PL209762B1 - Sposób wytwarzania pentacyklicznego aminonitrylu stanowiącego półprodukt do syntezy ekteinascydyny 743 lub ftalascydyny oraz pólprodukty - Google Patents
Sposób wytwarzania pentacyklicznego aminonitrylu stanowiącego półprodukt do syntezy ekteinascydyny 743 lub ftalascydyny oraz pólproduktyInfo
- Publication number
- PL209762B1 PL209762B1 PL356392A PL35639201A PL209762B1 PL 209762 B1 PL209762 B1 PL 209762B1 PL 356392 A PL356392 A PL 356392A PL 35639201 A PL35639201 A PL 35639201A PL 209762 B1 PL209762 B1 PL 209762B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- ethyl acetate
- synthesis
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- -1 amide compound Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 7
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 5
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLZSHJRGGLBC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;carbon dioxide Chemical compound CC#N.O=C=O PWQLZSHJRGGLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N phenyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pentacyklicznego aminonitrylu stanowiącego półprodukt do syntezy ekteinascydyny 743 lub ftalascydyny oraz półprodukty, stosowane w tej syntezie.
Ekteinascydyna (1, Et 743) jest wyjątkowo silnym środkiem przeciwnowotworowym1 pochodzenia morskiego, który obecnie jest poddawany badaniom klinicznym na ludziach2 w różnych ośrodkach. Ponieważ wymieniony związek nie jest łatwo dostępny ze źródeł naturalnych, osłonic Ecteinascidia turbinata, to jest wytwarzany w skali przemysłowej według drogi syntezy totalnej, ujawnionej w 1996.3 Ostatnio odkryto, że strukturalny analog Et 743, związek 2 (ftalascydyna, Pt 650) wykazuje działanie przeciwnowotworowe, w zasadzie nie różniące się od 1.4
3
W znanych procesach, oba związki 1 i 2 są syntetyzowane z elementów strukturalnych 3 i 43 poprzez pentacykliczny półprodukt 5.
3
Syntezę 5 zrealizowano pierwotnie3 z wykorzystaniem elementów strukturalnych 3a i 4, w sześciu etapach z całkowitą wydajnością 35% (przeciętna wydajność w etapie ok. 84%). Ta wydajność jest niezadowalająca dla przemysłowej syntezy związków 1 i/lub 2, która jest prowadzona w skali wielokilogramowej.
Celem wynalazku jest opracowanie bardziej wydajnej i powtarzalnej, alternatywnej drogi syntezy od związków 3 i 4 do związku 5.
Według wynalazku, sposób wytwarzania pentacyklicznego aminonitrylu o wzorze 5, stanowiącego półprodukt do syntezy ekteinascydyny 743 oraz ftalascydyny, charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy, w których
PL 209 762 B1 (a) prowadzi się reakcję aminolaktonu 4:
ze środkiem acylującym, stanowiącym związek 3b:
i wytwarza się , jako produktu sprzę gania, zwią zek 6:
PL 209 762 B1 (b) traktuje się związek 6 bromkiem allilu, i wytwarza się amid stanowiący związek 7:
(c) redukuje się ugrupowanie laktonowe w związku 7 do odpowiadającego laktolu, i wytwarza się związek 8:
(d) desililuje się związek 8 do związku 9:
PL 209 762 B1 (e) prowadzi się cyklizację związku 9 do związku 10:
(f) redukuje się ugrupowanie laktamowe w związku 10 do odpowiadającego cyklicznego aminalu, który pod działaniem HCN dostarcza pentacykliczny aminonitryl, stanowiący związek 5:
Według wynalazku, półprodukt do procesu określonego powyżej, stanowi związek 6:
PL 209 762 B1
Według wynalazku, półprodukt do procesu określonego powyżej, stanowi związek 7:
Według wynalazku, półprodukt do procesu określonego powyżej, stanowi związek 8:
Według wynalazku, półprodukt do procesu określonego powyżej, stanowi związek 10:
PL 209 762 B1
Nieoczekiwanie stwierdzono, że sposób według wynalazku, prowadzący do wytworzenia półproduktu 5, jest prostszy do przeprowadzenia niż sposób pierwotny. Ponadto, w procesie obejmującym reakcję związku wyjściowego 3b3 ze związkiem 4, oraz prowadzącym dalej do wytworzenia związku 5 (w sześciu etapach), całkowita wydajność wynosi 57% (przeciętna wydajność w etapie wynosi prawie 92%). Korzystny sposób syntezy pentacyklicznego związku 5 przedstawiono poniżej na schemacie 1.5
Jak wyżej podano, pentacykliczny związek 5 stanowi półprodukt, który jest stosowany w procesie syntezy ekteinascydyny 743 albo ftalascydyny. Korzystnie, związek 5 jest przekształcany do ftalascydyny 2, przy czym proces ten zachodzi łatwo i z doskonałą wydajnością (przeciętna wydajność w etapie 90,8%). Sposób ten zilustrowano poniżej na schemacie 2.
PL 209 762 B1
Tak jak zilustrowano powyżej na schemacie 1, aminolakton 4, po osuszeniu azeotropowym (C7H8 - THF), w postaci roztworu w THF w 0°C zadano (wkraplając) środkiem acylującym stanowiącym kwas 3b3 (1,03 równoważnika), 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (HOAT, 1,08 równoważnika), heksafluorofosforanu 2-chloro-1,3-dimetyloimidazolidyniowego (CIP, 1,03 równoważnika) i trietyloaminy (2,06 równoważnika) w CH2Cl2 w 0°C.
Produkt sprzęgania 6, który otrzymano po przeróbce ekstrakcyjnej, allilowano bez dalszego oczyszczania działaniem nadmiaru bromku allilu i 1,09 równoważnika Cs2CO3, w roztworze DMF w 23°C, dostarczają c amid 7 z całkowitą wydajnością 81% z 3a i 4, po chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym.
Selektywną redukcję funkcji laktonowej w 7 do odpowiedniego laktolu (8) zrealizowano poddając reakcji z 1,1 równoważnika wodorku dietoksylitowoglinowego (LiAIH2(OEt)2) w eterze w -78°C, przez 15 min., z wydajnością 95%.7,8 Desililowanie 8 do 9 oraz cyklizacja 9 (bez oczyszczania) z użyciem 0,6M kwasu trifluorometanosulfonowego w H2O-CF3CH2OH 3:2, w 45°C przez 7 godz., doprowadziło do pentacyklicznego produktu 10 z całkowitą wydajnością 89% (od związku 8).
Na koniec funkcję laktamową w 10 można czysto zredukować pod działaniem 4 równoważników (LiAIH2(OEt)2) w THF w 0°C przez 35 min. do odpowiedniego cyklicznego aminalu, który w wyniku reakcji z HCN dostarcza pentacykliczny aminonitryl 5 z całkowitą wydajnością 87% (od związku 10), po chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym.
Synteza związku 5, którą zilustrowano na schemacie 1 i opisano powyżej, jest korzystna w porównaniu z pierwotnie stosowaną drogą syntetyczną3 nie tylko ze względu na zasadniczo wyższą wyPL 209 762 B1 dajność całkowitą (57% versus 35%), ale także ze względu na prostotę i powtarzalność indywidualnych etapów, a zwłaszcza sprzęgania amidów (3b + 4 > 6) oraz wewnętrznej cyklizacji PictetSpengler'a (9 > 10). Ponadto nie zaobserwowano trudności w trakcie oczyszczania produktów lub przy powiększaniu skali.
Zasadniczym elementem przewagi sekwencji przedstawionej na schemacie 1 okazała się wysoka wydajność i selektywność reagenta LiAIH2(OEt)2 w dwóch etapach redukcji 7 > 8 oraz 10 > 5, co sugeruje, że wymieniony reagent może być stosowany z powodzeniem w syntezie znacznie częściej niż dotychczas.
Na schemacie 2 przedstawiono proces wytwarzania ftalascydyny.
Etap nie pokazany na schemacie 2, obejmuje przekształcanie pentacyklicznego triolu 5 w monotriflan fenolu 11 pod działaniem 1,1 równoważnika PhNTf2 (reagent McMurry'ego), 2 równoważników Et3N i 0,2 równoważnika 4-dimetyloaminopirydyny w CH2CI2 w -30°C przez 38 godzin (74%). Wytworzony związek 11 przekształca się w eter mono-t-butylodimetylosililowy (TBS), stanowiący związek 12, który poddaje się eteryfikacji chlorkiem metoksymetylu (MOMCI) i uzyskuje związek 13 z wysoką wydajnością.
Rozszczepienie grup N-alliloksykarbonylowej i O-allilowej w związku 13 prowadzi do uzyskania drugorzędowej aminy, stanowiącej związek 14 (94%), którą następnie N-metylowano, uzyskując związek 15, zaś związek 15 C-metylowano uzyskując związek fenolowy 16. Po acetylowaniu fenolu 16 uzyskano odpowiedni octan 17, z którego w wyniku desililowania uzyskano alkohol pierwszorzędowy, stanowiący związek 18. Zastąpienie metodą Mitsunobu pierwszorzędowego hydroksylu w 18 doprowadziło do wytworzenia ftalimidu, stanowiącego związek 19. Po katalizowanym kwasem rozszczepieniu eteru metoksymetylowego w związku 19 uzyskano związek 2, stanowiący czystą ftalascydynę.
Ponieważ pierwotna droga syntetyczna z półproduktu 5 do Et 743 (1) okazała się zadowalająca w syntezie wielkoskalowej, to stosowanie sposobu według wynalazku, pozwalającego na uzyskanie półproduktu 5 z lepszą wydajnością niż w procesie znanym ze stanu techniki, w konsekwencji prowadzi do zwiększenia wydajności końcowych produktów ekteinascydynowych, a zwłaszcza użyteczny w procesie wytwarzania ftalascydyny (2).4 Ponieważ ftalascydyna jest trwalsza od ekteinascydyny 743 i zdecydowanie łatwiejsza do otrzymania, to może okazać się bardziej praktycznym środkiem terapeutycznym.
Niniejszy wynalazek zostanie dalej zilustrowany w odniesieniu do poniższych przykładów. Wszystkie wartości procentowe niniejszym przytoczone oznaczają procenty wagowe. Wszystkie temperatury wyrażono w stopniach Celsjusza.
P r z y k ł a d 1
OTBS
-COnllil
1) 0,2N wodny HCI-AcOH (3:10), nO°C, 5,5godz.
2) TBSCI (5,1 równ.), Im (5,6 równ.),
DMF, 23’C, 2godz. 95% (2 etapy)
Kwas (224 mg, 0,400 mmola) rozpuszczono w destylowanym kwasie octowym (5,0 ml) i 0,2N HCI (1,5 ml) i ogrzewano do 110°C. Po 5,5 godz., reakcję zatężono pod próżnią i wysuszono przez kilkakrotne zatężanie azeotropowe z toluenem (3 x 10 ml) pod próżnią, i rozpuszczono w DMF (1,0 ml). Dodano chlorek tert-butylodimetylosililowy (304 mg, 2,03 mmola) i imidazol (152 mg, 2,24 mmola) jako ciała stałe i mieszaninę mieszano w 23°C przez 2 godziny. Reakcję zakończono dodając mieszaninę kwas octowy - woda 2:1 (1,5 ml) i mieszano przez 30 min. Reakcję wylano do 0,5M wodnego kwasu szczawiowego (100 ml) i ekstrahowano mieszaniną 3:7 octan etylu - heksan (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii typu flash (100 ml, żel krzemionkowy, gradient 1:1 octan etylu - heksan do 0,1% kwas octowy - octan etylu) uzyskując oczekiwany produkt jako zasadniczo czysty, klarowny, lepki olej (204,6 mg, 95%).
PL 209 762 B1
Rf 0,10 (octan etylu); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,25 (br s, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,90 (ddt, J=17,0, 10,6, 5,4 Hz, 1H), 5,28 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J=10,4 Hz, 1H), 5,11 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,61-4,57 (m, 1H), 4,55 (d, J=5,5 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,04 (dd, J=14,0, 5,1 Hz, 1H), 2,93 (dd, J=14,0, 6,4 Hz, 1H), 0,99 (s, 18H), 0,15 (s, 12H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 176,3, 155,7, 149,9,
142,2, 132,5, 130,5, 118,0, 115,6, 66,1, 60,0, 54,5, 37,2, 25,8, 18,4, -4,6; FTIR (film) 3438 (m), 3331 (m), 3088 (m v br), 2956 (s), 2931 (s), 2894 (s), 2863 (s), 1719 (s), 1578 (s), 1496 (s), 1435 (s), 1361 (s), 1253 (s), 1231 (s), 1093 (s), 1010 (m), 938 (w), 831 (s) cm-1; analizę HPLC przeprowadzono po wytworzeniu pochodnej, estru metylowego, pod działaniem diazometanu (ChiralPak AD, 1% izopropanol w heksanie, szybkość przepływu: 1,0 ml/min, λ = 226 nm), 96% ee, RT = 11,1 min. (główny),
9,2 min (uboczny); HRMS (FAB), [m+H]/z obliczono dla C26H46O7NSi2: 540,2813, znaleziono
540,2823; [a]D23 +18,8° (c 1,0, chlorek metylenu).
P r z y k ł a d 2
Aminę (100,0 mg, 0,380 mmola) wysuszono pod próżnią przez zatężanie azeotropowe z mieszaniną 2:3 THF-toluen (5 ml) i rozpuszczono w THF (1,5 ml), i ochłodzono do 0°C. W innej kolbie wysuszono pod próżnią kwas (211,7 mg, 0,392 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (55,8 mg, 0,410 mmola) zatężając azeotropowo z mieszaniną THF-toluen 2:3 (5 ml), i rozpuszczono w chlorku metylenu (1,5 ml). Do tej kolby dodano heksafluorofosforan 2-chloro-1,3-dimetyloimidazolidyniowy (109,3 mg, 0,392 mmola) w postaci ciała stałego i trietyloaminę (109 ^, 0,782 mmola) poprzez strzykawkę uzyskując przezroczysty ciemnożółty roztwór. Mieszaninę mieszano w 23°C przez 3 minuty, po czym ochłodzono do 0°C i przeniesiono kaniulą do kolby zawierającej aminę. Użyto chlorku metylenu (1,5 ml) do przeniesienia pozostałości w kolbie. Złotawo zabarwiony roztwór mieszano w 0°C przez 18 godz., ogrzano do 23°C i mieszano przez dodatkowe 6 godz. Reakcję rozcieńczono octanem etylu (6 ml) i częściowo zatężono w próżni usuwając chlorek metylenu. Roztwór wylano do 0,5M wodnego kwasu octowego (100 ml), ekstrahowano mieszaniną 3:7 octan etylu - heksan (100 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (100 ml). Warstwy wodne ponownie ekstrahowano mieszaniną 3:7 octan etylu - heksan (100 ml) i połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując przezroczysty film (~300 mg). Pozostałość używano bez dalszego oczyszczania. Materiał może być oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (100 ml, żel krzemionkowy, gradient 1:3 do 2:3 octan etylu - heksan), jednakże otrzymano tylko 50% wydajności wskutek przypuszczalnie rozkładu katalizowanego przez żel krzemionkowy.
Rf 0,36 (2:3 octan etylu - heksan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (mieszanina rotamerów karbaminianowych i amidowych) 6,35 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,91-5,81 (m, 3H), 5,94-5,59 (m, 1,5H), 5,42 (d, J=3,3 Hz, 0,5H), 5,30-5,03 (m, 3H), 4,74-4,63 (m, 1H), 4,60 (dd, J=10,8, 3,1 Hz, 0,5H), 4,53 (br s, 1H), 4,45 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J=10,6 Hz, 0,5H), 4,19 (d, J=10,6 Hz, 0,5H), 3,68 (s, 1,5H), 3,61 (s, 1,5H), 3,56 (d, J=8,4 Hz, 0,5H), 3,03-2,90 (m, 3H), 2,79 (dd, J=13,0, 4,6 Hz, 0,5H), 2,24 (d, J=16,0 Hz, 0,5H), 2,06 (br s, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,15 (s, 6H), 0,06 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ (mieszanina rotamerów karbaminianowych i amidowych) 169,2, 169,0, 167,9, 167,5, 155,6,
155.2, 150,1, 149,7, 146,9, 146,5, 145,1, 145,0, 142,1, 141,7, 136,8, 136,2, 132,4, 132,3, 130,7,
130.3, 117,9, 117,8, 115,5, 115,3, 111,3, 110,9, 110,5, 108,1, 107,8, 101,4, 73,0, 66,1, 65,9, 60,0,
59,9, 54,7, 52,2, 51,9, 51,0, 47,6, 43,2, 39,6, 38,5, 29,1, 27,4, 25,8, 25,7, 18,4, 18,3, 8,9, -4,53, -4,56, -4,65, -4,74; FTIR (film) 3406 (w br), 3319 (w br), 2956 (m), 2931 (m), 2894 (w), 2856 (m), 1725 (m), 1644 (m), 1575 (m), 1494 (m), 1463 (m), 1431 (s), 1356 (w), 1231 (s), 1163 (w), 1094 (s), 1044 (m),
1013 (m), 831 (s) cm
785,3469; [afc24 +20,5
HRMS (ESI), [m+H]/z, obliczono dla C39H57O11N2Si2: 785,3501, znaleziono c 1,0, chloroform).
PL 209 762 B1
P r z y k ł a d 3
Wysuszono fenol (~300 mg, 0,380 mmola) pod próżnią zatężając azeotropowo z toluenem (5 ml) i rozpuszczono w DMF (15 ml). Dodano strzykawką bromek allilu (330 μΐ, 3,82 mmola), a następnie węglan cezu (134,7 mg, 0,413 mmola) ostrożnie wysuszony płomieniem pod próżnią w postaci ciała stałego, i reakcję mieszano w 23°C przez 2 godziny. Reakcję wylano do wody (300 ml), ekstrahowano mieszaniną 1:4 octan etylu - heksan (2 x 150 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii typu flash (75 ml żelu krzemionkowego, gradient 1:4 do 3:7 octan etylu - heksan) uzyskując oczekiwany produkt w postaci zasadniczo czystego, przezroczystego filmu (252,9 mg, 81% po dwóch etapach). Zauważono, że ten materiał również jest nietrwały na żelu krzemionkowym i tylko szybka chromatografia pozwala otrzymać wykazaną wydajność.
Rf 0,47 (2:3 octan etylu - heksan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (mieszanina rotamerów karbaminianowych i amidowych) 6,35 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,03-5,78 (m, 5H), 5,52-5,44 (m, 1,4H), 5,385,33 (m, 1H), 5,31-5,13 (m, 3,6H), 4,73-4,59 (m, 1,4H), 4,55 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J=10,6 Hz, 0,6H), 4,24-4,04 (m, 3H), 3,68 (s, 1,5H), 3,60 (s, 1,5H), 3,54 (d, J=8,8 Hz, 0,4H), 3,15-2,90 (m, 2,6H), 2,77 (dd, J=12,8, 4,8 Hz, 0,6H), 2,34 (m, 0,4H), 2,12 (s, 1,5H), 2,09 (s, 1,5H), 0,99 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,16 (s, 6H), 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ (mieszanina rotamerów karbaminianowych i amidowych) 169,2, 168,8, 167,4, 167,1, 155,5, 155,1, 150,2, 150,0, 149,8, 145,5, 145,3, 142,2, 141,9, 139,2, 138,8, 133,4, 133,2, 132,4, 130,6, 130,2, 118,3, 118,0, 117,9, 117,8, 117,7, 117,2, 115,5, 115,2, 114,3, 113,9, 111,1, 110,9, 101,8, 101,7, 73,8, 73,7, 72,8, 66,1, 65,9, 60,04, 59,99, 54,9, 52,1, 51,9, 51,1, 47,7, 43,3, 39,8, 38,5, 29,6, 27,9, 25,8, 25,7,
18,4, 18,3, 9,6, 9,4, -4,51, -4,54, -4,6, -4,7; FTIR (film) 3306 (w br), 2956 (m), 2931 (m), 2898 (m), 2856 (m), 1750 (m), 1719 (m), 1650 (m), 1575 (m), 1494 (m), 1431 (s), 1363 (m), 1250 (m), 1231 (m), 1163 (w), 1094 (s), 1044 (m), 1013 (m), 944 (w), 919 (w), 831 (s) cm-1; HRMS (ESI), [m+H]/z, obliczono dla C42H6iOnN2Si2: 825,3814, znaleziono 825,3788; [a]D 24 +21,7° (c 1,0, chloroform).
P r z y k ł a d 4
Lakton (354,1 mg, 0,429 mmola) wysuszono pod próżnią zatężając azeotropowo toluenem (10 ml), rozpuszczono w eterze dietylowym (8,0 ml) i ochłodzono do -78°C w łaźni suchy lód - aceton. Dodano wkraplając po ściance kolby w ciągu 2 min. 0,10M roztwór LiAIH2(OEt)2 (4,7 ml, 0,47 mmola). Reakcję mieszano w -78°C przez 15 min., po czym jasnożółty roztwór wylano do 0,1N HCI (50 ml) w 0°C, gwałtownie mieszając. Roztwór ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 75 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (50 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (150 ml żelu krzemionkowego, gradient 3:7 do 2:3 do 1:1 octan etylu - heksan) uzyskując oczekiwany produkt w postaci zasadniczo czystego, przezroczystego filmu (339,0 mg, 95%).
PL 209 762 B1
Rf 0,20 (2:3 octan etylu - heksan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (mieszanina anomerów, rotamerów karbaminianowych i amidowych) 6,43 (s, 0,2H), 6,37 (s, 0,2H), 6,16 (s, 1,4H), 6,15 (s, 0,2H), 6,05-5,80 (m, 4,4H), 5,82-5,59 (m, 1,2H), 5,41-5,14 (m, 3,8H), 5,07-4,95 (m, 1,5H), 4,85-4,76 (m, 1,6H), 4,61-4,46 (m, 2,2H), 4,26-4,41 (m, 3,8H), 4,10-3,75 (m, 0,5H), 3,68 (s, 0,3H), 3,66 (s, 0,3H), 3,63 (s, 2,4H), 3,37 (d, J=11,0 Hz, 0,8H), 3,33-2,94 (m, 0,7H), 2,90-2,65 (m, 2,8H), 2,35 (dd, J=17,7, 7,5 Hz, 0,7H), 2,12 (s, 0,3H), 2,11 (s, 0,3H), 2,09 (s, 2,4H), 1,05 (s, 4,5H), 0,92 (s, 13,5H), 0,16 (s, 3H), 0,07 (s, 4,5H), 0,04 (s, 4,5H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ (mieszanina anomerów, rotamerów karbaminianowych i amidowych) 169,8, 156,1, 149,6, 149,2, 144,6, 141,7, 138,3, 133,8, 132,2, 130,2, 118,9, 118,0, 116,7, 115,1, 113,4, 112,5, 101,3, 93,4, 73,2, 66,2, 62,4, 60,1, 53,6, 51,4, 44,6,
38,5, 26,5, 25,9, 25,8, 18,5, 18,3, 9,5, -4,56, -4,59; FTIR (film) 3406 (m br), 3325 (m br), 2956 (m), 2931 (m), 2894 (m), 2856 (m), 1714 (m), 1644 (m), 1578 (m), 1496 (m), 1433 (s), 1360 (m), 1255 (m),
1234 (m), 1095 (s), 1044 (m), 1013 (m), 941 (w), 830 (s) cm-1; HRMS (ESI), [m+H]/z, obliczono dla
C42H63OiiN2Si2; 827,3970, znaleziono 827,4009; [a]D25 -1,5° (c 1,0, chloroform).
P r z y k ł a d 5
Rozpuszczono laktol (316,3 mg, 0,382 mmola) w metanolu przedmuchanym azotem (3,8 ml). Dodano bezwodny fluorek potasu (110,3 mg, 1,90 mmola) w postaci ciała stałego, naczynie ewakuowano i przedmuchano azotem azotem. Reakcję mieszano w 23°C przez 30 minut i jasnoróżową mieszaninę rozcieńczono toluenem (5 ml) i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 2,2,2-trifluoroetanolu (15 ml) przedmuchanym azotem i dodano butylohydroksytoluen (4,3 mg, 0,02 mmola) w postaci ciała stałego. Kolbę napełniono 1,0M wodnym kwasem trifluorometanosulfonowym (23 ml) i przez naczynie ponownie ewakuowano i przedmuchano azotem. Roztwór mieszano w 45°C na łaźni olejowej przez 7 godzin. Mieszaninę częściowo zatężono pod próżnią, usuwając alkohol i wylano do nasyconego w 80% wodnego roztworu chlorku sodu (100 ml), ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (50 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (100 ml żelu krzemionkowego, 5:95 metanol - chlorek metylenu) uzyskując oczekiwany produkt w postaci zasadniczo czystego, białego ciała stałego (198,5 mg, 89%). Kryształy otrzymano z toluenu.
T.t.: 130°C (rozkład); Rf 0,11 (5:95 metanol - chlorek metylenu); 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ (mieszanina rotamerów karbaminianowych) 8,34 (br s, 1H), 8,32 (br s, 1H), 6,31 (d, J=4,4 Hz, 1H), 6,14 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,97-5,90 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,68 (m, 1H), 5,42-5,37 (m, 2H), 5,31-5,22 (m, 2H), 5,18-5,12 (m, 1H), 4,85 (d, J=6,6 Hz, 1H), 4,65-4,55 (m, 2H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 3,89-3,86 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,57 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,48-3,43 (m, 1H), 3,25-3,13 (m, 2H), 3,00 (d, J=16,8 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,11 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, aceton-d6) δ (mieszanina rotamerów karbaminianowych) 169,4, 169,2, 153,8, 153,7, 150,6, 149,3, 148,2, 148,0,
145,5, 141,0, 135,1, 134,5, 133,9, 130,2, 130,1, 122,4, 117,9, 117,8, 117,7, 117,5, 114,2, 112,7, 111,0, 110,8, 108,4, 108,3, 102,1, 75,4, 66,74, 66,69, 65,6, 61,6, 61,2, 60,9, 54,3, 53,5, 52,9, 50,1,
49,3, 34,1, 33,6, 27,5, 9,7; FTIR (KBr) 3400 (s br), 2944 (m), 2881 (m), 1700 (s), 1639 (s), 1501 (w), 1463 (s), 1435 (s), 1356 (m), 1320 (m), 1288 (m), 1269 (m), 1238 (m), 1213 (m), 1166 (m), 1102 (s), 1065 (s), 1030 (m), 999 (m), 938 (m), 807 (w) cm-1; HRMS (ESI), [m+H]/z, obliczono dla C30H33O10N2: 581,2135, znaleziono 581,2112; [a]D 25 -27,2° (c 0,50, metanol).
PL 209 762 B1
P r z y k ł a d 6
Amid (198,0 mg, 0,341 mmola) wysuszono zatężając azeotropowo z toluenem (10 ml), rozpuszczono w THF (10 ml) i ochłodzono do 0°C. Wkroplono w ciągu 10 min. 0,20M roztwór LiAIH4(OEt)2 (6,8 ml, 1,36 mmola). Reakcję mieszano w 0°C przez 35 min. uzyskując karbinoloaminę, Rf 0,59 (4:1 octan etylu - heksan). W celu zakończenia reakcji dodano kwas octowy (425 μ|, 7,44 mmola). Następnie dodano 4,8M wodny cyjanek potasu (425 2,04 mmola), bezwodny siarczan sodu (2,5 g, 17,6 mmola) i Celite® (6 ml) aby uzyskać konwersję do aminonitrylu i wytrącić sole glinu. Zaobserwowano bąbelkowanie, a po 5 min. reakcję ogrzano do 23°C i mieszano przez 7 godz. Zawiesinę przesączono przez warstwę Celite® wymywając octanem etylu (100 ml). Roztwór zatężono pod próżnią i oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (100 ml, żel krzemionkowy, 2:1 octan etylu heksan) uzyskując oczekiwany zasadniczo czysty produkt w postaci białej pianki (175,6 mg, 87%).
Rf 0,31 (4:1 octan etylu - heksan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (mieszanina rotamerów karbaminianowych) 6,43 (br s, 0,6H), 6,26 (s, 0,4H), 6,24 (s, 0,6H), 6,20 (s, 0,4H), 6,07-6,00 (m, 1H), 5,975,82 (m, 4H), 5,61 (s, 0,6H), 5,52 (s, 0,4H), 5,37-5,17 (m, 3H), 4,90 (d, J=7,8 Hz, 0,4H), 4,84 (d, J=8,3 Hz, 0,6H), 4,73-4,60 (m, 2H), 4,16-4,08 (m, 2,6H), 3,97-3,94 (m, 1,4H), 3,77 (s, 1,2H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,62 (s, 1,8H), 3,49-3,36 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 3H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,11 (s, 1,8H), 2,08 (s, 1,2H), 2,00-1,83 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ (mieszanina rotamerów karbaminianowych) 154,3, 153,8, 148,4, 148,34, 148,26, 146,2, 145,9, 144,3, 138,8, 133,62, 133,56, 132,7, 132,2, 130,7, 130,3, 120,5, 120,3, 117,9, 117,8, 117,4, 117,2, 116,3, 112,6, 112,5, 112,1, 111,9, 107,2, 106,4, 101,1, 74,5, 74,0, 66,7, 66,5, 64,5, 64,3, 60,8, 60,5, 59,1, 58,9, 58,0, 56,7, 56,6, 49,9, 49,4,
48,9, 48,7, 31,2, 30,5, 29,7, 25,9, 9,43, 9,35; FTIR (film) 3369 (m br), 2931 (m br), 1688 (m), 1500 (w), 1463 (m) 1431 (s), 1375 (m), 1325 (m), 1294 (m), 1269 (m), 1106 (s), 1063 (m), 994 (m), 956 (w) cm-1; HRMS (ESI), [m+H]/z, obliczono dla C31H34O9N3: 592,2295, znaleziono 592,2316; [α05 +30,4° (c 1,0, chloroform).
P r z y k ł a d 7
Wysuszono fenol (170,0 mg, 0,287 mmola) zatężając azeotropowo z toluenem (10 ml) i rozpuszczono w chlorku metylenu (3,0 ml). Dodano trietyloaminę (80 0,574 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (7,0 mg, 0,0574), i roztwór ochłodzono do -30°C na łaźni suchy lód - acetonitryl. Dodano N-fenylotrifluorometanosulfonimid (113,5 mg, 0,318 mmola) w postaci ciała stałego i reakcję mieszano w -30°C w Cryobath® przez 38 godz. Mieszaninę wylano do mieszaniny 1:1 nasycony wodny kwaśny węglanu sodu - nasycony wodny chlorek sodu (100 ml), ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 75 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii typu flash (100 ml żel krzemionkowy, gradient 2:3 do 3:4 octan etylu - heksan) uzyskując oczekiwany zasadniczo czysty produkt w postaci przezroczystego filmu (153,4 mg, 74%).
PL 209 762 B1
Rf 0,18 (2:3 octan etylu - heksan); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (mieszanina rotamerów karbaminianowych) 7,16 (s, 0,6H), 6,63 (s, 0,4H), 6,60 (s, 0,6H), 6,45 (s, 0,4H), 6,08-5,86 (m, 4H), 5,74 (m, 0,6H), 5,59 (m, 0,4H), 5,40-5,16 (m, 4H), 4,96-4,89 (m, 1H), 4,74-4,60 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 4,194,15 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,89 (s, 1,2H), 3,83 (s, 1,8H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,39-3,24 (m, 4H), 2,912,83 (m, 1H), 2,11 (s, 1,2H), 2,05 (s, 1,8H), 1,86-1,78 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ (mieszanina rotamerów karbaminianowych) 154,0, 153,9, 148,6, 148,4, 147,3, 146,6, 144,7, 144,5, 141,3, 141,0, 139,1, 138,9, 136,9, 136,7, 133,7, 132,2, 132,1, 131,6, 129,4, 127,0, 123,0, 121,5, 121,3,
119,9, 118,5 (q, J=321 Hz, CF3), 118,2, 117,7, 117,6, 117,4, 116,3, 116,1, 112,6, 112,3, 112,1, 112,0,
101,3, 101,2, 74,5, 66,9, 66,7, 65,7, 65,5, 62,0, 61,9, 59,54, 59,48, 58,6, 56,5, 49,8, 49,3, 49,0, 48,4,
31,0, 30,4, 26,1,26,0, 9,5, 9,4; 19F NMR (376 MHz, BF3-OEt2 jako wzorzec nastawiony na -153,0 ppm, CDCI3) δ (mieszanina rotamerów karbaminianowych) -74,02, -74,01; FTIR (film) 3325 (w br), 2949 (w br), 1688 (m), 1588 (w), 1500 (m), 1425 (s), 1319 (m), 1288 (m), 1256 (m), 1213 (s), 1138 (s), 1106 (m), 1038 (m), 988 (m), 875 (w) cm-1; HRMS (ESI), [m+H]/z, obliczono dla C32H33O11N3SF3: 724,1788, znaleziono 724,1803; [a]D26 +34,3° (c 1,0, chloroform).
Przypisy (1) Pionierskie prace w tej dziedzinie zawdzięczamy Prof. Kenneth L. Rinehart'owi i jego grupie. Patrz, (a) Rinehart, K. L.; Shield, L. S. w Topics in Pharmaceutical Sciences, ed. Breimer, D. D.; Crommelin, D. J. A.; Midha, K. K. (Amsterdam Medical Press, Noordwijk, Holandia), 1989, str. 613. (b) Rinehart, K. L.; Holt, T. G.; Fregeau, N. L.; Keifer, P. A.; Wilson, G. R.; Perun, T. J., Jr.; Sakai, R.; Thompson, A. G.; Stroh, J. G.; Shield, L. S.; Seigler, D. S.; Li, L. H.; Martin, D. G.; Grimmelikhuijzen, C. J. P.; Gade, G. J. Nat. Prod. 1990, 53, 771. (c) Rinehart, K. L.; Sakai, R; Holt, T. G.; Fregeau, N. L.; Perun, T. J., Jr.; Seigler, D. S.; Wilson, G. R.; Shield, L. S. Pure Appl. Chem. 1990, 62, 1277. (d) Rinehart, K. L.; Holt, T. G.; Fregeau, N. L.; Stroh, J. G.; Keifer, P. A.; Sun, F.; Li, L. H.; Martin, D. G. J. Org. Chem. 1990, 55, 4512. (e) Wright, A. E.; Forleo, D. A.; Gunawardana, G. P.; Gunasekera, S. P.; Koehn, F. E.; McConnell, O. J. J. Org. Chem. 1990, 55, 4508. (f) Sakai, R.; Rinehart, K. L.; Guan, Y.; Wang, H. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 11456.
(2) (a) Business Week, 13 września 1999, str. 22. (b) Science 1994, 266, 1324.
(3) Corey, E. J.; Gin, D. Y.; Kania, R. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202.
(4) Martinez, E. J.; Owa, T.; Schreiber, S. L.; Corey, E. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96,
3496.
(5) Patrz Myers, A. G.; Kung, D. W. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10828 co do innego podejścia do syntezy związków o budowie takiej jak 5.
(6) Pod względem metodologii sprzęgania kwas-amina z użyciem CIP, patrz: (a) Akaji, K.; Kuriyama, N.; Kimura, T.; Fujiwara, Y.; Kiso, Y. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3177. (b) Akaji, K.; Kuriyama, N.; Kiso, Y. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3315. (c) Akaji, K.; Kuriyama, N.; Kiso, Y. J. Org. Chem., 1996, 61, 3350.
(7) Reagent LiAIH2(OEt)2 otrzymano dodając 1,0M roztwór LiAIH4 w eterze do roztworu 1 równoważnika octanu etylu w 0°C i mieszano w 0°C przez 2 godziny bezpośrednio przed użyciem; patrz: Brown, H. C; Tsukamoto, A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 1089.
(8) Pod względem ogólnego przeglądu redukcji laktonów, patrz: (a) Brown, H. C; Krishnamurthy, S. Tetrahedron, 1979, 35, 567. (b) Cha, J. S. Org. Prep. Proc. Int., 1989, 21(4), 451. (c) SeydenPenne, J. Reduction by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; wyd. 2-gie; Wiley-VCH: Nowy Jork, 1997; dział 3.2.5.
(9) Pod względem ogólnych odnośników dotyczących redukcji amidów reagentami wodorkowymi, patrz odnośnik 7, a także Myers, A. G.; Yang, B. H.; Chen, H.; Gleason, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9361.
(10) Przygotowany z użyciem wody przedmuchanej azotem.
(11) Reagent ten otrzymano dodając 1,0M roztwór glinowodorku litu w Et2O (1 równoważnik) do roztworu octanu etylu (1 równoważnik) w Et2O w 0°C. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny i część tego reagenta użyto do redukcji laktolu. Brown, H. C; Tsukamoto, A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 1089.
(12) Przygotowany z użyciem wody przedmuchanej azotem.
(13) Patrz odnośnik cytowany w przypisie 11.
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania pentacyklicznego aminonitrylu o wzorze 5, stanowiącego półprodukt do syntezy ekteinascydyny 743 oraz ftalascydyny, znamienny tym, że obejmuje etapy, w których (a) prowadzi się reakcję aminolaktonu 4:
ze środkiem acylującym, stanowiącym związek 3b:
i wytwarza się , jako produktu sprzęgania, związek 6:
PL 209 762 B1 (b) traktuje się związek 6 bromkiem allilu, i wytwarza się amid stanowiący związek 7:
(c) redukuje się ugrupowanie laktonowe w związku 7 do odpowiadającego laktolu, i wytwarza się związek 8:
(d) desililuje się związek 8 do związku 9:
PL 209 762 B1 (e) prowadzi się cyklizację związku 9 do związku 10:
(f) redukuje się ugrupowanie laktamowe w związku 10 do odpowiadającego cyklicznego aminalu, który pod działaniem HCN dostarcza pentacykliczny aminonitryl, stanowiący związek 5:
2. Półprodukt, do procesu określonego w zastrz. 1, stanowiący związek 6:
PL 209 762 B1
3. Półprodukt, do procesu określonego w zastrz. 1, stanowiący związek 7:
Półprodukt, do procesu określonego w zastrz. 1, stanowiący związek 8:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18179500P | 2000-02-11 | 2000-02-11 | |
| PCT/US2001/004376 WO2001058905A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-02-09 | Synthetic process for an intermediate for ecteinascidin and phthalascidin compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356392A1 PL356392A1 (pl) | 2004-06-28 |
| PL209762B1 true PL209762B1 (pl) | 2011-10-31 |
Family
ID=22665840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356392A PL209762B1 (pl) | 2000-02-11 | 2001-02-09 | Sposób wytwarzania pentacyklicznego aminonitrylu stanowiącego półprodukt do syntezy ekteinascydyny 743 lub ftalascydyny oraz pólprodukty |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1255759B1 (pl) |
| JP (1) | JP5102925B2 (pl) |
| KR (1) | KR100768331B1 (pl) |
| CN (1) | CN1230437C (pl) |
| AT (1) | ATE368670T1 (pl) |
| AU (2) | AU3813501A (pl) |
| BR (1) | BRPI0108279B1 (pl) |
| CA (1) | CA2400614C (pl) |
| CY (1) | CY1107769T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ300326B6 (pl) |
| DE (1) | DE60129669T2 (pl) |
| DK (1) | DK1255759T3 (pl) |
| ES (1) | ES2290114T3 (pl) |
| HU (1) | HU229511B1 (pl) |
| IL (2) | IL151168A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02007767A (pl) |
| NO (1) | NO328648B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ520635A (pl) |
| PL (1) | PL209762B1 (pl) |
| PT (1) | PT1255759E (pl) |
| RU (1) | RU2267492C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001058905A1 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011147828A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of ecteinascidin compounds |
| CN108101934B (zh) * | 2016-11-24 | 2022-02-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 用于制备曲贝替定的方法及其中间体 |
| CN110092802B (zh) * | 2019-06-21 | 2022-01-07 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种制备曲贝替定中间体的方法 |
| CN112745327B (zh) * | 2019-10-30 | 2023-08-25 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 一种曲贝替定中间体化合物的制备方法 |
| CN114621245A (zh) * | 2020-12-11 | 2022-06-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种曲贝替定中间体的晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
| US6124292A (en) * | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
-
2001
- 2001-02-09 PL PL356392A patent/PL209762B1/pl unknown
- 2001-02-09 JP JP2001558054A patent/JP5102925B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 EP EP01910540A patent/EP1255759B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 HU HU0204221A patent/HU229511B1/hu unknown
- 2001-02-09 PT PT01910540T patent/PT1255759E/pt unknown
- 2001-02-09 AU AU3813501A patent/AU3813501A/xx active Pending
- 2001-02-09 CN CNB018070973A patent/CN1230437C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 KR KR1020027010342A patent/KR100768331B1/ko active IP Right Grant
- 2001-02-09 IL IL15116801A patent/IL151168A0/xx unknown
- 2001-02-09 DE DE60129669T patent/DE60129669T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 ES ES01910540T patent/ES2290114T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 AU AU2001238135A patent/AU2001238135B2/en not_active Expired
- 2001-02-09 AT AT01910540T patent/ATE368670T1/de active
- 2001-02-09 MX MXPA02007767A patent/MXPA02007767A/es active IP Right Grant
- 2001-02-09 NZ NZ520635A patent/NZ520635A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 WO PCT/US2001/004376 patent/WO2001058905A1/en active IP Right Grant
- 2001-02-09 CZ CZ20022683A patent/CZ300326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 BR BRPI0108279A patent/BRPI0108279B1/pt active IP Right Grant
- 2001-02-09 CA CA2400614A patent/CA2400614C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 RU RU2002124134/04A patent/RU2267492C2/ru active
- 2001-02-09 DK DK01910540T patent/DK1255759T3/da active
-
2002
- 2002-08-09 IL IL151168A patent/IL151168A/en active IP Right Grant
- 2002-08-09 NO NO20023769A patent/NO328648B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-19 CY CY20071101347T patent/CY1107769T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6815544B2 (en) | Synthetic process for an intermediate for ecteinascidin and phthalascidin compounds | |
| PL209762B1 (pl) | Sposób wytwarzania pentacyklicznego aminonitrylu stanowiącego półprodukt do syntezy ekteinascydyny 743 lub ftalascydyny oraz pólprodukty | |
| US9434740B2 (en) | Taxane compounds, compositions and methods | |
| AU2001238135A1 (en) | Synthetic process for an intermediate for ecteinascidin and phthalascidin compounds | |
| JPS6247190B2 (pl) | ||
| AU2002248764B2 (en) | Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins | |
| US5508397A (en) | Activated macrolactams | |
| EP0269236A1 (en) | Process for synthesis of a chiral azetidinone | |
| US4740598A (en) | Conversion of aristeromycin into cyclaradine | |
| KR910003612B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 | |
| JP4126555B2 (ja) | 光学活性ジオキシシクロヘキサン化合物および光学活性ヒドロキシエチレンジオキシシクロヘキサン化合物の製造方法 | |
| EP1956024A1 (en) | 1-Azaspiro[3.5]nonan-2-ona-5,7-carbolact one and 5,7-protected-1-azaspiro[3.5]nonan-2-one derivatives and their use as intermediates in the synthesis of TTX | |
| JPS62289558A (ja) | β−ラクタム化合物およびその製造方法 | |
| KR101003820B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 | |
| JPS62153289A (ja) | ２，６−エポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレノ〔１，２−ｂ〕オキソシン−９，１２−ジオン誘導体 | |
| JPH08183790A (ja) | １３−アルキルミルベマイシン中間体の新規製造法 |