DE69719201T2 - Verfahren zur herstellung von ecteinascidin-verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von ecteinascidin-verbindungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung wurde zum Teil durch Mittel des National Institutes of Health und der National Science Foundation gefördert. Demzufolge hat die Regierung der Vereinigten Staaten möglicherweise gewisse Rechte an dieser Erfindung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Syntheseverfahren zur Bildung von Ecteinascidin-Verbindungen und verwandten Strukturen wie Saframycine. Die vorliegende Erfindung stellt eine Synthesemethode zur Bildung von Ecteinascidin 743 (I)¹ bereit,
- einem äußerst potenten und seltenen, aus dem Meer gewonnenen Antitumormittel, das für klinische Versuche vorgesehen ist, sobald ausreichende Mengen verfügbar sind.2,3 Dieses Verfahren ist enantio- und stereogesteuert, konvergent und kurz. Das Syntheseverfahren der vorliegenden Erfindung wird am besten durch das folgende Schema 1 repräsentiert: Schema 1
- Wie in Schema 1 zu sehen ist, umfasst die synthetische Herstellung von Ecteinascidin 743 die folgenden sequentiellen Schritte:
- (a) Bilden eines α,β-ungesättigten Malonesters der Formel 2 als ein Gemisch aus E- und Z-Isomeren von 2- Benzyloxy-3-methyl-4,5-methylendioxybenzaldehyd und Allyl- 2,2-Dimethoxyethylmalonat;
- (b) stereospezifisches Umwandeln der Verbindung der Formel 2 in die Verbindung der Formel 3 durch selektive Allyl-Ester-Spaltung, Curtiuschen Abbau und eine Reaktion des intermediären Isocyanats mit Benzylalkohol;
- (c) Umwandeln der Verbindung der Formel 3 in die Verbindung der Formel 4 durch katalytische Hydrierung über Rh[(COD)R,R-DIPAMP]&spplus;BF&sub4;&supmin;;
- (d) Umwandeln der Verbindung der Formel 4 in die Verbindung der Formel 5 durch Acetal-Spaltung, wobei durch eine Isolierung und Exposition des resultierenden Aldehyds gegenüber BF&sub3;·Et&sub2;O und 4 Å Molsieben die überbrückte Lacton- Verbindung der Formel 5 gewonnen wird;
- (e) Umwandeln der überbrückten Lacton-Verbindung der Formel 5 in die freie Amino-Phenol-Verbindung der Formel 6 durch Hydrogenolyse über 10% Pd-C;
- (f) Bilden der geschützten α-Aminoeserverbindung der Formel 7 durch Reagieren von 3,5-bis-tert-Butyl-dimethyl- silyloxy-4-methoxybenzaldehyd und Methylwasserstoffmalonat;
- (g) Umwandeln der geschützten α-Aminoesterverbindung der Formel 7 in das chirale Aldehyd 8 durch Reduktion;
- (h) Kombinieren der Verbindungen der Formeln 6 und 8, um das monoüberbrückte pentacyclische Hauptzwischenprodukt der Formel 10 wie folgt zu erhalten:
- Reagieren der Verbindungen der Formeln 6 und 8, um ein gekoppeltes Phenol-α-Amino-Nitril zu erhalten, gefolgt von einer O-Allylierung, um die Allyletherverbindung der Formel 9 zu erhalten;
- selektives Umwandeln der Lactonfunktion in der Verbindung der Formel 9 in ein Lactol durch Reagieren der Verbindung der Formel 9 mit Diisobutylaluminiumhydrid;
- Desilylieren der Lactol-Verbindung; und Cyclisieren der desilylierten Verbindung durch eine interne Mannich-Bis- Ringbildung, um eine pentacyclische Verbindung der Formel 10 zu erhalten;
- (i) Umwandeln der Pentazyklusverbindung der Formel 10 in die Verbindung der Formel 11 durch selektive Trifluormethan-Sulfonierung des am wenigsten behinderten Phenolhydroxyls; gefolgt von
- (1) einer selektiven Silylierung des Primärhydroxyls;
- (2) dem Schutz der restlichen Phenolgruppe als Methoxymethylether; (3) einer doppelten Deallylierung; (4) einer reduktiven N-Methylierung; und (5) dem Austausch von CF&sub3;SO&sub3; durch CH&sub3;;
- (j) Oxydieren der Phenolverbindung der Formel 11 bewirkte eine positionsselektive Winkelhydroxylierung, um nach der Desilylierung eine Dihydroxydienon-Verbindung der Formel 12 zu gewinnen;
- (k) Bilden der Verbindung der Formel 13 durch Veresten der Primärhydroxylfunktion der Verbindung der Formel 12 mit (S)-N-Allyloxycarbonyl-S-(9-fluorenylmethyl)cystein;
- (l) Umwandeln der Verbindung der Formel 13 in die überbrückte Lacton-Verbindung der Formel 14 durch:
- (1) zunächst Reagieren der Verbindung der Formel 13 mit einem in-situ-erzeugten Swern-Reagens; (2) gefolgt von der Bildung des Exendo-Chinonmethids, (3) Abbauen von überschüssigem Swern-Reagens; (4) Zugeben von überschüssigem N-tert-Butyl-N,'N"-tetramethylguanidin, um eine 10-gliedrige- Lacton-Brücke zu bilden; und (5) Zugeben von überschüssigem AC&sub2;O, um die resultierende Phenoxidgruppe zu acetylieren;
- (m) Spalten der N-Allyloxycarbonylgruppe der Verbindung der Formel 14 und Oxydieren des resultierenden α-Aminolactons in das entsprechende α-Keto-Lacton durch Transaminierung, so dass eine Verbindung der Formel 15 gebildet wird:
- (n) stereospezifisch Bilden einer Spiro- Tetrahydroisochinolinverbindung durch Reagieren der Verbindung der Formel 15 mit 2-[3-Hydroxy-4-methoxyphenyl]ethylamin;
- (o) gefolgt von einer Methoxymethylspaltung (Ausbeute Et 770), gefolgt vom Austausch von CN durch HO, um die Verbindung der Formel 1, Ecteinascidin 743, zu bilden.
- Zusätzlich zu dem Verfahren aus Schema 1 stellt die vorliegende Erfindung außerdem neuartige Zwischenverbindungen, die für die Synthese bekannter Ecteinascidin-Verbindungen geeignet sind, sowie Analoge und Derivate der genannten Verbindungen bereit. Diese neuartigen Zwischenprodukte beinhalten die folgenden Verbindungen:
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist in Schema 1 illustriert. Wie darin dargestellt ist und in den nachfolgenden Beispielen ausführlicher erläutert wird, kann dieses Verfahren wie folgt durchgeführt werden:
- Der α,β-ungesättigte Malonester 2 wurde als ein Gemisch aus E- und Z-Isomeren von 2-Benzyloxy-3-methyl-4,5- methylendioxybenzaldehyd4a und Allyl-2,2-dimethoxy-ethylmalonat4b hergestellt (2 Äquiv. Piperidin und 4 Äquiv. Essigsäure in C&sub6;H&sub6; oder C&sub7;H&sub8; bei 23ºC für 18 h; 99%), einer selektiven Allyl-Ester-Spaltung (Et&sub3;N-HCOOH, Kat. Pd(PPh&sub3;)&sub4;, 23ºC, 4 h; 94% Ausbeute), einem Curtiusschen Abbau (1, 2 Äquiv. (PhO)&sub2;P(O)N&sub3;, 4 Äquiv. Et&sub3;N, in C&sub7;H&sub8; mit Ä Molsieben bei 70ºC für 2 h) und einer 1-stündigen Reaktion des intermediären Isocyanats mit Benzylalkohol bei 23ºC unterzogen, um stereospezifisch 3 zu erzeugen (93% Ausbeute).&sup5;
- Die Hydrierung von 3 bei 3 atm mit Rh[(COD)R,R- DIPAMP]&spplus;BF&sub4;&supmin;; als Katalysator bei 23ºC über einen Zeitraum von 16 Stunden brachte 4 mit einer Ausbeute von 97% und 96% ee hervor.&sup6; Eine Acetal-Spaltung von 4 (10 Äquiv. BF&sub3;·Et&sub2;O und 10 Äquiv. H&sub2;O in CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC, 10 min), Isolierung und Exposition des resultierenden Aldehyds gegenüber BF&sub3;·Et&sub2;O (17 Äquiv.) und 4 Å Molsieben in CH&sub2;Cl&sub2; bei 23ºC über einen Zeitraum von 18 Stunden brachte das überbrückte Lacton 5 mit einer Ausbeute von 73% hervor.&sup7;
- Die Hydrogenolyse von 5 (1 atm H&sub2;, 10% Pd-C, EtOAc, 23ºC, 6 h) produzierte das freie Aminophenol 6 mit einer Ausbeute von 100%. Der geschützte α-Aminoester 7 wurde durch eine analoge Methode synthetisiert, beginnend mit 3,5-bis- tert-Butyl-dimethyl-silyloxy-4-methoxybenzaldehyd und Methylwasserstoffmalonat, und dann reduziert (2 Äquiv. Diisobutylaluminiumhydrid in CH&sub2;Cl&sub2; bei -78ºC, 1 h), um das chirale Aldehyd 8 zu gewinnen (Ausbeute > 90%).
- Die nächste Stufe der Synthese, die die Kombination der Bausteine 6 und 8 und eine nachfolgende Bearbeitung zur Bildung des monoüberbrückten pentacyclischen Hauptzwischenprodukts 10 einschloss, begann mit einer 18- stündigen Reaktion von 6 und 8 in HOAc mit 25 Äquiv. KCN bei 23ºC, um ein gekoppeltes Phenol-α-Amino-Nitril zu gewinnen (61%), wonach eine O-Allylierung folgte, um den Allylether 9 mit einer Ausbeute von 87% zu gewinnen (2 Äquiv. Cs&sub2;CO&sub3; und 5 Äquiv. Allylbromid in DMF bei 23ºC für 1 h). Auf der Basis des Zwischenprodukts 10 geht man davon aus, dass alle bekannten Ecteinasicin-Verbindungen und ihre Analoge und Derivate synthetisch hergestellt werden können.
- Die Behandlung von 9 mit 1,2 Äquiv. Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -78ºC über einen Zeitraum von 5 Stunden brachte eine selektive Umwandlung der Lacton-Funktion in ein Lactol hervor, das durch eine 20- minütige Exposition gegenüber überschüssigem KF·2H&sub2;O in CH&sub3;OH bei 23ºC desilyliert und cyclisiert wurde zu Pentazyklus 10 durch eine interne Mannich-Bis-Ringbildung mit 20 Äquiv. CH&sub3;SO&sub3;H in CH&sub2;Cl&sub2; in Anwesenheit von 3 Å Molsieben bei 23ºC über einen Zeitraum von 5 Stunden (55% gesamt von 9).
- Der selektiven Trifluormethan-Sulfonierung des am wenigsten behinderten Phenolhydroxyls (5 Äquiv. Tf&sub2;NPh, Et&sub3;N, 4,4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in CH&sub2;Cl&sub2; bei 23ºC für 6 h; 72 % Ausbeute) folgte (1) eine selektive Silylierung des Primärhydroxyls (überschüssiges tert- Butyldiphenylsilylchlorid-DMAP in CH&sub2;Cl&sub2; bei 23ºC für 13 h; 89 %), (2) der Schutz der restlichen Phenolgruppe als Methoxymethylether (MeOCH&sub2;Br und i-Pr&sub2;NEt in CH&sub2;Cl&sub2; bei 23ºC für 20 min. (92%), (3) eine doppelte Deallylierung (Bu&sub3;SnH, Kat. Cl&sub2;Pd(PPh&sub3;)&sub2;, überschüssiges HOAc in CH&sub2;Cl&sub2; bei 23ºC für 15 min. 100%), (4) eine reduktive N-Methylierung (überschüssiges Formalin, NaBH&sub3;CN, HOAc in CH&sub3;CN bei 23ºC für 30 min. 95%) und (5) der Austausch von CF&sub3;SO&sub3; durch CH&sub3; (überschüssiges Me&sub4;Sn, Cl&sub2;Pd(Ph&sub3;P)&sub2;, LiCl, DMF, 80ºC, 2 h), um 11 mit einer Ausbeute von 83% zu gewinnen.
- Eine 15-minütige Oxydation von Phenol 11 mit 1,1 Äquiv.
- (PhSeO)20 in CH&sub2;Cl&sub2; bei 23ºC bewirkte eine positionsselektive Winkelhydroxylierung, um nach der Desilylierung (2 Äquiv. Bu&sub4;NF in THF bei 23ºC für 10 min) das Dihydroxydienon 12 (75 % von 11) zu gewinnen.
- Die letzten drei Ringe von Ecteinascidin 743, die 10- gliedrige Lactonbrücke und die Spiro-retrahydroisochinolin- Untereinheit wurden dann in der letzten Stufe der Synthese von 1 durch die folgende Reaktionssequenz zugegeben:
- Die Primärhydroxylfunktion von 12 wurde mit (S)-N-Allyloxycarbonyl-S-(9-fluorenylmethyl)cystein unter Verwendung von 5 Äquiv. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid·HCl und 5 Äquiv. DMAP in CH&sub2;Cl&sub2; bei 23ºC über einen Zeitraum von 30 Minuten verestert, um 13 (91%) zu bilden, das dann in einem Kolben im Rahmen der folgenden Arbeitsgänge in das überbrückte Lacton mit einer Gesamtausbeute von 79% transformiert wurde: (1) Reagieren von 13 mit dem in-situ- erzeugten Swern-Reagens von überschüssigem Trifluormethansulfonsäureanhydrid und DMSO bei -40ºC über einen Zeitraum von 30 Minuten, 8a (2) Zugeben von i-Pr&sub2;NEt und Erwärmen auf 0ºC über einen Zeitraum von 30 Minuten, um das Exendo-Chinonmethid zu bilden, 8b (3) Abschrecken mit tert- Butylalkohol (um überschüssiges Swern-Reagens zu zerstören), (4) Zugeben von überschüssigem N-tert-Butyl-N,'N"- tetramethylguanidin&sup9;, um den 9-Fluorenylmethylthiolether in das Thiolat-Ion umzuwandeln und die nucleophile Zugabe von Schwefel zum Chinonmethid zu fördern, um die 10-gliedrige Lactonbrücke zu erzeugen, und (5) Zugeben von überschüssigem Ac&sub2;O, um die resultierende Phenoxidgruppe zu acetylieren. Die N-Allyloxycarbonylgruppe von 14 wurde gespalten (überschüssiges Bu&sub3;SnH, HOAc und Kat. Cl&sub2;Pd(PPh&sub3;)&sub2; in CH&sub2;Cl&sub2; bei 23ºC für 5 min. 84%) und das resultierende a-Aminolacton wurde zum entsprechenden α-Keto-Lacton durch Transaminierung mit dem Methiodid von Pyridin-4-carboxaldehyd, DBU, und DMF in CH&sub2;Cl&sub2; bei 23ºC über einen Zeitraum von 40 Minuten oxydiert, um 15 zu erhalten (70%). Die Reaktion von 15 mit 2-[3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl]ethylamin (16) in EtOH in Anwesenheit von Kieselgel bei 23ºC brachte stereospezifisch das Spiro-Tetrahydroisochinolin hervor (82%), das dann einer Methoxymethylspaltung (4 : 1 : 1 CF&sub3;CO&sub2;H-H&sub2;O-THF bei 23ºC für 9 h) und dem Austausch von CN durch HO (AgNO&sub3; in CH&sub3;CN-H&sub2;O bei 23ºC für 11 h) unterzogen wurde, um eine hohe Ausbeute von Ecteinascidin 743 (1) zu bilden, das in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war.¹&sup0;
- Das erfindungsgemäße Syntheseverfahren macht nicht nur 1 verfügbar, sondern auch einen Wirt anderer Mitglieder der Ecteinascidin-Familie und Analoge, sowie verwandte einfachere Strukturen wie die Saframycine.¹¹ Herstellung und Charakterisierung der oben beschriebenen neuartigen Zwischenprodukte werden ausführlich in den folgenden Beispielen beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung wird ausführlich unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert, die die vorliegende Erfindung verständlicher machen, aber nicht als diese beschränkend anzusehen sind.
- Allgemeine Verfahren. Alle Reaktionen fanden in flammgetrockneten Rund- oder modifizierten Schlenk-(Kjeldahl- Form)-Kolben mit Gummischeidewänden unter einem Argon- Überdruck statt, sofern nicht anders angegeben. Luft- und feuchtigkeitsempfindliche Flüssigkeiten und Lösungen wurden mit einer Spritze oder Edelstahlkanüle übertragen.
- Bei Bedarf (wie angegeben) wurden Lösungen durch abwechselnde Evakuierungs-/Argon-Spülzyklen (mehr als drei Wiederholungen) desoxydiert. Organische Lösungen wurden durch Rotationsverdampfung unter 30ºC bei ca. 25 Torr konzentriert. Flash-Säulenchromatographie wurde wie von Still et al. beschrieben unter Verwendung eines 230-400 mesh Kieselgels durchgeführt.¹² Eine Dünnschichtchromatographie (analytisch und präparativ) wurde mit Glasplatten durchgeführt, die zuvor mit 230-400 mesh Kieselgel auf eine Dicke von 0,25 mm beschichtet wurden, das mit einem Fluoreszenzindikator (254 nm) imprägniert war.
- Materialien: Kommerzielle Reagenzien und Lösungsmittel wurden, mit den folgenden Ausnahmen, wie erhalten verwendet. Tetrahydrofuran und Ethylether wurden von Natriumbenzophenonketyl destilliert. Dichlormethan, Hexane, N,N-Diisopropylethylamin, Diisopropylamin, Triethylamin, Pyridin, Toluol, Benzol, TMEDA, Piperidin und Acetonitril wurden von Calciumhydrid bei 760 Torr destilliert. Die Molarität von n-Butyllithiumlösungen wurde durch Titration unter Verwendung von Diphenylessigsäure als Indikator bestimmt (Durchschnitt von drei Bestimmungen).¹³
- Instrumentarium. Infrarot-(IR)-Spektren wurden mit einem Nicolet 5ZDX FT-IR-Spektrophotometer erhalten, das auf einen Polystyrolstandard referenziert war. Daten werden wie folgt präsentiert: Absorptionsfrequenz (cm&supmin;¹) und Absorptionsintensität (s = stark, m = medium, w = schwach). Protonen- und Kohlenstoff-13-Kernspinresonanz-(¹H NMR oder ¹³C NMR)-Spektren wurden mit einem Bruker AM500 (500 MHz), Bruker AM400 (400 MHz) oder Bruker AM300 (300 MHz) NMR-Spektrometer aufgezeichnet; chemische Verschiebungen werden in Teile je Million Teile (d scale) stromabwärts von Tetramethylsilan ausgedrückt und auf restliches Protium im NMR-Lösungsmittel referenziert (CHCl&sub3;: d 7,26, C&sub6;HD&sub5;: d 7,20, CDHCl&sub2;: d 5,38, CD&sub3;COCD&sub2;H: d 2,04, CD&sub2;HOD: d 3,30). Daten werden wie folgt präsentiert: chemische Verschiebung, Multiplizität (s = Singulett, d = Dublett, t = Quartett, m = Multiplett und/oder Mehrfachresonanzen), Integration, Kopplungskonstante in Hertz (Hz) und Zuordnung. Eine chirale Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde mit einer Isco 2350 durchgeführt, die mit der angegebenen Säule (siehe unten) ausgestattet war. Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- Schmelzpunktapparat aufgezeichnet und sind unkorrigiert.
- Die folgenden Schemata 2-7 veranschaulichen die folgenden Beispiele: Schema 2 - Linkes Fragment I Schema 3 - Linkes Fragment II Schema 4 - Rechtes Fragment Schema 5 - Pentazyklus I Schema 6 - Pentazyklus II Schema 7 - Abschließende Schritte Linkes Fragment 1. Beispiel - Methoxymethylether 18:
- In eine Lösung aus 17 (10,2 g, 74,3 mmol, 1 Äquiv.) in einem Gemisch aus Ethylether und DMF (4 : 1 (v/v), 100 ml) bei 0ºC wurde eine Suspension aus Natriumhydrid in Mineralöl (57 % (w/w), 4,07 g, 96,6 mmol, 1,3 Äquiv.) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei 0ºC 35 Minuten lang gerührt und anschließend wurde Brommethylmethylether (7,89 ml, 96,6 mmol, 1,3 Äquiv.) tropfenweise zugegeben. Die Suspension wurde bei 0ºC 5 Minuten lang und dann bei 23ºC 1 Stunde lang gerührt; anschließend wurde das überschüssige Natriumhydrid unter langsamer Zugabe von Methylalkohol (5 ml) bei 0ºC neutralisiert. Die Lösung wurde zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (300 ml) aufgeteilt, und die organische- Phase wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash- Säulenchromatographie gereinigt (7% Ethylacetat in Hexanen), um 18 (13,1 g, 90%) als farbloses Öl zu gewinnen. Rf 0,32 (10% Ethylacetat in Hexanen); ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d 6,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 6,62 (d, 1H, J = 2,4 Hz, ArH), 6,49 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz, ArH), 5,91 (s, 2H, ArOCH&sub2;OAr), 5,10 (s, 2H, MOM-CH&sub2;), 3,50 (s, 3H, OCH&sub3;); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 152,5, 148,1, 142,5, 108,5, 108,0, 101,1, 99,7, 95,5, 60,3, 55,8, 14,1; IR (neat film) 2990 (m), 2847 (m), 2827 (m), 1632 (m), 1611 (m), 1502 (s), 1486 (s), 1451 (m), 1245 (s), 1213 (s), 1152 (s), 1069 (s), 1004 (s), 922 (s) cm&supmin;¹; HRMS (EI&spplus;) m/z: berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub1;O&sub4; (M&spplus;) 182, 0578, gefunden 182, 0582. 2. Beispiel - Methoxymethylether 19:
- In eine Lösung aus 18 (6,76 g, 37,1 mmol, 1 Äquiv.) und Tetramethylethylendiamin (16,8 ml, 111 mmol, 3,0 Äquiv.) in Hexanen (70 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise eine Lösung aus n- Butyllithium (1,55 M in Hexanen, 72,0 ml, 74,2 mmol, 2,0 Äquiv.) gegeben, und die resultierende gelbe Suspension wurde 2,5 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Eine Lösung aus Iodmethan (11,5 ml, 186 mmol, 5,0 Äquiv.) in Diethylether (12 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC zugegeben, und der resultierende Schlamm wurde 1 Stunde lang bei 23ºC gerührt und anschließend unter langsamer Zugabe von Wasser (10 ml) abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (500 ml) verdünnt, die Produktlösung wurde nacheinander mit Wasser (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: 2%→3% Ethylacetat in Hexanen), um 19 (6,32 g, 87%) als hellgelbes Öl zu gewinnen. Rf 0,31 (10% Ethylacetat in Hexanen); ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d 6,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 6,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 5,91 (s, 2 H, ArOCH&sub2;OAr), 5, 11 (s, 2H, MOM CH&sub2;), 3, 49 (s, 3H, OCH&sub3;), 2, 14 (s, 3H, ArCH&sub3;); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl&sub3;) d 151,0 146,6, 141,9, 110,7, 106,7, 104; 8, 100,9, 95,7, 56,0 8,9; IR (neat film) 2928 (w), 1479 (s), 1468 (s), 1242 (s), 1155 (m), 1103 (s), 1068 (s), 1020 (m), 988 (m), 793 (w) cm&supmin;¹; HRMS (EI&spplus;) m/z: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;O&sub4; (M&spplus;) 196,0735, gefunden 196,0729. 3. Beispiel - Aldehyd 20:
- In eine Lösung aus 19 (7,50 g 38,3 mmol, 1 Äquiv.) in einem 1 : 1 (v/v) Gemisch aus Diethylether und Hexanen (70 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise eine Lösung aus n-Butyllithium (1,50 M in Hexanen, 77,0 ml, 115 mmol, 3,0 Äquiv.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 23ºC erwärmen gelassen und bei dieser Temperatur 5 Stunden lang gerührt. Die gelbe Suspension wurde auf -10ºC gekühlt und N,N-Dimethylformamid (14,7 ml, 191 mmol, 5,0 Äquiv.) wurde zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang bei -10ºC gerührt. Überschüssige Base wurde durch langsame Zugabe von Eisessig (10 ml) bei -10ºC neutralisiert, und die resultierende Suspension wurde 5 Minuten lang bei 23ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt, und die Produktlösung wurde nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (400 ml), Wasser (400 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, und das Produkt 20 wurde von 10% Ethylacetat in Hexanen (4,05 g) kristallisiert. Die Stammlauge wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (15% Ethylacetat in Hexanen), um zusätzliche 20 (1,35 g) (64% insgesamt) als hellgelben Feststoff zu gewinnen (Schmelzpunkt 91,5ºC). Rf 0,22 (Ethylacetat in Hexanen); ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 10,15 (s 1H, CHO), 7,13 (s, 1H, ArH), 6,03 (s, 2H, ArOCH&sub2;OAr), 5,03 (s, 2H, MOM CH&sub2;), 3,59 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,19 (s, 3H, ArCH&sub3;); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 189,0, 157,0, 152,4, 144,2, 123,8, 113,7, 103,3, 102,1, 101,3, 58,0, 9,4; IR (neat film) 2925 (w), 1670 (s), 1614 (w), 1473 (m), 1452 (m), 1399 (m), 1280 (m), 1155 (m), 1059 (m), 935 (s), 927 (s), 860 (m) cm&supmin;¹; HRMS (EI&spplus;) m/z: berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;C&sub5; (M&spplus;) 224, 0684, gefunden 224, 0684. 4. Beispiel - Aldehyd 22:
- In eine Lösung aus 20 (3,70 g, 16,5 mmol, 1 Äquiv.) in Dichlormethan (50 ml) und Wasser (1,0 ml) bei 0ºC wurde Methansulfonsäure (1,50 ml, 22,5 mmol, 1,4 Äquiv.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) bei 0ºC neutralisiert, und das resultierende Gemisch wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (400 ml) und Dichlormethan (3 · 200 ml) aufgeteilt. Die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, um 21 als rohes Zwischenprodukt zu erhalten. In eine Lösung aus 21 in N,N-Dimethylformamid (16,0 ml) bei 0ºC wurde eine Suspension aus Natriumhydrid in Mineralöl (57% (w/w), 903 mg, 21,5 mmol, 1,3 Äquiv.) gegeben, und die resultierende Suspension wurde 40 Minuten lang bei 0ºC gerührt. Benzylbromid (2,94 ml, 24,8 mmol, 1,5 Äquiv.) wurde zum Reaktionsgemisch bei 0ºC gegeben, und die resultierende Suspension wurde 30 Minuten lang bei 23ºC gerührt. Überschüssige Base wurde durch langsame Zugabe von Methanol (2,0 ml) bei 0ºC neutralisiert, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt. Die Produktlösung wurde nacheinander mit Wasser (200 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (200 ml gewaschen, anschließend getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie (10% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um 22 (3,85 g, 86%) als viskoses Sirup zu erhalten. Rf 0,18 (10% Ethylacetat in Hexanen); ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 10,08 (s, 1H, CHO), 7,40 (m, 5H, Bn ArH), 7,12 (s, 1H, ArH), 6,04 (s, 2H, ArOCH&sub2;OAr), 4,93 (s, 2H, Bn CH&sub2;), 1,60 (s, 3H, ArCH&sub3;); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 188,5, 158,3, 152,6, 144,1, 135,7, 128,7, 128,3, 123,6, 113,8, 103,2, 102,1, 78,5, 1178, 9,1; IR (neat film) 2923 (w), 1674 (s), 1612 (w), 1470 (m), 1420 (m), 1375 (m), 1352 (m), 1278 (s), 1170 (m), 1096 (s), 1069 (m) cm&supmin;¹; HRMS (EI&spplus;) m/z: berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;O&sub4; (M&spplus;) 270,0892, gefunden 270,0892. 5. Beispiel - Monoallylmalonat 24:
- Eine Lösung aus n-Butyllithium (1,56 M in Hexanen, 19,2 ml, 30,0 mmol, 1,0 Äquiv.) wurde in eine Lösung aus Diisopropylamin (5,47 ml, 39,0 mmol, 1,3 Äquiv.) in Ethylether (30,0 ml) bei -78ºC gegeben. Der Reaktionskolben wurde kurz in ein Eibad (10 Minuten) gegeben und dann erneut auf -78ºC gekühlt. Allylacetat 23 (3,23 ml, 30,0 mmol, 1 Äquiv.) wurde zur kalten Lösung aus Lithiumdiisopropylamid gegeben, und die resultierende Lösung wurde bei -40ºC 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -78ºC gekühlt, und überschüssiges festes Kohlendioxid wurde zum Reaktionsgemisch gegeben und dann innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde auf 23ºC erwärmen gelassen. Die trübe Lösung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylether (3 · 50 ml) gewaschen. Die wässrige Lage wurde bei 0ºC unter langsamer Zugabe konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und dann mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, um Rohsäure 24 (3,35 g, 76%) als hellgelbes Öl zu erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 5,92 (m, 1H, CH&sub2;=CH-), 5,36 (m, 1H, CH&sub2;=CH-), 5,27 (m, 1H, CH&sub2;=CH-), 4,68 (dt, 2H, J = 5,7, ~1 Hz, CH&sub2;=CHCH&sub2;-), 3,48 (s, 2H, CH&sub2;); IR (neat film) 3300-2400 (m), 1744 (s), 1322 (m), 1156 (m) cm&supmin;¹. 6. Beispiel - Allyl-2,2-dimethoxyethylmalonat 26:
- In eine Lösung aus Säure 24 (7,50 g, 52,0 mmol, 1 Äquiv.), 2,2-Dimethoxyethanol (25) (5,50 g, 52,0 mmol, 1,0 Äquiv.) und Triethylamin (36,0, 258 mmol, 5,0 Äquiv.) in Dichlormethan (100 ml) wurde festes BOPCl (20,0 mg, 78,7 mmol, 1,5 Äquiv.) gegeben, und der resultierende Schlamm wurde 1 Stunde lang bei 23ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde mit. Ethylacetat (400 ml) verdünnt, und die Produktlösung wurde nacheinander mit Wasser (2 · 300 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (300 ml) gewaschen. Die organische Lage wurde getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, und der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: 20- 33% Ethylacetat in Hexanen), um 26 (8,81 g, 73%) als farblose Flüssigkeit zu erhalten. Rf 0,26 (25% Ethylacetat in Hexanen); ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 5,91 (m, 1H, CH&sub2;=CH-), 5,34 (m, 1H, CH&sub2;=CH-), 5,26 (m, 1H, CH&sub2;=CH), 4,64 (dt, 2H, J = 5,6, ~1 Hz, CH&sub2;=CHCH&sub2;), 4,58 (t, 1H, J = 5,3 Hz, CH(OCH&sub3;)&sub2;), 4,17 (d, 2H, J = 5,3 Hz, CH&sub2;CH(OCH&sub3;)&sub2;), 3,46 (s, 2H, CH&sub2;), 3,39 (s, 6H, OCH&sub3;); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 166,0, 165,9, 131,5, 118,7, 101,0, 66,0, 63,8, 53,9, 41,2; FTIR (neat film) 2955 (m), 1757 (s), 1738 (s), 1447 (m), 1412 (m), 1367 (s), 1340 (s), 1323 (s), 1276 (s), 1193 (s), 1134 (s), 1102 (s), 1078 (s), 1046 (s) cm&supmin;¹; HRMS (Cl&spplus;) m/z: berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub0;NO&sub6; (M + NH&sub4;)&spplus; 250,1291, gefunden 250,1296. 7. Beispiel - α,β-ungesättiger Diester 2:
- In ein Gemisch aus Aldehyd 20 (3,84 g, 14,2 mmol, 1, 1 Äquiv.), 26 (3,00 g, 12,9 mmol, 1 Äquiv.), Piperidin (2,80 ml, 28,4 mmol, 2,0 Äquiv.) und zerstoßenen, aktivierten 4 Å Molekülsieben (~6 g) in Benzol (40 ml) wurde tropfenweise Eisessig (3,25 ml, 56,8 mmol, 4,0 Äquiv.) gegeben, und die resultierende Suspension wurde 18 Stunden lang bei 23ºC gerührt. Die Reaktion wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rest wurde durch Flash- Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: 20-33% Ethylacetat in Hexanen), um 2 (6,20 g, 99%) als ein untrennbares Gemisch aus E/Z-Isomeren (1,3 : 1) zu erhalten. Rf 0,62 (10% Ethylether in Dichlormethan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d Hauptisomer: 8,07 (s, 1H, ArCH), 7, 38 (m, 5H, Ph-H), 6,83 (s, 1H, ArH), 5,98 (s, 2H, ArOCH&sub2;OAr), 5,75 (m, 1H, CH&sub2;=CH), 5,34 (m, 1H, CH&sub2;=CH), 5,24 (m, 1H, CH&sub2;=CH), 4,77 (s, 2H, Bn CH&sub2;), 4,72 (m, 2H, CH&sub2;=CHCH&sub2;), 4,64 (t, 1H, J = 5,6 Hz, CH(OCH&sub3;)&sub2;), 4,32 (d, 2H, J = 5, 6 Hz, CH&sub2;CH(OCH&sub3;)&sub2;) 3,41 (s, 6H, OCH&sub3;), 2,16 (s, 3H, ArCH&sub3;), Nebenisomer: 8,06 (s, 1H, ArCH), 7,38 (m, 5H, Ph-H), 6,76 (s, 1H, ArH), 5,98 (s, 2H, ArOCH&sub2;OAr), 5,73 (m, 1H, CH&sub2;=CH), 5,38 (m, 1H, CH&sub2;=CH), 5,28 (m, 1H, CH&sub2;=CH), 4,77 (s, 2H, Bn CH&sub2;), 4,78 (m, 2H, CH&sub2;=CHCH&sub2;), 4,59 (t, 1H, J = 5,6 Hz, CH(OCH&sub3;)&sub2;), 4,23 (d, 2H, J = 5,6 Hz, CH&sub2;CH(OCH&sub3;)&sub2;), 3,40 (s, 6H, OCH&sub3;), 2,16 (s, 3H, ArCH&sub3;); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 166,3, 166,2, 163,9, 163,8, 153,5, 149,5, 143,6, 139,1, 139,0, 136,3, 131,8, 131,4, 128,6, 128,4, 123,6, 119,4, 119,1, 118,2, 114,1, 104,7, 104,6, 101,7, 101,2, 101,0, 77,5, 77,4, 66,2, 65,8, 63,9, 63,8, 53,9, 53,8, 14,1, 9,3; IR (neat film) 2928 (w), 1732 (s), 1609 (m), 1476 (m), 1423 (m), 1243 (s), 1217 (s), 1186 (s), 1096 (s), 1079 (s) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;O&sub9;Na (MNa&spplus;) 507, 1631, gefunden 507,1640. 8. Beispiel - α,β-ungesättigte Säure 27
- In eine Lösung aus 2 (6,20 g, 12,8 mmol, 1 Äquiv.) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurden nacheinander eine Lösung aus Triethylammoniumformiat (1 M in Tetrahydrofuran, 38,4 ml, 38,4 mmol, 3,0 Äquiv.) und festes Tetrakis-(triphenyl- phospin)palladium (120 mg) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 4 Stunden lang bei 23ºC gerührt. Alle flüchtigen Substanzen wurden in vacuo entfernt, und der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie (10% Methylalkohol in Dichlormethan) gereinigt, um das gelbe Öl 27 (5,33 g, 94%) als ein Gemisch aus E/Z-Isomeren (4 : 1) zu erhalten. Rf 0,21 (10% Methylalkohol in Dichlormethan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d Hauptisomer: 8,19 (s, 1H, ArCH), 7,40 (m, 5H, Ph-H), 6,82 (s, 1H, ArH), 6,00 (s, 2H, ArOCH&sub2;OAr), 4,78 (s, 2H, Bn CH&sub2;), 4,61 (t, 1H, J = 5, 8 Hz), CH(OCH&sub3;)&sub2;), 4,29 (d, 2H, J = 5,8 Hz, CO&sub2;CH&sub2;), 3,40 (s, 6H, OCH&sub3;), 2,15 (s, 3H, ArCH&sub3;), Nebenisomer: 8,21 (s, 1H, ArCH), 7,40 (m, 5H, Ph-H), 7,13 (s, 1H, ArH), 5,96 (s, 2H, ArOCH&sub2;OAr), 4,78 (s, 2H, Bn CH&sub2;), 4,59 (t, 1H, J = 5,8 Hz, CH(OCH&sub3;)&sub2;), 4,24 (d, 2H, J = 5,8 Hz, CO&sub2;CH&sub2;), 3,38 (s, 6H, OCH&sub3;), 2,15 (s, 3H, ArCH&sub3;); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 169,3, 168,9, 166,3, 164,8, 153,8, 149,9, 143,6, 143,5, 141,6, 141,4, 136,1, 135,9, 128,7, 128,5, 128,4, 128,3, 122,0, 121,5, 119,2, 119,1, 114,0, 113,8, 105,2, 104,7, 101,7, 101,0, 100,9, 77,6, 77,5, 63,9, 63,7, 53,9, 53,8, 53,3, 50,3, 9,2; IR (neat film) 3500-2500 (m), 2958 (m), 1735 (s), 1701 (s), 1608 (m), 1476 (s), 1423 (s), 1258 (s), 1218 (m), 1188 (s), 1135 (m), 1096 (s) cm&supmin;¹; MS (EI&spplus;) m/z: 444 (M&spplus;). 9. Beispiel - Benzylcarbamat 3:
- In ein Gemisch aus 27 (5,32 g, 11,2 mmol, 1 Äquiv.), Triethylamin (6,24 ml, 44,8 mmol, 4,0 Äquiv.) und zerstoßenen, aktivierten 4 Å Molekülsieben (~20 g) in Toluol (53 ml) wurde Diphenylphosphorylazid (3,10 ml, 14,4 mmol, 1,2 Äquiv.) gegeben, und die resultierende Suspension wurde 2 Stunden lang auf 70ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 23ºC gekühlt und anschließend wurde Benzylalkohol (1,73 ml, 16,8 mmol, 1,5 Äquiv.) zugegeben. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei 23ºC gerührt, filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rest wurde durch Flash- Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: 20→50% Ethylacetat in Hexanen), um 3 (5,90 g, 93%) als einen hellgelben Feststoff zu erhalten (Schmelzpunkt 102-103ºC). Rf 0,25 (33% Ethylacetat in Hexanen); ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 7,40 (m, 1H, Ph-H & ArCH), 6,92 (s, 1H, ArH), 6,70 (s (br), 1H, NH), 5,99 (s, 2H, ArOCH&sub2;OAr), 5,10 (s, 2H, Cbz CH&sub2;), 4,70 (m (br), 2H, Bn CH&sub2;), 4,58 (t (br), 1H, J = unres, CH (OCH&sub3;)&sub2;), 4,23 (d (br), 2H, J = unres, CO&sub2;CH&sub2;CH), 3,39 (s, 6H, OCH&sub3;), 2,18 (s, 3H, ArCH&sub3;), Z-Konfiguration verifiziert durch 5,8% NOE von Ar-H auf Bestrahlung von N-H; ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 165,0, 151,7, 148,1, 143,4, 136,3, 135,9, 128,6, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 126,3, 123,6, 120,1, 113,9, 105,0, 101,5, 101,1, 67,3, 64,0, 53,9, 9,4; IR (neat film) 3350 (w, br), 2940 (w), 1718 (s), 1498 (m), 1473 (m), 1423 (m), 1247 (s), 1193 (s), 1130 (m), 1094 (s), 1069 (m) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;NO&sub9;Na (MNa&spplus;) 572, 1896, gefunden 572,1909. 10. Beispiel - geschützte Aminosäure 4:
- Eine Lösung aus 3 (800 mg, 1,46 mmol, 1 Äquiv.) und Rh[(COD)R,R-DiPAMP]&spplus;BF&sub4;&supmin; (20 mg) in einem Gemisch aus Methylalkohol und Dichlormethan (10 : 1 (v/v), 11,0 ml) wurde in einen Parr-Hochdruckreaktor gegeben und mit Wasserstoffgas (5 · 50 psi) gespült. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoff (50 psi) versiegelt und 16 Stunden lang bei 23ºC gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution; 33→50% Ethylacetat in Hexanen), um 4 (/74 mg, 97%) als weißen Feststoff zu erhalten (Schmelzpunkt 93,5-94,0ºC). Rf 0,25 (33% Ethylacetat in Hexanen); ee: 96 % (HPLC Chiracel OD, 10% Isopropylalkohol in Hexanen); [a]D²³ -1,9º (c = 0,67, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d 7,36 (m, 10H, Ph-H), 6,50 (s, 1H, ArH), 5,92 (s, 2H, ArOCH&sub2;OAr), 5,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz, NH), 5,03 (s, 2H, Cbz CH&sub2;), 4,76 (s, 2H, Bn CH&sub2;), 4,53 (m, 1H, CHCO&sub2;), 4,46 (t, 1H, J = 5,6 Hz, CH(OCH&sub3;)&sub2;), 4,09 (m, 2H, CO&sub2;CH&sub2;OH), 3,35 (s, 6H, OCH&sub3;), 3,06 (dd, 1H, J = 4,7, 13,4 Hz, ArCH&sub2;), 2,94 (dd, 1H, J = 7,6, 13,4 Hz, ArCH&sub2;), 2,20 (s, 3H, ArCH&sub3;); ¹³C NMR (126 MHZ, CDCl&sub3;) d 171,3, 155,8, 150,5, 146,2, 143,3, 136,8, 136,5, 128,5, 128,4, 128,1, 127,9, 127,8, 121,2, 113,6, 107,1, 101,2, 101,1, 75,4, 66,6, 63,6, 55,2, 53,9, 53,8, 32,7, 9,7; IR (neat film) 3390 (w), 2949 (w), 1724 (s), 1500 (m), 1476 (s), 1213 (m), 1034 (m), 1091 (s), 1027 (m) cm&supmin;¹; HRMS (EI&spplus;) m/z: berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;NO&sub9; (M&spplus;) 551, 2153, gefunden 551, 2159. 11. Beispiel - Aldehyd 28:
- In eine Lösung aus 4 (175 mg, 0,318 mmol, 1 Äquiv.) und Wasser (57 ml, 3,18 mmol, 10,0 Äquiv.) in Dichlormethan (10,0 ml) bei 0ºC wurde Bortrifluoridetherat (392 ml, 3,18 mmol, 10,0 Äquiv.) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 10 Minuten lang bei dieser Temperatur geführt. Die Lewis-Säure wurde unter langsamer Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (10,0 ml) neutralisiert, und dasresultierende Gemisch wurde dann zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (80 ml) und Dichlormethan (40 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Ethylacetst (2 · 50 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, um Rohaldehyd 28 von ausreichender Reinheit zu erhalten. Rf 0,24 (50% Ethylacetat in Hexanen); ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d 9,44 (s, 1H, CHO), 7,32 (m, 10 H, Ph-H), 6,50 (s, 1H, ArH), 5,95 (s, 2H, ArOCH&sub2;OAr), 5,72 (d, 1H, J = 7,4 Hz, NH), 5,07 (d, 1H J = 10,7 Hz, Cbz CH&sub2;), 5,02 (d, 1H, J = 10,7 Hz, Cbz CH&sub2;), 4,78 (d, 1H, J = 10,2 Bn CH&sub2;), 4,74 (d, 1H, J = 10,2 Bn CH&sub2;), 4,58 (m, 1H, CHCO&sub2;), 4,53 (d, 1H, J = 16,8 Hz, CH&sub2;CHO), 4,48 (d, 1H, J = 16,8 Hz, CH&sub2;CHO), 3,04 (m, 2H, ArCH&sub2;), 2,20 (s, 3H, ArCH&sub3;); IR (neat film) 3353 (w, br), 2913 (w), 1724 (s), 1476 (m), 1254 (m), 1215 (m), 1184 (m), 1090 (s) 1063 (m), 1027 (m) cm&supmin;¹. 12. Beispiel - Lacton 5:
- Bortrifluoridetherat (640 ml, 5,20 mmol, 16,4 Äquiv.) wurde in ein Gemisch aus Rohaldehyd 2 : 3 (0,318 mmol, 1 Äquiv.) und zerstoßenen, aktivierten 4 A Molekülsieben (2,8 g) in Dichlormethan (32 ml) bei 0ºC gegeben, und die resultierende Suspension wurde 18 Stunden lang bei 23ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) abgeschreckt, und das Gemisch wurde aufgeteilt. Die wässrige Lage wurde weiter mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash- Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: 0-5% Ethylacetat in Dichlormethan), um 5 (113 mg, 73%) als weißen Feststoff zu erhalten (Schmelzpunkt 53-55ºC). Rf 0,19 (Dichlormethan); [a]D²³ - 9,8º (c = 0,40, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (500 NIHz, CDCl&sub3;, 55ºC) d 7,38 (m, 10H, Ph-H), 6,00 (s, 1H, ArOCH&sub2;OAr), 5,97 (s, 1H, ArOCH&sub2;OAr), 5,49 (m (br), 1H, ArCH), 5,19 (m, 3H, Cbz CH&sub2; & CHCO&sub2;), 4,72 (m, 3H, Bn CH&sub2; & CO&sub2;CH&sub2;), 4,43 (d, 1H, J = 10,4 Hz, CO&sub2;CH&sub2;), 3,18 (m, 1H, ArCH&sub2;), 2,98 (m, 1H, ArCH&sub2;), 2,18 (s, 3H, ArCH&sub3;); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 167,8, 153,1, 149,9, 145,3, 139,3, 136,8, 135,4, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 127,6, 118,5, 118,1, 114,0, 113,8, 111,5, 101,6, 74,6, 73,4, 67,9, 52,8, 52,1, 45,4, 44,5, 28,1, 27,6, 9,3; IR (neat film) 2920 (w), 1747 (s), 1710 (s), 1455 (s), 1432 (s), 1321 (m), 1299 (s), 1230 (m), 1163 (m), 1096 (s), 1058 (m), 1042 (m) cm&supmin;¹; HRMS (EI&spplus;) m/z: berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub7; (M&spplus;) 487, 1629, gefunden 487,1628. 13. Beispiel - Aminophenol 6:
- Ein Gemisch aus Lacton 5 (240 mg, 0,493 mmol, 1 Äquiv.) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (20 mg) in Ethylacetat (10,0 ml) wurde unter 1 atm Wasserstoff bei 23ºC 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurden konzentriert, um 6 (131 mg, Quant) als farblosen Film zu erhalten. Rf 0,20 (Ethylacetat); ¹HNMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 5,94 (d, 1H, J ~ 1 Hz, OCH&sub2;O), 5,91 (d, 1H, J ~ 1 Hz, OCH&sub2;O), 4,76 (dd, 1H, J = 3,7, 10,6 Hz, CH&sub2;O&sub2;C), 4,43 (d, 1H, J = 10,6 Hz, CH&sub2;O&sub2;C), 4,38 (d, 1H, J = 3,7 Hz, ArCH), 4,29 (d (br), 1H, J = 6,2 Hz, CHCO&sub2;), 3,00 (dd, 1H, J = 1,1, 16,9 Hz, ArCH&sub2;), 2,91 (dd, 1H, J = 6,2, 16,9 Hz, ArCH&sub2;); FTIR (neat film) 3360 (w, br), 2951 (w), 1731 (s), 1461 (s), 1432 (s), 1241 (m), 1117 (m), 1096 (s), 1076 (m), 1048 (s), 1025 (m) cm&supmin;¹; HRMS (EI&spplus;) m/z: berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NO&sub5; (M&spplus;) 263, 0794, gefunden 263,0802. Rechtes Fragment 14. Beispiel - Säure 33:
- Piperidin (1,01 ml, 10,2 mmol, 2,0 Äquiv.) wurde zu einer Suspension von 32 (2,02 g, 5,10 mmol, 1 Äquiv.), Monomethylmalonat (3,01 g, 25,5 mmol, 5,0 Äquiv.), Essigsäure (2,92 ml, 51,0 mmol, 10,0 Äquiv.) und zerstoßenen, aktivierten 3 Å Molekülsieben (~12 g) in Toluol (25,0 ml) gegeben, und die resultierende Suspension wurde bei 23ºC 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Ethylacetat (100 ml) gründlich gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rest wurde durch Flash- Säulenchromatographie (4% Methylalkohol in Dichlormethan) gereinigt, um die Säure 33 (2,32 g, 92%) als untrennbares Gemisch aus E/Z-Isomeren zu erhalten. Rf 0,42 (10% Methylalkohol in Dichlormethan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d (Hauptisomer) 7,71 (s, 1H, ArCH), 6,83 (s, 2H, ArH), 3,90 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,75 (s, 3H, OCH&sub3;), 1,00 (s, 18H, t-Butyl), 0,18 (s, 12H, SiCH&sub3;), d (Nebenisomer) 7,71 (s, 1H, ArCH), 6,65 (s, 2H, ArH), 3,81 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,77 (s, 3H, OCH&sub3;), 1,00 (s, 18H, t-Butyl), 0,18 (s, 12H, SiCH&sub3;); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl&sub3;) d 169,9, 165,3, 150,0, 145,8, 144,5, 127,4, 122,5, 116,8, 60,0, 52,8, 25,6, 18,2, -4,7; IR (neat film) 3600-2600 (m, br), 2955 (s), 1741 (s), 1713 (s), 1569 (s), 1493 (s), 1253 (s) 1219 (m), 1096 (s), 864 (s) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&supmin;) m/z: berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub9;O&sub7;Si&sub2; (M-H&supmin;) 495,2234, gefunden 495,2253. 15. Beispiel - Benzylcarbamat 34:
- In eine Suspension aus 33 (3,35 g, 6,75 mmol, 1 Äquiv.), Triethylamin (4,71 ml, 33,8 mmol, 5,0 Äquiv.) und zerstoßenen, aktivierten 3 A Molekülsieben (~15 g) in Toluol (50 ml) wurde Diphenylphosphorylazid (2,90 ml, 13,5 mmol, 2,0 Äquiv.) gegeben, und die resultierende Suspension wurde bei 70ºC 2 Stunden lang erhitzt. Benzylalkohol (1,40 ml, 13,5 mmol, 2,0 Äquiv.) wurde dann zum Reaktionsgemisch gegeben, und die Suspension wurde 1 Stunde lang bei 70ºC gerührt. Die Reaktion wurde filtriert, mit Ethylacetat (100 ml) gründlich gewaschen, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (10% Ethylacetat in Hexan), um 34 als hellgelbes Öl zu erhalten (3,62 g, 89 %). Rf 0,53 (25% Ethylacetat in Hexan); ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d 7,34 (m, 5H, Cbz ArH), 7,18 (s, 1H, ArCH), 6,77 (s, 2H, ArH), 6,14 (s (br), 1H, NH), 5,13 (s, 2H, Cbz CH&sub2;), 3,81 (s (br), 3H, OCH&sub3;), 3,75 (s, 3H, OCH&sub3;), 1,00 (s, 18H, t- Butyl), 0,16 (s, 12H, SiCH&sub3;), Z-Konfiguration verifiziert durch 11,6% NOE von ArH auf eine Bestrahlung von NH; ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 165,8, 149,8, 144,4, 135,8, 132,5, 130,0, 128,5, 128,4, 128,2, 126,1, 123,4, 120,2, 116,4, 67,6, 60,0, 52,5, 25,7, 18,3, -4,7; IR (neat film) 3500 (w, br), 2951 (m), 1723 (s), 1567 (m), 1493 (s), 1424 (m), 1289 (s), 1259 (s), 1122 (s), 1006 (w), 829 (s) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub8;NO&sub7;Si&sub2; (MH&spplus;) 602,2969, gefunden 602,2993. 16. Beispiel - geschützte Aminosäure 35:
- Eine Lösung aus 34 (6,00 g, 9,98 mmol, 1 Äquiv.) und Rh[(COD)R,R-DiPAMP]&spplus;BF&sub4;&supmin; (75 mg) in einem Gemisch aus Methylalkohol und Dichlormethan (10 : 1 (v/v), 110 ml) wurde in einen Parr-Hochdruckreaktor gegeben und mit Wasserstoffgas (5 · 50 psi) gespült. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoff (50 psi) versiegelt und bei 23ºC 24 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (2,5% Ethylacetat in Dichlormethan), um 35 (6,01 g, Quant) als farbloses viskoses Öl zu erhalten. Rf 0,41 (20% Ethylacetat in Hexan); ee: 96% (HPLC ChirlPak AD, 1% Isopropylalkohol in Hexanen); [a]D²³ +30,5º (c = 0,40, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (400 NHz, CDCl&sub3;) d 7,32 (m, 5H, Cbz ArH), 6,23 (s, 2H, ArH), 5,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz, NH), 5,12 (d, 1H, J = 12,3 Hz, Cbz CH&sub2;), 5,07 (d, 1H, J = 12,3 Hz, Cbz CH&sub2;), 4,59 (m, 1H, ArCH&sub2;CH), 3,72 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,68 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,95 (d, 2H, J = 5,3 Hz, ArCH&sub2;), 0,98 (s, 18H, t-Butyl), 0,15 (s, 12H, SiCH&sub3;); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 171,9, 155,6, 149,8, 142,1, 136,2, 130,5, 128,5, 128,1, 115,6, 67,0, 59,9, 54,5, 52,2, 37,6, 25,7, 18,3, -4,7; IR (neat film) 3350 (w, br), 2931 (m), 2858 (w), 1728 (s), 1577 (m), 1496 (s), 1434 (s), 1360 (m), 1253 (s), 1230 (s), 1209 (m), 1091 (s), 831 (s) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub0;NO&sub7;Si&sub2; (MH&spplus;) 604, 3126, gefunden 604,3103. 17. Beispiel - Aminoester 36:
- Eine Lösung aus 35 (1,00 g, 1,66 mmol, 1 Äquiv.) und 10 % Palladium auf aktivierter Holzkohle (50 mg) in Ethylacetat (40 ml) wurde unter 1 atm Wasserstoffgas bei 23ºC 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde schwerkraftfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um 36 (780 mg, Quant) als ein viskoses Öl zu erhalten. Rf 0,38 (50% Ethylacetat in Hexan); [a]D²³ +5,7º (c = 0, 70, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d 6,35 (s, 2H, ArH), 3,71 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,67 (dd, 1H, J = 5,4, 7,9 Hz, CHCO&sub2;CH&sub3;), 2,92 (dd, 1H, J = 5,4, 13,5 Hz, ArCH&sub2;), 2,71 (dd, 1H, J = 7,9, 13,5 Hz, ArCH&sub2;), 1,00 (s, 9H, t-Butyl), 0,19 (s, 6H, Si(CH&sub3;)&sub2;); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 175,2, 149,6, 141,7, 132,1, 115,5, 59,8, 55,6, 51,9, 40,5, 25,6, -4,7; FTIR (neat film) 2955 (m), 2930 (m), 2858 (m), 1743 (s), 1577 (s), 1495 (m), 1433 (m), 1356 (m), 1252 (m), 1229 (m), 1087 (s), 858 (s) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub4;&sub3;NO&sub5;Si&sub2;Na (MNa&spplus;) 492,2578, gefunden 492,2580. 118. Beispiel - Allylcarbamat 7:
- In eine Lösung aus 36 (780 mg, 1,66 mmol, 1 Äquiv.) in Pyridin (8 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise Allylchlorameisensäureester (352 ml, 3,32 mmol, 2,0 Äquiv.) gegeben, und die Reaktion wurde bei 23ºC 20 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde bei 23ºC konzentriert, und der Rest wurde zwischen Wasser (50 ml) und Dichlormethan (3 · 25 ml) aufgeteilt. Die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, und der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (15% Ethylacetat in Hexan), um 7 (856 mg, 93%) als farbloses Öl zu erhalten. Rf 0,37 (20% Ethylacetat: in Hexan); [a]D²³ +26,2º (c = 0,40, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹HNMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 6,28 (s, 2H, ArH), 5,89 (m, 1H, Vinyl H), 5,28 (d, 1H, J = 17,3 Hz, Vinyl H), 5,20 (d, 1H, J = 10,5 Hz, Vinyl H), 5,14 (d, 1H, J = 7,9 Hz, NH), 4,35 (m, 3H, Allyl-CH&sub2; und CHCOCH&sub3;), 3,73 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,94 (d, 2H, J = 9,4 Hz, ArCH&sub2;), 1,00 (s, 9H, t-Butyl), 0,19 (s, 6H, Si(CH&sub3;)&sub2;); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 171,9, 149,8, 132,6, 130,6, 117,8, 115,6, 65,8, 59,9, 54,5, 52,3, 37,5, 25,7, 18,3, -4,7; FTIR (neat film) 3280 (w, br), 2955 (s), 2931 (s), 2858 (s), 1737 (s), 1716 (s), 1578 (s), 1519 (s), 1472 (s), 1361 (m), 1253 (s), 1229 (s), 1207 (m), 1092 (s); 1011 (m), 832 (s) cm&supmin;¹; HRMS (FAB*) m/z: berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub7;NO&sub7;Si&sub2;Na (MNa&spplus;) 576, 2789, gefunden 576,2777. 19. Beispiel - Aldehyd 8:
- In eine Lösung aus 7 (850 mg, 1,54 mmol, 1 Äquiv.) in Dichlormethan (85 ml) bei -78ºC wurde Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 2,05 ml, 3,08 mmol, 2,0 Äquiv.) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC 1 Stunde lang gerührt. Überschüssiges Reduktionsmittel wurde durch die aufeinander folgende Zugabe von Methylalkohol (700 ml), Natriumsulfatdecahydrat (~5 g) und Kieselgur (~2 g) abgeschreckt. Das Gemisch wurde bei 23ºC 1 Stunde lang gerührt und anschließend durch ein Kieselgurkissen filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rest wurde in Diethylether (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde noch einmal durch ein Kieselgurkissen filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um das Rohaldehyd 8 zu erhalten, das unmittelbar ohne weitere Reinigung in der Kopplungsreaktion mit 6 verwendet wurde. Rf 0,33 (25% Ethylacetat in Hexanen); ¹H NMR Rohprodukt (400 MHz, CDCl&sub3;) d 9,61 (s, 1H, CHO), 6,28 (s, 2H, ArH), 5,90 (m, 1H, Vinyl H), 5,30 (dd, 1H, J = 1,2, 17,2 Hz, Vinyl H), 5,21 (m, 2H, Vinyl H, NH), 4,58 (m, 2H, Allyl H), 4,41 (m, 1H, CHCHO), 3,70 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,01 (dd, 1H, J = 6,0, 14,4 Hz, ArCH&sub2;), 2, 94 (dd, 1H, J = 6,8, 14,4 Hz, ArCH&sub2;), 0,99 (s, 18H, Si-t-Butyl), 0,15 (s, 12H, SiCH&sub3;). Synthese des Pentazyklus 21. Beispiel - Aminonitril 37:
- In eine Lösung aus Amin 6 (123 mg, 0,467 mmol, 1 Äquiv.) und Rohaldehyd 8 (489 mg, 0,935 mmol, 2,0 Äquiv.) in Eisessig (5 ml) wurde festes Kaliumcyanid (608 mg, 9,35 mmol, 20 Äquiv.) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei 23ºC 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (80 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 · 60 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (60 ml) gewaschen. Die organische Lage wurde getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, und der Rest wurde durch Flash- Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: 15%→20 % Ethylacetat in Hexan), um 37 (159 mg) und sein Aminonitrilepimer (67 mg) in separaten Fraktionen zu erhalten (61% insgesamt). 37: Rf 0,19 (25% Ethylacetat in Hexan); [a]D²³ -36,8º (c = 1,30, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d (mehrfache und erweiterte Rasonanzen infolge von Carbamat- Rotameren bei 23ºC) 6,3 (s, ArH), 6,32 (s, ArH), 6,30 (s, ArH, 5,98-5,80 (m, Vinyl H und OCH&sub2;O), 5,33 (m), 5,28 (m), 5,23 (m), 5,2-4,8 (m (br)), 4,63 (m), 4,57 (m), 4,45 (m(br)), 4,40-4,25 (m) 4,10 (m(br)), 3,93 (m (br)), 3,70 (s, OCH&sub3;), 3,61 (s, OCH&sub3;), 2,13 (s, ArCH&sub3;), 2,08 (s, ArCH&sub3;), 1,00 (s, t- Butyl), 0,99 (s, t-Butyl), 0,19 (s, Si(CH&sub3;)&sub2;), 0,11 (s, Si(CH&sub3;)&sub2;); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 171,3, 169,7, 169,2, 156,1, 155,5, 150,1, 150,0, 146,3, 145,1, 142,2, 142,0, 137,9, 132,3, 132,1, 131,3, 130,7, 118,1, 117,9, 117,8, 115,9, 115,5, 115,4, 115,2, 115,0, 110,1, 109,7, 108,9, 107,3, 101,4, 101,3, 73,7, 73,4, 66,0, 60,4, 59,9, 59,8, 57,1, 57,0, 55,2, 55,0, 52,0, 50,7, 47,9, 46,7, 38,2, 35,1, 31,6, 25,7, 22,9, 22,6, 22,0, 21,0, 18,3, 14,1, 8,7, 8,6, - 4,7, -4,8; FTIR (neat film) 3300 (m, hr), 2955 (5), 2932 (s), 2858 (s), 1727 (s), 1712 (s), 1578 (m), 1495 (m), 1434 (s), 1360 (m), 1255 (s), 1233 (s), 1095 (s), 1043 (m), 1009 (s), 860 (s), 832 (s) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub5;&sub8;N&sub3;O&sub1;&sub0;Si&sub2; (MH&spplus;) 796, 3661, gefunden 796, 3636. 22. Beispiel - Allylether 9:
- In eine Lösung aus Aminonitril 37 (986 mg, 1,24 mmol, 1 Äquiv.) in DMF (10 ml) wurden nacheinander flammgetrocknetes Caesiumcarbonat (809 mg, 2,78 mmol, 2,0 Äquiv.) und Allylbromid (537 ml, 6,20 mmol, 5,0 Aquiv.) gegeben, und das Gemisch wurde bei 23ºC 1 Stunde lang gerührt. Überschüssige Base wurde unter Zugabe von Essigsäure (4 ml) neutralisiert, und das Gemisch wurde anschließend zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Dichlormethan (2 · 50 ml) aufgeteilt. Die wässrige Lage wurde weiter mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, und der Rest wurde durch Flash- Säulenchromatographie (20% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um 9 (901 mg, 87%) als farblosen Film zu erhalten. Rf 0,41 (25% Ethylacetat in Hexan); [a]D²³ -40,0º (c = 0,53, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹HNMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d (mehrfache und erweiterte Resonanzen infolge von Carbamat-Rotameren bei 23ºC) 6,32 (s, ArH), 6,29 (s, ArH), 6,1-5,7 (m, Vinyl H und OCH&sub2;O), 5,41 (m, Vinyl H), 5,29 (m, Vinyl H), 5,31 (m, Vinyl H), 5,30-5,10 (m), 4,93 (m (br)), 4,79 (m (br)), 4,70-4,05 (m), 3,91 (m (br)), 3,70 (s, OCH&sub3;), 3,60 (s, OCH&sub3;), 3,42 (m), 3,19 (m), 3,04-2,89 (m), 2,64 (m), 2,17 (s, ArCH&sub3;), 2,10 (s, ArCH&sub3;), 1,01 (s, t-Butyl), 0,98 (s, t-Butyl), 0,18 (s, Si (CH&sub3;)&sub2;), 0,11 (s, Si(CH&sub3;)&sub2;); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 169,3, 168,8, 156,1, 155,4, 150,1, 150,0, 149,9, 149,7, 145,4, 145,3, 142,2, 142,0, 140,4, 140,2, 133,4, 133,3, 132,4, 132,1, 131,3, 130,8, 118,1, 117,9, 117,6, 117,5, 117,1, 116,0, 115,4, 115,2, 115,0, 114,1, 113,8, 109,8, 109,2, 101,7, 101,6, 73,6, 73,5, 73,2, 66,0, 59,9, 59,8, 57,2, 56,9, 55,3, 54,9, 53,4, 52,1, 50,6, 48,2, 46,8, 38,1, 35,13, 25,7, 25,6, 23,5, 22,5, 18,3, 9,4, 9,3, - 4,7, -4,8; FTIR (neat film) 3300 (w, br), 2955 (m), 2932 (s), 2858 (m), 1727 (s), 1577 (m), 1494 (m), 1461 (s), 1434 (m), 1253 (s), 1232 (s), 1095 (s), 1043 (m), 1009 (m), 860 (m), 832 (s) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub6;&sub1;N&sub3;O&sub1;&sub0;Si&sub2;Na (MNa&spplus;) 858,3793, gefunden 858,3820. 23. Beispiel - Triol 10:
- In eine Lösung aus 9 (390 mg, 0467 mmol, 1 Äquiv.) in einer Lösung aus Toluol (50 ml) bei -78ºC wurde eine Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 374 ml, 0,560 mmol, 1, 2 Äquiv.) gegeben, und die resultierende Lösung wurde bei -78ºC 5 Stunden lang gerührt. Überschüssiges Reduktionsmittel wurde durch die langsame sequentielle Zugabe von Methylalkohol (500 ml), Natriumsulfatdecahydrat (~5 g) und Kieselgur bei -78ºC abgeschreckt. Die Suspension wurde bei 23ºC 1 Stunde lang gerührt und anschließend durch ein Kieselgurkissen filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rest (38) wurde in Methylalkohol (4 ml) gelöst.
- In diese Lösung wurde Kaliumfluoriddihydrat (250 mg, 2,66 mmol, 5,7 Äquiv.) gegeben, und die Reaktion wurde bei 23ºC 20 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und 80%iger gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (80 ml) aufgeteilt, und die wässrige Phase wurde weiter mit Ethylacetat extrahiert (2 · 50 ml). Die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, und der Rest (39) wurde in Dichlormethan gelöst (100 ml).
- In diese Lösung wurden zerstoßene, geflammte 3 Å Molekülsiebe (6,20 g) und anschließend Methansulfonsäure (531 ml, 8,21 mmol, 20 Äquiv.) gegeben, uni die Suspension wurde 5 Stunden lang bei 23ºC gerührt. Überschüssige Säure wurde durch Zugabe von Pyridin (1,32 ml, 16,4 mmol, 40 Äquiv.) abgeschreckt, und das Gemisch wurde saugfiltriert, wobei 10%iger Isopropylalkohol in Dichlormethan (4 · 20 ml) gründlich gewaschen wurde. Die Produktlösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (150 ml) gewaschen, und die wässrige Lage wurde weiter mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, und der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: 60%→100% Ethylacetat in Hexan), um Triol 10 (152 mg, 55%, 3 Schritte) als farbloses Öl zu gewinnen. Rf 0,23 (66% Ethylacetat in Hexan); [a]D²³ 4,4º (c = 0,48, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d (mehrfache und erweiterte Resonanzen infolge von Carbamat-Rotameren bei 23ºC) 6,32 (s, 1H, ArH), 6,31 (s, 1H, ArH), 6,29 (m, 1H, Vinyl H), 5,90 (m, Vinyl H, OCH&sub2;O), 5,60 (s (br), ArOH), 5,50 (s (br), ArOH), 5,42 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,32-5,17 (m), 4,91 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,62 (m), 4,20 (m), 4,31 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,66- 3,20 (m), 2,74 (m, 1H, ArCH&sub2;), 2,12 (s, 3H, ArCH&sub3;), 0,87 (m, 1H, ArCH&sub2;); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 171,3, 154,4, 153,9, 148,7, 148,6, 148,4, 146,2, 145,9, 145,5, 144,6, 144,5, 139,0, 133,7, 133,6, 132,6, 132,3, 132,0, 130,8, 130,4, 121,3, 120,6, 120,4, 118,8, 118,0, 117,9, 117,8, 117,5, 117,2, 116,3, 116,1, 115,9, 113,7, 112,5, 113,3, 112,1, 107,7, 107,2, 106,6, 101,2, 74,4, 74,1, 66,8, 66,5, 64,3, 60,9, 60,4, 59,0, 58,9, 58,2, 56,6, 52,9, 51,4, 49,8, 49,4, 48,9, 46,6, 31,0, 30,6, 30,4, 25,9, 21,0, 14,1, 9,3; FTIR (neat film) 3300 (m, br), 2902 (m), 1586 (s), 1460 (s), 1432 (s), 1372 (m), 1328 (m), 1291 (m), 1264 (w), 1106 (s), 1064 (m), 1027 (m), 954 (m) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub9;Na (MNa&spplus;) 614,2114, gefunden 614,2133. 24. Beispiel - Aryltriflat 40:
- In eine Lösung aus 10 (150 mg, 0,253 mmol, 1 Äquiv.) und Triethylamin (177 ml, 1,27 mmol, 5,0 Äquiv.) in Dichlormethan (15 ml) wurden nacheinander N-Phenyltriflimid (227 mg, 0,634 mmol, 2,5 Äquiv.) und DMAP (1 mg) gegeben, und die Reaktion wurde bei 23ºC 6,5 Stunden lang gerührt. Überschüssige Base wurde durch Zugabe von Essigsäure (145 ml, 2,53 mmol, 10 Äquiv.) und anschließend Pyridin (306 ml, 3,79 mmol, 15 Äquiv.) neutralisiert. Das Gemisch wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (80 ml) aufgeteilt, und die wässrige Lage wurde weiter mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, und der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie (60% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um 40 (132 mg, 72%) als farblosen Film zu erhalten. Rf 0, 44 (50% Ethylacetat in Hexan); [a]D²³ +32,3º (c = 0,60, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d (erweiterte Signale infolge von Carbamat-Rotameren bei 23ºC) 6,65 (s, 1H, ArH), 6,10 (m, 1H, Vinyl H), 5,92 (m, Vinyl H und OCH&sub2;O), 5,68 (s, ArOH), 5,57 (s (br)), 5,40 (m), 5,26 (m, Vinyl H), 4,93 (m), 4,87 (m), 4,63 (m), 4,21 (m), 3,98 (m), 3,92 (s, 3H, OCH), 3,7-3,4 (m), 3,30 (m), 2,86 (m), 2,13 (s, 3H, ArCH&sub3;), 1,81 (m, 1H, ArCH); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl&sub3;) d 154,1, 153,9, 148,7, 148,5, 147,2, 146,6, 144,8, 144,7, 141,1, 140,9, 139,1, 138,9, 136,9, 136,7, 134,2, 133,7, 132,2, 132,1, 131,7, 129,4, 127,1, 123,2, 122,3, 121,3, 121,2, 120,1, 119,9, 119,8, 118,2, 17,6, 117,5, 117,2, 116,2, 116,1, 112,8, 112,7, 112,3, 112,2, 112,1, 101,2, 74,4, 66,9, 66,7, 65,6, 65,4, 61,9, 59,5, 59,4, 58,5, 56,5, 49,7, 49,2, 48,9, 48,3, 30,9, 30,3, 25,9, 14,1, 9,3; FTIR (neat film): 3350 (w, br), 2928 (w), 1694 (s), 1685 (s), 1451 (s), 1422 (s), 1319 (m), 1257 (s), 1214 (s), 1138 (s), 1102 (s), 1026 (s), 989 (m) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub1;SNa (MNa&spplus;) 746, 1607, gefunden 746,1616. 25. Beispiel - Silylether 41:
- In eine Lösung aus 41 (90 mg, 0,124 mmol, 1 Äquiv.) und DMAP (152 mg, 1,24 mmol, 10 Äquiv.) in Dichlormethan (10 ml) wurde t-Butyldiphenylsilylchlorid (162 ml, 0,622 mmol, 5,0 Äquiv.) gegeben, und die Lösung wurde bei 23ºC 13 Stunden lang gerührt. Die überschüssige Basis wurde durch Zugabe von Essigsäure (150 ml) abgeschreckt, und das Gemisch wurde zwischen Wasser (50 ml) und Dichlormethan (3 · 30 ml) aufgeteilt. Die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, und der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: 25%→50% Ethylacetat in Hexan), um 41 (106 mg, 89%) als farblosen glasartigen Feststoff zu erhalten. R£ 0,66 (50% Ethylacetat in Hexan); (a)D²³ +45,2º (c = 1,00, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹HNMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d (mehrfache und erweiterte Resonanzen infolge von Carbamat-Rotameren bei 23ºC) 5,70 (m, 1H, ArH), 7,56 (m, ArH), 7,45-7,15 (m, ArH), 6,58 (m, 1H, ArH), 6,06 (m, 1H, Vinyl H), 5,90 (m, 1H, Vinyl H), 5,80 (s, 1H, OCH&sub2;O), 5,13 (m, 2H, ArOH und OCH&sub2;O), 5,4-5,1 (m), 4,92 (m), 4,83 (m), 4,61 (m), 4,20 (m), 4,09 (m), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,7-3,2 (m), 2,98 (m, 1H, ArCH), 2,11 (s, 3H, ArCH&sub3;), 1,90 (m, 1H, ArCH), 1,01 (s, t-Butyl), 1,00 (s, t- Butyl); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl&sub3;) d 171,2, 154,2, 148,6, 148,5, 147,4, 146,7, 144,6, 144,4, 141,3, 141,2, 139,3, 139,1, 136,6, 136,4, 135,7, 135,3, 134,8, 133,8, 133,0, 132,5, 132,4, 129,8, 129,7, 127,7, 122,2, 122,1, 120,5, 120,4, 119,9, 118,2, 117,6, 117,5, 117,3, 117,2, 116,9, 116,7, 112,7, 112,4, 112,1, 111,8, 101,0, 74,4, 69,3, 68,8, 66,8, 66,5, 65,3, 61,9, 60,5, 60,4, 60,3, 59,3, 56,6, 49,8, 49,2, 48,9, 48,3, 31,6, 30,7, 30,0, 26,8, 26,5, 26,2, 26,1, 22,6, 21,0, 19,0, 14,2, 14,1, 9,3, 9,2; FTIR (neat film) 3350 (w, br), 2951 (m), 1694 (s), 1458 (m), 1451 (s), 1425 (s), 1317 (m), 1257 (m), 1214 (s), 1139 (s), 1110 (s), 1038 (m), 989 (m), 824 (m) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub4;&sub8;H&sub5;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub1;SSiNa (MNa&spplus;) 984,2785, gefunden 984,2771. 26. Beispiel - Methoxymethylether 42:
- In eine Lösung aus 41 (94 mg, 0,0978 mmol, 1 Äquiv.) und Diisopropylethylamin (340 ml, 1,96 mmol, 20 Äquiv.) in Dichlormethan (6 ml) bei 0ºC wurde Brommethylmethylether (80 ml, 0,978 mmol, 10 Äquiv.) gegeben, und die Lösung wurde bei 23ºC 20 Minuten lang gerührt. Nachdem die Reaktion mit Methylalkohol (100 ml) abgeschreckt worden war, wurde das Gemisch zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und Dichlormethan (2 · 30 ml) aufgeteilt, und die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie (25% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um 42 (90 mg, 92%) als farblosen Film zu erhalten. Rf 0,66 (50% Ethylacetat in Hexan); [a]D²³ +57,0º (c = 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹HNMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d (mehrfache und erweiterte Resonanzen infolge von Carbamat-Rotameren bei 23ºC) 7,6-7,1 (m, 10H, ArH), 6,74 (s, 1H, ArH), 6,10 (m, 1H, Vinyl H), 5,93 (m, 1H, Vinyl H), 5,81 (s, 1H, OCH&sub2;O), 5,65 (s, 1H, OCH&sub2;O), 5,45-5,13 (m, Vinyl H und OCH&sub2;O), 4,91 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,87 (m, 3H, OCH&sub3;), 3,73-3,60 (m, 4H, OCH, und CHOSi), 3,4-3,2 (m, 3H, CHOSi und ArCH), 2,97 (m, 1H, ArCH&sub2;), 2,12 (s, 3H, ArCH&sub3;), 1,83 (m, 1H, ArCH&sub2;), 0,97 (m, 9H, t-Butyl); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 154,1, 153,9, 148,5, 147,9, 144,6, 142,6, 142,4, 142,1, 139,3, 139,2, 135,7, 135,3, 134,8, 133,7, 132,9, 132,5, 132,4, 132,3, 129,8, 128,8, 128,7, 127,7, 120,3, 120,1, 118,5, 118,1, 117,5, 117,1, 116,7, 116,6, 116,5, 112,5, 112,4, 112,0, 111,8, 101,1, 99,7, 74,2, 69,2, 68,8, 67,0, 66,7, 61,1, 60,4, 60,2, 59,2, 58,4, 58,1, 56,5, 50,2, 49,3, 49,2, 48,3, 30,7, 30,1, 29,7, 26,8, 26,1, 26,0, 19,0, 9,2; FTIR (neat film) 2959 (m), 1709 (s), 1426 (s), 1315 (m), 1253 (m), 1213 (s), 1140 (s), 1110 (s), 1066 (s), 1015 (s), 987 (s), 921 (s), 825 (m) cm&supmin;¹; MS (FAB+) m/z: berechnet für C&sub5;&sub0;H&sub5;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub2;SSiNa (MNa&spplus;) 1028, gefunden 1028. 27. Beispiel - Aminophenol 43:
- In eine Lösung aus 42 (90 mg, 0,0895 mmol, 1 Äquiv.), Essigsäure (102 ml, 1,79 mmol, 20 Äquiv.) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (5 mg) in Dichlormethan (4 ml) wurde Tributyltinhydrid (120 ml, 0,448 mmol, 5,0 Äquiv.) gegeben, und die gelb/braune Lösung wurde bei 23ºC 15 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde auf eine Kieselgelsäule geladen, und das Produkt wurde durch Flash- Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: 50% Ethylacetat in Hexan → 100% Ethylaceaat), um 43 (79 mg, Quant) als farblosen Film zu erhalten. Rf 0,30 (50% Ethylacetat in Hexan); [a]D²³ +34,0 (c = 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹HNMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d 7,59 (d, 2H, J = 9,4 Hz, ArH), 7,5-7,2 (m, 8H, ArH), 6,76 (s, 1H, ArH), 5,75 (s, 1H, OCH&sub2;O), 5,61 (s, 1H, OCH&sub2;O), 5,39 (d, 1H, J = 5,3 Hz, OCH&sub2;O), 5,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz, OCH&sub2;O), 5,14 (s, 1H, ArOH), 4,60 (d, 1H, J = 1,1 Hz, ArCH), 4,49 (d, 1H, J = 2,3 Hz, CHCN), 4,07 (m, 1H, ArCH), 3,85 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,70 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,75-3,40 (m (br)), 3,35 (dd, 1H, J = 7,6, 10,2 Hz, CHOSi), 3,28 (dd, 1H, J = ~1, 10,2 Hz, CHOSi), 3,13 (m, 2H, ArCH&sub2;), 2,94 (d, 1H, J = 15,9 Hz, ArCH&sub2;), 2,07 (s, 3H, ArCH&sub3;), 1,77 (dd, 1H, J = 11,0, 13,6 Hz, ArCH&sub2;), 0,95 (s, 9H, t-Butyl); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 171,2, 148,4, 145,2, 144,5, 142,0, 141,2, 136,6, 135,6, 135,3, 133,0, 132,9, 132,6, 130,8, 129,7, 127,6, 120,2, 117,9, 117,1, 116,5, 112,4, 111,7, 106,0, 100,6, 99,9, 77,2, 69,2, 61,3, 61,2, 60,4, 59,5, 58,1, 56,8, 49,8, 49,2, 31,0, 26,7, 26,2, 21,0, 19,0, 14,1, 8,7; FTIR (neat film) 3400 (w, br), 2929 (m), 1488 (m), 1460 (m), 1426 (s), 1250 (m), 1213 (s), 1158 (m), 1140 (s), 1105 (s), 1034 (m), 1011 (m), 982 (m), 915 (m), 824 (m) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub4;&sub7;F&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub0;SSiNa (MNa&spplus;) 882,2704, gefunden 882,2694. 28. Beispiel - Phenol 44:
- In eine Lösung aus 43 (79 mg, 0,0896 mmol, 1 Äquiv.) und Formalinlösung (600 ml) in Acetonitril (6 ml) wurde festes Natriumcyanoborhydrid (17 mg, 0,269 mmol, 5,0 Äquiv.) gegeben, und die Lösung wurde bei 23ºC 30 Minuten lang gerührt. Essigsäure (102 ml, 1,79 mmol, 20 Äquiv.) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei 23ºC weitere 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (40 ml) und Dichlormethan (30 ml) aufgeteilt, und die wässrige Lage wurde weiter mit Ethylacetat (2 · 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, und der Rest wurde durch Flash- Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: 33%→50 % Ethylacetat in Hexan), um 44 (76 mg, 95%) als farblosen Film zu erhalten. Rf 0,60 (50% Ethylacetat in Hexan); [a]D²³ +33,5 (c = 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹HNMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d 7,59 (m, 2H, ArH), 7,46-7,22 (m, 8H, ArH), 6,74 (s, 1H, ArH), 5,74 (d, 1H, J = 1,5 Hz, OCH&sub2;O), 5,60 (d, 1H, J = 1,5 Hz, OCH&sub2;O), 5,35 (d, 1H, J = 5,7 Hz, OCH&sub2;O), 5,21 (d, 1H, J = 5,7 Hz, OCH&sub2;O), 5,01 (s, 1H, ArOH), 4,89 (m, 1H), 4,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,25 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,86 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,67 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,39-3,30 (m, 3H), 3,09 (dd, 1H, J = 2,6, 15,2 Hz, ArCH&sub2;), 3,01 (dd, 1H, J = 7,3, 18,2 Hz, ArCH&sub2;), 2,74 (d, 1H, J = 18,2 Hz, ArCH&sub2;), 2,30 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,05 (s, 3H, ArCH&sub3;), 1,79 (dd, 1H, J = 11,3, 15,2 Hz, ArCH&sub2;), 0,97 (s, 9H, t-Butyl); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 150,1, 145,1, 144,4, 141,8, 141,7, 136,7, 135,7, 135,3, 133,0, 132,6, 132,2, 129,7, 127,6, 126,8, 120,3, 118,3, 118,0, 117,1, 116,0, 112,5, 111,9, 106,1, 100,7, 99,9, 77,2, 69,3, 61,6, 61,3, 58,9, 58,2, 56,9, 56,8, 55,0, 48,7, 41,6, 26,7, 25,8, 25,6, 19,0, 14,1, 8,7; FTIR (neat film) 3400 (w, br), 2932 (m), 1466 (m), 1426 (s), 1249 (m), 1213 (s), 1156 (s), 1140 (s), 1107 (s), 1063 (m), 1035 (m), 1013 (s), 992 (s), 976 (s), 958 (m), 934 (m) cm&supmin;¹; HRMS (FAB+) m/z: berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub4;&sub9;F&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub0;SSi (MH&spplus;) 896,2860, gefunden 896,2872. 29. Beispiel - Phenol 11:
- In eine Lösung aus 44 (17 mg, 0,0190 mmol, 1 Äquiv.), Lithiumchlorid (16 mg, 0,380 mmol, 20 Äquiv.) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (1 mg) in DMF (0,5 ml) wurde Tetramethylzinn (53 ml, 0,380 mmol, 20 Äquiv.) gegeben, und die braune Lösung wurde bei 80ºC 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (30 ml) und Dichlormethan (2 · 20 ml) aufgeteilt. Die wässrige Lage wurde weitet mit Ethylacetat (2 · 20 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: 33 % → 50% Ethylacetat in Hexan), um 11 (14 mg, 96) als farblosen Film zu erhalten. Rf 0,27 (20% Ethylacetat in Benzol); [a]D²³ +11,2 (c = 0,55, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹HNMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 7,56 (m, 2H, ArH), 7,41-7,25 (m, 8H, ArH), 6,67 (s, 1H, ArH), 5,72 (d, 1H, J = 1,0 Hz, OCH&sub2;O), 5,58 (d, 1H, J = 1,0 Hz, OCH&sub2;O), 5,51 (s, 1H, ArOH), 5,38 (d, 1H, 1H, = 5,7 Hz, OCH&sub2;O), 5,16 (d, 1H, J = 5,7 Hz, OCH&sub2;C), 4,57 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,21 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,72 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,71 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,68 (dd, 1H, J = 2,1, 10,4 Hz), 3,38-3,26 (m, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 2,5, 15,7 Hz, ArCH&sub2;), 3,01 (dd, 1H, J = 8,9, 17,9 Hz, ArCH&sub2;), 2,70 (d, 1H, J = 17,9 Hz, ArCH&sub2;), 2,31 (s, 3H, QCH&sub3;), 2,25 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,06 (s, 3H, ArCH&sub3;), 1,89 (dd, 1H, J = 12,1, 15,7 Hz, ArCH&sub2;), 0,90 (s, 9H, t-Butyl), +3,1% nOe von ArH auf eine Bestrahlung von ArCH&sub3;; ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 149,0, 147,4, 145,3, 144,3, 136,3, 135,7, 135,4, 133,2, 130,9, 130,5, 129,6, 129,5, 127,5, 125,0, 118,6, 112,5, 112,1, 105,7, 100,5, 99,8, 68,5, 61,5, 59,7, 58,8, 57,7, 56,9, 56,5, 55,4, 41,7, 26,6, 26,2, 25,5, 18,9, 15,8, 14,2, 8,7; FTIR (neat film) 3400 (w, br), 2928 (s), 2855 (s), 1459 (s), 1432 (s), 1156 (m), 1106 (s), 1061 (m), 1046 (m), 1023 (m), 967 (m); 926 (m) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub1;N&sub3;O&sub7;SiNa (MNa&spplus;) 784,3394, gefunden 784,3367. 30. Beispiel - Hydroxydienon 45:
- In eine Lösung aus 11 (40 mg, 0,0525 mmol, 1 Äquiv.) in Dichlormethan (6 ml) wurde Benzolselensäureanhydrid (21 mg, 0,0578 mmol, 1,1 Äquiv.) gegeben, und die purpurrote Lösung wurde bei 23ºC 15 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (6 ml) abgeschreckt und anschließend zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und Dichlormethan (2 · 20 ml) aufgeteilt. Die wässrige Lage wurde weiter mit Ethylacetat (2 · 20 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rest würde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: 33%→50% Ethylacetat in Hexan), um 45 (33 mg, 82%) als farblosen Film zu erhalten. Rf 0,27 (50% Ethylacetat in Hexan); [a]D²³ +148,2 (c = 0,50, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹HNMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 7,7-7,3 (m, 10H, ArH), 6,54 (s, 1H, ArH), 5,28 (s, 1H, OCH&sub2;O), 5,23 (s, 1H, OCH&sub2;O), 5,02 (d, 1H, J = 5,7 Hz, OCH&sub2;O), 4,99 (d, 1H, J = 5,7 Hz, OCH&sub2;O), 4,46 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,35 (dd, 1H, J = 2,8, 14,5 Hz), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,63 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,31 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,90 (dd, 1H, J = 8,7, 17,8 Hz, ArCH&sub2;), 2,39 (d, 1H, J = 17,8 Hz, ArCH&sub2;), 2,23 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,21 (m, 1H, CH&sub2;COH), 2,19 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,03 (m, 1H, CH&sub2;COH), 1,73 (s, 3H, CH&sub3;), 1,10 (s, 9H, t-Butyl); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 200,9, 160,2, 148,6, 148,0, 137,7, 135,8, 135,6, 133,6, 132,9, 130,5, 130,2, 129,8, 129,7, 129,6, 129,5, 127,7, 127,6, 127,5, 125,1, 124,4, 117,2, 113,5, 100,2, 99,1, 77,2, 72,9, 64,3, 60,3, 59,7, 59,6, 58,9, 57,7, 56,8, 56,5, 56,2, 55,3, 55,2, 42,6, 41,6, 41,3, 35,6, 26,9, 25,8, 25,6, 21,0, 19,4, 19,0, 15,8, 14,2, 7,0; FTIR (neat film) 3500 (w, br), 2929 (s), 1634 (s), 1428 (m), 1377 (m), 1346 (s), 1330 (s), 1232 (m), 1145 (s), 112 (s), 1065 (s), 1054 (s), 1034 (s), 1014 (s), 998 (m), 925 (s), 823 (m) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub1;N&sub3;O8SiNa (MNa&spplus;) 800, 3340, gefunden 800,3313. 31. Beispiel - Diol 12:
- In eine Lösung aus 45 (30 mg, 0,0386 mmol, 1 Äquiv.) in THF (4 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 77 ml, 0,0772 mmol, 2,0 Äquiv.) gegeben, und die Lösung wurde bei 23ºC 10 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (30 ml) und Ethylacetat (3 · 20 ml) aufgeteilt. Die wässrige Lage wurde weiter mit Dichlormethan (2 · 20 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenlösung: 75% → 100% Ethylacetat in Hexan), um 12 (19 mg, 91%) als farblosen Film zu erhalten. Rf 0,25 (75% Ethylacetat in Hexan); [a]D²³ +156,2 (c = 0,11, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹HNMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d 6,72 (s, 1H, ArH), 5,86 (s, 2H, OCH&sub2;O), 5,12 (s, 2H, OCH&sub2;O), 4,10 (m, 2H), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,88 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,52 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,34 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H, J = 7,7, 18,0 Hz, ArCH&sub2;), 2,68 (m, 1H), 2,62 (d, 1H, J = 18,0 Hz, ArCH&sub2;), 2,32 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,24 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,21 (m, 1H, CH&sub2;COH), 2,00 (dd, 1H, J = 8,5, 15,1 Hz, CH&sub2;COH), 1,80 (s, 3H, CH&sub3;); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) d 198,7, 158,9, 148,8, 148,4, 140,4, 131,3, 130,3, 125,4, 123,0, 116,9, 111,1, 104,3, 101,6, 99,4, 77,2, 70,3, 61,7, 60,5, 58,5, 58,0, 57,6, 57,2, 55,2, 41,6, 36,3, 25,6, 15,7, 7,2; FTIR (neat film) 3450 (w, br), 2926 (s), 1645 (s), 1417 (m), 1378 (m), 1345 (s), 1234 (m), 1157 (m), 1133 (m), 1089 (m), 1059 (m), 1038 (m), 995 (m), 970 (m); 954 (m), 924 (m) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub8;Na (MNa&spplus;) 562,2165, gefunden 562,2173. Abschließende Schritte 32. Beispiel - Ester 13:
- In eine Lösung aus Alkohol 12 (9,0 mg, 0,0167 mmol, 1 Äquiv.) und Säure 46 (19 mg, 0,0501 mmol, 3,0 Äquiv.) in Dichlormethan (1,5 ml) wurden DMAP (10 mg, 0,0835 mmol, 5,0 Äquiv.) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid·HCl (16 mg, 0,0835 mmol, 5,0 Äquiv.) gegeben, und die resultierende Lösung wurde bei 23ºC 1,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und Dichlormethan (2 · 20 ml) aufgeteilt, und die wässrige Lage wurde weiter mit Ethylacetat (2 · 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, und der Rest würde durch Flash- Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: 50→60% Ethylacetat in Hexanen), um 13 (13,7 mg, 91%) zu gewinnen. Rf 0,15 (50% Ethylacetat in Hexanen); [a]D²³ +200 (c = 0,2, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 7,75 (m, 2H, ArH), 7,62 (m, 2H, ArH), 7,40 (m, 2H, ArH), 7,30 (m, 2H, ArH), 6,63 (s, 1H, ArH), 5,90 (m, 1H, Vinyl H), 5,74 (s, 1H, OCH&sub2;O), 5,71 (s, 1H, OCH&sub2;O), 5,52 (d, 1H, J = 8,3 Hz, NH), 5,32 (d, 1H, J = 16,7 Hz, Vinyl H), 5,22 (d, 1H, J = 10,0 Hz, Vinyl H), 5,10 (m, 2H, OCH&sub2;O), 4,57 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H, J = 6,2, 11,2 Hz), 4,04 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H, J = 2,5, 13,3 Hz), 3,93 (m, 1H), 3,84 (m, 3H, OCH&sub3;), 3,49 (m, 3H, OCH&sub3;), 3,24 (m, 1H), 3,08 (m, 3H), 2,95 (m, 3H), 2,44 (d, 1H, J = 18,1 Hz), 2,36 (dd, 1H, J = 5,8, 15,0 Hz), 2,25 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,20 (s, 3H, ArCH&sub3;), 1,83 (dd, 1H, J = 9,4, 15,0 Hz, C(OH)-CH), 1,78 (s, 3H, CH&sub3;), ¹³C NMR (100 MHz, CD&sub2;Cl&sub2;) d 198,7, 170,6, 158,4, 155,8, 149,0, 148,9, 146,1, 142,8, 141,4, 133,0, 131,5, 130,5, 128,0, 127,4, 125,5, 125,1, 123,4, 120,2, 118,0, 117,6, 108,5, 104,6, 102,1, 99,7, 70,9, 66,7, 66,3, 61,2, 60,4, 57,9, 57,2, 56,5, 56,0, 55,7, 54,2, 47,3, 41,5, 37,3, 35,6, 25,9, 15,9, 7,5; FTIR (neat film) 3400 (w, br), 2921 (m), 1722 (s), 1650 (s), 1448 (m), 1378 (m), 1346 (s), 1251 (m), 1234 (m), 1208 (m), 1205 (m), 1157 (m), 1133 (m), 1054 (m), 1040 (m), 1033 (m), 995 (m) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z:
- berechnet für C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub2;N&sub4;O&sub1;&sub1;SNa (MNa+) 927,3251, gefunden 927, 3255. 33. Beispiel - Lacton 14:
- In eine Lösung aus Trifluormethansulfonsäureanhydrid (8 ml, 0,0476 mmol, 16,5 Äquiv.) in Dichlormethan (2,6 ml) bei -78ºC wurde DMSO (18 ml, 0,254 mmol, 88 Äquiv.) gegeben, und die Lösung wurde bei -78ºC 15 Minuten lang gerührt. Eine Lösung aus 13 (2,6 mg, 0,00287 mmol, 1 Äquiv.) in Dichlormethan (2,6 ml) wurde tropfenweise in das Reaktionsgemisch gegeben, das dann bei -40ºC 45 Minuten lang gerührt wurde. Zum gelb grünen Reaktionsgemisch wurde Diisopropylethylamin (51 ml, 0,288 mmol, 100 Äquiv.) gegeben, und die gelbe Lösung wurde bei 0ºC 45 Minuten lang gerührt, wonach überschüssiges Swern-Reagens durch Zugabe von t- Butylalkohol (13 mg, 0,176 mmol, 61 Äquiv.) bei 0ºC abgeschreckt wurde. t-Butyl-tetramethylguanidin (49 ml, 0,288 mmol, 100 Äquiv.) wurde zur Lösung gegeben, die bei 23ºC 1,5 Stunden lang gerührt wurde; während dieser Zeit würde die Lösung fast farblos. Essigsäureanhydrid (50 ml, 0,530 mmol, 184 Äquiv.) wurde zugegeben, und nach 1 Stunde bei 23ºC wurde das Reaktionsgemisch durch eine kurze Kieselgelsäule filtriert, mit 50% Ethylacetat in Hexan eluiert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: 25→33% Ethylacetat in Hexanen), um 14 (1,7 mg, 79%) zu erhalten. Rf 0,40 (50% Ethylacetat in Hexanen); [a] D&sub2;&sub3; -6,0 (c = 0,083, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d 6,80 (s, 1H, ArH), 6, 09 (d, 1H, J = 1,4 Hz, OCH&sub2;O), 6,00 (d, 1H, J = 1,4 Hz, OCH&sub2;O), 5,93 (m, 1H, Vinyl H), 5,32 (dd, 1H, J = 1,4, 17,0 Hz, Vinyl H), 5,23 (d, 1H, J = 9,9 Hz, Vinyl H), 5,22 (d, 1H, J = 5,2 Hz, OCH&sub2;O), 5,14 (d, 1H, J = 5,2 Hz, OCH&sub2;O), 5,03 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,52 (m, 3H), 4,31 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,74 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,56 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,45 (m, 1H, ArCH), 3,40 (m, 1H, ArCH), 2,92 (m, 1H, ArCH), 2,29 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,28 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,22 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,13 (m, 1H, ArCH), 2,03 (s, 3H, AcO); ¹³C NMR (126 MHz, CD&sub2;Cl&sub2;) d 170,7, 168,9, 166,9, 155,6, 150,2, 148,8, 146,1, 141,5, 140,8, 133,5, 132,2, 130,7, 125,3, 120,8, 118,3, 117,9, 113,9, 102,6, 99,5, 66,1, 61,7, 61,0, 60,6, 60,0, 59,6, 59,4, 57,8, 55,4, 55,0, 54,2, 42,1, 41,4, 33,2, 30,1, 24,1, 20,6, 16,0, 14,4, 9,7; FTIR (neat film) 3450 (w, br), 2930 (m), 1760 (s), 1724 (s), 1515 (m), 1507 (m), 1488 (m), 1456 (m), 1436 (m), 1194 (s), 1089 (m), 1062 (m), 1053 (m), 997 (m), 915 (m) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub1;&sub1;SNa (MNa&spplus;) 773, 2469, gefunden 773,2466. 34. Beispiel - Amin 47:
- In eine Lösung aus 14 (5,0 mg, 0,00666 mmol, 1 Äquiv.), PdCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2; (0,5 mg) und Essigsäure (4 ml, 0,0666 mmol, 10 Äquiv.) in Dichlormethan (1 ml) wurde Tributylzinnhydrid (9 ml, 0,0333 mmol, 5,0 Äquiv.) gegeben, und die braune Lösung wurde bei 23ºC 5 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt auf eine Kieselgelsäule geladen, und das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Gradientenelution: Ethylacetat → 4% Isopropylalkohol in Ethylacetat), um Amin 47 (3,6 mg, 84%) zu erhalten. RF 0,25 (Ethylacetat); [a]D²³ +10 (c = 0,10, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d 6,73 (s, 1H, ArH), 6,08 (d, 1H, J = 1,0 Hz, OCH&sub2;O), 5,99 (d, 1H, J = 1,0 Hz, OCH&sub2;O), 5,21 (d, 1H, J = 3,4 Hz, OCH&sub2;O), 5,14 (d, 1H, J = 3,4 Hz, OCH&sub2;O), 5,02 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,51 (m, 1H), 4,34 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,27 (s, 1H), 4,20 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,13 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 3,79 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,57 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,45 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,41 (m, 1H, 3,31 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,29 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,25 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,19 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,16 (m, 1H), 2,04 (s, 3H, AcO; ¹³C NMR (100 MHz, CD&sub2;Cl&sub2;) d 174,7, 149,8, 148,7, 141,4, 140,7, 132,7, 132,4, 132,2, 131,6, 130,8, 128,9, 128,8, 125,4, 125,2, 121,2, 118,4, 114,3, 102,5, 99,5, 61,9, 60,2, 60,1, 59,4, 59,2, 57,7, 55,4, 55,0, 54,6, 42,1, 41,5, 35,1, 30,1, 24,1, 20,6, 19,8, 15,8, 9,7; FTIR (neat film) 3100 (w), 2920 (w), 1760 (m), 1749 (m), 1462 (m), 1454 (m), 1446 (m), 1436 (m), 1423 (m), 1266 (s), 1238 (m), 1197 (m), 1160 (m), 1089 (m) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub9;SNa (MNa&spplus;) 689, 2257, gefunden 689, 2243. 35. Beispiel - Keton 15:
- In eine Lösung aus Amin 47 (2,9 mg, 0,00435 mmol, 1 Äquiv.) in einem Gemisch aus DMF in Dichlormethan (1 : 3 (v/v), 640 ml) wurde festes 48 (22 mg, 0,0871 mmol, 20 Äquiv.) gegeben, und die rote Lösung wurde bei 23ºC 40 Minuten lang gerührt. DBU (15 ml, 0,0871 mmol, 20 Aquiv.) wurde zugegeben, und die schwarze Suspension wurde bei 23ºC 15 Minuten lang gerührt, wonach gesättigte wässrige Oxalsäurelösung (0,5 ml) zugegeben wurde. Das gelbe Gemisch wurde bei 23ºC 30 Minuten lang gerührt und anschließend zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Ethylether (30 ml) aufgeteilt. Die organische Lage wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert und durch einen kurzen Kieselgelstopfen mit 50% Ethylacetat in Hexanen filtriert, um Keton 15 (2,0 mg, 70%) zu gewinnen. Rf 0,30 (50% Ethylacetat in Hexanen); [a]D²³ +102 (c = 0, 10, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 6,70 (s, 1H, ArH), 6,12 (d, 1H, J = 1,7 Hz, OCH&sub2;O), 6,03 (d, 1H, J = 1,7 Hz, OCH&sub2;O), 5,20 (d, 1H, J = 5,5 Hz, OCH&sub2;O), 5,13 (d, 1H, J = 5,5 Hz, OCH&sub2;O), 5,10 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,68 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,38 (dd, 1H, J = 2,1, 5,1 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 2,1, 10,9 Hz), 4,18 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 3,75 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,58 (m, 1H), 3,57 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,44 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,82 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 2,71 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 2,32 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,22 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,17 (m, 1H), 2,16 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,05 (s, 3H, AcO); ¹³C NMR (100 MHz), CD&sub2;Cl&sub2;) d 149,7, 149,5, 148,8, 146,8, 132,3, 130,8, 125,7, 124,6, 122,4, 120,6, 118,2, 114,0, 102,8, 99,7, 78,2, 62,1, 61,9, 60,4, 59,5, 59,1, 57,8, 55,3, 55,0, 43,8, 41,6, 37,5, 30,5, 30,1, 24,5, 20,4, 16,0, 9,8; FTIR (neat film) 2923 (s), 1764 (s), 1730 (s), 1463 (m), 1456 (s), 1447 (m), 1436 (m), 1195 (s), 1160 (m), 1089 (s) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub3;O&sub1;&sub0;S (MH&spplus;) 666, 2121, gefunden 666,2124. 36. Beispiel - Tristetrahydroisochinolin 49:
- Keton 15 (1,7 mg, 0,00256 mmol, 1 Äquiv.) und Phenethylamin 16 (10 mg, 0,0599 mmol, 23 Äquiv.) wurden in absolutem Ethanol (500 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde Kieselgel (10 mg) gegeben. Die Suspension wurde bei 23ºC 10 Stunden lang gerührt, wonach das Gemisch mit Ethylacetat (5 ml) verdünnt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rest wurde durch Flash- Säulenchromatographie gereinigt (5% Methanol in Dichlormethan, um 49 (1,7 mg, 82%) zu gewinnen. Rf 0,32 (5% Methanol in Dichlormethan); [a]D²³ -10 (c = 0,10, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (400 MHz, CD&sub2;Cl&sub2;) d 6,86 (s, 1H, ArH), 6,52 (s, 1H, ArH), 6,51 (s, 1H, ArH), 6,12 (d, 1H, J = 0,9 Hz, OCH&sub2;O), 6,06 (d, 1H, J = 0,9 Hz, OCH&sub2;O), 5,26 (d, 1H, J = 5,6 Hz, OCH&sub2;O), 5,22 (d, 1H, J = 5,6 Hz, OCH&sub2;O), 5,06 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 4,62 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,36 (s, 1H), 4,25 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,19 (dd, 1H, J = 2,3, 11,4 Hz), 3,84 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,63 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,55 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,76 (dd, 1H, J = 6,9, 13,7 Hz), 2,62 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,34 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,31 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,25 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,09 (s, 3H, AcO); ¹³C NMR (100 MHz, CD&sub2;Cl&sub2;) d 144,8, 141,8, 131,1, 125,3, 125,1, 118,4, 114,5, 114,3, 110,3, 102,5, 99,5, 61,6, 60,3, 59,7, 59,5, 57,7, 55,6, 55,4, 55,1, 54,7, 43,0, 42,2, 41,6, 40,2, 30,1, 29,4, 24,5, 20,4, 15,9, 9,8; FTIR (neat film) 3400 (s, br). 2950 (s), 1741 (s), 1512 (s), 1462 (s), 1455 (s), 1442 (s), 1226 (s), 1194 (s), 1088 (s), 1052 (s), 1028 (s) cm&supmin;¹; HRMS (FAB&spplus;) m/z: berechnet für C&sub4;&sub2;H&sub4;&sub6;N&sub4;O&sub1;&sub1;SNa (MNa&spplus;) 837,2782, gefunden 837,2797. 37. Beispiel - Ecteinascidin 770 (50):
- Methoxymethylether 49 (2,8 mg, 0,0034 mmol, 1 Äquiv.) wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure. THF. Wasser (4 : 1 : 1 (v/v), 2,8 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 23ºC 9 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (8 ml) verdünnt, und die Lösung wurde bei 23ºC konzentriert. Alle flüchtigen Substanzen wurden in vacuo durch azeotrope Beseitigung mit Toluol (2 · 2 ml) entfernt. Der Rest wurde durch Flash-Säulenchromatographie (5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um 50 (2,2 mg, 78%) zu erhalten. Rf 0,28 (5% Methanol in Dichlormethan); [a]D²³ -35 (c = 0,10, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (400 MHz, CD&sub2;Cl&sub2;) d 6,59 (s, 1H, ArH), 6,46 (s, 1H, ArH), 6,46 (s, 1H, ArH), 6,06 (s, 1H, OCH&sub2;O), 6,01 (s, 1H, OCH&sub2;O), 5,84 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,02 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 4,62 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,18 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,14 (m, 1H), 3,79 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,63 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,46 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,32 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,26 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,19 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,03 (s, 3H, AcO); ¹³C NMR (100 MHz, CD&sub2;Cl&sub2;) d 168,6, 148,9, 146,7, 146,1, 131,1, 126,0, 120,7, 120,0, 118,0, 117,9, 114,5, 113,5, 109,5, 102,8, 66,2, 62,2, 61,4, 60,5, 59,8, 55,9, 54,9, 54,7, 43,4, 41,5, 40,1, 38,5, 30,0, 24,8, 24,4, 20,5, 16,0, 9,9; FTIR (neat film) 3400 (s, br), 2950 (s), 1741 (s), 1512 (s), 1462 (s), 1455 (s), 1442 (s), 1226 (s), 1194 (s), 1088 (s), 1052 (s), 1028 (s) cm&supmin;¹; 38. Beispiel - Ecteinascidin 743 (1):
- Ecteinascidin 770 (50) (2,2 mg, 0,00285 mmol, 1 Äquiv.) wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser (3 : 2 (v/v), 1,0 ml) gelöst, und in diese Lösung wurde festes Silbernitrat (15 mg, 0,088 mmol, 30 Äquiv.) gegeben. Die Suspension wurde bei 23ºC 11 Stunden lang gerührt, wonach ein Gemisch aus gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (1 : 1 (v/v), 2,0 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bei 23ºC 15 Minuten lang kräftig gerührt und anschließend zwischen einem Gemisch aus gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (1 : 1 (v/v), 15 ml) und Dichlormethan (3 · 10 ml) aufgeteilt. Die kombinierten organischen Lagen wurden getrocknet (Natriumsulfat) und durch ein Kieselgurkissen filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um sauberes 1 (2,0 mg, 95%) zu erhalten, das mit der authentischen Probe in jeder Hinsicht identisch war. HPLC (Zorbax ODS, C&sub1;&sub8;, 4,6 mm · 25 cm, Fließgeschwindigkeit; 1,0 ml/min) Rf 11,28 min (Coinjektion, 25% CH&sub3;CN in H&sub2;O mit 0,2% TFA); [a]D²³ -34 (c = 0,10, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (500 MHz, CD&sub2;Cl&sub2;) d 6,59 (s, 1H, ArH), 6,47 (s, 1H, ArH), 6,46 (s, 1H, ArH), 6,03 (d, 1H, J = 1,1 Hz, OCH&sub2;O), 5,98 (d, 1H, J = 1,1 Hz, OCH&sub2;O), 5,80 (s, 1H), 5,09 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 4,77 (s (br), 1H), 4,43 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 4,36 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H, J = 2,4, 11, 2 Hz), 3,79 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,61 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,54 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,40 (dt, 1H, J = 15,9, 3,3 Hz), 2,32 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,26 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,17 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,02 (s, 3H, AcO); ¹³C NMR (100 MHz, CD&sub2;Cl&sub2;) d 162,2, 141,0, 121,1, 114,4, 109,7, 102,7, 82,1, 65,3, 62,5, 61,2, 60,6, 59,7, 56,4, 55,7, 55,5, 42,9, 40,6, 40,3, 30,1, 24,7, 20,5, 16,1, 9, 9; FTIR (neat film) 3400 (m, br), 2933 (s), 1760 (m), 1741 (s), 1456 (s), 1448 (s), 1430 (s), 1235 (s), 1195 (s), 1088 (s) cm&supmin;¹; exakte Masse (Es&spplus;) m/z: berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub4;N&sub3;O&sub1;&sub1;S (MH&spplus;) 762, 2697, gefunden 762, 2683.
- Die folgenden Anmerkungen und/oder Quellenangaben beziehen sich auf das oben Genannte. Die Autoren der Erfindung möchten demzufolge die folgenden Publikationen als möglichen Stand der Technik zur hierin beanspruchten Erfindung anführen. Darüber hinaus sind die nachfolgend genannten Publikationen hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen.
- (1) Die Pionierforschungsarbeit in diesem Bereich ist auf Prof. Kenneth L. Rinehart und sein Team zurückzuführen. Siehe
- (a) Rinehart, K. L.; Shield, L. S. in Topics in Pharmaceutical Sciences, Hrsg. Breimer, D. D.; Crommelin, D. J. A.; Midha, K. K. (Amsterdam Medical Press, Noordwijk, Niederlande), 1989, S. 613. (b) Rinehart, K. L.; Holt, T. G.; Fregeau, N. L.; Keifer, P. A.; Wilson, G. R.; Perun, T. J.; Jr.; Sakai, R.; Thompson, A. G.; Stroh, J. G.; Shield, L. S.; Seigler, D. S.; Li, L. H.; Martin, D. G.; Grimmelikhuijzen, C. J. P.; Gäde, G. J. Nat. Prod. 1990, 53, 771. (c) Rinehart, K. L.; Sakai, R. Holt, T; G.; Fregeau, N. L.; Perun, T. J., Jr.; Seigler, D. S.; Wilson, G. R.; Shield, L. S. Pure Appl. Chem. 1990, 62, 1277. (d) Rinehart, K. L.; Holt, T. G.; Fregeau, N. L.; Stroh, J. G.; Keifer, P. A.; Sun, F.; Li, L. H. Martin, D. G. J. Org. Chem. 1990, 55, 4512. (e) Wright, A. E.; Forleo, D. A.; Gunawardana, G. P.; Gungsekera, S. P.; Koehn, F. E.; McConnell, O. J. J. Org. Chem. 1990, 55, 4508. (f) Sakai, R.; Rinehart, K. L.; Guan, Y.; Wang, H.-J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 11456. Siehe auch US-Patente Nr. 5,089,273; 5,149,804; 5,256,663; und 5,478,932, die hiermit alle durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
- (2) Science 1994, 266, 1324.
- (3) Der aktuelle klinische Plan sieht die Verabreichung von jeweils drei 0,5 mg Dosen je Patient vor; persönliche Mitteilung von Dr. Glynn Faircloth, PharmaMar USA, Cambridge, MA.
- (4) (a) Hergestellt von 3,4- Methylendioxyphenylmethoxymethylether durch die Sequenz: (1) Lithiierung bei C-2 (3 Äquiv. BuLi, 3 Äquiv. Tetramethylethylendiamin in Hexan bei 0ºC für 4 h) und Reaktion mit CH&sub3;I (6 Äquiv. bei -78→23ºC über 15 min), um ausschließlich das 2-Methyl-Derivat (87%) zu erhalten; (2) ortho-Lithiierung (2 Äquiv. BuLi in THF bei -30ºC für 13 h) und anschließend Formylierung mit 4 Äquiv. DMF (64% Ausbeute); (3) Spaltung der MeOCH&sub2; Schutzgruppe (0,55 Äquiv. CH&sub3;SO&sub3;H in CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC) und (4) Behandlung des resultierenden 3-Methyl-4,5-methylendioxysalicylaldehyd mit 1,5 Äquiv. NaH in DMF bei 0ºC für 5 min und 2 Äquiv. Benzylbromid bei 23ºC für 40 min (86% gesamt). (b) Hergestellt vom Monoallylester von Malonsäure durch Umwandlung in das Mischanhydrid mit BOP-Chlorid (Aldrich) und Reaktion mit 2,2-Dimethoxyethanol.
- (5) Dieser Schritt, der eine komplette Isomerisierung zum thermodynamisch stabileren Z-α-Acylaminoacrylester einschließt, repräsentiert ein allgemein nützliches Verfahren für die stereospezifische Synthese solcher Verbindungen.
- (6) Koenig, K. E. in Asymmetric Synthesis; Morrison, J. D., Hrsg., Academic Press, Inc., Orlando, FL, Bd. 5, 1985, S. 71.
- (7) Die Umwandlung 4-5 demonstriert ein nützliches Verfahren zur Steuerung der Stereochemie in der Tetrahydroisochinolin-Serie.
- (8) (a) In diesem Schritt wird die tertiäre Hydroxylgruppe von 13 in das O-Dimethylsulfoniumderivat umgewandelt. Die Verwendung von Oxalylchlorid-DMSO als Reagens ist infolge der Interferenz durch Chlorid in den nachfolgenden Schritten der Chinonmethidbildung und Zugabe unzufriedenstellend. (b) In diesem Schritt wird das Chinonmethid wahrscheinlich durch Cycloeliminierung des Swern-Oxosulfoniumylid-Zwischenprodukts erzeugt.
- (9) Barton, D. H. R.; Elliott, J. D.; Gero, S. D. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1982, 2085.
- (10) Erhalten von Prof. K. L., Rinehart und PharmaMar, USA.
- (11) Zu bisherigen Arbeiten über die Synthese von Saframycinen siehe: (a) Fukuyama, T.; Sachleben, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4957. (b) Fukuyama, T.; Yang, L.; Ajeck, K. L.; Sachleben, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3712. (c) Saito, N.; Yamauchi, R.; Nishioka, H.; Ida, S., Kubo, A. J. Org. Chem. 1989, 54, 5391.
- (12) Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem., 1978, 432923.
- (13) Kofron, W. G.; Baclawski, L. M. J. Org. Chem., 1976, 41, 1979.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Ecteinascidin 743,
umfassend die folgenden Schritte:
(a) Reagieren von 2-Benzyloxy-3-methyl-4,5-
methylendioxybenzaldehyd und Allyl-2,2-dimethoxyethylmalonat
zur Bildung eines α,β-ungesättigten Malonesters der Formel 2,
als ein Gemisch aus E- und Z-Isomeren, mit der folgenden
Struktur:
(b) stereospezifisches Umwandeln der Verbindung der Formel 2
in eine Verbindung der Formel 3 mit der folgenden Struktur:
durch die Schritte einer selektiven Allyl-Ester-
Spaltung, eines Curtiusschen Abbaus und einer Reaktion des
intermediären Isocyanats mit Benzylalkohol;
(c) Umwandeln der Verbindung der Formel 3 in eine
Verbindung der Formel 4 mit der folgenden Struktur:
durch katalytische Hydrierung über Rh[(COD)R,R-DIPAMP]&spplus;BF&sub4;;
(d) Umwandeln der Verbindung der Formel 4 in eine
Verbindung der Formel 5 mit der folgenden Struktur:
durch Acetal-Spaltung, wobei durch eine Isolierung und
Exposition des resultierenden Aldehyds gegenüber BF&sub3;&supmin;Et&sub2;O und
4 · 10-¹&sup0; m, 4 Å, Molsieben, die überbrückte Lacton-Verbindung
der Formel 5 gewonnen wird;
(e) Umwandeln der überbrückten Lacton-Verbindung der
Formel 5 in die freie Amino-Phenol-Verbindung der Formel 6
mit der folgenden Struktur:
durch Hydrogenolyse über 10% Pd-C;
(f) Reagieren von 3,5-bis-tert-Butyl-dimethyl-silyloxy-
4-methoxybenzaidehyd und Methylwasserstoffmalonat zur Bildung
einer geschützten α-Aminoesterverbindung der Formel 7 mit der
folgenden Struktur:
wobei TBS tert-Butyl-dimethyl-silyl ist;
(g) Reduzieren der geschützten α-Amino-Ester-Verbindung
der Formel 7 zum chiralen Aldehyd 8 mit der folgenden
Struktur:
(h) Reagieren der Verbindungen der Formeln 6 und 8, um ein
gekoppeltes Phenol-α-Amino-Nitril zu erhalten, gefolgt von
einer O-Allylierung, um eine Allyletherverbindung der Formel
9 mit der folgenden Struktur zu erhalten:
Reagieren der Verbindung der Formel 9 mit
Diisobutylaluminiumhydrid, um die Lacton-Funktion in der
Verbindung der Formel 9 selektiv in ein Lactol umzuwandeln;
Desilylieren der Lactol-Verbindung; und Cyclisieren der
desilylierten Verbindung durch eine interne Mannich-Bis-
Ringbildung, um eine monoüberbrückte pentacyclische
Verbindung der Formel 10 zu erhalten;
(i) Umwandeln der Pentazyklusverbindung der Formel 10 in die
Verbindung der Formel 11 mit der folgenden Struktur:
wobei MOM Methoxymethyl und TBDPS tert-Butyl-diphenyl-silyl
ist, durch die selektive Trifluormethan-Sulfonierung des am
wenigsten behinderten Phenolhydroxyls, gefolgt von (1) einer
selektiven Silylierung des Primärhydroxyls; (2) dem Schutz
der restlichen Phenolgruppe als Methoxymethylether; (3) einer
doppelten Deallylierung; (4) einer reduktiven N-Methylierung;
und (5) dem Austausch von CF&sub3;SO&sub3; durch CH&sub3;;
(j) Oxydieren der Phenolverbindung der Formel 11
bewirkte eine positionsselektive Winkelhydroxylierung, um
nach der Desilylierung eine Dihydroxydienon-Verbindung der
Formel 12 mit der folgenden Struktur zu gewinnen:
(k) Verestern der Primärhydroxylfunktion der Verbindung
der Formel 12 mit (S)-N-Allyloxycarbonyl-S-(9-
fluorenylmethyl)cystein, um eine Verbindung der Formel 13 mit
der folgenden Struktur zu bilden:
(1) Umwandeln der Verbindung der Formel 13 durch (1)
zunächst Reagieren der Verbindung der Formel 13 mit einem in-
situ-erzeugten Swern-Reagens; (2) gefolgt von der Bildung des
Exendo-Chinonmethids, (3) Abbauen von überschüssigem Swern-
Reagens; (4) Zugeben von überschüssigem N-tert-Butyl-N,'N"-
tetramethylguanidin, um eine 10-gliedrige Lacton-Brücke zu
bilden; und (5) Zugeben von überschüssigem Ac&sub2;O, um die
resultierende Phenoxidgruppe zu acetylieren, um eine
überbrückte Lacton-Verbindung der Formel 14 der folgenden
Struktur zu gewinnen:
(m) Spalten der N-Allyloxycarbonylgruppe der Verbindung der
5 Formel 14 und Oxydieren des resultierenden α-Aminolactons in
das entsprechende α-Keto-Lacton durch Transaminierung, so
dass eine Verbindung der Formel 15 mit der folgenden Struktur
gebildet wird:
(n) Reagieren der Verbindung der Formel 15 mit 2-[3-Hydroxy-
4-methoxy-phenyl]ethylamin, um stereospezifisch eine Spiro-
Tetrahydroisochinolinverbindung 49 der folgenden Struktur zu
bilden:
(o) Spalten der Methoxymethylgruppe von der Verbindung der
Formel 49, um Ecteinascidin 770 der folgenden Struktur zu
bilden:
und Ersetzen in der Verbindung Ecteinascidin 770 die CN-
Gruppe durch eine HO-Gruppe, um Ecteinascidin 743 der
folgenden Struktur (1) zu gewinnen:
2. Zwischenprodukt, das zur Verwendung in dem Verfahren
nach Anspruch 1 geeignet ist, wobei das Zwischenprodukt eines
der Folgenden ist:
die α,β-ungesättigte Diesterverbindung der Formel 2:
die Benzylcarbamat-Verbindung der Formel 3:
die geschützte Aminosäureverbindung der Formel 4:
die Lactonverbindung der Formel 5:
die Aminophenolverbindung der Formel 6:
die Aminonitrilverbindung der Formel 37:
wobei TBS tert-Butyl-dimethyl-silyl ist;
die Allyletherverbindung der Formel 9:
die Verbindung der Formel 38:
die Verbindung der Formel 39:
die Triol-Verbindung der Formel 10:
die Aryl-Triflat-Verbindung der Formel 40:
die Silylether-Verbindung der Formel 41:
die Methoxymethyletherverbindung der Formel 42:
wobei MOM Methoxymethyl und TBDPS tert-Butyl-diphenyl-silyl
ist;
die Aminophenol-Verbindung der Formel 43:
die Phenolverbindung der Formel 44:
die Phenolverbindung der Formel 11:
die Hydroxydienonverbindung der Formel 45:
die Diolverbindung der Formel 12:
die Esterverbindung der Formel 13:
die Lactonverbindung der Formel 14:
die Aminverbindung der Formel 47:
die Ketonverbindung der Formel 15:
oder die Spiro-Tetrahydroisochinolinverbindung 49 mit der
folgenden Struktur:
3. Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts nach
Anspruch 2, umfassend das Durchführen von einem oder mehreren
der Schritte (a) bis (n) aus Anspruch 1.
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