ES2290114T3 - Procedimiento sintetico de un intermediario de compuestos de ecteinascidina y ftalascidinas. - Google Patents

Procedimiento sintetico de un intermediario de compuestos de ecteinascidina y ftalascidinas. Download PDF

Info

Publication number
ES2290114T3
ES2290114T3 ES01910540T ES01910540T ES2290114T3 ES 2290114 T3 ES2290114 T3 ES 2290114T3 ES 01910540 T ES01910540 T ES 01910540T ES 01910540 T ES01910540 T ES 01910540T ES 2290114 T3 ES2290114 T3 ES 2290114T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
baselineskip
intermediary
procedure according
synthetic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01910540T
Other languages
English (en)
Inventor
Elias J. Corey
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Harvard College
Original Assignee
Harvard College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Harvard College filed Critical Harvard College
Application granted granted Critical
Publication of ES2290114T3 publication Critical patent/ES2290114T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un procedimiento de preparación de un intermediario de ecteinascidina 743, que comprende las etapas de: (a) combinación de la amino lactona 4: con un reactivo acilante preparado a partir del compuesto 3b: para formar el producto copulado 6: (b) tratamiento del compuesto 6 con un bromuro de alilo para dar amida 7: (c) reducción del compuesto lactona 7 al correspondiente lactol, compuesto 8: (d) destilación del compuesto 8 a compuesto 9: (e) ciclación del compuesto 9 a compuesto 10: (f) reducción de la lactama en compuesto 10 a la correspondiente amina cíclica que al exponer a HCN proporciona el amino nitrilo pentacíclico, compuesto 5:

Description

Procedimiento sintético de un intermediario de compuestos de ecteinascidina y ftalascidinas.
Antecedentes de la invención
La ecteinascidina 743 (1, Et 743) es un agente antitumor de origen marino sumamente potente^{1} que ha sido ahora estudiado en diversas clínicas en pacientes humanos^{2}. Debido a que el compuesto no es lo suficientemente asequible a partir de su fuente natural, el tunicado Ecteinascidia turbinata, se está produciendo por la vía totalmente sintética de la Patente estadounidense 5721362, 1996^{3} que describe un procedimiento sintético para la producción de compuestos de ecteinascidina y estructuras relacionadas, que incluyen saframicinas.
Más recientemente, se ha encontrado que un análogo estructural de Et 473, compuesto 2 (ftalascidina, Pt 650) presenta actividad antitumor esencialmente indistinguible de 1.^{4}
1
Tanto 1 como 2 se sintetizan a partir de los bloques estructurales 3 y 4 ^{3} a través de un intermediario pentacíclico común, 5.
2
La síntesis de 5 se llevó a cabo originalmente ^{3} a partir de los bloques estructurales 3a y 4 en seis etapas con un rendimiento global del 35% (rendimiento medio de cada etapa de aproximadamente 84%). Dado que la se podría llevar a cabo la síntesis industrial de 1 y/o 2 de forma económica a escala de muchos kilogramos, los autores de la presente invención han investigado para encontrar una vía alternativa más eficaz y reproducible desde 2 y 3 a 5.
Compendio de la invención
Un modo de realización de la presente invención se refiere, según esto, a un nuevo procedimiento sintético para la preparación del compuesto intermedio 5 que es más sencillo de llevar a cabo que el original y que procede desde 3b^{3} + 4 a 5 en seis etapas con un rendimiento total de 57% (rendimiento medio por etapa de cerca del 92%). El procedimiento preferido para la síntesis del pentaciclo 5 se resume en el Esquema 1.^{5}
\newpage
Esquema 1
3
El segundo modo de realización preferido de la presente invención supone un nuevo procedimiento sintético para convertir el compuesto pentacíclico 5 en ftalascidina 2, que transcurre suavemente y con excelente rendimiento (rendimiento medio por etapa 90,8%. Este procedimiento está representado en el siguiente Esquema 2.
Esquema 2
4
Descripción detallada de los modos de realización preferidos
Tal como se ilustra en el anterior Esquema 1, se añade gota a gota una solución, desecada azeotrópicamente, de amino lactona 4 (D_{7}H_{8}-THF) en THF a 0ºC con un reactivo acilante preparado a partir del ácido 3b^{3} (1,03 equivalentes), 1-hidroxi-7-azabenzotiazol (HOAT, 1,8 equivalentes, hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio (CIP, 1,03 equivalentes) y trietilamina (2,06 equivalentes) en solución de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC.^{6}
La copulación del producto 6, que se había obtenido por extracción, se sometió a alilación sin posterior purificación por tratamiento en solución de DMF a 23ºC con un exceso de bromuro de alilo y 1,09 equivalentes de Cs_{2}CO_{3} para dar amida 7 con rendimiento global de 81% a partir de 3ª y 4 después de cromatografía instantánea sobre gel de sílice.
La reducción selectiva de la función lactona de 7 al correspondiente lactol (8) se llevó a cabo por reacción con 1,1 equivalente de hidruro de litio y dietoxialuminio (LiAlH_{2}(OEt)_{2}) en éter a -78ºC durante 15 minutos con un rendimiento del 95% ^{7,8}. La des-sililación de 8 a 9 y ciclación de 9 (sin purificación) empleando ácido tríflico 0,6 M en H_{2}O-CF_{3}CH_{2}OH 3:2 a 45ºC durante 7 horas produjo el producto pentacíclico 10 en rendimiento global de 89% a partir de 8.
Por último, la función lactama de 10 se podía reducir limpiamente por tratamiento con 4 equivalentes de LiAlH_{2}(OEt)_{2} en THF a 0ºC durante 35 minutos a la correspondiente amina cíclica que al ser expuesta a HCN daba el amino nitrilo pentacíclico 5 con 87% de rendimiento global a partir de 10 después de cromatografía instantánea sobre gel de sílice.^{9}
La síntesis de 5 que se representa en el Esquema 1 y antes descrita es ventajosa con respecto a la vía sintética utilizada originalmente ^{3} no solamente porque el rendimiento global es sustancialmente mayor (57% frente a 35%), sino también por la sencillez y reproducibilidad de las etapas individuales, especialmente la copulación de amida (2 a+3 \rightarrow 6) y la ciclación interna de Pictet-Spengler interna (9-10). Además, no se han encontrado dificultades en la purificación del producto o aumento de la escala.
Un elemento crítico para el buen resultado de la secuencia mostrada en el Esquema 1 ha sido la alta eficacia y selectividad del LiAlH_{2}(OEt)_{2} para las dos etapas de reducción: 8 \rightarrow 9 y 10 \rightarrow 5, lo que sugiere que este reactivo se puede utilizar con ventaja en la síntesis con más frecuencia que la de antes.
En el Esquema 2, el trialcohol pentacíclico 5 se convirtió primero en el monotriflato fenólico 11 (etapa no mostrada) por tratamiento con 1,1 equivalentes de PhNTf_{2} (reactivo de McMurry), 2 equivalentes de Et_{3}N y 0,2 equivalentes de 4-dimetil-aminopiridina en CH_{2}Cl_{2} a -30ºC durante 38 horas (74%). La conversión de 11 al éter mono-t-butildimetilsilílico (TBS) 12 y eterificación con cloruro de metoximetilo (MOMCl) producía 23 con alto rendimiento.
La excisión de los grupos N-aliloxicarbonilo y O-alilo en 13 daba la amina secundaria 14 (94%) que se metiló en N para dar 15 y se metiló en C para dar 16. La acetilación del fenol 16 producía el correspondiente acetato 17 que al destilar formaba el alcohol primario 18. El desplazamiento de Mitsunobu del hidroxilo primario de 18 producía la ftalimida 19 que en la escisión catalizada por ácido del éter metoximetílico proporcionaba ftalascidina 2 pura.
Aunque que la vía sintética original a Et 743 (1) había demostrado ser aceptable para síntesis a gran escala, es de esperar que el procedimiento mejorado aquí descrito sea aún más útil como nueva vía a ftalascidina (2).^{4}. El que la ftalascidina sea más estable que la ecteinascidina 743 y considerablemente más fácil de obtener puede ser la prueba de que es un agente terapéutico más práctico.
La presente invención se ilustrará además con referencia a los siguientes ejemplos que ayudarán en la comprensión de la presente invención, pero que no han de considerarse como limitaciones de la misma. Todos los porcentajes que se dan aquí, a menos que se especifique de otra manera, son porcentajes en peso. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius.
Ejemplo 1
5
Se disolvió el ácido (224 mg, 0,400 mmoles) en ácido acético destilado (5,0 ml) y HCl^{10} 0,2N (1,5 ml) y se calentó a 110ºC. Después de 5,5 horas, la reacción se concentró al vacío y se secó por concentración azeotrópica repetida al vacío con tolueno (3 x 10 ml) y se disolvió en DMF (1,0 ml). Se añadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (304 mg, 2,03 mmoles) e imidazol (152 mg, 2,24 mmoles) como sólidos y la mezcla se agitó a 23ºC durante 2 horas. La reacción se apagó con ácido acético-agua 2:1 (1,5 ml) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se vertió en ácido oxálico acuoso 0,5 M(100 ml) y se extrajo con acetato de etilo-hexano 3:7 (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (100 ml, gel de sílice, gradiente de acetato de etilo-hexano 1:1 a ácido acético al 0,1%-acetato de etilo) para llegar al producto deseado como aceite viscoso transparente substancialmente puro (204,6 mg, 95%)
R_{f} 0,10 (acetato de etilo); RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,25 (s ancho, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,90 (ddt, J = 17,0, 10,6, 5,4 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 10,4 Hz, 1H, 5,11 (d, J = 8,0Hz, 1H), 4,61-4,57 (m, 1H), 4,55 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,04 (dd, J = 14,0, 5,1 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 14,0, 6,4 Hz, 1H), 0,99 (s, 18H), 0,15 (s, 12H);
RMN-^{13}C (101 MHz, CDCl_{3}) \delta 176,3, 155,7, 149,9, 142,2, 132,5, 130,5, 118,0, 115,6, 66.1, 60,0, 54,5, 37,2, 25,8, 18,4, -4,6;
FTIR (neto) 3438 (m), 3331 (m), 3088 (m v ancho), 2956 (s), 2931 (s), 2894 (s), 2863 (s), 1719 (s), 1578 (s), 1496 (s), 1435 (s) 1361 (s), 1253 (s), 1231 (s), 1093 (s), 1010 (m), 938 (w), 831 (s) cm^{-1};
análisis por cromatografía HPLC realizado después de obtener el derivado utilizando diazomeano para producir el éster metílico (ChiralPak AD, isopropanol al 1% en hexano, velocidad de flujo 1,0 ml/min, \lambda = 226 nm), 96% ee, R_{T} = 11,1 minutos (mayor), 9,2 minutos (menor);
HRMS (FAB (bombardeo atómico rápido), [m+H]/z calculado para C_{26}H_{46}O_{7}NSi_{2}: 540.2813, encontrado 5402823;
[\alpha]^{23}_{D} + 18,8º (c 1,0, cloruro de metileno).
Ejemplo 2
6
La amina se secó (100,0 mg, 0,380 mmoles) por concentración azeotrópica al vacío con THF-tolueno 2:3 (5 ml) y se disolvió en THF (1,5 ml) y se enfrió a 0ºC. En un matraz diferente, se secaron el ácido (211,7 mg, 0,392 mmoles) y 1-hidroxi-7-azobenzotriazol (58,8 mg, 0,410 mmoles) por concentración azeotrópica al vacío con THF-tolueno 2:3 (5 ml) y se disolvió en cloruro de metileno (1,5 ml). A este matraz se añadió hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio (109,3 mg, 0,392 mmoles) como un sólido y trietilamina (109 \mul 0782 mmoles) con jeringuilla para obtener una solución transparente amarillo oscuro. Se agitó esta mezcla a 23ºC durante 3 minutos y después se enfrió a 0º y se introdujo, con una cánula, en el matraz que contenía una amina. Se utilizó cloruro de metileno (1,5 ml) para transferir lo que quedaba en el matraz. Se agitó la solución de color dorado a 0ºC durante 18 horas, se calentó a 23ºC y se agitó 6 horas más. La reacción se diluyó con acetato de etilo (6 ml) y se concentró parcialmente al vacío para separar el cloruro de metileno. Se vertió la solución en ácido acético acuoso 0,5 M (100 ml), se extrajo con aetato de etilo-hexano 3:7 (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). Se volvieron a extraer las capas acuosas con acetato de etilo-hexano 3:7 (100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para conducir a una película transparente (aproximadamente 300 mg). Este residuo se utilizó sin posterior purificación. El material se puede purificar por cromatografía instantánea en columna (100 ml, gel de sílice, gradiente 1:3 a 2:3 de acetato de etilo-hexano), obteniéndose, sin embargo, solo el 50% de rendimiento debido presumiblemente a la descomposición promovida por el gel de sílice.
R_{f} 0,36 (acetato de etilo-hexano 2:3); RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (mezcla de retenedores de carbamato y amida) 6,35 (s, 1H), 6,20 (s 1H), 5,91-5,81 (m, 3H), 5,94-5,59 (m, 1,5H), 5,42 (d, J = 3,3 Hz, 0,5H), 5,30-5,03 (m, 3H), 4,74-4,63 (m, 1H), 4,60 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 0,5H), 4,53 (s ancho, 1M), 4,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 10,6 Hz, 0,5H)), 4,19 (d, J = 10,6 Hz, 0,5H), 3,68 (s, 1,5H), 3,61 (s, 1H), 3,56 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 3,03-2,90 (m, 3H), 2,79 (dd, J = 13,0, 4,6 Hz, 0,5H), 2,24 (d = 16,0 Hz, 0,5H), 2,06(s ancho, 3H), 099 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,15 (s, 6H);
RMN-^{13}C (101 MHz, CDCl_{3}) \delta (mezcla de rotámeros carbamato y amida) 169,2, 169,0, 167,9, 167,5, 155,6, 155,2, 150,1, 149,7, 146,9, 146,5, 145,1, 145,0, 142,1, 141,7, 136,8, 136,2, 132,4, 132,3, 130,7, 130,3, 117,9, 117,8, 115,5, 115,3, 11,3, 110,9, 110,5, 108,1, 107,8, 101,4, 73,0, 66,1, 65,9, 60,0, 59,9, 54,7, 52,2, 51,9, 51,0, 47,6, 43,2, 39,6, 38,5, 29,1, 27,4, 25,8, 25,7, 18,4, 18,3, 8,9, -4,56, -4,65, -4,74;
FTIR (neto) 3406 (w ancho), 3319 (w ancho), 29,56 (m), 29,31 (m), 2894 (w), 2856 (m), 1725 (m), 1644 (m), 1575 (m), 1494 (m), 1463 (m), 1431 (s), 1356 (w), 1231 (s), 1356 (w), 1231 (s), 1163 (w), 1094 (s), 1044 (m) 1013 (m), 831 (s) cm^{-1}:
HRMS (ESI) [m+H)/z calculado para C_{39}H_{57}O_{11}N_{2}Si_{2}: 785,3469, encontrado 785.3469;
[\alpha]^{24}_{D} + 20,5º (c 1,0, cloroformo).
Ejemplo 3 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
El fenol ( \sim300 mg, 0,380 mmoles) se secó por concentración azeotrópica al vacío con tolueno (5 ml) y se disolvió en DMF (15 ml). Se añadió bromuro de alilo (330 \mul, 3,82 mmoles) con jeringa y carbonato de cesio (134,7 mg, 0,413 mmoles), secado suavemente a la llama, al vacío como un sólido y la reacción se agitó a 23ºC durante 2 horas. La reacción se vertió en agua (300 ml), se extrajo con acetato de etilo-hexano 1:4 (2 x 150 ml), se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea en columna (75 ml, gel de sílice, gradiente 1:4 a 3:7 de acetato de etilo-hexano para dar el producto deseado como una película transparente substancialmente pura (252,9 mg, 81% en dos etapas). Este material resultó inestable al gel de sílice por lo que resultaba crítico hacer una cromatografía rápida para obtener el rendimiento observado.
R_{f} 0,47 (acetato de etilo-hexano 2:3); RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (mezcla de rotámeros carbamato y amida) 6,35 (s, 1H), 6,20 (s 1H), 6,03-5,78 (m, 5H), 5,52-5,44 (m, 1,4H), 5,38-5,33 (m, 1H), 5,31-5,13 (m, 3,6), 4,73-4,59 (m, 1,4 H), 4,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 10,6 Hz, 0,6 H), 4,24-4,04 (m, 3H), 3,68 (s, 1,5H), 3,60 (s, 1,5H), 3,54 (d, J = 8,8 Hz, 0,4 H), 3,15-2,90 (m, 2,6 H), 2,77 (dd, J = 12,8, 4,8 Hz, 0,6 H), 2,34 (m, 0,4H), 2,12 (s, 1,5H), 2.09 (s, 1H), 0,99 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,16 (s, 6H); 0,07 (s, 3H), 0,05 (s, 3H);
RMN-^{13}C (101 MHz, CDCl_{3}) \delta (mezcla de rotámeros carbamato y amida) 169,2, 169,0, 168,8, 167,4, 167,1, 155,5, 155,1, 150,2, 150,0, 149,8, 145,5, 145,3, 142,2 141,9, 139,2, 138,8, 133,4, 133,2, 132,4, 130,6, 130,2, 118,3, 118,0, 117,9, 117,8 117,7, 117,2, 115,5, 115,2, 114,3, 113,9, 111,1, 110,9, 101.8, 101,7, 73,8. 73,7, 72,8, 66,1, 65,9, 60,04, 59,99, 54,9, 52,1, 51,9, 51,1, 47,7, 43,3, 39,8, 38,5, 29,6, 27,9, 25,8, 25,7, 18,4, 18,3, 9,6, 9,4, -4,51, -4,54, -4,6, -4,7;
FTIR (neto) 3306 (m), 2956 (w ancho), 2931 (m), 2898 (m), 2856 (m), 1750 (m), 1719 (m), 1650 (m), 1575 (m), 1494 (m), 1431 (m), 1363 (s), 1250 (m), 1231 (m), 1163 (w), 1094 (s), 1044 (m), 1013 (m), 944 (w), 919 (w), 831 (s) cm^{-1}:
HRMS (ESI) [m+H)/z calculado para C_{42}H_{61}O_{11}N_{2}Si_{2}: 825.3814, encontrado 825.3788;
[\alpha]^{24}_{D} + 21,7º (c 1,0, cloroformo).
Ejemplo 4 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Se secó la lactona (354,1 mg, 0,429 mmoles) por concentración azeotrópica al vacío con tolueno (10 ml), se disolvió en éter dietílico (8,0 ml) y se enfrió a -78ºC en un baño de aceton-hielo seco. Se añadió una solución 0,10 M de LiAlH_{2}(OEt)_{2} (4,7 ml, 0,47 mmoles) ^{11}, gota a gota por el costado del matraz a lo largo de 2 minutos. La reacción se agitó a -78ºC durante 15 minutos y luego se vertió la solución amarillo claro en HCl 0,1 N (50 ml) a 0ºC mientras se agitaba rápidamente. Esta solución se extrajo con éter dietílico (2 a 75 ml), se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (150 ml, gel de sílice, gradiente 3:7 a 2:3 a 1:1 acetato de etilo-hexano) para llegar al producto deseado como película transparente substancialmente pura (339,0 mg, 95%.
R_{f} 0,20 (acetato de etilo-hexano 2:3); RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (mezcla de anómeros, rotámeros carbamato y amida) 6,43 (s, 0,2H), 6,37 (s, 0,2H), 6,16 (s, 1,4H), 6,15 (s, 0,2H), 6,05-5,80 (m, 4,4H), 5,82-5,59 (m, 1,2 H), 5,41-5,14 (m, 3,8H), 5,07-4,95 (m, 1,5H), 4,85-4,76 (m, 1,6H), 4,61-4,46 (m, 2,2H), 4,26-4,41 (m, 3,8H), 4,10-3,75 (m, 0,5H), 3,68 (s, 0,3H), 3,66 (s, 0,3H), 3,63 (s, 2,4H), 3,37 (d, J = 11,0 Hz, 0,8H, 3,33-2,94 (m, 07H), 2,90-2,65 (m, 2,8H), 2,35 (dd, J = 17,7, 7,5 Hz, 0,7H), 2,12 (s, 0,3H), 2,11 (s, 0,3H), 2,09 (s, 2,4H), 1,05 (s, 4,5H), 0,92 (s, 13,5H), 0,16 (s, 3H), 0,07 (s, 4,5H), 0,04 (s, 4,5H);
RMN-^{13}C (101 MHz, CDCl_{3}) \delta (mezcla de anómeros, rotámeros carbamato y amida) 169,8, 156,1, 149,6, 149,2, 144,6, 141,7, 138,3, 133,8, 132,2, 130,2, 118,9, 118,0, 116,7, 115,1, 113,4, 112,5, 101,3, 93,4, 73,2, 66,2, 62,4, 60,1, 53,6, 51,4, 44,6, 38,5, 26,5, 25,9, 25,8, 18,5, 18,3, 9,5, -4,56, -4,59;
FTIR (neto) 3406 (m ancho), 3325 (m ancho), 2956 (m), 2931 (m), 2894 (m), 2856 (m), 1714 (m), 1644 (m), 1578 (m), 1496 (m), 1433 (s), 1360 (m), 1255 (m), 1234 (m), 1095 (s), 1044 (m),1013 (s), 941 (w), 830 (s) cm^{-1}:
HRMS (ESI) [m+H)/z calculado para C_{42}H_{63}O_{11}N_{2}Si_{2}: 827.3970, encontrado 827.4009;
[\alpha]^{25}_{D} -1,5º (c 1,0, cloroformo).
Ejemplo 5 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el lactol (316,3 mg, 0,382 mmoles) en metanol purgado con nitrógeno (3,8 ml). Se añadió fluoruro de potasio anhidro (110,3 mg, 1,90 mmoles) como un sólido y el recipiente se bombeó/purgó con nitrógeno. La reacción se agitó a 23ºC durante 30 minutos y la mezcla, color rosa claro, se diluyó con tolueno (5 ml) y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en 2,2,2-trifluoroetanol (15 ml) purgado con nitrógeno y se añadió hidroxitolueno butilado (4,3 mg, 0,02 mmoles) como un sólido. El matraz se cargó con ácido trifluorometasulfónico ^{12} acuoso 1,0 M (23 ml) y el recipiente se bombeó/purgó de nuevo con nitrógeno. La solución se agitó a 45ºC en un baño de aceite durante 7 horas. La mezcla se concentró parcialmente al vacío, para separar el alcohol, y se vertió en cloruro sódico acuoso saturado al 80% (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (100 ml, gel de sílice, metanol-cloruro de metileno 5:95) para llegar al producto deseado como un sólido blanco substancialmente puro (198,5 mg, 89%). Se obtuvieron cristales en tolueno.
Punto de fusión (M.p.) 130ºC (desc.); R_{f} 0,11 (metanol-cloruro de metileno 5:95); RMN-^{1}H (400 MHz, acetona-d_{3}) \delta (mezcla de rotámeros de carbamato) 8,34 (s ancho, 1H), 8,32 (s ancho, 1H), 6,31 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,14 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,97-5,90 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,68 (m, 1H), 5,42-5,37 (m, 2H), 5,31-5,22 (m, 2H), 5,18-5,12 (m, 1H), 4,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,65-4,55 (m, 2H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 3,89-3,86 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,57 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,48-3,43 (m, 1H), 3,25-3,13 (m, 2H), 3,00 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,11 (s, 3H);
RMN-^{13}C (101 MHz, acetona-d_{6}) \delta (mezcla de rotámeros de carbamato) 169,4, 169,2, 153,8, 150,6, 149,3, 148,2, 148,0, 145,5, 141,0, 135,1, 134,5, 133,9, 130,2, 130,1, 122,4, 117,9, 117,8, 117,7, 117,5, 114,2, 112,7, 111,0, 110,8, 108,4, 108,3, 102,1, 75,4, 66,74, 66,69, 65,6, 61,6, 61,2, 60,9, 54,3, 53,5, 52,9, 50,1, 49,3, 34,1, 33,6, 27,5, 9,7;
FTIR (KBr) 3400 (s ancho), 2944 (m ancho), 2881 (m), 1700 (s), 1639 (s), 1501 (w), 1463 (s), 1435 (s), 1356 (m), 1320 (m), 1288 (m), 1269 (m), 1238 (m), 1213 (m), 1166 (m), 1102 (s), 1065 (s, 1030 (m), 999 (m), 938 (m), 807 (w) cm^{-1}:
HRMS (ESI) [m+H)/z calculado a partir de C_{33}H_{33}O_{10}N_{2}: 581.2135, encontrado 581.2112;
[\alpha]^{25}_{D} -27,2º (c 1,0, metanol).
Ejemplo 6
10
Se secó la amida (198,0 mg 0,341 mmoles) por concentración azeotrópica al vacío con tolueno (10 ml), se disolvió en THF (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió, gota a gota a lo largo de 10 minutos, una solución 0,20 M de LiAlH_{2}(OEt)_{2} (6,8 ml, 1,36 mmoles) ^{13}. Se agitó la reacción a 0ªC durante 35 minutos para dar la carbinolamina, R_{f} 0,59 (acetato de etilo-hexano 4:1). Se añadió primero ácido acético (425 \mul, 7,44 mmoles) para apagar la reacción. Después se añadieron cianuro de potasio acuoso 4,8 M (425 \mul, 2,04 mmoles), sulfato de sodio anhidro (2,5 g, 17,6 mmoles) y Celite® (6 ml) para afectar a la conversión al amino. nitrilo y para precipitar las sales de aluminio. Se observó burbujeo y al cabo de 5 minutos, la reacción se calentó a 23ºC y se agitó durante 7 horas. Se filtró la suspensión a través de almohadilla de Celite®, eluyendo con acetato de etilo (100 ml). Esta solución se concentró al vacío y se purificó por cromatografía instantánea en columna (100 ml, gel de sílice, acetato de etilo-hexano 2:1) para dar el producto deseado como una espuma blanca substancialmente pura (175,6 mg, 87%).
R_{f} 0,31 (acetato de etilo-hexano 4:1); RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (mezcla de rotámeros de carbamato) 6,43 (s ancho, 0,6H), 6,26 (s, 0,4H), 6,24 (s, 0,6H), 6,20 (s, 0,4H), 6,07-6,00 (m, 1H), 5:97-5,82 (m, 4H), 5,61 (s, 0,6H), 5,52 (s, 04H), 5,37-5,17 (m, 3H), 4,90 (d, J = 7,8 Hz, 0,4H), 4,84 (d, J = 8,3 Hz, 0,6 H), 4,73-4,60 (m, 2H), 4,16-4,08 (m, 2,6H), 3,97-3,94 (m, 1,4H), 3,77 (s, 1,2H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,62 (s, 1,8H), 3,49-3,36 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 3H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,11 (s, 1,8H), 2,08 (s, 1,2H), 2,00-1,83 (m, 2H);
RMN-^{13}C (101 MHz, CDCl_{3}) \delta (mezcla de rotámeros de carbamato) 154,3, 153,8, 148,4, 148,34, 148,26, 146,2, 145,9, 144,3, 138,8, 133,62, 133,56, 132,7, 132,2, 130,7, 130,3, 120,5, 120,3, 117,9, 117,8, 117,4, 117,2, 116,3, 112,6, 112,5, 112,1, 111,9, 107,2, 106,4, 101,1, 74,5, 74,0, 66,7, 66,5, 64,5, 64,3, 60,8, 60,5, 59,1, 58,9, 58,0, 56,7, 56,6, 49,9, 49,4, 48,9, 48,7, 31,2, 30,5, 29,7, 25,9, 9,43, 9,35;
FTIR (neto) 3369 (m ancho), 2931 (m ancho), 1688 (m), 1500 (w), 1463 (m), 1431 (s), 1375 (m), 1325 (m), 1294 (m), 1269 (m), 1106 (s), 1063 (m), 994 (m), 956 (w), cm^{-1}:
HRMS (ESI) [m+H)/z calculado para C_{31}H_{34}O_{9}N_{3}: 592.2295, encontrado 592.2316;
[\alpha]^{25}_{D} +30,4º (c 1,0, cloroformo).
Ejemplo 7
11
Se secó el fenol (170 mg, 0,287 mmoles) por concentración azeotrópica al vacío con tolueno (100 ml) y se disolvió en cloruro de metileno (3,0 ml). Se añadieron trietilamina (80 \mul, 0,574 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (7,0 mg, 0,0574 mmoles) y la solución se enfrió a -30ºC en un baño de hielo seco-acetonitrilo. Se añadió N-feniltrifluorometanosulfonimida (113,5 mg 0,318 mmoles) como un sólido y la reacción se agitó a -30ºC en un baño Cryobath® durante 38 horas. La mezcla se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado-cloruro sódico acuoso saturado 1:1 (100 ml), se extrajo con cloruro de metileno (2x75 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (100 ml, gel de sílice, gradiente 2:3 a 3:4 de acetato de etilo-hexano) para dar el producto deseado como película transparente substancialmente pura (153,4 mg, 74%).
R_{f} 0,18 (acetato de etilo-hexano 2:3); RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (mezcla de rotámeros de carbamato) 7,16 (s 0,6H), 6,63 (s, 0,4H), 6,60 (s, 0,6H), 6,45 (s, 0,4H), 6,08-5,86 (m, 4H), 5,74 (m, 0,6H), 5,59 (m, 0,4H), 5,40-5,16 (m, 4H), 4,96-4,89 (m, 1H), 4,74-4,60 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 4,19-4,15 (m. 2H), 4,00 (m, 1H), 3,89 (s, 1,2H), 3,83 (s, 1,8H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,39-3,24 (m, 4H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,11 (s, 1,2H), 2,05 (s, 1,8H), 1,86-1,78 (m, 1H);
\newpage
RMN-^{13}C (101 MHz, CDCl_{3}) \delta (mezcla de rotámeros de carbamato) 154,0, 153,9 148,6, 148,4, 147,3, 146,6, 144,7 144,5, 141,3, 141,0, 139,1, 138,9, 136,9, 136,7, 133,7, 132,2, 132,1, 131,6, 129,4, 127,0, 123,0, 121,5, 121,3, 119,9, 118,5 (q, J = 321 Hz, CF_{3}), 118,2, 117,7, 117,6, 117,4, 116,3, 116,1, 112,6, 112,3, 112,1, 112,0, 101,3, 101,2, 74,5, 66,9, 66,7, 65,7, 65,5, 62,0, 61,9, 59,54, 59,48, 58,6, 56,5, 49,8, 49,3, 49,0, 48,4, 31,0, 30,4, 26,1, 26,0, 9,5,
9,4;
RMN ^{19}F (376 MHz, BF_{3}. OEt_{2} establecimiento convencional a -153,0 ppm, CDCl_{3}) \delta (mezcla de rotámeros de carbamato) -74,02, -74,01;
FTIR (neto) 3325 (w ancho), 2949 (w ancho), 1688 (m), 1588 (w), 1500 (m), 1425 (s), 1319 (m), 1288 (m), 1256 (m), 1213 (s), 1138 (s), 1106 (m), 1038 (m), 988 (m), 875 (w), cm^{-1}:
HRMS (ESI) [m+H)/z calculado para C_{32}H_{33}O_{11}N_{3}SF_{3}:724.1788 encontrado 724.1803;
[\alpha]^{26}_{D} +34,3º (c 1,0, cloroformo).
Notas a pie de página
Las siguientes publicaciones proporcionan información de antecedentes y se incorporan por tanto aquí como referencia.
(1) La investigación pionera en esta área se debe al profesor Kenneth L. Rinehart y su grupo. Véase (a) Rinehart., K. L.; Shield, L-S. en Topics in Pharmaceutical Sciences, eds. Breimer, D.D.; Crommelin, D.J.A.; Midha, K.K. (Amsterdam Medical Press, Noordwijk, Paises Bajos), 1989, página 613. (b) Rinehart, K.L.; Holt, T.G.; Fregeau, N.L.; Keifer, P.A.; Wilson, G. R.; Perun, T.J. Jr; Sakai, R.; Thompson A.G.; Stroh, J.G.; Shield, L.S. Seigler, D.S: Li. L.H. Martin. D.G.; Grimmelikhuidjzen, G.J.P.; Gäde, G. J. Nat. Prod. 1990, 53, 771. (c) Rinehart, K.L.; Sakai, R; Holt, T.G.; Fregeau, N.L. Perun T. J., Jr; Seigler, D.S.; Wilson, G.R.; Shield, L. S. Pure Appl. Chem. 1990, 62 1227. (d) Reinehart K. L.; Holt T. G.; Fregeau, N. L.; Stroh, J.G.; Keifer, P.A.; Sun, F.; Li, LL.H.; Martin, D.G. J. Org. Chem. 1990, 55, 4512. (e) Wright, A.E.; Forleo, D.A.; Gunawardana, G.P.; Gunasekera, S.P.; Koehn, F.E.; McConnell, O. J., J. Org. Chem. 1990, 55, 1990, 55, 4508. (f) Sakai, R.; Rinehat, K.L.; Guan, Y.; Wang, H. J. Proc. Natl. Acad. Sci USA 1992, 89, 11456.
(2) (a) Business Week, 13 Setiembre 1999, p. 22. (b) Science 1994, 266, 1324.
(3) Corey, E.J.; Gin, D. Y.; Kania, R. J.Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202.
(4) Martinez E.J.; Owa, T.; Schreiber, S.L.; Corey, E.J. Proc. Natl. Acad. Scci USA 1999, 96, 3496.
(5) Véase Myers, A.G.; Kung D.W., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10828 para un método diferente de síntesis de estructuras tales como 5.
(6) Para metodología de copulación ácido carboxílico-amina utilizando CIP, véase: (a) Akaji, K.; Kuriyama, N. Kimura, T.; Fujiwara, Y; Kiso, Y, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3177, 33, 3177. (b) Akaji, K.; Kuriyama, N.; Kiso, Y. Tetrahedron Lett. 1944, 35, 3315. (c) Akaji, K. Kuriyama, N.; Kiso, Y. J. Org. Chem. 1996, 61, 3350.
(7) El reactivo LiAlH_{2}(OEt)_{2} se preparó por la adición de una solución 1,0 M de LiAlH_{4} en éter a una solución de 1 equivalente de acetato de etilo de 0ºC y agitación a 0ºC durante 2 horas inmediatamente antes de su uso; véase; Brown, H.C.; Tsukamoto, A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 1089.
(8) Para revisión general sobre reducción de lactonas véase: (a) Brown, H.C.: Kishnamurthy, S.,Tetrahedron, 1979, 35, 567. (b) Cha, J. S. Org. Prep. Proc. Int. 1989, 21(4), 451. (c) Seyden-Penne, J. Reduction por alumino-hidruros y borohidruros en Organic Synthesis; 2ª edición; Wiley-VCH; Nueva York, 1997; Sección 3.2.5.
(9) Para referencias generales sobre reducción de amidas por reactivos hidruro véase referencia (7) y también Myers, A.G.; Yang, B-H.; Chen, H.; Gleason, J.L. J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 9361.
(10) Obtenido en agua purgada por nitrógeno.
(11) Este reactivo se obtuvo por adición de solución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en Et_{2}O (1 equivalente) a una solución de acetato de etilo (1 equivalente) en Et_{2}O a 0ªC. La mezcla se agitó entonces a 0ºC durante 2 horas y se utilizó una porción del reactivo para la reducción del lactol. Brown, H.C..; Tsukamoto, A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 1089.
(12) Obtenido en agua purgada con nitrógeno.
(13) Véase la referencia citada en la nota a pie de página (11).
\newpage
La presente invención se ha descrito con detalle, incluyendo los modos de realización preferidos de la misma. Hay que señalar, sin embargo, que los especialistas en esta técnica, al considerar la presente descripción, pueden hacer modificaciones y/o mejoras sobre la invención que estén aún dentro del marco y espíritu de la invención tal como está establecida en las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

1. Un procedimiento de preparación de un intermediario de ecteinascidina 743, que comprende las etapas de:
(a) combinación de la amino lactona 4:
\vskip1.000000\baselineskip
12
con un reactivo acilante preparado a partir del compuesto 3b:
\vskip1.000000\baselineskip
13
para formar el producto copulado 6:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\newpage
(b) tratamiento del compuesto 6 con un bromuro de alilo para dar amida 7:
15
(c) reducción del compuesto lactona 7 al correspondiente lactol, compuesto 8:
16
(d) destilación del compuesto 8 a compuesto 9:
17
(e) ciclación del compuesto 9 a compuesto 10:
18
(f) reducción de la lactama en compuesto 10 a la correspondiente amina cíclica que al exponer a HCN proporciona el amino nitrilo pentacíclico, compuesto 5:
19
2. El procedimiento de la reivindicación 1, para preparar ftalascidina, que comprende además las etapas de
(g) la conversión del compuesto de fórmula 5 a compuesto de fórmula 11 por tratamiento con PhNTf_{2}
20
(h) conversión del compuesto 11 al mono éter t-butildimetilsilílico (TBS), compuesto 12:
21
(i) eterificación con cloruro de metoximetilo para dar compuesto 13:
22
(j) escisión de los grupos N-alilcarbonilo y O-alilo de 13 da la amina secundaria, compuesto 14:
\vskip1.000000\baselineskip
23
(k) N-metilación del compuesto 14 que conduce al compuesto 15:
\vskip1.000000\baselineskip
24
(l) C-metilación del compuesto 15 que conduce al compuesto 16:
\vskip1.000000\baselineskip
25
(m) acetilación de fenol 16 que conduce al correspondiente acetato, compuesto 17:
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\newpage
(n) desililación del compuesto 17 que conduce al alcohol primario, compuesto 18:
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
(o) desplazamiento de Mitsunobu del hidroxilo primario de 18, que conduce a la ftalimida, compuesto 19:
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
(p) escisión catalizada por ácido del éter metoximetílico del compuesto 19, genera el compuesto 2-ftalascidina
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\newpage
3. El intermediario sintético del procedimiento según la reivindicación 1 - compuesto 6:
30
4. El intermediario sintético según el procedimiento de la reivindicación 1-compuesto 7:
31
5. El intermediario sintético del procedimiento según la reivindicación 1-compuesto 8:
\vskip1.000000\baselineskip
32
6. El intermediario sintético del procedimiento según la reivindicación 1 - compuesto 9:
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\newpage
7. El intermediario sintético del procedimiento según la reivindicación 1 - compuesto 10:
34
8. El intermediario sintético del procedimiento según la reivindicación 2 - compuesto 12:
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
9. El intermediario sintético del procedimiento de la reivindicación 2 - compuesto 13:
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
10. El intermediario sintético del procedimiento según la reivindicación 2 - compuesto 14:
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\newpage
11. El intermediario sintético del procedimiento según la reivindicación 2 - compuesto 15:
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
12. El intermediario sintético del procedimiento según la reivindicación 2 - compuesto 16:
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
13. El intermediario sintético del procedimiento según la reivindicación 2 - compuesto 17:
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
14. El intermediario sintético del procedimiento según la reivindicación 2 - compuesto 18:
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\newpage
15. El intermediario sintético del procedimiento de la reivindicación 2 - compuesto 19:
42
ES01910540T 2000-02-11 2001-02-09 Procedimiento sintetico de un intermediario de compuestos de ecteinascidina y ftalascidinas. Expired - Lifetime ES2290114T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18179500P 2000-02-11 2000-02-11
US181795P 2000-02-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2290114T3 true ES2290114T3 (es) 2008-02-16

Family

ID=22665840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01910540T Expired - Lifetime ES2290114T3 (es) 2000-02-11 2001-02-09 Procedimiento sintetico de un intermediario de compuestos de ecteinascidina y ftalascidinas.

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1255759B1 (es)
JP (1) JP5102925B2 (es)
KR (1) KR100768331B1 (es)
CN (1) CN1230437C (es)
AT (1) ATE368670T1 (es)
AU (2) AU2001238135B2 (es)
BR (1) BRPI0108279B1 (es)
CA (1) CA2400614C (es)
CY (1) CY1107769T1 (es)
CZ (1) CZ300326B6 (es)
DE (1) DE60129669T2 (es)
DK (1) DK1255759T3 (es)
ES (1) ES2290114T3 (es)
HU (1) HU229511B1 (es)
IL (2) IL151168A0 (es)
MX (1) MXPA02007767A (es)
NO (1) NO328648B1 (es)
NZ (1) NZ520635A (es)
PL (1) PL209762B1 (es)
PT (1) PT1255759E (es)
RU (1) RU2267492C2 (es)
WO (1) WO2001058905A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2534331T3 (es) 2010-05-25 2015-04-21 Pharma Mar S.A. Proceso sintético para la producción de compuestos e intermedios de ecteinascidina
CN108101934B (zh) * 2016-11-24 2022-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于制备曲贝替定的方法及其中间体
CN110092802B (zh) * 2019-06-21 2022-01-07 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种制备曲贝替定中间体的方法
CN112745327B (zh) * 2019-10-30 2023-08-25 南通诺泰生物医药技术有限公司 一种曲贝替定中间体化合物的制备方法
CN114621245A (zh) * 2020-12-11 2022-06-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种曲贝替定中间体的晶型及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721362A (en) * 1996-09-18 1998-02-24 President And Fellows Of Harvard College Process for producing ecteinascidin compounds
US6124292A (en) * 1998-09-30 2000-09-26 President And Fellows Of Harvard College Synthetic analogs of ecteinascidin-743

Also Published As

Publication number Publication date
IL151168A0 (en) 2003-04-10
PT1255759E (pt) 2007-10-02
CA2400614A1 (en) 2001-08-16
HU229511B1 (en) 2014-01-28
PL356392A1 (en) 2004-06-28
RU2002124134A (ru) 2004-01-10
EP1255759A4 (en) 2004-11-03
AU3813501A (en) 2001-08-20
CY1107769T1 (el) 2013-04-18
KR100768331B1 (ko) 2007-10-18
BR0108279A (pt) 2002-11-05
IL151168A (en) 2008-11-03
BRPI0108279B1 (pt) 2016-04-26
DK1255759T3 (da) 2007-12-17
JP5102925B2 (ja) 2012-12-19
NO20023769D0 (no) 2002-08-09
NZ520635A (en) 2004-05-28
WO2001058905A1 (en) 2001-08-16
CZ300326B6 (cs) 2009-04-22
CA2400614C (en) 2010-10-19
JP2003522190A (ja) 2003-07-22
NO328648B1 (no) 2010-04-19
DE60129669T2 (de) 2008-05-21
RU2267492C2 (ru) 2006-01-10
DE60129669D1 (de) 2007-09-13
CN1425017A (zh) 2003-06-18
CZ20022683A3 (cs) 2003-01-15
AU2001238135B2 (en) 2006-08-17
NO20023769L (no) 2002-10-10
ATE368670T1 (de) 2007-08-15
EP1255759A1 (en) 2002-11-13
HUP0204221A2 (hu) 2003-04-28
KR20020086517A (ko) 2002-11-18
HUP0204221A3 (en) 2004-04-28
PL209762B1 (pl) 2011-10-31
CN1230437C (zh) 2005-12-07
EP1255759B1 (en) 2007-08-01
MXPA02007767A (es) 2002-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2748200T3 (es) Productos intermedios para la preparación de halicondrina B
US5274137A (en) Intermediates for preparation of taxols
AU622926B2 (en) Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives
ES2249028T3 (es) Analogos sinteticos de ecteinascidina-743.
AU2007235323B2 (en) Total synthesis of salinosporamide A and analogs thereof
ES2290114T3 (es) Procedimiento sintetico de un intermediario de compuestos de ecteinascidina y ftalascidinas.
US6815544B2 (en) Synthetic process for an intermediate for ecteinascidin and phthalascidin compounds
US5225437A (en) 1,2,4-trioxane compounds having antimalarial activity
AU2001238135A1 (en) Synthetic process for an intermediate for ecteinascidin and phthalascidin compounds
US8642798B2 (en) Silacycle compounds and methods of use thereof
NZ208757A (en) Rifampicin derivatives and pharmaceutical compositions
MX2007015597A (es) Procesos para la preparacion del docetaxel.
CN101456858A (zh) 一类具有手性中心含氰基的并环杂环烯酮缩胺及其合成方法
EP1554277A1 (fr) Derives de pyrrolo[3,4-c]carbazole et de pyrido[2,3-b]pyrrolo[3,4-e]indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS62153289A (ja) ２，６−エポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレノ〔１，２−ｂ〕オキソシン−９，１２−ジオン誘導体
JPS62153290A (ja) ２，６−エポキシ−３，４，５，６，１１，１２−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタセノ〔１，２−ｂ〕オキソシン−９，１６−ジオン誘導体
EP2441758A1 (en) Synthesis of ttx intermediates