CZ300326B6 - Zpusob syntézy meziproduktu pro ekteinascidin a ftalascidin - Google Patents

Zpusob syntézy meziproduktu pro ekteinascidin a ftalascidin Download PDF

Info

Publication number
CZ300326B6
CZ300326B6 CZ20022683A CZ20022683A CZ300326B6 CZ 300326 B6 CZ300326 B6 CZ 300326B6 CZ 20022683 A CZ20022683 A CZ 20022683A CZ 20022683 A CZ20022683 A CZ 20022683A CZ 300326 B6 CZ300326 B6 CZ 300326B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
give
group
synthetically
Prior art date
Application number
CZ20022683A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20022683A3 (cs
Inventor
J. Corey@Elias
Original Assignee
President And Fellows Of Harvard College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by President And Fellows Of Harvard College filed Critical President And Fellows Of Harvard College
Publication of CZ20022683A3 publication Critical patent/CZ20022683A3/cs
Publication of CZ300326B6 publication Critical patent/CZ300326B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Predložené rešení se týká úcinného zpusobu syntézy slouceniny vzorce 5, klícového meziproduktu pro syntézu silných protinádorových agens, ekteinascidinu 743 vzorce 1 a ftalascidinu vzorce 2, ze snadno dostupných výchozích látek vzorcu 3b a 4, a dále zpusobu syntézy ftalascidinu vzorce 2 ze slouceniny vzorce 5.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká účinného způsobu syntézy sloučeniny pentacyklického aminonitrilu vzorce 5. klíčového meziproduktu pro syntézu silných protinádorových agens, ekteinascidinu 743 vzorce I a ftalascidinu vzorce 2.
Dosavadní stav techniky likteinaseidin 743 (I, Lt 743) je mimořádně silné protinádorové agens1. získané z mořských živočichů, které je v současné době studováno v různých klinikách na lidských pacientech. Protože tato sloučenina není v dostatečném množství dostupná z přírodních zdrojů, z pláštěnců Ecteinascidia lurhinata,\z vy ráběna průmyslově totální syntézou publikovanou v roce 1996'. V současné době byl připraven strukturní analog látky lit 743, sloučenina vzorce 2 (ftalascidin, Pt 650). která vlastní prot i nádorovou aktivitu podstatným způsobem nerozeznatelnou od sloučeniny vzorce l’.
Obě sloučeniny vzorce 1 a 2 jsou připraveny z výchozích látek vzorců 3 a 4? přes běžný pentacyklický meziprodukt vzorce 5.
(5)
Syntéza sloučenin vzorce 5 byla původně prováděna' z výchozích látek vzorců 3a a 4 v šesti5 krokové syntéze s celkovým výtěžkem 35 % (průměrný výtěžek na jeden krok se pohybuje zhruba kolem 84 %). Protože by syntézy sloučenin vzorců 1 a/nebo 2 mělv být v průmyslovém měřítku ekonomické, bylo třeba nalézt účinnější a reprodukovatelnější alternativní způsob vycházej ící ze sloučenin vzorců 2 a 3 na sloučeninu vzorce 5.
io Vysvětlení v textu a v nárocích používaných zkratek a názvů:
i?
Ac - acetylová skupina
Et - ethylová skupina
ΓΊ IP tetrahydrofuran (rozpouštědlo)
DMP - dimethylformamid (rozpouštědlo)
Me - methy lová skupina ] f - triflátová skupina (trifluormethansulfonát)
Bl IT - butylovaný hydroxytoluen (2,6—di—terč blityM-methylfenol) im -imidazol iPr - izopropy lová skupina
Bu butylová skupina
Ph - fenylová skupina
NMP - N-methylpyrrolidon (rozpouštědlo)
DMA!’ - 4-dimcthylaminopyridin DP/AD - diethylazodikarboxylát TFA - trilluoroacetylová skupina
- retenční faktor R, - pokojová teplota
IBS - terč-butyldimethylsi Iv lová skupina (rovněž se užívá zkratka TBDMS)
MOM - methoxymethylová skupina.
CZ 300326 36
Pozn.: Všechny směsi rozpouštědel používané v schématech a v příkladech jsou vyjádřeny v objemových poměrech (obj./obj.).
Podstata vynálezu
V rámci jednoho provedení poskytuje předložené vynález nový syntetický způsob přípravy meziproduktu vzorce 5, který je při provedení jednodušší než původní způsob. lento způsob využívá sloučeniny vzorce 3b’ + 4, čímž se připraví sloučenina vzorce 5 v šesti krocích s celkovým výtěžkem 57 % (průměrný výtěžek na jeden krok se blíží téměř 92 %). Výhodný způsob syntézy pentacyklu vzorce 5 je uveden ve schématu I /
Schéma 1
CtP(12>3ekvivJt HOATfí-OBekviv.), EtjN {2-OSekvivJ,
THF-CHiCl2{1--2).
0‘C, 18h-»23’C,6 h
ftltytbromtó (10ekviv.)t CsřCO3(1.09ekviv.), DMF, 23'C, 2 h,
i. C krokvi
6.6MTJ0H H^CFjCH20H (3:2), CtíT (0,Ů5ckviv,)i 45*C,7h,
89% (2 krokvi
Druhé výhodné provedení podle předloženého vynálezu poskytuje nový syntetický způsob konverze pcntacyklu vzorce 5 na ftalascidin vzorce 2, který lze provádět bez problémů a ve vysokém výtěžku (průměrný výtěžek na jeden krok činí 90,8 %). l ento způsob je uveden ve schématu 2 níže.
- J CZ 300326 Bó
AtOfte(4Jekviv.), EfcjN (4.6 ekviv.), OMAPIO-Weliviv.), CHíCIi 23 ’C,
Ί 15 min, 94%
l.ftalimidO.l ekviv]» 0EADC1.2 ekviv), PPMt.SekvÍvJ,
THF, O-v P°C, ?>),» %
ITFA-THF-HjO
Wc,
9.511.04 %
Detailní popis výhodných provedení
Jak je uvedeno ve schématu 1, roztok azeolropicky sušeného (C?HX TI II) aminolaktonu vzorce 4 v Tf IF při teplotě 0 °C se nechá po kapkách reagovat s acylačním činidlem připraveným z kyseliny vzorce 3b1 (1,03 ekviv.), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAT. 1.08 ekviv.), hexafluorfosfátu 2—chlor—1.3 dimethylimidazolidinia (CÍP, 1.03 ekviv.) a triethylaminu (2,06 ekviv.) io v roztoku Cl hCl> o teplotě 0 °C.6
Produkt kopulace vzorce 6, který' se připraví extrakční procedurou, je allylován bez dalšího čištění reakcí v roztoku DMF o teplotě 23 °C s přebytkem allylbroniidu a 1.09 ekviv. Cs^CO.,. čímž se získá amid vzorce 7 v celkovém výtěžku 81 % ze sloučenin vzorců 3b a 4 po velmi rychlé cltromaíografii (..ílash chromatography) na sloupci silikagelu.
-4 CZ 300326 B6
Selektivní redukce laktonové funkce sloučeniny vzorce 7 na odpovídající laktol vzorce 8 se provádí reakcí s 1,1 ekvivalentem bisethoxydihydridohlinitanu lithného (l.iAlHýOEtE) v etheru při teplotě -78 °C po dobu 15 minut v 95% výtěžku. s Děsily láce sloučeniny vzorce 8 na sloučeninu vzorce 9 a cyklizace sloučeniny vzorce 9 (bez purifikace) pomocí 0.6M trifluormethansulfonové kyseliny („tríflic acid”) ve směsi vody a CFiCEEOH (3:2) při teplotě 45 0C po dobu 7 hodin poskytne pentacyklický produkt vzorce 10 v celkovém výtěžku 89 % ze sloučeniny vzorce 8.
Nakonec muže být laktamová funkce sloučeniny vzorce 10 čistě redukována reakcí s4 ekvivalenty kiAIH2(OEt)2 v THF při teplotě 0 nC po dobu 35 minut na odpovídající cyklický aniinal, který po reakci s HCN poskytne pentacvklický aminonitril vzorce 5 ze sloučeniny vzorce 10 po zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu v celkovém výtěžku 87
Syntéza sloučeniny vzorce 5. která je uvedena na schématu I a popsána výše, je vzhledem k původně používanému způsobu' výhodná nejenom kvůli výrazně vyššímu celkovému výtěžku (57 oproti 35 %). ale také kvůli jednoduchosti a reprodukovatelnosli jednotlivých kroků, zejména pak kopulace amidu (3b l 4 —> 6) a vnitřní Pictet-Spenglerově cyklizaci (9 —> 10). Navíc nebyly zjištěny žádné komplikace při čištění produktu nebo provádění ve větším měřítku.
Důležitým bodem způsobu uvedeného ve schématu I je vysoká účinnost a selektivita EiAlH jOEtE u dvou redukčních kroků: 8 —> 9 a 10 —* 5. přičemž sc počítá s tím. žc toto činidlo může být výhodně používáno při syntéze mnohem častěji než doposud.
Ve schématu 2 je nejprve pentacyklický trio! vzorce 5 konvertován na fenolický monotriflát vzorce 11 (tento krok není uveden) reakcí s 1.1 ekvivalentem PhNTIj (MeMurryho činidlo). 2 ekvivalenty Et2N a 0,2 ekvivalenty 4-dimelhylaminopyridinu v Cl I CE při teplotě -30 °C po dobu 38 hodin (74 %). Konverze sloučeniny vzorce 11 na mono-/-butyldimethyJsilyletlier (TBS) vzorce 12 a etherifikace methoxymethylchloridem (MOMC1) poskytne sloučeninu vzorce 13 ve vysokém výtěžku.
Štěpení /V-allyfoxykarbonylu a O-allylových skupin ve sloučenině vzorce 13 poskytne sekundární amin vzorce 14 (94 %). který se N methyluje na sloučeninu vzorce 15 a č-methyluje na sloučeninu vzorce 16. Aeetylace fenolu 16 poskytne odpovídající acetát. vzorce 17, který' po desilylaci poskytne primární alkohol vzorce 18. Nahrazením primárního hydroxylu sloučeniny vzorce 18 Mitsunobuovou reakcí sc získá (talimid vzorce 19, který po kyselém štěpení methoxymethyletlieru poskytne čistý ftalascidin vzorce 2.
Poněvadž původní syntetický způsob přípravy sloučeniny Et 743 vzorce I byl ověřen prováděním ve velkém měřítku, lze očekávat, že tento zlepšený způsob bude ještě použitelnějším, stejně tak jako nový způsob pro ftalascidin vzorce 2.1 Poněvadž ftalascidin je stabilnější než ekteinascidin 743 a podstatně lépe připravitelný, lze dokázat, že by mohl být praktičtějším terapeutikem.
Předložený vynález bude dále znázorněn na příkladech, které mají pouze ilustrativní charakter a nemají nikterak omezovat rozsah předloženého vynálezu. Všechna uvedená procenta, pokud není uvedeno jinak, jsou hmotnostními procenty. Všechny uvedené teploty jsou ve stupních Celsia.
- 5 C/, 300326 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ester (224 mg. 0,400 mmol) se rozpustí v destilované kyselině octové (5,0 ml) a 0,2 N HCI1'1 (1.5 ml) a zahřívá při teplotě I 10 °C. Po 5,5 hodinách se reakce koncentruje za vakua a suší repetitivní azeotropickou koncentrací s toluenem (3 x 10 ml) za vakua a rozpustí v DME (1,0 ml). Přidá sc terč-butyldimethylsilylchlorid (304 mg. 2,03 mmol) a imidazol (152 ing. 2.24 mmol) v pevné formě a směs se míchá při teplotě 23 °C po dobu 2 hodin. Reakce sc zháší směsí kyseliny octové a vody (2:1, 1,5 ml) a míchá po dobu 30 minut. Reakce sc nalije do 0.5 M vodného roztoku kyseliny šťavelové (ethandiové) (100 ml) a extrahuje směsí ethylacetátu a hexanů (3:7, 2 x 100 ml), spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), suší síranem sodným, filtrují a koncentrují za vakua. Zbytek sc čistí zrychlenou ehromatografií na sloupci sílikagelu (100 ml sílikagelu. gradient směsi ethylacctátu a hexanu (1:1) až. 0,1% kyseliny octové v ethy lacetátu). čímž se získá požadovaný produkt ve formě výrazně čistého viskózního oleje (204.6 mg, 95 %).
R, 0,10 (ethylacetát); Ίί NMR (400 MHz. CDCL) δ 10,25 (br s, IH). 6.32 (s, 211). 5,90 (ddt, J = 17,0, 10.6, 5,4 Hz, IH), 5,28 (d, J = 17,1 Hz, 1H). 5.20 (d. J - 10.4 Hz, ÍH). 5,1 I (d. ,1 = 8,0 Hz. IH). 4,61 - 4,57 (m. IH), 4,55 (d. J ~ 5,5 Hz, 2H). 3.70 (s. 3H). 3.04 (dd, .1 = 14,0. 5.1 Hz, lil), 2,93 (dd, J = 14.0, 6,4 Hz, IH), 0,99 (s. 1 SH), 0,15 (s, I2H); HC NMR (101 Mllz. CDCl;,) δ 176,3, 155.7, 149,9. 142,2, 132,5, 130.5, 118.0. 115,6. 66,1. 60,0. 54,5. 37,2, 25.8. 18,4-4,6; Í TIR (bez příměsi) 3438 (rn). 3331 (m), 3088 (m v br). 2956 (s). 2931 (s). 2894 (s), 2863 (s). 1719 (s). 1578 (s). 1496 (s), 1435 (s). 1361 (s), 1253 (s). 1231 (s), 1093 (s); 1010 (m), 938 (w). 831 (s) cm HPLC analýza byla provedena po derivatizaci pomoci diazomcthíinu. čímž sc vytvořil methylester (ChiralPak AD, 1% izopropanol v hexanu, průtokové množství: 1.0 ml/min. λ = 226 nm), 96% cc, R, - I 1,1 minut (majoritní). 9,2 minut (minoritní); HRMS (LAB). |nU 11|/z vypočteno pro C2(,l LCLNSb: 540.2813. Zjištěno 540,2823; fajn’' +18.8° (c 1,0. methy lenchlorid).
Amin (100.0 mg, 0,380 mmol) sc suší azeotropickou koncentrací za vakua sc směsí THE a toluenu (5 ml) (2;3) a rozpustí v THE (1,5 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. V jiné nádobě se suší za vakua kyselina (211,7 mg, 0.392 mmol) a I- hydroxy-7-azabcnzolriazol (55,8 mg. 0,410 mmol) azeotropickou koncentrací se směsí THE a toluenu (5 ml (2:3) a rozpustí v inethylenchloridu
-6CZ 300326 136 (1.5 ml). Do této baňky se přidá hexafluorfosíát 2—chlor 1,3 dimethylimidazolidinia (109.3 mg, 0.392 mmol) v pevné formě a přes stříkačku trietbylamin (109 μΙ. 0.782 mmol), čímž se získá čirý tmavé žlutý roztok. Tato směs se míchá při teplotě 23 °C po dobu 3 minut a pak ochladí na teplotu 0 °C a kanyluje do baňky obsahující amin. K. převedení zbytků v baňce se použije methylenchlorid (1,5 ml). Reakce se zředí ethylacetátem (6 ml) a částečně koncentruje za vakua kvůli odstranění mcthylenchloridu. Roztok se nalije do 0,5 M vodného roztoku kyseliny octové (100 ml), extrahuje směsí ethylacetátu a hexanů (3:7, 100 ml) a promývá nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Vodná vrstva se znovu extrahuje směsí ethvlacelátu a hexanů (3:7. 100 ml) a spojené organické vrstvy se suší síranem sodným, filtrují a konin centrují za vakua, čímž se ziská čirý· film (-300 mg). Tento zbytek se použije bez dalšího čištění, látka může být čištěna zrychlenou ehromatografií na sloupci silikagelu (100 ml silikagelu, gradient 1:3 až 2:3 ethylacetátu a hexanů), nicméně díky rozkladu látky na. silikagelu sc výtěžek pohybuje kolem 50 %.
Rf 0,36 (2:3 ethylacetát a hexany); 'H NMR (400 MHz. CDCI;) ó (směs karbamátu a rotamerů amidu) 6,35 (s, IH), 6,20 (s, 1 H). 5,91 - 5,81 (m, 3H), 5,94 5,59 (m. 1,511). 5,42 (d, .1 = 3,3 Hz, 0,5H). 5.30 - 5.03 (m. 3H), 4,74 4,63 (til, lil), 4.60 (dd, .1 = 10,8. 3,1 Hz, 0.5H). 4,53 (br s,
IH). 4.45 (d, J = 5.1 Hz, lil), 4,36 (d, .1 - 10,6 Hz, 0.511), 4,19 (d. .1 = 10.6 Hz. 0.5H). 3.68 (s. 1.511), 3.61 (s. I.5EI), 3,56 (d. J = 8.4 liz. 0,511), 3,03 -2,90 (m, 3H). 2.79 (dd. .1 - 13,0, 4,6 Hz, tn 0.511), 2.24 (d. J - 16.0 liz. 0,5H), 2,06 (br s, 311), 0,99 (s, 911), 0.91 (s. 9H), 0,15 (s. 611). 0.06 (s, 6H): L'C NMR (101 MHz, CDCI;) δ (směs karbamátu a rotamerů amidu) 169,2, 169.0, 167,9. 167.5. 155.6, 155,2, 150,1, 149,7, 146,9, 146,5, 145,1, 145,0. 142.1. 141,7, 136,8, 136,2, 132.4.
132,3. 130.7, 130,3. 117.9, 117.8, 115,5. 115,3. 111,3, 110,9, 110,5, 108,1, 107,8. 101,4, 73.0.
66,1, 65,9, 60,0, 59,9. 54,7, 52.2, 51,9. 51,0. 47,6. 43.2, 39.6. 38,5. 29.1, 27,4, 25,8, 25,7. 18.4.
18,3, 8,9, —4,53. -4,56, —4,65, 4,74; ET1R (bez příměsí) 3406 (w br). 3319 (w br). 2956 (ni),
2931 (m), 2894 (w), 2856 (m), 1725 (m), 1644 (ni), 1575 (m), 1494 (m), 1463 (m), 1431 (s), I356 (w), 1231 (s), I163(w), 1094 (s). 1044 (m), 1013 (rn). 831 (s) cm '; IIRMS (ESI). fm+Hj/z vypočteno pro C39H57O1 |N?S?: 785,3501. Zjištěno 785,3469; [«lu ’ +20,5° (c 1,0, chloroform).
Fenol (- 300 mg, 0,380 mmol) se suší azeotropickou koncentrací s toluenem (5 ml) za vakua a rozpustí v DME (15 ml). Přes stříkačku se přidá allylbromid (330 μΙ, 3.82 mmol) a uhličitan česný v pevné formě (134.7 mg, 0,413 mmol). který je sušený za vakua a mírného záhřevu. Reakce se míchá při teplotě 23 °C po dobu 2 hodin, nalije do vody (300 ml), extrahuje směsí ethylacetátu a hexanu (1:4, 2 x 150 ml), promyje nasyceným roztokem vodného chloridu sodného (100 ml), suší síranem sodným, filtruje a koncentruje za vakua. Zbytek se čistí zrychlenou ehromatografií na sloupci silikagelu (75 ml silikagel, gradient ethylacetátu a hexanů (1:4 až 3:7)),
4d čímž se získá požadovaný produkt ve formě výrazně čistého filmu (252.9 mg. 81 % pro dva kroky). l ato látka jc také nestabilní na silikagelu a k dosažení požadovaného výtěžku je třeba ry chlá ehromatografie.
Ri 0.47 (ethylacetát a hexany (2:3)); 'll NMR (400 MHz. CDCI;) ň (směs karbamátu a rotamerů amidu) 6,35 (s, 1H). 6,20 (s. II I). 6.03 - 5,78 (m, 5H), 5.52 - 5,44 (m, I.4H). 5,38 - 5,33 (111.
- 7 CZ 300326 B6
IH). 5.3! - 5.13 (m. 3.6H), 4.73 - 4.59 (m. 1.411). 4.55 (d, J = 5.1 Hz, IH). 4,48 (d, J = 5,1 Hz, IH). 4,34 (d, J - 10.6 Hz, 0,6H), 4.24 - 4.04 (m, 3H). 3.68 (s, l,5H). 3.60 (s, I.5H). 3,54 (d, J =
8.8 Hz. 0,411), 3,15 - 2,90 (m, 2,6H), 2,77 (dd, J - 12,8, 4,8 liz. 0.611), 2.34 (m. 0.4H). 2,12 (s, 1.5H). 2.09 (s, 1,5H), 0,99 (s, 911), 0.92 (s. 9H). 0.16 (s. 6H). 0,07 (s. 3H). 0.05 (s. 311); |;’C NMR (101 MHz. CDCL) 6 (směs karbamátů a rotamerú amidu) 169,2, 168,8. 167.4. 167,1, 155,5,
155.1, 150,2. 150,0. 149.8. 145,5. 145.3. 142.2, 141.9, 139.2. 138.8, 133.4. 133,2, 132,4, 130.6,
130.2, I 18,3, 118.0. 1 17.9. 11 7,8. 1 17.7. 117.2, I 15.5, I 15.2, I 14,3, 113,9. 111.1. I 10.9. 101.8. 101,7, 73,8, 73.7. 72,8, 66,1, 65,9, 60.04. 59,99, 54,9, 52,1, 5 1.9. 51.1. 47.7, 43.3, 39.9. 38,5.
29.6. 27.9. 25.8, 25,7, 18.4, 18.3, 9.6, 9.4. -4.51, 4.54, -4,6, -4,7; FTIR (bez příměsí) 3306 (w br), 2956 (m). 2931 (m). 2898 (m). 2856 (m). 1750 (m), I719(rn), 1650 (m), 1575 (ni). 1494 (m), 1431 (s), 1363 (m). 1250 (m), 1231 (ni). 1163 (w), 1094 (s), 1044 (m), 1013 (ni). 944 (w). 919 (w), 831 (s) em HRMS (ESI), [ni * H]/z vypočteno pro CiiH^OuNiSij: 825. 3814. Zjištěno 825,3788; fa]i>?J +21,7° (r 1.0. chloroform).
Lakton (354.1 mg, 0,429 mmol) se suší azeotropickou koncentrací s toluenem (10 ml) za vakua, rozpustí v diethyletheru (8,0 ml) a ochladí na teplotu -78 °C v lázni ze suchého ledu a acetonu. 0,lí) M Roztok LiAIFbfOEtjj (4.7 ml, 0.47 mmol)'1 se po kapkách přidává po spodní straně baňky po dobu 2 minut. Reakce se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 minut a pak se za intenzivního míchání nalije světle žlutý roztok do 0.IN HCl (50 ml) při teplotě 0 °C. Tento roztok se extrahuje diethyletherem (2 x 75 ml), promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), suší síranem sodným, filtruje a koncentruje za vakua. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (150 ml silikagel, gradient ethylaeetátu a hexanů (3:7, 2:3 až 1:1), čímž se získá požadovaný produkt ve formě výrazně čistého filmu (339.0 mg, 95 %).
Ri 0.20 (směs ethylaeetátu a hexanů (2:3)); 'll NMR (400 MHz, CDCl,) δ (směs anomerií. rotameru karbamátů a amidu) 6,43 (s, 0,211), 6.37 (s, 0.2H). 6.16 (s, 1.411). 6,15 (s. 0,2H), 6.05 5.80 (ni. 4.411). 5,82 -5,59 (m, 1.2FI), 5.41 - 5,14 (m, 3,8H), 5.07 4,95 (in. 1.511), 4.85 - 4.76 (m,
1,611), 4,61 4,46 (m. 2,211), 4,26-4.41 (ni, 3.8H), 4,10-3,75 (m, 0,5H). 3,68 (s. 0,311), 3.66 (s, 0,311), 3.63 (s. 2,4H), 3.37 (d. J ~ 11,0 Hz; 0,8H), 3,33 - 2,94 (m, 0,711), 2,90- 2.65 (m. 2,811). 2.35 (dd. J - 17,7, 7,5 Hz, 0.7H), 2.12 (s, 0,311), 2,11 (s. 0,3H), 2,09 (s. 2,411), 1,05 (s, 4,511). 0,92 (s, 13.5H), 0,16 (s, 311), 0,07 (s, 4.5H), 0,04 (s. 4,511); ”(' NMR (101 MHz, CDCl,) δ (směs anomerů, rotamerú karbamátů a amidu) 169,8. 156.1, 149,6. 149.2, 144,6, 141,7,
138.3, 133,8, 132,2. 130,2, 118,9, 118,0. 116,7, 115,1, 113.4, 112,5. 101,3. 93,4. 73,2,66,2,62.4. 60.1, 53,6, 51.4, 44.6. 38,5. 26,5, 25,9, 25.8, 18.5. 18.3. 9,5 -4,56, -4.59; FTIR (bez příměsí) 3406 (ni br). 3325 (m br), 2956 (ni), 2931 (m), 2894 (ní), 2856 (m). 1714 (m), 1644 (ní), 1578 (ni), 1496 (ni), 1433 (s), 1360 (m), 1255 (rn), 1234 (m), 1095 (s), 1044 (m), 1013 (ni). 941 (wj. 830 (s) cm HRMS (ESI), [m+Hj/z vypočteno pro C|4I(,;O|,N>Sic 827,3970. Zjištěno 827.4009; [u]n“ -1.5° (c 1.0, chloroform).
-8CZ 300326 B6
Příklad 5
1) KF (Sekviv.X MeOH, 23 *C, min
-►
2) O.GMTfQH HjOCFjCHiOH (3:2), BHT(0.05ekviv.k 45X,7h, % 12 krokvi
Laktol (316,3 mg, 0.382 mmol) se rozpustí v methanolu (3.8 ml) syceném dusíkem. Přidá se bezvodý fluorid draselný v pevné formě (1 10.3 mg. 1,90 mmol) a baňka se evakuuje a napustí ? dusíkem. Reakční směs se míchá při teplotě 23 °C po dobu 30 minut a světle růžová směs se zředí toluenem (5 ml) a koncentruje za vakua. Zbytek se rozpustí v 2.2,2 trifluorethanolu (15 ml) syceném dusíkem a přidá se butylovaný hydíoxytoluen (4,3 mg, 0.02 mmol) v pevné formě. Do baňky se přidá LOM vodný roztok trifluormcthansulfonové kyseliny'“ (23 ml) a baňka se znovu evakuuje a napustí dusíkem. Roztok se míchá při teplotě 45 °C v olejové lázni po dobu 7 holo din. Směs se částečně koncentruje za vakua k odstranění alkoholu a nalije se do ní 80% nasycený vodný roztok chloridu sodného (100 ml), extrahuje ethylacetátem (2 \ 100 ml), promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), suší síranem sodným, filtruje a koncentruje za vakua. Zbytek se čisti zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (100 ml silikagel, směs methanolu a methylcnchloridu (5:95)). čímž se získá požadovaný produkt ve formě výrazně čisté bílé pevné látky (198.5 mg. 89 %). Krystalizaci z toluenu se získají krystaly.
Teplota táni: 130 °C (rozkk); R|·0,1 I (smčs methanolu a methylcnchloridu (5:95): '14 NMR (400 MHz. aeelon-do) δ (směs rotamerů karbarnátu) 8.34 (br s. 111). 8,32 (br s, 114). 6,31 (d, J~ 4.4 Hz. III), 6,14 (m, 1H), 5,97 (s, IH), 5,97 - 5,90 (m. lil), 5,90 (s, IH), 5.68 (m, 111),5.42Ai 5,37 (m. 2H), 5.31 - 5.22 (m, 2H), 5.18 5,12 (m, 111). 4.85 (d, .1 = 6.6 Hz. 1 H). 4,65 - 4.55 (m, 211). 4,38 - 4,34 (m. 1H). 4,26 - 4.22 (m, 114),3.89 3.86 (m. III), 3,77 (s. 3H). 3.71 (m, 1 H).
3,57 (d.J - 15,0 Hz. 114), 3.48 - 3,43 (m. 111). 3,25 - 3,13 (m, 2H). 3,00 (d, J = 16,8 I Iz, 2,34 (m, IH). 2,11 (s, 3H); 1 C NMR (101 MHz, aceton-d,,) (5 (směs rotamerů karbamátů) 169.4, 169.2, 153,8. 153.7. 150,6. 149,3, 148.2. 148.0. 145.5, 141,0, 135,1, 134,5. 133,9. 130,2, 130,1, 122.4, ?š 117,9, 117,8. 117,7. 117,5, 114,2, 112.7. 111.0, 110.8, 108.4, 108.3, 102.1,75.4,66,74,66,69,
65.6, 61,6, 61,2, 60,9, 54,3, 53,5, 52,9, 50,1, 49,3, 34.1. 33,6. 27,5. 9.7; LTIR (KBr) 3400 (s br). 2944 (m). 2881 (m), 1700 (s), 1639 (s). 1501 (w). 1463 (s), 1435 (s), 1356 (m). 1320 (m). 1288 (m). 1269 (m), 1238 (ni), 1213 (m), 1166 (ιη). 1102 (s), 1065 (s). 1030 (m), 999 (m), 938 (m). 807 (w) em '; HRMS (LSI), |m+H]/z vypočteno pro C2()IT,?,O|(,N2: 581,2135. Zjištěno 581,21 12;
to [a],? 27,2° (c 0,50, methanol).
Příklad 6
3? Amid (198,0 mg, 0.341 mmol) se suší a/eotropiekou koncentraci s toluenem (10 ml) za vakua, rozpustí v THE (10 ml) a ochladí na teplotu 0°C. 0.20M Roztok Li AIVVíOEťb (6.8 ml, 1.36 mmol)1' se po kapkách přidává po dobu 10 minut. Reakce se míchá při teplotě 0 °C po dobu
-9 CZ 300326 B6 minut, čímž se získá karbinolainin. R| 0,59 (směs ethylaeetátu a hexanů (4:1)). Kvůli zhášení reakce se přidá nejprve kyselina octová (425 μΙ. 7.44 mmol), pak sc přidá 4,8 M vodný roztok kyanidu draselného (425 μΙ, 7,44 mmol). pak se přidá 4,8 M vodný roztok kyanidu draselného (425 μΙ, 2,04 mmol). bezvodý síran sodný (2,5 g, 17,6 mmol) a Celit« (6 ml), aby se dokončila konverze na amino-nitril a precipitace hlinitých solí (bylo pozorováno bublání). Po 5 minutách se reakce zahřeje na teplotu 23 °C a míchá po dobu 7 hodin. Suspenze se filtruje přes vrstvu Celitu®. eluuje ethylacetátem (100 ml), fento roztok se koncentruje za vakua a čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (100 ml silikagelu. směs ethylaeetátu a hexanů (2:1)), čímž se získá požadovaný produkt ve formě výrazně čisté bílé pěny (175.6 mg, 87 %), io
Rf 0,31 (směs ethylaeetátu a hexanů (4:1)): 'li NMR (400 MHz, CDCh) 6 (směs rotamerú karbamátu) 6,43 (brs. 0,611), 6,26 (s, 0,4H), 6.24 (s. 0.6H). 6,20 (s, 0,4H). 6.07 6,00 (m, IH), 5.97 - 5.82 (ιη, 4H), 5,61 (s. 0,6H), 5.52 (s, 0,4H), 5,37 - 5.17 (m, 311), 4.90 (d, J= 7.8 Hz. 0.4H), 4.84 (d, .1 = 8,3 Hz, 0.611), 4,73 4,60 (ni, 211), 4,16 - 4,08 (ni. 2.6H). 3.97 - 3,94 (ni, is 1.4H), 3.77 (s, I.2H). 3,68 - 3,61 (m, IH), 3,62 (s, 1.8H), 3.49 - 3.36 (m, IH), 3,29 - 3,19 (m, 311). 2.76 - 2,69 (m, IH), 2.11 (s, 1,811), 2,08 (s, 1,211). 2.00 - 1,83 (m. 211): NMR (101 MHz. CDCh) (směs rotamerú karbamátu) 154,3. 153,8. 148,4, 148,34, 148,26, 146,2, 145.9.
144,3, 138,8, 133.62, 133,56. 132,7, 132.2. 130.7, 130,3. 120.5. 120.3, 117,9, 117.8, 117,4,
117.2. 116.3, 112.6. 112,5. 112,1. 111.9, 107.2, 106,4. 101.1. 74.5. 74,0.66,7. 66.5, 64.5, 64,3. 2(i 60,8, 60,5, 59,1. 58.9. 58,0, 56.7. 56.6; 49.9. 49.4, 48,9, 48,7. 31,2, 30,5, 29,7, 25,9. 9.43, 9.35;
ITIR (Čistý) 3369 (m br). 2931 (m br), 1688 (m), 1500 (w), 1463 (m), 1463 (s). 1375 (m), 1325 (m), 1294 (m), 1269 (m).
vypočteno pro CnllqtCN
Příklad 7
1106 (s), 1063 (m), 994 (m), 956 (w) cm ; HRMS (ESI). |rnIH]/z : 592.2295. Zjištěno 592.2316; |α|Ω’$ +30,4° (c 1,0, chloroform).
TfjNPh (l.lckviv.),
EtjM (2.0ekviv,j,
DHAP (0.2 ekvivl CHjCI-,-30 C.38h, 74%
Fenol (170,0 mg, 0,287 mmol) se suší azeotropiekou koncentrací s toluenem (10 ml) za vakua a rozpustí v methylenchloridu (3,0 ml). Přidá se triethylamin (80 μΙ, 0.574 mmol) a 4-dimethyF to aminopyridin (7,0 mg. 0,0574 mmol) a roztok se ochladí na teplotu -30 °C v lázni ze suchého ledu a acetonitrilu. Přidá se Λ-lenyltrifluorniethansulíónimid (1 13,5 mg, 0,318 mmol) v pevné formě a reakce se míchá při teplotě -30 °C v přístroji Cryobath® po dobu 38 hodin. Smčs se nalije do směsi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (100 ml), extrahuje melhylenehloridem (2 x 75 ml), suší šírali nem sodným, filtruje a koncentruje za vakua. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (100 ml silikagelu, gradient ethylaeetátu a hexanů (2:3 až. 3:4)), čímž se získá požadovaný produkt ve formě výrazně čistého filmu (153,4 mg, 74 %).
Ri 0,18 (smčs ethylaeetátu a hexanů (2:3)): II NMR (400 MHz, CDCh) fí (směs rotamerú io karbamátu) 7.16 (s, 0,6H), 6,63 (s. 0,4H). 6,60 (s, 0.6H), 6,45 (s, 0,4H), 6,08 5,86 (m, 4H). 5,74 (m, 0,6H), 5,59 (m, 0.4H). 5.40 - 5,16 (m, 411), 4,96 - 4,89 (m. III). 4,74 - 4,60 (m. 3H), 4,26 (m, IH), 4,19 4.15 (m. 211), 4,00 (m, lil), 3,89 (s, 1,2H). 3.83 (s. 1,811). 3,66 - 3,64 (m, IH), 3,39 - 3.24 (m, 4H). 2,91 - 2,83 (m, IH), 2,11 (s. 1,211), 2,05 (s, I.8H). 1,86 1,78 (m, III);
l'CNMR (101 MHz, CDCI.,) δ (směs rotamerú karbamátu) 154,0, 153,9, 148.6, 148.4. 147,3,
4.s 146,6, 144,7, 144,5, 141,3, 141.0, 139,1. 138.9. 136,9, 136,7. 133,7, 132,2, 132,1, 131,6. 129,4,
127.0. 123,0, 121,5, 121,3, 119,9, I I 8,5 (q. J = 321 liz, Ch), 118,2, 117,7, 117,6, 117.4, 116,3,
- 10CZ 300326 B6
II 6.1. 112.6. 112.3. 112.1. 112.0. 101.3. 101.2, 74,5, 66.9, 66.7. 65.7, 65,5, 62,0, 61.9, 59.54. 59,48. 58,6, 56,5, 49,8, 49,3, 49,0. 48.4, 31.0. 30.4. 26,1, 26,0, 9.5, 9,4; μΤ NMR (376 MHz, BF>OEb standardní pik při -153,0 ppm, CDCI;) δ (směs rotamcrů karbamátu) 74.02. -74,01; FT1R (čistý) 3325 (w br), 2949 (w br), 1688 (rn), 1588 (w). 1500 (m), 1425 (s), 1319 (ni). 1288 (m), 1256 (ni), 1213 (s), I E38 (s), 1 106 (m), 1038 (m), 988 (m), 875 (w) cm HRMS (ESI).
[m+H]/z vypočteno pro C^HhOuNsSF.’,; 724,1788. Zjištěno 724,1803; [ct]j>2<1 +34.3° (c 1,0, chloroform).
Literatura li)
Následující publikace poskytují rozšířené informace a jsou zde uvedeny jako odkaz.
(1) Pionýrské výzkumy v této oblasti provedl Proť. Keiineth L, Rinehart a jeho skupina. Viz (a) Rincharl, K. L.; Shield. L. S. v Topics in Pharniaceulicai Sciences, eds. Brcirner. D. D.; Cromis melín, D. J. A.; Midha, K. K. (Amsterdam Mcdical Press, Noordwijk. The Netherlands). 1989. pp. 613. (b) Rinehart, K. L.; Holt, T. Cí.; Fregeau, N. I..; Keifer, P. A.; Wilson G. R.; Perun, T. J.. Jr.; Sakai. R.: Thompson, A. G.; Stroh, J, G.; Shield, L. S.: Seigler, D. S.; Li, L. II.; Martin, D. G.; Grimmelikhuijzen, C. ,1. P.; Gáde, G. 7. Naí. Prod. 1990, 53, 771. (e) Rinehart. K. L.; Sakai. R.; I lolt, T. G.; Fregeau, N. L.; Perun. I. .1., Jr.; Seigler, D. $.; Wilson, G. R.; Shield, E. S.
Pure Appl. Chem. 1990. 62. 1277. (d) Rinehart, K. L.; Holt, I. G.: Fregeau, N. L.; Stroh, J. G.; Keifer, P. A.; Sun, F.: Ci. L. Π.; Martin. D. G. 7. Org. Chem. 1990. 55. 4512. (e) Wright, A. E.; Forleo. D. A.; Gunawardana, G. P., Gunasekera. S. P.; Koelm, F. E.; McConnell, O. ,1. 7. Org. Chem. 1990, 55. 4508. (f) Sakai, R.; Rincharl, K, L.; Guan, Y.; Wang, H. 7. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1992, 89. 11456.
(2) (a) Business IVeek, 13 September 1999, p. 22. (b) Science 1994, 266, 1324.
(3) Corey. E. .1.; Gin, D. Y.; Kania, R. 7. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202.
.ii.) (4) Martine/., E. J.; Owa, T.: Schreiber, S. L.; Corey, E. 7. Proč. Nutí Acad. Sci. USA 1999, 96,
3496.
(5) Viz Myers, A. G.; Kung, D. W. 7. Am. Chem. Soc. 1999. 121, 10828, jiný přístup k syntéze sloučenin majících struktury jako např. vzorce (5).
(6) Pro metodologii kopulace karboxylové kyseliny a aminu za použiti CIP viz: (a) Akaji. K.: Kuriyama. N.: Kimura. E; Fujiwara, Y.; Kiso, Y. Tetrahcdron Len. 1992, 33, 3177. (b) Akaji, K.; Kuriyama, N,; Kiso, Y. Tetruhedron Lett. 1994, 35, 33 15. (e) Akaji, K.; Kuriyama. N.; Kiso. Y.7. Org. Chem. 1996,61,3350.
(7) Činidlo LiAIIE(OEt)j bylo připraveno přidáním Ι.0Μ roztoku LiAlllj v etheru do roztoku I ekvivalentu ethylaeetátu při teplotě 0 °C a míchání při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin těsně před přidáním; viz: Brown. H.C.; Tsukamoto, A. 7. Am. Chem. Soc. 1964. 86. 1089.
(8) Všeobecné odkazy na redukci laktonií viz: (a) Brown. II. C.: Krishnainurthy, S. Tctrahedron, 1979, 35. 567. (b) Cha. J. S. Org, Prep. Proč. int.. 1989, 21 (4). 451. (c) Seyden-Penne, 7. Reduction by the Alumino and Porohydrides in Organie Synthesis; 2nd Ed.; Wiley VCH : New York, 1997; Section 3. 2. 5.
(9) Pro obecné odkazy na redukci amidu hydridem viz odkaz 7 a také Myers, A, G.; Yang.
Β. 11.; Chen, H.; Gleason. J. I.. 7. Am. ('hem. Soe. 1994, I 16, 9361.
(10) Připravené z vody sycené dusíkem.
-IICZ 300526 B6 (11) Toto činidlo bylo připraveno přidáním 1.0 M roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v Et2O (1 ekviv.) do roztoku ethylacetátu (I ekviv.) v Et2O při teplotě 0 °C. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodiny a určitý podíl tohoto činidla byl používán pro redukci laktonu. Brown. 11. C.; Tsukarnoto, A.,/. Am. Chem. Soc. 1964, 86. 1089.
(12) Připravené z vody sycené dusíkem.
(13) Viz odkaz citovaný v odkazu I I.
Předložený vynález byl detailně popsán včetně výhodných provedení. Ale je možné, aby odborná veřejnost po posouzení předloženého vynálezu provedla modifikace a/nebo zlepšení předloženého vynálezu, avšak zůstala v rozsahu a charakteru tohoto vynálezu, který· je plně definován patentovými nároky.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy meziproduktu kekteinascidinu 743. vyznačující sc tím. že zahrnuje kroky:
    (a) sloučení aminolaktonu 4:
    (4) s aeylaěnítn činidlem připraveným ze sloučeniny 3b:
    (3b)R»H, kde TRS znamená t-butyldimethylsilylovou skupinu,
    za vzniku produktu kopulace vzorce 6:
    (b) reakci sloučeniny vzorce 6 s allylbroniidcm za vzniku amidu vzorce 7:
    (e) redukci laktonu vzorce 7 na odpovídající laktol vzorce 8:
    CZ. 300326 B6 (d) dcsilylaci sloučeniny vzorce 8 na sloučeninu vzorce 9:
    (e) cyklizaci sloučeniny vzorce 9 na sloučeninu vzorce 10;
    5 (0 redukci laktamu ve sloučenině vzorce 10 na odpovídající cyklicky aminak který po reake s 1ICN poskytne pcntacyklický aminonitril vzorce 5:
    - 14 CZ 300326 Bó
  2. 2. Způsob podle nároku I, na přípravu ftalascidinu. vyznačující se tím, že dále zahrnuje kroky;
    5 (g) konverzi sloučeniny vzorce 5 na sloučeninu vzorce 11 působením PhNTfi (ll) kde Tf znamená triťlátovou skupinu a Pii fenylovou skupinu, (If) konverzi sloučeniny 1 1 na mono t-butyldimethylsilyl (TBS) ether vzorce 12:
    (i) etherifikaci methoxy methyleh loridem za vzniku sloučeniny vzorce 13:
    (13)
    - 15 CZ 300326 B6 (j) štěpení Λ'-ally loxykarbony lu a (Λ-allylovýcb skupin ve sloučenině vzorce 13 za vzniku sekundárního aminu vzorce 14:
    (14) (k) Λ-methylaci sloučeniny vzorce 14 za vzniku sloučeniny vzorce 15:
    (I) ( -mctbylaei sloučeniny vzorce 15 za vzniku sloučeniny vzorce 16:
    (16)
    - 16 CZ. 300326 B6 (rn) aeetylaci fenolu vzorce 16 za vzniku odpovídajícího acetátu vzorce 17:
    (n) dcsilylaci sloučeniny vzorce 17 za vzniku primárního alkoholu vzorce 18:
    (o) nahrazení primárního hydroxylu na sloučenině vzorce 18 Mitsunobuovou reakcí za vzniku ftalimídu vzorce 19:
    kde MOM znamená methoxymethylovou skupinu.
    - 17 CZ 3UU326 Bó (p) štěpeni metlioxvmetliyletheru ve sloučenině vzorec 19 katalyzované kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce 2 - ftalascidinu:
  3. 3. Syntetický meziprodukt ze způsobu podle nároku 1 - sloučenina vzorce 6:
    kde I BS znamená t-butyldimetliylsil\ lovou skupinu.
    o kde I BS znamená t- butyldimethylsilylovou skupinu.
    - 18C7. 300326 B6
  4. 5. Synteticky meziprodukt ze způsobu podle nároku 1 - sloučenina vzorce 8 kde TBS znamená t-bntyldimetbylsilylovou skupinu.
  5. 6. Synteticky meziprodukt ze způsobu podle nároku 1 sloučenina vzorce 9 (10)
    - 19 C.
  6. 7. 300326 B6
  7. 8. Synteticky meziprodukt ze způsobu podle nároku 2 - sloučenina vzorce 17:
    (17), kde TBS znamená t-butyldimethyl sily lovou skupinu.
  8. 9. Synteticky meziprodukt ze způsobu podle nároku 2 - sloučenina vzorce 18:
  9. 10. Syntetický meziprodukt ze způsobu podle nároku 2 - sloučenina vz.oree 19:
    in kde MOM znamená inethoxymethylovou skupinu.
  10. 15 ------Konec dokumentu
CZ20022683A 2000-02-11 2001-02-09 Zpusob syntézy meziproduktu pro ekteinascidin a ftalascidin CZ300326B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18179500P 2000-02-11 2000-02-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022683A3 CZ20022683A3 (cs) 2003-01-15
CZ300326B6 true CZ300326B6 (cs) 2009-04-22

Family

ID=22665840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022683A CZ300326B6 (cs) 2000-02-11 2001-02-09 Zpusob syntézy meziproduktu pro ekteinascidin a ftalascidin

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1255759B1 (cs)
JP (1) JP5102925B2 (cs)
KR (1) KR100768331B1 (cs)
CN (1) CN1230437C (cs)
AT (1) ATE368670T1 (cs)
AU (2) AU3813501A (cs)
BR (1) BRPI0108279B1 (cs)
CA (1) CA2400614C (cs)
CY (1) CY1107769T1 (cs)
CZ (1) CZ300326B6 (cs)
DE (1) DE60129669T2 (cs)
DK (1) DK1255759T3 (cs)
ES (1) ES2290114T3 (cs)
HU (1) HU229511B1 (cs)
IL (2) IL151168A0 (cs)
MX (1) MXPA02007767A (cs)
NO (1) NO328648B1 (cs)
NZ (1) NZ520635A (cs)
PL (1) PL209762B1 (cs)
PT (1) PT1255759E (cs)
RU (1) RU2267492C2 (cs)
WO (1) WO2001058905A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107033164A (zh) 2010-05-25 2017-08-11 法马马有限公司 制备海鞘素化合物的合成方法
CN108101934B (zh) * 2016-11-24 2022-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于制备曲贝替定的方法及其中间体
CN110092802B (zh) * 2019-06-21 2022-01-07 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种制备曲贝替定中间体的方法
CN112745327B (zh) * 2019-10-30 2023-08-25 南通诺泰生物医药技术有限公司 一种曲贝替定中间体化合物的制备方法
CN114621245A (zh) * 2020-12-11 2022-06-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种曲贝替定中间体的晶型及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
WO2000018233A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
CZ91499A3 (cs) * 1996-09-18 1999-08-11 President And Fellows Of Harvard College Způsob přípravy ekteinascidinových sloučenin
WO2000018233A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COREY ET AL.:"Enantioselective total synthesis of ecteinascidin 743" J. AM. CHEM. SOC., vol. 118, no. 38, 1996, pages 9202-3 *
CUEVAS C. ET AL.:"Synthesis of ecteinascidin ET-743 and phthalascidin Pt-650 from Cyanosafracin B" ORG. LETT., vol. 2, no. 16, 2000, pages 2545-2548 *
GREENE T. W. ET AL.:"Protective groups in organic synthesis", New York, John Wiley & Sons, Inc. 1991, second edition, pages 77 and 83, sections 78, 79 *

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02007767A (es) 2002-10-23
JP2003522190A (ja) 2003-07-22
BR0108279A (pt) 2002-11-05
HU229511B1 (en) 2014-01-28
HUP0204221A2 (hu) 2003-04-28
HUP0204221A3 (en) 2004-04-28
AU2001238135B2 (en) 2006-08-17
IL151168A (en) 2008-11-03
CY1107769T1 (el) 2013-04-18
CN1425017A (zh) 2003-06-18
NO20023769L (no) 2002-10-10
IL151168A0 (en) 2003-04-10
BRPI0108279B1 (pt) 2016-04-26
AU3813501A (en) 2001-08-20
EP1255759A1 (en) 2002-11-13
DE60129669D1 (de) 2007-09-13
KR20020086517A (ko) 2002-11-18
CN1230437C (zh) 2005-12-07
DE60129669T2 (de) 2008-05-21
NO328648B1 (no) 2010-04-19
RU2002124134A (ru) 2004-01-10
ES2290114T3 (es) 2008-02-16
CA2400614C (en) 2010-10-19
RU2267492C2 (ru) 2006-01-10
WO2001058905A1 (en) 2001-08-16
NZ520635A (en) 2004-05-28
EP1255759B1 (en) 2007-08-01
EP1255759A4 (en) 2004-11-03
CZ20022683A3 (cs) 2003-01-15
KR100768331B1 (ko) 2007-10-18
CA2400614A1 (en) 2001-08-16
PL356392A1 (en) 2004-06-28
DK1255759T3 (da) 2007-12-17
JP5102925B2 (ja) 2012-12-19
NO20023769D0 (no) 2002-08-09
PT1255759E (pt) 2007-10-02
PL209762B1 (pl) 2011-10-31
ATE368670T1 (de) 2007-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5120842A (en) Silyl ethers of rapamycin
US20130012720A1 (en) Total synthesis of salinosporamide a and analogs thereof
WO2013141523A1 (ko) 알킬암모늄아세테이트염을 이용한 새로운 5-아세트옥시메틸푸르푸랄의 제조방법
US6815544B2 (en) Synthetic process for an intermediate for ecteinascidin and phthalascidin compounds
CZ300326B6 (cs) Zpusob syntézy meziproduktu pro ekteinascidin a ftalascidin
AU2001238135A1 (en) Synthetic process for an intermediate for ecteinascidin and phthalascidin compounds
JPH0631240B2 (ja) ラクトンの製造方法
US5508397A (en) Activated macrolactams
US20100317868A1 (en) Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein
Höck et al. Chirality transfer in an Ireland–Claisen rearrangement: a new approach toward the Iboga alkaloids
Ninomiya et al. Synthesis of novel gem-difluorinatedcyclopropane hybrids: Applications for DNA cleavage agents switched by photo irradiation
EP0389244A1 (en) Process for synthesis of FK-506 C10-C18 intermediates
US4740598A (en) Conversion of aristeromycin into cyclaradine
US9102683B2 (en) Heterocyclic compounds
JP4126555B2 (ja) 光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物および光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物の製造方法
EP0280962A1 (en) Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives
ES8302687A1 (es) &#34;procedimiento para la preparacion de derivados de 2-oxa-biciclo (3.3.0) octano&#34;.
US20030153769A1 (en) Processes for preparing imidazole derivatives and salts thereof
WO2005016904A1 (en) Process for preparing 4-alkyl-or 4-aryl-oxycarbonyl paclitaxel analogs and novel intermediates
JPH072846A (ja) テトラヒドロフルフリルアルコール誘導体
GB2104893A (en) Azetidinone derivatives
JP2001233890A (ja) スルホニル化ヌクレオシド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210209