KR20020086517A - 엑틴아시딘과 탈아시딘 화합물들의 중간체의 합성 공정 - Google Patents
엑틴아시딘과 탈아시딘 화합물들의 중간체의 합성 공정 Download PDFInfo
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Abstract
효능있는 항암제 엑틴아시딘(ecteinascidin) 743과 탈아시딘(phthalascidin)의 합성을 위해 반응물들(화학 구조식 3b와 4)로부터, 핵심 중간체인 오환의 아미노 니트릴(화학 구조식 5)을 합성하는 효율적인 공정이 개시된다.
Description
엑틴아시딘 743(화학 구조식 1, ecteinascidin 743; Et 743)은 대단히 효능있는 해양에서 찾아낸 항암제1이며, 현재 환자들을 대상으로 다양한 임상 실험중인 항암제이다2. 이 화합물은 피막이 있는(tunicate) 엑티나시디아 터비나타(Ecteinascidia turbinata )인 천연 자원으로부터 충분히 이용가능하지 않기에, 1996년3에 해설된 전체 합성 루트(totally synthetic route)에 의해 공업적으로 생산되고 있다. 더욱 최근에, Et 743의 구조적 유사체인 화학 구조식 2의 탈아시딘(phthalascidin; Pt 650)은 Et 743과 매우 유사한 항암 활성을 나타내는 것으로 발견되었다1.
[화학 구조식 1]
[화학 구조식 2]
화학 구조식 1의 Et 743과 화학 구조식 2의 Pt 650은 화학 구조식 3a 또는 3b와 43의 블럭들로부터 공통의 오환(pentacyclic) 중간체(화학 구조식 5)를 거쳐 합성된다.
[화학 구조식 3a 및 3b]
[화학 구조식 4]
[화학 구조식 5]
화학 구조식 5의 화합물을 합성하는 것은 종래에는3화학 구조식 3a와 4의 블럭들로부터 여섯 단계를 거쳐 이루어졌으며, 총괄 수율은 35%이며, 각 단계당 평균 수율은 약 84%이다. 화학 구조식 1 과/또는 2의 공업상의 합성은 결국 수킬로그랩의 스케일로 경제적으로 생산되어야 하기에, 화학구조식 2와 3에서 5로 변하는더욱 효율적이고 재현성있는 대안적인 루트를 찾아야 한다.
본 발명은 효능있는 항암제 엑틴아시딘(ecteinascidin) 743과 탈아시딘(phthalascidin)의 합성을 위해 반응물들(화학 구조식 3b와 4)로부터, 핵심 중간체인 오환의 아미노 니트릴(화학 구조식 5)을 합성하는 공정에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 첫번째 기술적 과제는 화학 구조식 5의 중간체 화합물을 제조하기 위한 새로운 합성 공정을 제공하고자 한다. 따라서 종래보다 수행하기 간단하며 6단계 안에 화학구조식 3b3와 4를 더해 5로 만들 수 있는 새로운 합성 공정을 제공하며, 총괄 수율이 57%이고, 각 단계마다 평균 수율이 거의 92%가 되고자 한다. 오환인 화학 구조식 5를 갖는 화합물의 바람직한 합성 공정은 아래 도식 15에 요약되어 있다.
[도식 1]
본 발명의 두번째 기술적 과제는 화학 구조식 5의 오환의 화합물을 화학 구조식 2의 탈아시딘으로 전환하는 새로운 합성 공정을 제공하는데 있다. 상기 새로운 합성공정을 순조롭게 진행하여 우수한 수율(각 단계마다 평균 수율 90.8%)을 얻고자 한다. 상기 공정은 아래의 도식 2에서 약술된다.
[도식 2]
도식 1에서 나타난 것처럼, THF안에 공비혼합적으로 건조된 (C7H8-THF) 아미노 락톤(화학 구조식 4)을 넣은 용액을 0℃에서 액적(dropwise)별로 아크릴화제와 함께 처리되었으며, 이때 상기 아크릴화제는 화학구조식 3b3의 산(1.03 당량), 1-히드록시-7-아자벤조-트리아졸(1-hydroxy-7-azabenzo-triazole; HOAT, 1.08당량), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸이디늄 헥사플르오로포스페이트(2-chloro-1,3-dimethylimidazolidinium hexafluorophosphate;CIP, 1.03 당량)과 트리에틸아민(triethylaine, 2.06 당량)을 0℃에서 CH2Cl2용액에 넣어 준비되었다6.
추출 검사를 통해 얻어진 화학 구조식 6의 결합 생성물은 과잉 알릴 브로마이드(allyl bromide)와 1.09당량의 Cs2CO3와 함께 23℃에서 DMF 용액안에서 처리함으로써 더이상의 정제 없이 알릴화되어, 실리카 겔(silica gel)로 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)를 한 후에, 화학 구조식 3a와 4로부터, 화학 구조식 7의 아미드를 얻었다. 이때, 총괄 수율이 81%이다.
화학 구조식 7의 락톤 기를 대응하는 락톨(lactol, 화학 구조식 8)로 선택적으로 환원하는 것은 1.1 당량의 리튬 디에톡시알루미늄 히드라이드(lithium diethoxyaluminum hydride, LiAlH2(OEt)2)를 에테르(ether)에 넣고 -78℃의 온도에서 15분간 반응시켜 달성되었으며 95%의 수율7,8을 얻었다. 0.6M의 트리플릭(triflic) 산을 3:2 H2O-CF3CH2OH에 45℃에서 7시간동안 사용하는 화학 구조식 9의 고리화(정제 없이) 및 화학 구조식 8에서 9로의 디실릴레이션(desilylation)은 화학 구조식 8로부터 화학 구조식 10의 오환의 생성물을 총괄수율 89%를 갖도록 생산했다.
마침내, 화학 구조식 10의 락탐(lactam) 기는 4당량의 LiAlH2(OEt)2을 THF안에 0℃에서 35분 동안 처리함으로써, 대응하는 고리 아미날(aminal)로 완전히 환원될 수 있었다. 상기 아미날을 HCN에 노출시키고 실리카겔로 플래시 크로마토그래피한 후 화학구조식 10의 물질로부터 오환의 아미노 니트릴(화학 구조식 5)을 형성하였으며 이때 총괄 수율은 87%이다9.
도식 1에서 약술되고 위에서 설명된 화학 구조식 5의 합성은 기존에 사용된 합성 방법에 비해 상대적으로 더욱 이롭다. 왜냐하면 실질적으로 총괄 수율이 더 클뿐 아니라(종래는 35%이고 본 발명은 57%), 공업적 단계들, 특히 아미드 결합 단계(화학 구조식 2a+3에서 6으로 가는 과정)와 내부 픽테-스펭글러(Pictet-Spengler) 고리화 단계(화학 구조식 9에서 10으로 가는 과정)가 더욱 간단하고 재현성이 좋기 때문이다.
게다가, 제품을 정화하거나 스케일 업하는데에 있어서 어떠한 어려움도 없다.
도식 1에서 보여진 과정들의 성공에 있어서 중요한 원소는 두개의 환원 단계, 즉, 화학 구조식 8에서 9로 가는 단계와 10에서 5로 가는 단계를 위한 LiAlH2(OEt)2의 높은 효율과 선택비였다. 그리고 이는 이 시약이 그전에 사용되던 것보다 더욱 자주 합성에 사용될 수 있다는 것을 제시한다.
도식 2에서, 오환의 트리올(triol)(화학 구조식 5)는 첫번째로, 1.1 당량의 PhNTf2(MaMurry 시약), 2 당량의 Et3N 그리고 0.2 당량의 4-디메틸-아미노피리딘(4-dimethyl-aminopyridine)을 CH2Cl2안에 30℃의 온도에서38시간 동안 처리함으로써, 페놀릭 모노트리플레이트(phenolic monotriflate)(화학구조식 11, 단계는 도시하지 않음)으로 전환되었다. 이때 수율이 74%이었다. 상기 화학 구조식 11의 모노(mono) 터셔리-부틸디메틸실릴(t-butyldimethylsilyl, TBS) 에테르(화학 구조식 12)로의 전환과 메톡시메틸 클로라이드(methoxymethyl chloride, MOMCl)로 에테르화(etherification)는 화학구조식 13을 높은 수율로 형성했다.
화학 구조식 13에서 노르말-알릴옥시카르보닐(N-allyloxycarbonyl)과 오르소-알릴 기들(O-allyl groups)의 분해는 이차 아민(secondary amine, 화학 구조식 14)를 94%의 수율로 형성하며 상기 이차 아민은 화학 구조식 15의 화합물로 노르말-메틸화(C-methylate)되었고 화학 구조식 16의 화합물로 씨-메틸화(C-methylate)되었다. 페놀(화학 구조식 16)의 아세틸화는 대응하는 아세테이트(화학구조 17)를 생성하였고 아세테이트의 데실릴레이션(desilylation)은 일차 알콜(화학구조식 18)을 형성하였다. 상기 화학 구조식 18의 일차 히드록실의 미추노부(Mitsunobu) 치환은 화학 구조식 19의 탈이미드(phthalimide)를 생성했고, 상기 탈이미드로 메톡시메틸 에테르(methoxymethyl ether)의 산-촉매 분해는 순수한 탈아시딘(phthalascidin, 화학구조식 2)을 생성했다.
Et 743(화학구조식 1)의 종래의 합성 과정은 큰 스케일의 합성에 적합하다는 것이 입증되었기에, 탈아시딘(2)를 형성하는 새로운 과정이 그러할듯이4, 여기에 설명된 본 발명의 개선된 과정은 더욱 유용할 것이라고 기대된다. 왜냐하면 탈아시딘은 엑틴아시딘 743보다 더욱 안정하며 만들기가 꽤 쉽기 때문에, 더욱 실제적인 치료제가 될 것이다.
본 발명은 이해를 돕는 다음의 예들을 참고하여 더욱 설명될 것이다. 그러나 다음의 예들에 한정되지 않는다. 여기에 기록되는 모든 퍼센트들은 구체적으로 언급되지 않으면 중량 퍼센트를 의미한다. 모든 온도들은 섭씨 온도 ℃로 표현된다.
<예 1>
산(224mg, 0.400mmol)은 증류된 아세트산(5.0mL)과 0.2N HCl10(1.5mL)에 용해되었고 110℃까지 가열되었다. 5.5시간 후에 상기 반응은 액포로(in vacuo) 응집되었고 반복적인 액포 공비 농도로(in vacuo azeotropic concentration) 톨루엔(3x10mL)을 사용하여 건조되었고 DMF(1.0mL)안에 용해되었다. 터셔리-부틸디메틸시릴 클로라이드(tert-Butyldimethylsilyl chloride, 304mg, 2.03 mmol)과 이미다졸(imidazole,152mg, 2.24mmol)은 고체로써 첨가되었고 이 혼합물은 23℃에서 2시간동안 섞였다. 반응은 2:1 아세트산-물(1.5mL)를 사용하여 억제되었고, 30분동안 섞여졌다. 반응은 0.5M의 수성 옥살산(aqueous oxalic acid, 1.5mL) 속으로 옮겨졌고, 3:7 에틸 아세테이트-헥산(ethyl acetate-hexane, 2x100mL)를 사용하여 추출되었다. 결합된 유기막들은 포화된 소금물(100mL)를 사용하여 세정되었고, 황화 나트륨을 사용하여 건조되었고, 여과되었고, 액포로 응집되었다. 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100mL 실리카겔, 0.1%의 아세트산-에틸 아세테이트에 대해 그레디언트(gradient) 1:1 에틸 아세테이트-헥산)으로 정제되어, 실질적으로 순수하고 깨끗한 점성진 기름(204.6mg, 95%)으로써, 원하는 제품을 얻었다.
Rf0.10(에틸 아세테이트);1H NMR(400MHz, CDCl3) δ10.25(br s, 1H), 6.32(s, 2H), 5.90(ddt, J=17.0, 10.6, 5.4Hz, 1H), 5.28(d, J=17.1Hz, 1H), 5.20(d, J=10.4Hz, 1H), 5.11(d, J=8.Hz, 1H), 4.61-4.57(m, 1H), 4.55(d, J=5.5Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.04(dd, J=14.0, 5.1Hz, 1H), 2.93(dd, J=14.0, 6.4Hz, 1H), 0.99(s, 18H), 0.15(s, 12H);13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ176.3, 155.7, 149.9, 142.2,132.5, 130.5, 118.0, 115.6, 66.1, 60.0, 54.5, 37.2, 25.8, 18.4, -4.6;FTIR(neat) 3438(m), 3331(m), 3088(m v br), 2956(s), 2931(s), 2894(s), 2863(s), 1719(s), 1578(s), 1496(s), 1361(s), 1253(s), 1231(s), 1093(s), 1010(m), 938(w), 831(s)cm-1; HPLC(고성능액체크로마토그래피) 분석은 디아조메탄(diazomethane)을 사용하여 유도체화한후 수행되어 메틸 에테를를 만들었다(ChiralPak Ad, 헥산에 1% 이소프로파놀을 첨가, 유속:1.0mL/min, λ=226nm),96% ee, RT=11.1분(큰쪽), 9.2분(작은쪽); HRMS(FAB), C26H46O7NSi2:540.2813를 위해 계산된 [m+H]/z, 결과는 540.2823;[α]D 23+18.8℃(c1.0, 메틸렌 클로라이드).
<예 2>
아민(100.0mg, 0.380mmol)은 액포 공비 농도로 2:3 THF-톨루엔(5mL)를 사용하여 건조되었고, THF(1.5mL)에 용해되었고 0℃에서 냉각되었다. 다른 플라스크에서 산(211.9mg, 0.392mmol)과 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 55.8mg, 0.410mmol)은 액포 공비 농도로 2:3 THF-톨루엔(5mL)))를 사용하여 건조되었고, 메틸렌 클로라이드(1.5ml)안에서 용해되었다. 이 플라스크에 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸이디늄 헥사플루오로포스페이트(2-chloro-1,3-dimethylimidazolidinium hexafluorophosphate, 109.3mg, 0.392mmol)이 고체로서 그리고 트리에틸아민(109㎕, 0.782mmol)을 주사기를 통해 첨가하여 맑고 어두운 노란 용액을 얻었다. 이 혼합물은 23℃에서 3분동안 섞였고, 그후 0℃까지 냉각되었고, 아민을 포함하는 플라스크로 주입되었다. 메틸렌 클로라이드(1.5mL)는 플라스크 안의 잔유물을 옮기는데에 사용되었다. 황금빛의 용액은 0℃에서 18시간동안 섞였고, 23℃까지 가열되었고, 추가로 6시간동안 섞였다. 반응은 에틸 아세테이트(6mL)와 희석되었고 부분적으로 액포로 응집되어 메틸렌 클로라이드를 제거했다. 용액은 0.5M 수성 아테트산(100mL)에 따라졌고, 3:7에틸 아세테이트-헥산(100mL)를 사용하여 추출되었고, 포화된 수성 나트륨 비카르보네이트(saturated aqueous sodium bicarbonate, 100mL)를 사용하여 세정되었다. 수성막들은 3:7 에틸 아세테이트-헥산(100mL)를 사용하여 재추출되었고, 결합된 유기막들은 황화나트륨으로 건조되었고, 여과되었고, 액포로 응집되어 맑은 막(~300mg)을 형성하였다. 상기 잔여물은 더이상의 정제없이 사용되었다. 상기 물질은 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피(100mL 실리카겔, 1:3 내지 2:3의 에틸 아세테이트-헥산의 그레디언트)로 정제될 수 있다. 그러나 오직 50% 수율만이 얻어졌는데 아마도 분해를 촉진하는 실리카겔 때문일 것이다.
<예 3>
페놀(~300mg, 0.380mmol)은 액포 공비 농도로 톨루엔(5mL)를 사용하여 건조되었고 DMF(15mL)안에서 용해되었다. 알릴 브로마이드(330㎕, 3.82mmol)은 주사기를 통해 첨가되었고, 액포로 건조된 인화성의 세슘 카르보네이트(cesium carbonate, 134.7mg, 0.413mmol)은 고체로서 첨가되었고, 반응은 23℃에서 2시간동안 섞였다. 반응은 물(300mL)속에 따라졌고, 1:4에틸 아세테이트-헥산(2x150mL)를 사용하여 추출되었고, 포화된 소금물(100mL)를 사용하여 세정되었고, 황화 나트륨으로 건조되었고, 여과되었고, 액포로 농축되었다. 상기 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피(75mL 실리카겔, 1:4 내지 3:7의 에틸 아세테이트-헥산의 그레디언트)로 정제되어 실질적으로 순수하고 깨끗한 막(252.9mg, 두단계를 거쳐 81%의 수율)으로서 원하는 제품을 얻을 수 있었다. 이 물질은 또한 실리카겔에 대해 불안정한것으로 밝혀져 신속한 크로마토그래피가 관찰된 수율을 얻는데에 중요하였다.
<예 4>
락톤(354.1mg, 0.429mmol)은 액포 공비 농도로 톨루엔(10mL)를 사용하여 건조되었고, 디에틸 에테르(8.0mL)안에 용해되었고, 드라이 아이스-아세톤 조(그릇)에서 -78℃까지 냉각되었다. LiAlH2(OEt)2(4.7mL, 0.47mmol)11의 0.10M 용액은 액적으로 플라스크 측면 아래로 2분동안 첨가되었다. 반응은 -78℃에서 15분동안 섞였고, 그후 옅은 노란 용액이, 신속하게 섞는 동안, 0.1N HCl(50mL)안에 0℃에서 따라졌다. 이 용액은 디에틸 에테르(2x75mL)를 사용하여 추출되었고, 포화된 소금물(50mL)을 사용하여 세정되었고, 황화나트륨으로 건조되었고, 여과되었고, 액포로 농축되었다. 상기 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피(150mL 실리카겔,3:7 내지 2:3 내지 1:1의 에틸 아세테이트-헥산의 그레디언트)로 정제되어 실질적으로 순수하고 깨끗한 막(339.0mg, 95%의 수율)으로서 원하는 제품을 얻을 수 있었다.
<예 5>
락톨(316.3mg, 0.382mmol)은 질소가 일소된 메탄올(3.8mL)안에 용해되었다. 무수 칼륨 불화물(anhydrous potassium fluoride, 110.3mg, 1.90mmol)은 고체로서 첨가되었고, 상기 용기안에 질소가 펌핑되거나 일소되었다. 상기 반응은 23℃에서 30분동안 섞였고, 옅은 분홍의 혼합물은 톨루엔(5mL)와 희석되었고 액포로 농축되었다. 잔여물은 질소가 일소된 2,2,2-트리플루오로에탄올(2,2,2-trifluoroethanol, 15mL)12안에 용해되었고, 부틸화된 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, 4.3mg, 0.02mmol)이 고체로써 첨가되었다. 플라스크는 0.1M의 수성 트리플루오로메탄슬폰산(aqueous trifluoromethanesulfonic acid, 23mL)로 채워졌고, 상기 용기안에 다시 질소가 펌핑되거나 일소되었다. 용액은 45℃에서 기름조에서 7시간동안 섞였다. 혼합물은 부분적으로 액포로 농축되어 알콜을 제거하였고, 80% 포화된 소금물(100mL)속에 따라졌고, 에틸 아세테이트(2x100ml)를 사용하여 추출되었고, 포화된 소금물(50mL)로 세정되었고, 황화나트륨으로 건조되었고, 여과되었고, 액포로 농축되었다. 상기 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피(100mL 실리카겔, 5:95 메탄올-메틸렌 클로라이드)로 정제되어 실질적으로 순수한 하얀 고체(198.5mg, 89%의수율)으로서 원하는 제품을 얻을 수 있었다. 결정은 톨루엔으로부터 얻어졌다.
<예 6>
아미드(198.0mg, 0.341mmol)은 액포 공비 농도로 톨루엔(10mL)를 사용하여건조되었고, THF(10mL)에 용해되었고, 0℃까지 냉각되었다. LiAlH2(OEt)2(6.8mL, 1.36mmol)13의 0.20M 용액은 액적으로 10분동안 첨가되었다. 반응은 0℃에서 35분동안 이루어져 카르비놀아민(carbinolamine), Rf 0.59(4:1 에틸 아세테이트-헥산)을 생성하였다. 아세트산(425㎕, 7.44mmol)은 반응을 억제하기 위하여 첫번째로 첨가되었다. 그리고, 4.8M 수성 칼륨 시아나이드(potassium cyanide, 425㎕, 2.04mmol), 무수 칼륨 황산염(anhydrous sodium sulfate, 2.5g, 17.6mmol)그리고 셀라이트(Celite, 6mL)를 첨가하여 아미노-니트릴로의 전환에 영향을 주었고 알루미늄 염을 침전시켰다. 거품이 생기는 것이 관찰되었고 5분 후에 반응은 23℃까지 가열되었고 7시간동안 섞였다. 현탁액은 셀라이트 패트를 통해 여과되었고, 에틸 아세테이트(100mL)를 사용하여 세정되었다. 이 용액은 액포로 농축되었고, 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피(100mL 실리카겔, 2:1 에틸 아세테이트-헥산)으로 정제되어 실질적으로 순수한 하얀 거품(175.6mg, 87%의 수율)으로서 원하는 제품을 얻을 수 있었다.
<예 7>
페놀(170.0mg, 0.287mmol)은 액포 공비 농도로 톨루엔(10mL)를 사용하여 건조되었고 메틸렌 클로라이드(3.0mL)안에서 용해되었다. 트리에틸아민(80㎕, 0.574mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(7.0mg, 0.0574mmol)은 첨가되었고 용액은 드라이아이스-아세토니트릴(acetonitrile) 조에서 -30℃까지 냉각되었다. 노르말-페닐트리플루오로메탄슬폰이미드(N-phenyltrifluoromethanesulfonimide, 113.5mg, 0.318mmol)은 고체로써 첨가되었고, 반응은 -30℃에서 크라이어베스(Cryobath)안에서 38시간동안 이루어졌다. 혼합물은 1:1 포화된 수성 나트륨 비카르보네이트-포화된 소금물(100mL)속에 따라졌고, 메틸렌 클로라이드(2x75mL)를 사용하여 추출되었고, 황화 나트륨으로 건조되었고, 여과되었고, 액포로 농축되었다. 상기 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피(100mL 실리카겔, 2:3 내지 3:4의 에틸 아세테이트-헥산의 그레디언트)로 정제되어 실질적으로 순수하고 깨끗한 막(153.4mg, 74%의 수율)으로서 원하는 제품을 얻을 수 있었다.
효능있는 항암제 엑틴아시딘(ecteinascidin) 743과 탈아시딘(phthalascidin)의 합성을 위해 반응물들(화학 구조식 3b와 4)로부터, 핵심 중간체인 오환의 아미노 니트릴(화학 구조식 5)을 효율적으로 합성할 수 있다.
<각주>
다음의 발행물들은 배경 지식을 제공하고 여기에 참조문헌으로 첨부된다.
(1) 이 분야에서 선구적인 연구가 Kenneth L. Rinehart 교수등에 의해 이루어졌다. 참조할 것:(a) Rinehart, K. L.; Shield, L.S. in Topics in Pharmaceutical Sciences, eds. Breimer, D. D.; Crommelin, D.J.A.; Midha, K.K.(Amsterdam Medical Press, Noordwijk, The Netherlands), 1989, pp. 613.(b)Rinehart,K.L.; Holt, T.G.;Freqeau, N.L.; Keifer, P.A.;Wilson,G.R.; Perun,T.J.,Jr.;Sakai,R.lThompson,A.G.;Stroh,J.G.;Shield,L.S.;Seigler,D.S.;Li,L.H.;Martin,D.G.;Grimmlikhuijzen,G.J.P.;Gade,G.J.Nat.Prod. 1990,53771.(c)Rinehart,K.L.;Sakai,R;Holt,T.G.;Freqeau,N.L.;Perun,T.J.,Jr.;Seigler,D.S.;Wilson,G.R.;Shield,L.S.Pure Appl.Chem.1990,62,1277.(d)Rinehart,K.L.;Holt,T.G.;Freqeau,N.L.;Stroh,J.G.;Keifer,P.A.;Sun,F.;Li,L.H.;Martin,D.G.J.Org.Chem 1990,55,4512.(e)Wright,A.E.;Forleo,D.A.;Gunawardana,G.P.;Gunasekera,S.P.;Koehan,F.E.;McConnell,O.J.J.Org.Chem.1990,55,4508.(f)Sakai,R.;Rinehart,K.L.;Guan,Y.;Wang,H.J.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992,89,11456.
(2)(a)Business Week, 13 September 1999, p.22(b)Scinece 1994,266, 1324.,
(3)Corey,E.J.;Gin,D.Y.;Kania,R.J.Am,Chem.Soc.1996,118,9202
(4)Martines,E.J.;Owa,T.;Schreiber,S.L.;Corey,E.J.Proc.Natl.Acad.Sci.USA1999,96,3496.
(5) 화학 구조식 5와 같은 구조의 합성을 다른 방식으로 한 것:Myers,A.G.;kung,D.W.J.Am,Chem.Soc.1999, 121, 10828.
(6) CIP를 사용한 카르복실산-아민 결합 방법론을 위해 참조할 것:(a)Akaji,K.;Kuriyama,N.;Kimura,T.;Fujiwara,Y.;Kiso,Y.Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3177.(b)Akaji,K.;Kuriyama,N.;Kiso, Y.Tetrahedron Lett. 1994, 35,3315.(c)Akaji.K.;Kuriyama,N.;Kiso,Y.J.Org.Chem.1996,61,3350.
(7) 시약 LiAlH2(OEt)2는 0.1M의 LiAlH4의용액을 에테르에 첨가하여 1 당량의 에틸 아세테이트를 0℃에서 만들고 사용하기전 0℃에서 2시간동안 저어주어 만들었다. 참조할 것:Brown,H.C.;Tsukamoto,A.j.Am Chem.Soc. 1994, 86, 1089.
(8) 락톤의 환원에 관한 일반적인 견해들, 참조할 것:(a)Brown,H.C.Krishnamurthy,S.Tetrahedron,1979,35,567.(b)Cha,J.S.Org.Prep.Proc. Int.,1989,21(4),451.(c)Seyden-Penne,J.Reduction by the Alumino and Borohydrides in Organic Synthesis; @nd Ed.;Wiley-VCH:NewYork, 1997;SEctopm 3.2.5.
(9) 수소화합물로 아미드를 환원시키는 것에 관한 참조문헌 7번 외에 일반적인 참조 사항:Myers,A.G.;Yang,B.H.;Chen,H.;Gleason,J.L.J.Am,Chem.Soc. 1994,116,9361.
(10) 질소로 일소된 물로 만들어졌다.
(11) 이 시약은 1.0M의 리튬 알루미늄 히드라이드의 용액을 Et2O(1당량)에 첨가하여 0℃에서 Et2O안에 1 당량의 에틸 아세테이트 용액으로 만어졌다. 이 혼합물은 0℃에서 2시간동안 저어졌고 이 시약의 일부는 락톨(lactol)을 환원하는데 사용되었다.
(12) 질소로 일소된 물로 만들어졌다.
(13) 참조 문헌 11번 참조.
Claims (16)
- (a) 화합물 3b:를 아미노 락톤 4:와 함께,아크릴화제를 사용하여 화합시키어 결합된화합물 6:을 형성하는 단계;(b) 상기 화합물을 알릴 브로마이드(allyl bromide)와 함께 처리하여아미드 7:을 형성하는 단계;(c) 상기 락톤 화합물 7을 대응하는 락톨(lactol),화합물 8:로 환원하는 단계;(d) 화합물 8을 화합물 9:로 데실릴레이션(desilylation)하는 단계;(e) 화합물 9를 화합물 10:으로 고리화하는 단계; 및(f) 화합물 10의 락탐을 대응하는 고리 아미날(aminal)로 환원하고 상기 고리 아미날을 HCN에 노출하여오환의 아미노 니트릴, 화합물 5:를 형성하는 단계를 구비하는 도식 1의 합성 공정.
- (a) 화합물 11:을 모노 터셔리-부틸디메틸시릴(mono t-butyldimethylsilyl, TBS) 에테르인 화합물 12:로 전환하는 단계;(b) 메톡시메틸 클로라이드(methoxymethyl chloride)를 사용하여 에테르화하여 화합물 13:을 형성하는 단계;(c) 상기 화합물 13에서 노르말-알릴옥시카르보닐(N-allyloxycarbonyl)과 오르소-알릴기들(O-allyl groups)을 분해하여 이차 아민인 화합물 14:를 형성하는 단계;(d) 상기 화합물14을 노르말-메틸화(N-methylation)하여 화합물 15:를 형성하는 단계;(e) 상기 화합물 15를 씨-메틸화(C-methylation)하여 화합물16:을 형성하는 단계;(f) 상기 페놀 16을 아세틸화하여 대응하는 아세테이트인 화합물 17:을 형성하는 단계;(g) 상기 화합물 17을 데실릴레이션하여 일차알콜인 화합물18:을 형성하는 단계;(h) 상기 화합물 18의 일차 히드록실(primary hydroxyl)을 미추노부(Mitsunobu) 치환하여 탈이미드(phthalimide)인 화합물 19:를 형성하는 단계;(i) 상기 화합물 19에서 메톡시메틸 에테르(methoxymethyl ether)를 산-촉매로 분해하여 화합물 2인탈아시딘(phthalascidin):을 형성하는 단계를 구비하는 도식 2의 합성 공정.
- 제 1 항에 있어서,도식 1의 합성 중간체는 화합물 6:인 것을 특징으로 하는 합성 공정.
- 제 1 항에 있어서,도식 1의 합성 중간체는 화합물 7:인 것을 특징으로 하는 합성 공정.
- 제 1 항에 있어서,도식 1의 합성 중간체는 화합물 8:인 것을 특징으로 하는 합성 공정.
- 제 1 항에 있어서,도식 1의 합성 중간체는 화합물 9:인 것을 특징으로 하는 합성 공정.
- 제 1 항에 있어서,도식 1의 합성 중간체는 화합물 10:인 것을 특징으로 하는 합성 공정.
- 제 2항에 있어서,도식 2의 합성 중간체는 화합물 11:인 것을 특징으로 하는 합성 공정.
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- 제 2항에 있어서,도식 2의 합성 중간체는 화합물 16:인 것을 특징으로 하는 합성 공정.
- 제 2항에 있어서,도식 2의 합성 중간체는 화합물 17:인 것을 특징으로 하는 합성 공정.
- 제 2항에 있어서,도식 2의 합성 중간체는 화합물 18:인 것을 특징으로 하는 합성 공정.
- 제 2항에 있어서,도식 2의 합성 중간체는 화합물 19:인 것을 특징으로 하는 합성 공정.
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