przez 15 min. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono roztwór 13 (2,6 mg, 0,00287 mmol, 1 równow.) w dichlorometanie (2,6 ml), którą następnie mieszano w -40°C przez 45 min. Do źółto-zielonej mieszaniy reakcyjnej dodano diizopropyloetylotminę (51 ml, 0,288 mmol, 100 równow.) i żółty roztwór mieszano w 0°C przez 45 min., a następnie nadmiar odczynnika Swerna został zlikwidowany poprzez dodanie alkoholu t-butylowego (13 mg, 0,176 mmol, 61 równow.) w 0°C. Do roztworu dodano i-butylotetrametyloguanidynę (49 ml, 0,288 mmol, 100 równow.), który mieszano w 23°C przez
188 572
1,5 godz., w którym to czasie roztwór stał się prawie bezbarwny. Dodano bezwodnik octowy (50 ml, 0,530 mmol, 184 równow.) i po 1 godz. w 23°C mieszaninę reakcyjną przesączono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym, eluując 50% octanem etylu w heksanach. Przesącz zatężono a pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (elucja gradientem: 25 —> 33% octanu etylu w heksanach) uzyskując 14 (1,7 mg, 79%). Rf 0,40 (50% octanu etylu w heksanach); [a]o23 -6,0, (c = 0,083, CH2G2); 'H NMR (500 MHz, CDCl3) d 6,80 (s, 1H, ArH), 6,09 (d 1H, J = 1,4 Hz, OCH2O), 6,00 (d, 1H, J = 1,4 Hz, OCH2O), 5,93 (m, 1H, winylowy h), 5,32 (dd, 1H, J = 1,4, 17,0 Hz, winylowy H), 5,23 (Z, 1H, J = 9,9 Hz, winylowy H), 5,22 (d, 1H, J = 5,2 Hz, OCH2O), 5,14 (Z, 1H, J = 5,2 Hz, OCH2O), 5,03 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,83 (Z, 1H, J = 9,3 Hz), 4,52 (m, 3H), 4,31 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,74 (s, 3H, OCH,), 3,56 (s, 3H, OCH3), 3,45 (m, 1H, ArCH), 3,40 (m, 1H, ArCH), 2,92 (m, 1H, ArCH), 2,29 (s, 3H, NCH3), 2,28 (s, 3H, ArCA), 2,22 (s, 3H, ArCA), 2,13 (m, 1H, ArCH), 2,03 (s, 3H, AcO); 13C NMR (126 MHz, CD2G2) Z 170,7,
168,9, 166,9, 155,6, 150,2, 148,8, 146,1 , 141,5, 140,8, 13^3^^ , 130,7, 1253, 1203,
118,3, 117,9, 113,9, 102,6, 99,5, 66,1, 61,7, 61,0, 60,ii, 60,0, 59,6, 59,4, 57,8, 55,4, 55,0, 54,2, 42,1, 41,4, 33,2, 30,1, 24,1, 20,6, 16,0, 14.4, 9,-7; FTIR (neat fiim) 3450 (w, br), 2^3^<0 (m),
1760 (s), 1724 (s), 1515 (m), 1507 (m), 1488 (m), 1456 (m), 1436 (m), 1194 (s), 1089 (m), 1062 (m), 1053 (m), 997 (m), 915 (m) cmA HRMS (FABj m/z: obliczono dla CsyHzKAOnSNa (MNa+) 773.2469, znaleziono 773.2466.
Przykład 33-Amina47:
Wzór 14 i wzór 47
Do roztworu 14 (5,0 mg, 0,00666 mmol, 1 równow.), PdChSPPbsh (0,5 mg) i kwasu octowego (4 ml, 0,0666 mmol, 10 równow.) w dichlorometanie (1 ml) dodano wodorek tributylocynowy (9 ml, 0,0333 mmol, 5,0 równow.) i brązowy roztwór mieszano w 23°C przez 5 min. Mieszaninę reakcyjną bezpośrednio naniesiono na kolumnę z żelem krzemionkowym i produkt oczyszczono przez chromatografię kobimnową (ypu fasli (Νυ^ gradientem: octanu etylu —> 4% alkoholu izopropylowego w octanie etylu) Zając aminę 47 (3,6 mg, 84%). Rf 0,25 (octan etylu); [a]D 23 +10 (c = 0,10, CACh); *H NMR (500 MHz, CDCl3) Z 6,73 (s, 1H, ArH), 6,08 (dl H, J = 1,0 013, OOIW), 5,99 (d, 1H,, = 1 ,0 fi), OCH2O), 5,^2 (d, 1H,J = 3,4 Hh, OCH2O), 5,14 (Z, 1H, J = 3,4 Hz, OCAO), 5,02 (Z, 1H, J = 12,0 Hz), 4,51 (m, 1H), 4,34 (Z, 1H, J = 4,7 Hz), 4,27 (s, 1H), 4,20 (Z, 1H, J = 3,0 Hz), 4,13 (Z, 1H, J = 12,0 Hz), 3,79 (s, 3H, OCH,), 3,57 (s, 3H, OCH,), 3,45 (Z, 1H, J = 4,7 Hz), 3,41 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,29 (s, 3H, NCH,), 2,25 (s, 3H, ArCH,), 2,19 (s, 3H, ArCH,), 2,16 (m, 1H), 2,04 (s, 3H, AcO); 13C NMR (100 MHz, CD2Ch) Z 174,7, 149,8, 148,7, 848,4, 140,7, 132,7, 132,4, 132,2,
131,6, 130,8 ( 128,8, 125,4, 118Λ, 114,3 , 102,5, 99,5 , 61A ^^2,, 60,1,
59,4, 59,2, 55^,-7, 55,4, 55,0, 54,6, 42,1, 41,5, 35,1, 30,1, 24,1, 20,6, 1^,^, 1^,^, 9,7; FTIR (film) 3100 (w), 2920 (w), 1760 (m), 1749 (m), 1462 (m), 1454 (m), 1446 (m), 1436 (m), 1423 (m), 1266 (s), 1238 (m), 1197 (m), 1160 (m), 1089 (m) cm^; HRMS (FAB+) m/z: obliczono Zla C^A^^S^ (MNa+) 689.2257, znaleziono 689.2243.
Przykład 34 - Keton 15:
Wzór 47 i wzór 15
Do roztworu aminy 47 (2,9 mg, 0,00435 mmol, 1 równow.) w mieszaninie DMF i diehlometanu (1:3 (^bj^^obj.), 640 ml) dodano stały 48 (22 mg, 0,0871 mmol, 20 równow.) czerwony roztwór mieszano w 23°C przez 40 min. Dodano DBU (15 ml, 0,0871 mmol, 20 równow.) i czarną zawiesinę mieszano w 23°C przez 15 min., a następnie dodano nasycony wodny roztwór kwasu szczawiowego (0,5 ml). Żółtą mieszaninę mieszano w 23°C przez 30 min., a następnie podzielono ją między nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego (10 ml) i eter etylowy (30 ml). Warstwę organiczną wysuszono (siarczan magnezu), zatężono oraz przesączono przez cienką warstwę żelu kroeminaknwzgn w 50% octanie etylu w heksanach uzyskując keton 15 (2,0 mg, 70%). Rf 0,30 (50% octanu etylu w heksanach); [a]D 23 +102 (c = 0,10, CACh); *H NMR (400 MHz, CDCl,) Z 6,70 (s, 1H, ArH), 6,12 (Z, 1H, J = 1,7 Hz, OCAO), 6,03 (Z, 1H, J = 1,7 Hz, OCH2O), 5,20 (Z, 1H, J = 5,5 Hz, OCAO), 5,13 (d, 1H, J = 5,5 Hz, OCH2O), 5,10 (Z, 1H, J = 12,0 Hz), 4,68 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,38 '(dZ, 1H, J = 2,1, 5,1 Hz), 4,22 (ZZ, 1H, J = 2,1, 10,9 Hz), 4,18 (Z, 1H, J = 2,8 Hz), 3,75 (s, 3H,
188 572
OCH3), 3,58 (m, 1H), 3,57 (s, 3H, OCH3), 3,44 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,82 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 2,71 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 2,32 (s 3H, NCH3), 2,22 (s, 3H, ArCH3), 2,17 (m, 1H), 2,16 (s, 3H, ArCH3), 2,05 (s, 3H, AcO); ‘C NMR (100 MHz, CD2G2) d 149,7, 149,5, 148,8,
146,8, 132.3, 130,8 , 1253, 124,6, 120,6, 118,2, 114,0, 102,8, 99,7, 78,2, 62J , 61,9,
60.4, 59,5, 59,1, 57,8, 55,3, 55,0, 43,8, 41,6, 37,5, 30,5, 30,1, 24,5, 20,4, 16,0, 9,8; FTIR (film) 2923 (s), 1764 (s), 1730 (s), 1463 (m), 1456 (s), 1447 (m), 1436 (m), 1195 (s), 1160 (m), 1089 (s) cm-1; HRMS (FaB+) m/z: obliczono dla C33H36N3O10S (MH+) 666.2121, znaleziono 666.2124.
Przykład 35 -Tristetrahydroizoclhnollna49:
Wzór 15 i wzór 49
Keton 15 (1,7 mg, 0,00256 mmol, 1 równow.) łącznie z fenetyloaminą 16 (10 mg, 0,0599 mmol, 23 równow.) rozpuszczono w absolutnym etanolu (500 ml) i do tego roztworu dodano żel krzemionkowy (10 mg). Zawiesinę mieszano w 23°C przez 10 godz., a następnie mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (5 ml) i przesączono. Przesącz zatężono, a pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową (5% metanolu w dichlorometanie) uzyskując 49 (1,7 mg, 82%). Rf 0,32 (5% metanolu w dichlorometanie); [a]o23 -10 (c = 0,10, CH2G2); ‘H NMR (400 MHz, CD2G2) d 6,86 (s, 1H, ArH), 6,52 (s, 1H, ArH) 6,51 (s, 1H, ArH), 6,12 (d, 1H, J = 0,9 Hz, OCH2O), 6,06 (d, 1H, J = 0,9 Hz, OCH2O), 5,26 (d, 1H, J = 5,6 Hz, OCH2O), 5,22 (d, 1H, J = 5,6 Hz, OCH2O), 5,06 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 4,62 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,36 (s, 1H), 4,25 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,19 (dd, 1H, J = 2,3, 11,4 Hz), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,69 (s, 3H, OCH3), 3,63 (s, 3H, OCH3), 3,55 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,76 (dd, 1H, J = 6,9, 13,7 Hz), 2,62 (m, 2H), 2,45 (m 2H), 2,34 (s, 3H, NCH3), 2,31 (s, 3H, ArCH3), 2,25 (s, 3H, ArC^), 2,09 (s, 3H, AcO); 13CNMR(100 MHz CD2G2) d 144,8, 141,8, 131,1, 125,3, 125,1, 118,4, 114,5, 114,3,
110,3, 102,5 , 99,5, 61,6, 60,3 , 597, 59,5 , 5Ί,Ί, 55,6, 55,4, 550, 547, 43,0, 42,2, 41,6, 40,2, 30,1, 29,4, 24,5, 20,4, 1^,<^, 9,8; FTIR (firn) 3400 ((, br), 2950 (s), 1741 (s), 1512 ((), 1462 (s), 1455 (s), 1442 (s), ‘226 (s), 1194 (s), ‘088 (s), 1052 (s), ‘028 (s) «ηΉ HRMS (FAB+) m/z: obliczono dla C42H46N4OnSNa (MNa+) 837.2782, znaleziono 837.2797.
Przykład 36- Ecteinascydyna 770 (50):
Wzór 49 i wzór 50
Eter metoksymetylowy 49 (2,8 mg, 0,0034 mmol, ‘ równow.) rozpuszczono w mieszaninie kwas trifluorooctowy : THF : woda (4:1:‘ (obj./obj.), 2,8 ml) i roztwór mieszano w 23°C przez 9 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem (8 ml) i roztwór zatężono w 23°C. Wszystkie substancje lotne usunięto pod próżnią poprzez azeotropowe oddzielanie z toluenem (2x2 ml). Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową typu flash (5% metanolu w dichlorometanie) uzyskując 50 (2,2 mg, 78%). Rf 0,28 (5% metanolu w dichlorometanie); [a]D23 -35 (c = 0,10, CH2G2); lH NMR (400 MHz, CD2G2) d 6,59 (s, ‘H, ArH), 6,46 (s, 1H, ArH), 6,46 (s, ‘H, ArH), 6,06 (s, 1H, OCH2O), 6,01 (s, ‘H, OCH2O), 5,84 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,02 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 4,62 (m, ‘H), 4,28 (m, 2H), 4,18 (d, 1H, J =
2,6 Hz), 4,‘4 (m, 1H), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,63 (s, 3H, OCH3), 3,46 (m, 1H), 3,41 (m, ‘H), 3,08 (m, 11H 2,99 (m, 2HH 237 (m, 1H), 2,56 (n^, 11), 2,3 (m, 22) 2,28 (im 2HH 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,26 (s, 3H, ArCH,), ,,^ (s, 3H, ArCH3), 2,03 (s, 3H, AcO); ‘C NMR (100 MHz, CD2G2) d 168,6, ‘48,9, 146,7, ‘46,1, ‘3‘,‘, ^20,7, ‘20,0, ‘‘8,0, 117,9, 1‘4,5, ‘53,5) 109,5, 102,8, 66,2, 62,2, 60,5, 59,8, 55,9 , , 54,7 , 43,4 , 40,1, 38,5, 30,0, 24,8,
24.4, 16,0, 9,9; FTIR (film) 3400 (s, br), 2950 (s), 1741 (s), 1512 (s), 1462 (s), MU (s), ‘442 (s), ‘,,ό (s), ‘‘94 (s), ‘088 (s), ‘052 (s), ‘028 (s) cm’1;
Przykład 37- Ecteinascydyna 743 (1):
Wzór 50 i wzór 1
Ecteinascydynę 770 (50) (,,, mg, 0,00285 mmol, 1 równow.) rozpuszczono w mieszaninie acetonitrylu i wody (3:2 (obj./obj.), 1,0 ml) i do tego roztworu dodano stały azotan srebra (‘5 mg, 0,088 mmol, 30 równow.). Zawiesinę mieszano w 23°C przez ‘1 godz., po czym dodano mieszaninę nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodowego (1:‘ <obj./obj.), 2,0 ml). Mieszaninę mieszano energicznie w 23°C przez ‘5 min., a następnie podzielono ją między nasycony wodny roztwór
188 572 chlorku sodowego, nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego (1:1 (obj./obj.), 15 ml) oraz dichlorometan (3 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (siarczan sodowy) i przesączono przez warstwę celitu. Przesącz zatężono uzyskując czysty 1 (2,0 mg, 95%), identyczny pod każdym względem z oryginalną próbką. HPLC (Zorbax ODS, Cu, 4,6 mm x 25 cm, przepływ: 1,0 ml/min.) Rj 11,28 min. (wspólny nastrzyk,' 25% CH3CN w H2O z 0,2% TFA); [ab-34 (c = 0,10, CH2O2); 'li NMR (500 MHz, CD2Cb) d 6,59 (s, 1H, ArH), 6,47 (s, 1H, ArH), 6,46 (s, 1H, ArH), 6,03 (d, 1H, J = 1,1 Hz OCH2O), 5,98 (d, 1H, J = 1,1 Hz, OCH2O), 5,80 (s, 1H), 5,09 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 4,77 (5 (br), 1H), 4,43 (d, 1H, J 2,8 Hz), 4,36 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H, J = 2,4, 11,2 Hz), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,61 (s, 3H, OCH3), 3,54 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,40 (dt, 1H, J = 15,9 3,3 Hz), 2,32 (s, 3H, NCH3), 2,26 (s, 3H, AzCH^, 2,17 (s, 3H, ArCH3), 2,02 (s, 3H, AcO); BC NMR (100 MHz, CD2Cb) d 162,2, 141,0, 121,1, 114,4,
109,7, 102,7 , 82J , 65,3, 62,5, 61,2, 60,6, 5i^,7, 56,4, 55,7, 55,5, 42,9, 40,6, 40,3 , 30,1 , 24,7,
20,5, 16,1, 9,9; FTIR (film) 3400 (m, br), 2933 (s), 1760 (m), 1741 (s), 1456 (s), 1448 (s), 1430 (s), 1235 (s). 1195 (s), 1088 (s) cm4: Dokładna masa (ES ) m/z: obliczono dla C39H44N3O11S (MH+) 762.2697, znaleziono 762.2683.
Przypisy i informacje
Następujące przypisy i/lub odnośniki dotyczą powyższego ujawnienia. Zgłaszający odpowiednio chcą zacytować poniższe publikacje jako potencjalnie uprzedni stan wiedzy względem niniejszym zastrzeganego wynalazku. Dodatkowo, publikacje cytowane poniżej są oioisjszym dołączone poprzez odnośniki.
(1) Pionierskie badania w tej dziedzinie prowadził prof. Kenneth L. Rmehart i jego zespół. Patrz, (a) Ri^har^t, K. L.; SMeM, L. S. w Topics w Pharmaceutical Sciences, eds. Brem, D. D.; Ceommelin, D. J. A.; Midha, K. K. (Amsterdam Medical PreSS, Noordwijk r The Netherlands), 1989, pp. 613. (b) Rmehart, K. L.; Holt, T. G.; Fregeau, N. L.; Keifer, P. A. i Wilson, G. R.; Perun, T. J., Jr.; Sakai, R.; Thompson, A. G.; Stroh, J. G.; Shield, L. S.; Seiglsr,
D. S.; Li, L. H.; Martin, D. G.; Geimmslikhuijeso, C. J. P.; Gade, G. J. Nat. Prod. 1990, 53 r 771. (c) Rinehart, K. L.: Sakai, R. Holt, T; G.; Fregeau, N. L.; Perun, T. J., Jr.; Saiglsr, D. S. r Wilson, G. R.; Shield, L. S. Pure Appl. Chem. 1990, 62, 1277. (d) Rinehart, K. L.; Holt, T. G. r Fregeau, N. L.; Stroh, J. G.; Keifer, P. A.; Sun, F.; Li, L.H.; Martin, D. G. J. Org. Chem. 1990r 55, 4512. (e) Wright, A. E.; FozIso, D. A.; Gunawardana, G. P.; Gunasekera, S. P.; Koehn, F.
E. ; Mccgo..!, O. J. J. Org. Chem. r 9990 555 45O8.(f)Sakai, Rr RRięaart, K.L.; Gua^Y.; Wang, H. -J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1953, 89, 11456. Patrz również, U.S. Patent Nos . O,089,273; 5,149,804; 5,2O6,663: oraz O,578,9°2, przy czym każdy z nich powołuje się w niniajseym.
(2) acisocs 1994, 266, 1324.
(3) Aktualny kurs kliniczny wymaga podawania trzech 0,5 mg dawek 1 jednemu pacjentowi; niepublikowana informacja pochodząca od Dr Glynn Faiecldte'a. PharmaMar USA, Cambridge, MA.
(4) (a) Otrzymany z eteru 3,4-metylsodZidksyfsnylo-metoksymetyldwsgd na drodze sekwencji: (1) litowanie w C-2 (3 równow'. Buli, równow. tatrametyloetyleoodiaminy w heksaois w 0°C przez godz.) i reakcja z CTHjl (6 równow. w -78°C — 23^ w trakcie 15 min.) prowadzące wyłącznie do 3-matylowej pochodnej (87%); litowanie w orto (2 równow Buli w THF w -30°C przez 13 godz.) i kolejno formylowanie 4 równow. DMF (wydajność 64%); (3) rozszczepienie grupy zabezpieczającej MsOCH2 (0,05 równow. CH3SO3H w CłLCl· w 0OC) i (4) działanie na uzyskany aldehyd °-matylo-4,5-metylanddidksysalicylowy 1,5 równow. NaH w DMF w 0°C przez 5 min. i 2 równow. bromku benzylu w 23°C przez 40 min. (całość 86%). (b) Otrzymany z monoαllildwagd estru kwasu makmowego poprzez przekształcenie w mieszany bezwodnik z chlorkiem BOP (Aldrich) i reakcję z 2,2-dimetoksyetanolem.
(5) Etap ten, który obejmuje pełną izomeryzację do bardziej termodynamicznie trwałego estru Z-α-acyloamiooakeylowego, eapeaeaotuje ogólny, użyteczny sposób staraospacyficzoej syntezy takich związków.
188 572 (6) Koonig, K. E. in A-ommetric Synopsis; Mnn·ż-on. J. D., Ed.. Acadomic Press. Inc., Orlando. FL. Vol. 5. 1985, p. 71.
(7) Przekształcenie 4 — 5 prezontuje użyteczny sposób kontrolowania storenahomii w grupie tptrahoeroizochinolin.
(8) (a) W tym etapie trzeciorzędowa grupa hydroksylowa w 13 znstęjo przekształcona w pochodną O-eimetylosulfnniową. Zastosowanie jako reagenta chlorku oksalilu - DMSO jest niozadawalające wskutek oddziaływania chlorku w kolejnych etapach tworzenia chinonowego motylidu i ęedyaji. (b) W etapie tym jest generowany chinonowy metylid prawdopodobnie poprzez ayklnpliminację przejściowego nkso-ulfoniowego ylidu typu Swerna.
(9) Barton, D. H. R.; Elliott, J. D.; GOro, S. D. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1982,
2085.
(10) Otrzymany od prof. K. L. Rinehart oraz PharmaMar, USA.
(11) Patrz uprzednie praco nad syntezą saframycyny : (a) Fukuyama, T.; Sachlobon, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4957. (b) Fukuyama, T.; Yang, L.; Ajeck, K. L.; Sachloben, R. A. J. Am. Chom. Soc. 1990, 112, 3712. (c) Saito, N.; Yamauchi, R.; Nishioka, H.; Ida, S.; Kubo, A. J. Org. Chem. 1989, 54, 5391.
(12) Still, W. C.; Kahn. M.; Mitra, A. J. Org. Chem., 1978, 43 2923.
(13) Kofron, W. G.; Baclawski, L. M. J. Org. Chem., 1976, 41, 1979.
Niniejszy wynalazek został szczegółowo ujawniony łącznie z jego korzystnymi przykładami realizacji. Jednakże należy dostrzec, że specjaliści w dziedzinie po rozważeniu niniejszogo ujawnienia mogą stworzyć modyfikacje i/lub udoskonalenia niniejszego wynalazku, znajdujące się wciąż w obrębie zakresu i idoi niniejszego wynalazku, zawartych w następujących zastrzeżeniach.
188 572
188 572
Schemat 1
Wzór 2, X=CO2CH2CH= CH2 (E+Z) Wzór 3, X=NHCO2CH2C6H5
H,C
OCH2Ph
Wzór 4
OCH·,
OCH3
TBSO
H,C
H
AflilO<
2“
OCH,
OTBS
'•i,
Wzór 5, R,= CH2C6H5 r2= co2ch
Wzór 6, R,= R2= H
Wzór 7, X=OCH3 Wzór 8, X=H
188 572
Schemat 1 (c.d.)
Wzór 6 Wzór 8
Wzór 9
188 572
Schemat 1 (c.d.)
OCH;
Wzór 12
188 572
Schemat 1 (c.d.) och3
Wzór 14
188 572
Schemat 1 (c.d.)
Wzór 1 (ET 743)
188 572
Schemat 2 - lewy fragment I
Wzór 17
Wzór 18 n-BuLi (2,0 równow.), TMEDA (3,0 równow.), heksany, 0°C, 4 h; -:CH3J (5,0 równow.), -78°C-»23°C, minut; 87%
NaH (1,3 równow.), DMF, 0°C, 40 minut,
BnBr (1,5 równow.), 23°C, 30 minut, 86% (2 etapy)
188 572
Schemat 2 (c.d.)
H,C
LDA (1,0 równow.), Et2O, -40°C, 1 h, —————
CO2 (nadmiar), -4O°C->23°C, h; 76%
H,C
OH
Wzór 23
Wzór 24
+ HO
OCH3
OCH3
BOPCI (1,5 równow.), Et3N (5,0 równow.),
CH2CI2,
23°C, 1,5 h; 73%
Wzór 24
Wzór 25
H?C-·
Wzór 26
188 572
Wzór 50
188 572
Schemat 3 - lewy fragment II
OCH3 k
OCH3
Wzór 26 (1 równow.) piperydyna (2,0 równow.), AcOH (4,0 równow.), PhH, sita molekularne 4 A,
23°C, 20 h; 99% ▼
Wzór 27
Et3N · HCO2H (3,0 równow.), Pd(PPh3)4 (kataliz.), THF, 23°C, 4 h; 94% (PhO)2P(O)N3(1,2 równow.), Et3N (4,0 równow.), PhCH3, sita molekularne 4 A, 70°C, 2 h
BnOH (1,5 równow.), 23°C, 1 h; 93%
188 572
Schemat 3 (c.d.)
...... H2 (310,5 Pa),
Rh[(COD)R,/?-DiPAMP]+BF4· (kataliz.) CH3OH, CH2CI2, 23°C, 16 h,
97%; 96% ee
BF3 · OEt2 (10 równow. H2O (10 równow.),
CH2CI2, 0°C, 10 minut
Wzór 4
-.-.->
BF3 · OEt2 (16 równow.), sita molekularne 4 A,
CH2CI2, 23°C, 18 h; 73%
Wzór 28
188 572
Schemat 3 (c.d.)
H2 (101,325 Pa), 10% Pd-C (kataliz.), EtOAc, 23°C, 6 h; ilościowo
Wzór 6
188 572
Schemat 4 - prawy fragment
Dibal-H (2,0 równow.) CH2CI2,
-78°C, 1 h; ilościowo
TBSO
OTBS a———· — I I II··
PDC (2,5 równow.), sita molekularne 4 A, CH2CI2, 23°C, 2 h, 99%
TBSO
OTBS malonian monometylu (5,0 równow.), piperydyna (2,0 równow.),
AcOH (10 równow.), PdCH3, sita molekularne 3 A, 23°C, 18 h; 92%
Wzór 33
188 572
Schemat 4 (c.d.) (PhO)2P(O)N3 (2,0 równow.), Et3N (5,0 równow.), PhCH3, sita molekularne 4 A, 70°C, 2 h; PhCH2OH (2,0 równow.), 70°C, 1 h; 89%
Wzór 35
H2 (101,325 Pa), 10% Pd-C, EtOAc, 23°C, 2 h; ilościowo
188 572
Schemat 4 (c.d.)
Wzór 8
188 572
Schemat 5 - układ pentacykliczny I
OTBS
KCN (20 równow.), AcOH, 23°C, 3 h; 61%
Wzór 8 (2 równow.)
Cs2CO3 (2 równow.), bromek allilu (5 równow.),
DMF, 23°C, 1 h; 87%
188 572
Schemat 5 (c.d.)
Wzór 9
Wzór 38
188 572
Schemat 5 (c.d.)
Wzór 10
188 572
Schemat 5 (c.d.)
Wzór 40
Wzór 41
188 572
Schemat 6 - układ pentacykliczny II
Wzór 41
Wzór 42
188 572
Schemat 6 (c.d.)
Wzór 43
Wzór 44
188 572
Schemat 6 (c.d.)
OCH,
OH
Wzór 12
188 572
Schemat 7 - etapy końcowe
Wzór 12
Wzór 46 (3 równow.)
OCH,
EDC · HCI (5 równow.), H3C DMAP (5 równow.), CH2CI2,
23°C, 30 minut; 91%
1) Tf2O (16 równow.),
DMSO (88 równow.), -10°C,
2) (i-Pr)2NEt (100 równow.), 0°C,
3) t-BuOH (61 równow.), 0°C, 4) N-t-Bu
79% (H3C)2i\K 'sN(CH3)2 (100 równow.), 0°C,
5) Ac2O (184 równow.), 23°C,
Wzór 13
188 572
Schemat 7 (c.d.)
Wzór 14 ch3
Wzór 47
188 572
Schemat 7 (c.d.)
Wzór 49
188 572
Schemat 7 (c^.)
Departament Wydawnictw U RP. Nakład 50 egz. Cena 6.00 zł.
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania ecteinascydyny 770 i ecteinascydyny 743, znamienny tym, że związek o wzorze 49 poddaje się reakcji odszczepiania grupy metoksymetylowej, po czym wytworzoną ecteinascydynę 770 o wzorze 50 ewentualnie przekształca się, poprzez zastąpienie grupy CN przez grupę OH, i wytwarza się ecteinascydyną 743 o wzorze 1.
2. Sposób wytwarzania ecteinascydyny 770 i ecteinascydyny 743, znamienny tym, że wytwarza się produkty pośrednie poprzez prowadzenie co najmniej jednego z etapów, w których (a) poddaje sią reakcji 2-benzyloksy-3-metylo-4,5-metylenodioksybenzaldehyd i allilomalonian 2,2-dimetoksyetylu i wytwarza się α,β-nienasycony ester malonowy o wzorze 2, w postaci mieszaniny izomerów E i Z;
(b) przekształca sią stcreospecyficznie związek o wzorze 2 w związek o wzorze 3, w etapach selektywnego rozszczepienia estru allilowego, przegrupowania Curtiusa i reakcji wytworzonego pośredniego izocyjanianu z alkoholem benzylowym;
(c) przekształca się związek o wzorze 3 w związek o wzorze 4, poprzez katalityczne wodorowanie wobec Rh[(COD)/?,/?-DiPAMP]+BF4‘;
(d) przekształca się acetal o wzorze 4 w związek o wzorze 5, poprzez rozszczepienie acetalu i wytworzenie aldehydu o wzorze 28, który w wyniku działania Bp3-Et2O i sit molekularnych 4 A daje mostkowy lakton o wzorze 5, w którym R[ oznacza CH2C6H5, a R2 oznacza CO2CH2C6H5;
(e) przekształca się mostkowy lakton o wzorze 5 w wolny związek aminofenolowy o wzorze 6, w którym Ri i R2 oznaczają wodory, poprzez wodorowanie na 10% Pd-C;
(i) poddaje się reakcji 3,5-bis-fó/7-butylo-dimetylo-sililoksy-4-metoksybenzaldehyd i malonian wodorometylowy, i wytwarza się zabezpieczony związek α-aminoestrowy o wzorze 7, (g) redukuje się zabezpieczony związek α-aminoestrowy o wzorze 7 do chiralnego aldehydu 8, (h) poddaje się reakcji sprzęgania związki o wzorach 6 i 8, i wytwarza się fenolowy α-aminonitryl o wzorze 37, który następnie poddaje się reakcji O-allilowania i wytwarza się eter allilowy o wzorze 9, po czym selektywnie przekształca się funkcję laktonową w związku o wzorze 9 w laktol, poprzez poddanie związku o wzorze 9 reakcji z wodorkiem diizobutyloglinowym, i wytwarza się związek o wzorze 38;
desililuje się związek laktolowy o wzorze 38 i wytwarza się desililowany związek o wzorze 39, który następnie cyklizuje się poprzez wewnętrzną bisannulację Mannicha, i wytwarza się monomostkowy związek pentacykliczny o wzorze 10, (i) przekształca się związek pentacykliczny o wzorze 10 w związek o wzorze 11, poprzez selektywne trifluorometanosulfonowanie najmniej zatłoczonego fenolowego hydroksylu w związku o wzorze 10 i wytworzenie związku o wzorze 40, a następnie (1) selektywne sililowanie pierwszorzędowego hydroksylu i wytworzenie związku o wzorze 41; (2) zabezpieczenie pozostałej grupy fenolowej i wytworzenie eteru metoksymetylowego o wzorze 42; (3) podwójne deallilowanie i wytworzenie związku o wzorze 43; (4) reduktywne N-metylowanie i wytworzenie związku o wzorze 44; i (5) zastąpienie CF3SO3 przez CH3, celem wytworzenia związku o wzorze 11;
(j) utlenia się związek fenolowy o wzorze 11, co prowadzi do regioselektywnej angularnej hydroksylacji i wytworzenia związku o wzorze 45, który poddaje się desililowaniu i wytwarza się związek dihydroksydienonowy o wzorze 12, (k) estryfikuje się pierwszorzędową grupę hydroksylową w związku o wzorze 12 za pomocą (S)-Ar-alliloksykarbonylo-5'-(9-fluorenylometylo)cysteiny i wytwarza się związek o wzorze 13,
188 572 (l) przekształca się związek o wzorze 13 w związek o wzorze 14, poprzez (1) poddanie najpierw reakcji związku o wzorze 13 z wytworzonym in situ odczynnikiem Swerna; (2) następnie wytworzenie eksendo chinonowego metylidu; (3) rozkład nadmiaru odczynnika Swerna; (4) dodanie nadmiaru N-tert-butylo-N'^,-tetrametyloguanidyny dla wytworzenia 10-członowego mostka laktonowego; i (5) dodanie nadmiaru bezwodnika octowego dla zacetylowania uzyskanej grupy fenoksylowej i wytworzenie mostkowego laktonu o wzorze 14, (m) odszczepia się grupę N-alliloksykarbonylową od związku o wzorze 14, po czym wytworzony α-aminolakton o wzorze 47 utlenia się do odpowiadającego α-ketolaktonu, poprzez transaminowanie, i wytwarza się związek o wzorze 15, (n) związek o wzorze 15 poddaje się stereospecyficznej reakcji z 2-[3-hydroksy-4-metoksyfenylojetyloaminą i wytwarza sią tetrahydroizochinolinę o wzorze 49, a następnie dla wytworzenia końcowego produktu (o) związek ąośrcdni o wzorze o9 poddaje się reakcji odsz czepiania grupy metoksymetylowej, po czym wytworzoną ectyinascydynę 770 o wzorze 50 ewentualnie d9zeeształap się, pnp9zez zastąpienie grupy CN przez grupę OH, i wytwarza się ecteina-cydonę 743 o wzorze 1.
3. Zwi^zO ppeś9dm, etórym jsos diester α^-ώο^^^^ o wzorze 2, karbaminian benzylu o wzorze 3, zabezpieczony aminokwas o wzorze 4, lakton o wzorze 5, w którym R1 oznacza CH2C6H5, a R2 oznacza CO2CH2C6H5, związek aminofenolowy o wzorze 6, w którym R1 i R2 oznaczają wodory, związek aminonitrylowy o wzorze 37, eter allilowy o wzorze 9, związek o wzorze 38, związek o wzome 39, triol o wzorze 10, triflan arylowy o wzorze 40, eter sililowy o wzorze 41, oter metoksomytylnwy o wzorze 42, związek aminofonolowy o wzorze 43, związek fenolowy o wzorze 44, związek fenolowy o wzorze 11, hyeroksydienon o wzorze 45, diol o wzorze 12, ostor o wzorze 13, lakton o wzorze 14, związek aminowy o wzorze 47, związek ketonowy o wzorze 15 oraz związek tristytrahydroizoahinolinowy o wzorze 49.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/715,541 US5721362A (en) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | Process for producing ecteinascidin compounds |
| PCT/US1997/016470 WO1998012198A1 (en) | 1996-09-18 | 1997-09-17 | Process for producing ecteinascidin compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL332206A1 PL332206A1 (en) | 1999-08-30 |
| PL188572B1 true PL188572B1 (pl) | 2005-02-28 |
Family
ID=24874473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97332206A PL188572B1 (pl) | 1996-09-18 | 1997-09-17 | Sposób wytwarzania ecteinascydyny 770 i ecteinascydyny 743 oraz związki pośrednie |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721362A (pl) |
| EP (1) | EP0931083B1 (pl) |
| JP (1) | JP4425995B2 (pl) |
| KR (1) | KR100358832B1 (pl) |
| CN (1) | CN1096463C (pl) |
| AT (1) | ATE232868T1 (pl) |
| AU (1) | AU738282B2 (pl) |
| BR (1) | BR9712073B1 (pl) |
| CA (1) | CA2266081C (pl) |
| CZ (1) | CZ299596B6 (pl) |
| DE (1) | DE69719201T2 (pl) |
| DK (1) | DK0931083T3 (pl) |
| ES (1) | ES2192273T3 (pl) |
| HU (1) | HU229407B1 (pl) |
| IL (2) | IL128993A0 (pl) |
| NO (1) | NO325345B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334704A (pl) |
| PL (1) | PL188572B1 (pl) |
| PT (1) | PT931083E (pl) |
| RU (1) | RU2194709C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998012198A1 (pl) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL138856A0 (en) * | 1998-04-06 | 2001-10-31 | Univ Illinois | Semi-synthetic ecteinascidins |
| US6316214B1 (en) * | 1998-05-11 | 2001-11-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | ETM-775 metabolite of ecteinascidin 743 |
| US6124292A (en) * | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| GB9918178D0 (en) * | 2000-05-15 | 1999-10-06 | Pharma Mar Sa | Synthetic methods |
| BG65893B1 (bg) * | 1999-05-14 | 2010-04-30 | Pharma Mar S.A. | Полусинтетичен метод и нови съединения |
| MY130271A (en) * | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| AU783562B2 (en) * | 2000-01-19 | 2005-11-10 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The | Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof |
| US6815544B2 (en) | 2000-02-11 | 2004-11-09 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic process for an intermediate for ecteinascidin and phthalascidin compounds |
| CZ300326B6 (cs) * | 2000-02-11 | 2009-04-22 | President And Fellows Of Harvard College | Zpusob syntézy meziproduktu pro ekteinascidin a ftalascidin |
| US6569859B1 (en) | 2000-02-22 | 2003-05-27 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| PT1280809E (pt) * | 2000-04-12 | 2005-11-30 | Pharma Mar Sa | Derivados antitumorais de ecteinascidina |
| US7919493B2 (en) * | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| US7420051B2 (en) * | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| JP4942900B2 (ja) * | 2000-05-15 | 2012-05-30 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | エクチナサイジン化合物の製造のための合成方法 |
| CA2447553A1 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-23 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| CN100374162C (zh) * | 2000-11-06 | 2008-03-12 | 法马马有限公司 | 海鞘素－743在制备用于治疗肿瘤的药剂中的应用 |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0119243D0 (en) * | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
| JP4208469B2 (ja) * | 2002-01-29 | 2009-01-14 | 独立行政法人科学技術振興機構 | エクテナサイジン類の全合成方法、エクテナサイジン類に類縁構造を持つ前記全合成用中間体化合物類、及び該中間体化合物類の合成方法 |
| GB0202544D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| US7183054B2 (en) | 2003-06-03 | 2007-02-27 | President And Fellows Of Harvard College | Assay for identifying biological targets of polynucleotide-binding compounds |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| DE602004016376D1 (de) * | 2003-11-13 | 2008-10-16 | Pharma Mar Sau | Kombination von et-743 mit 5-fluorouracil pro-drugs zur behandlung von krebs |
| WO2005049030A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| EP1768671A2 (en) * | 2004-07-09 | 2007-04-04 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
| CN100396178C (zh) * | 2004-08-06 | 2008-06-25 | 中国科学院海洋研究所 | 一种玻璃海鞘的全人工养殖方法及简易型连续投饵装置 |
| WO2006035244A2 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-06 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Ecteinascidin compounds as anti -inflammatory agents |
| SI1827500T1 (sl) * | 2004-10-26 | 2009-10-31 | Pharma Mar Sa | Pegiliran liposomski doksorubicin v kombinaciji s ekteinescidinom 743 |
| DK1658848T3 (da) | 2004-10-29 | 2007-11-26 | Pharma Mar Sa | Formuleringer omfattende ecteinascidin og et disaccharid |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| CN101157929B (zh) * | 2007-02-02 | 2012-05-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 番红霉素的生物合成基因簇 |
| JP2011500046A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | Ｅｔ−７４３治療のための予後分子マーカー |
| WO2011147828A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of ecteinascidin compounds |
| KR20170096065A (ko) | 2010-11-12 | 2017-08-23 | 파르마 마르 에스.에이. | 항종양 알칼로이드를 이용한 병용요법 |
| CN103304478B (zh) * | 2013-06-28 | 2016-04-20 | 四川大学 | 一类合成renieramycins型生物碱的中间体及其制备方法 |
| CN104557850B (zh) * | 2013-10-29 | 2019-07-30 | 江苏盛迪医药有限公司 | 一种海鞘碱-743中间体的制备方法 |
| CN103709101B (zh) * | 2013-12-19 | 2016-06-29 | 四川大学 | 一类renieramycin G的合成中间体及其制备方法 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
| CN111518110B (zh) * | 2019-02-01 | 2023-11-03 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法 |
| CN110092802B (zh) * | 2019-06-21 | 2022-01-07 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种制备曲贝替定中间体的方法 |
| WO2020261301A1 (en) * | 2019-06-27 | 2020-12-30 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATON OF PURE (1'R,6R,6aR,7R,13S,14S,16R)-5-(ACETYLOXY)-3',4',6,6a,7,13,14,16-OCTAHYDRO-6',8,14-TRIHYDROXY-7',9-DIMETHOXY-4,10,23-TRIMETHYLSPIRO[6,16-(EPITHIOPROPANOXYMETH ANO)-7,13-IMINO-12H-1,3-DIOXOLO[7,8]ISOQUINO[3,2-b][3]BENZAZOCINE-20,1'(2'H)-ISOQUINOLIN]-19-ONE POLYMORPH THERE OF |
| CN114621245A (zh) * | 2020-12-11 | 2022-06-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种曲贝替定中间体的晶型及其制备方法 |
| US20230226051A1 (en) | 2022-01-20 | 2023-07-20 | Extrovis Ag | Trabectedin composition |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| DE3923985C1 (pl) * | 1989-07-20 | 1990-06-28 | Daimler-Benz Aktiengesellschaft, 7000 Stuttgart, De | |
| GB2252781B (en) * | 1991-02-14 | 1994-08-17 | Sanwa Shutter Corp | Architectural shutter curtain device |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
-
1996
- 1996-09-18 US US08/715,541 patent/US5721362A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-17 BR BRPI9712073-1B1A patent/BR9712073B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-17 PT PT97942526T patent/PT931083E/pt unknown
- 1997-09-17 HU HU0000068A patent/HU229407B1/hu unknown
- 1997-09-17 ES ES97942526T patent/ES2192273T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 NZ NZ334704A patent/NZ334704A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-17 CZ CZ0091499A patent/CZ299596B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-17 CA CA002266081A patent/CA2266081C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 RU RU99105564/04A patent/RU2194709C2/ru active
- 1997-09-17 JP JP51483798A patent/JP4425995B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 DK DK97942526T patent/DK0931083T3/da active
- 1997-09-17 WO PCT/US1997/016470 patent/WO1998012198A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-17 DE DE69719201T patent/DE69719201T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 AU AU44205/97A patent/AU738282B2/en not_active Expired
- 1997-09-17 KR KR1019997002328A patent/KR100358832B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-17 CN CN97199846A patent/CN1096463C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 IL IL12899397A patent/IL128993A0/xx active IP Right Grant
- 1997-09-17 AT AT97942526T patent/ATE232868T1/de active
- 1997-09-17 PL PL97332206A patent/PL188572B1/pl unknown
- 1997-09-17 EP EP97942526A patent/EP0931083B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-15 IL IL128993A patent/IL128993A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 NO NO19991301A patent/NO325345B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188572B1 (pl) | Sposób wytwarzania ecteinascydyny 770 i ecteinascydyny 743 oraz związki pośrednie | |
| EP1378505B1 (en) | Method of synthesizing camptothecin-relating compounds | |
| Ling et al. | A demonstration of the synthetic potential of pyridinium salt photochemistry by its application to a stereocontrolled synthesis of (+)-mannostatin A1 | |
| Avenoza et al. | Enantioselective synthesis of (S)-and (R)-α-methylserines: application to the synthesis of (S)-and (R)-N-Boc-N, O-isopropylidene-α-methylserinals | |
| US20120202988A1 (en) | Process for the preparation of rapamycin derivatives | |
| JP2008081489A (ja) | 環状ウレタン化合物及びその製造方法 | |
| JPH11349541A (ja) | アロサミゾリン誘導体の新規な中間体 | |
| US8466287B2 (en) | Process for producing tricyclic ketone | |
| Hashimoto et al. | Synthetic studies of carzinophilin. Part 3: Synthetic approach toward carzinophilin and successful synthesis of 13-O-desacetyl-12, 13-di-O-benzyl-4-O-methylcarzinophilin | |
| JP3459088B2 (ja) | エンド−ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体の製造法および中間体 | |
| JP2876929B2 (ja) | 光学活性１，３−ジオールの製法 | |
| MXPA99002576A (en) | Process for producing ecteinascidin compounds | |
| JP2915193B2 (ja) | 新規なシクロブタン誘導体及びその製造法 | |
| KR100645373B1 (ko) | 세 고리형 테트라하이드로퓨란 락톤 화합물과 이의 제조방법 | |
| Kotsuki et al. | Efficient Reduction of Acyl Chlorides with Zn (BH4) 2/iV, iV, W, 2V'-Tetramethylethylenediamine | |
| JP5574480B2 (ja) | アミノ基含有アセトン誘導体、及びそれを用いた炭素−炭素結合形成方法 | |
| JP2002322128A (ja) | ベンジル誘導体の製造方法 | |
| WO2001074764A1 (fr) | Intermediaires de vitamine d et procedes de fabrication de ceux-ci | |
| JPH0952858A (ja) | タキソール合成中間体およびその製造方法 | |
| JPH08268974A (ja) | ３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド、３−フルオロ−４−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒドアセタ−ル類及びそれらの製造方法 | |
| JPS6139308B2 (pl) | ||
| JP2003311156A (ja) | 触媒、及びそれを用いたアリル化合物の製法 | |
| JPH07242668A (ja) | 新規なアゼチジン誘導体 | |
| JPH0316338B2 (pl) | ||
| GB2359553A (en) | Preparation of optically active cyclopentenones |