MXPA02007767A - Proceso sintetico para un intermediario para compuestos de ecteinascidina y ftalascidina. - Google Patents
Proceso sintetico para un intermediario para compuestos de ecteinascidina y ftalascidina.Info
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Abstract
Un proceso eficiente se describe para la sintesis de 5, un intermediario claro para la sintesis del potente agente antitumor ecteinascidina 743 (1), y ftalascidina (2) a partir de los bloques de construccion facilmente disponibles 3b y 4.
Description
PROCESO SINTÉTICO PARA UN INTERMEDIARIO PARA COMPUESTOS DE ECTEINASCIDINA Y FTALASCIDINA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La ecteinascidina 743 (1, Ét 743) es un agente antitumor1 excesivamente potente derivado marino el cual ahora se está estudiando en varias clínicas con pacientes humanos2. Debido a que este compuesto no es suficientemente disponible de fuentes naturales, el tunicato Ecteinascidia turbinata, está siendo producido industrialmente por la ruta totalmente sintética descrita en 19963. Más recientemente un análogo estructural de Et 743, el compuesto 2 (ftalascidina, Pt 650) se ha encontrado que exhibe actividad antitumor esencialmente indistinguible de l4.
Tanto 1 como 2 se sintetiza a partir de los bloques de construcción 3 y 43 vía un intermediario pentacíclico 5.
La síntesis de 5 se llevó a cabo originalmente3 a partir de los bloques de construcción- 3a y 4 en seis pasos con un rendimiento global del 35 por ciento (rendimiento promedio por paso de aproximadamente 84 por ciento) . Debido a la síntesis industrial de 1 y/o 2 eventualmente tendrán que producirse económicamente a escala de multikilogramos, buscamos encontrar una ruta alternativa más eficiente y reproducible de 2 y 3 hasta 5.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Una modalidad de la presente invención se dirige así a un nuevo proceso sintético para la preparación del compuesto intermediario 5 el cual sea más fácil de llevar a cabo que el original y que se derive ~de 3b3 + 4 hasta 5 en seis pasos con un rendimiento global del 57 por ciento
(rendimiento promedio por paso de casi el 92 por ciento) . El proceso preferido para la síntesis del pentaciclo 5 se resume en seguida en el Esquema l.5 Esquema 1
quiv)
0.6 MTTOH H_f CF_CH_OH (3:_), BHT (0.05 «q lv), 4S "C,7 h, 89% (2 Dasosl
La segunda modalidad preferida de la presente invención conlleva un nuevo proceso sintético para convertir el compuesto pentaciclo 5 en ftalascidina 2, que procede suavemente y con rendimiento excelente (rendimiento promedio por paso 90.8 por ciento). Este proceso se presenta en seguida en el Esquema 2. Este proceso se presenta en seguida en el Esquema 2.
Esquema 2
w 18 19 R»MOM .2 R = H
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Co o se ilustra anteriormente en el Esquema 1, una solución de (C7H8-YHF) aminolactona azeotrópicamente seca 4 en
THF a 0°C fue tratada por goteo con un reactivo de acilación preparado a partir del ácido 3b3 (1.03 equivalentes), 1-hidroxi-7-azabenzo-triazol (HOAT, 1.08 equivalentes), hexafluorofosfato de 2-cloro-l, 3-dimetilimidazolidinio (CIP, 1.03 equivalentes) y trietilamina (2.06 equivalentes) en solución de CH2C12 a 0°C.6 El producto de acoplamiento 6, el cual se obtuvo por excitación extractiva, fue alilado sin purificación adicional mediante tratamiento en solución de DMF a 23°C con bromuro de alilo en exceso y 1.09 equivalentes de Cs2C03 para dar la amida 7 en 81 por ciento del rendimiento global a partir de 3a y 4 después de cromatografía instantánea sobre gel de sílice. La reducción selectiva de la función de lactona de
7 al lactol correspondiente (8) fue efectuada por la reacción con 1.1 equivalentes de hidruro de dietoxialuminio-litio (LiAlH2 (OEt)2) en éter a -78°C durante 15 minutos en rendimiento del 95 por ciento. 7,8La desililación de 8 hasta 9, y ciclización de 9 (sin purificación) usando 0.6 M de ácido tríflico en 3:2 H20-CF3CH2OH a 45°C durante 7 horas produjo el producto pentacíclico 10 en rendimiento global del 89 por ciento a partir de 8. Finalmente, la función de lactama de 10 pudo ser reducida limpiamente mediante el tratamiento con cuatro equivalentes de LiAlH2 (OEt) 2 en THF a 0°C durante 35 minutos para el aminal cíclico correspondiente, el cual después de la exposición, a HCN proporcionó el aminonitrilo pentacíclico 5 en un rendimiento global del 87 por ciento a partir de 10 después de la cromatografía instantánea sobre gel de sílice.9 La síntesis de 5 la cual se presenta en el Esquema 1 y se describió anteriormente está venta osamente relacionada con la senda sintética3 originalmente usada no solo debido al rendimiento global sustancialmente mayor (57 contra 35 por ciento) , sino también debido a la simplicidad y reproducibilidad de los pasos individuales, especialmente el acoplamiento amida (2a + 3 —>• 6) y la ciclización interna Pictet-Spengler (9 —> 10) . Además no se encontraron dificultades ni en la purificación del producto ni en el escalamiento. Un elemento crítico al éxito de la secuencia mostrada en el Esquema 1 fue la alta eficiencia y selectividad del LiAlH2(OEt)2 para los dos pasos de reducción: 8 —» 9 y 10 —» 5, los cuales sugieren que este reactivo se puede usar para aprovechar la síntesis mucho más frecuentemente de lo que se ha hecho previamente. En el Esquema 2, el triol pentacíclico 5 primero se convirtió en el monotriflato fenólico 11 (paso no mostrado) mediante el tratamiento con 1.1 equivalentes de PhNTf2 (reactivo de McMurry) , 2 equivalentes de Et3N y 0.2 equivalentes de 4-dimetil-aminopiridina en CH2C12 a 30°C durante 38 horas (74 por ciento) . La conversión de 11 al éter mono t-butildimetilsililo (TBS) 12 y la eterificación con cloruro de etoximetilo (M0MC1) produjo 23 en alto rendimiento .
La disociación de los grupos N-aliloxicarbonilo y O-alilo en 13 dio la amina secundaria 14 (94 por ciento) la cual fue N-metilada a 15 y C-metilada a 16. La acetilación del fenol 16 produjo el acetato correspondiente 17 el cual después de la desililación formó el alcohol primario 18. El desplazamiento de Mitsunobu del hidroxilo primario de 18 produjo la ftalimida 19 la cual después de disociación catalizada por ácidos del metoximetiléter proporcionó ftalascidina pura 2. Ya que la ruta sintética original para Et 743 (1) demostró ser aceptable para la síntesis a gran escala, es nuestra espectativa que el proceso mejorado descrito en la presente todavía sea más útil, como lo será la nueva ruta para la ftalascidina (2) .4 Debido a que la ftalascidina es más estable que la ecteinascidina 743 y considerablemente más fácil de hacer, puede demostrar un agente terapéutico más práctico . La presente invención se ilustrará adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos que ayudan a entender la presente invención, pero que no se consideran limitaciones de la misma. Todos los porcentajes reportados aquí, a menos que se especifique otra cosa, son por ciento en peso. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius.
Ejemplo 1
El ácido (224 miligramos, 0.400 milimoles) se disolvió en ácido acético destilado (5.0 mililitros) y 0.2 N ?C110 (1.5 mililitros) y se calentó a 110°C. Después de 5.5 horas, la reacción se concentró al vacío y se secó mediante concentración azeotrópica al vacío con tolueno (3 x 10 mililitros) y se disolvió en DMF (1.0 mililitros). Se añadieron cloruro de terbutildimetilsililo (304 miligramos, 2.03 milimoles) e imidazol (152 miligramos, 2.24 milimoles) como sólidos y la mezcla se agitó a 23°C durante 2 horas. La reacción se templó con 2:1 ácido acético-agua (1.5 mililitros) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se vertió en ácido oxálico acuoso 0.5 M (100 mililitros) y se extrajo con 3:7 acetato de etilo-hexano (2 x 100 mililitros) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron cloruro de sodio acuoso saturado (100 mililitros) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó medíante cromatografía instantánea en columna (100 mililitros de gel de sílice, gradiente 1:1 acetato de etilo-hexano hasta 0.1 por ciento de ácido acético-acetato de etilo) para rendir el producto^ deseado como un aceite viscoso transparente sustancialmente puro (204.6 miligramos, 95 por ciento) . R/ 0.10 (acetato de etilo); XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.25 (br s, 1H) , 6.32 (s, 2H) , 5.90 (ddt, J=17.0, 10.6, 5.4 Hz, 1H) , 5.28 (d, J=17.1 Hz, 1H) , 5.20 (d, J=10.4 Hz, 1H) , 5.11 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.61-4.57 (m, 1H) , 4.55 (d, J=5.5 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.04 (dd, J=14.0, 5.1 Hz, 1H) , 2.93 (dd, J=14.0, 6.4 Hz, 1H) , 0.99 (s, 18H) , , 0.15 (s, 12H) ; 13C RMN (101 MHz, CDC13) d 176.3, 155.7, 149.9, 142.2, 132.5, 130.5, 118.0, 115.6, 66.1, 60.0, 54.5, 37.2, 25.8, 18.4, -4.6; FTIR (puro) 3438 (m) , 3331 (m) , 3088 (m v br) , 2956 (s), 2931 (s) , 2894 (s) , 2863 (s) , 1719 (s) , 1578 (s) , 1496 (s), 1435 (s), 1361 (s), 1253 (s), 1231 (s), 1093 (s), 1010 ( ) , 938 (w) , 831 (s) cm"1; el análisis de la cromatografía de líquidos de alto rendimiento se realizó después de la derivación usando diazometano para hacer el metiléster (ChiralPak AD, isopropanol al 1 por ciento en hexano, gasto: 1.0 mililitros/minuto, ? = 226 nanómetros), 96 por ciento ee, Rt = 11.1 min (mayor), 9.2 min (menor); HRMS (FAB), [m+H]/z calculado para C26H46?7NSi2 : 540.2813, encontrado 540.2823; [ ] D23+18.8°C (c 1.0, cloruro de metileno) .
Ejemplo 2 :
La amina (100.0 miligramos, 0.380 milimoles) se secó mediante concentración azeotrópica al vacío con 2:3 THF-tolueno (5 mililitros) y se disolvió en THF (1.5 mililitros) y se enfrió a 0°C. En un matraz diferante, el ácido (211.7 miligramos, 0.392 milimoles) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol
(55.8 miligramos, 0.410 milimoles) se secaron mediante concentración azeotrópica al vacío con 2:3 THF-tolueno (5 mililitros) y se disolvió en cloruro de metileno (1.5 mililitros) . A este matraz se añadió hexafluorofosfato de 2-cloro-1, 3-dimetilimidazolidinio (109.3 miligramos, 0.392 milimoles) como un sólido, y trietilamina (109 microlitros, 0.782 , ilimoles) vía una jeringa para presentar una solución amarilla oscura transparente. Esta mezcla se agitó a 23°C durante 3 minutos y luego se enfrió a 0°C y se canalizó hacia el matraz que contenía la amina. Se usó cloruro de metileno
(1.5 mililitros) para transferir los restos al matraz. La solución dorada se agitó a 3°C durante 18 horas, se calentó a 23°C y se agitó 6 horas adicionales. La reacción se diluyó con acetato de etilo (6 mililitros) y se concentró parcialmente al vacío para remover el cloruro de metileno. La solución se vertió en 0.5 M de ácido acético acuoso (100 mililitros) se extrajo con 3:7 de acetato de etilo-hexano (100 mililitros) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mililitros) . Las capas acuosas se volvieron a extraer 3:7 acetato de etilo-hexano (100 mililitros) y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron al vacío para producir una película transparente (aproximadamente 300 miligramos) . Este residuo se usó sin purificación adicional. El material se puede purificar mediante cromatografía en columna instantánea (100 mililitros de gel de sílice, gradiente 1:3 a 2:3 de acetato de etilo-hexano) , sin embargo, solo se obtuvo un rendimiento del 50 por ciento presuntamente debido a la descomposición promovida por el gel de sílice. Rf 0.36 (2:3 acetato de etilo-hexano); XH RMN (400
MHz, CDC13) d (mezcla de rotámeros de carbamato y amida) 6.35
(s, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 5.91-5.81 (m, 3H) , 5.94-5.59 (m, 1.5H), 5.42 (d, J=3.3 Hz, 0.5H), 5.30-5.03 (m, 3H) , 4.74-4.63 (m, 1H) , 4.60 (dd, J=10.8, 3.1 Hz, 0.5H), 4.53 (br s, 1H) , 4.45 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 4.36 (d, J=10.6 Hz, 0.5H), 4.19 (d, J=10.6 Hz, 0.5H), 3.68 (s, 1.5H) , 3.61 (s, 1.5H) , 3.56 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 3.03-2.90 (m, 3H) , 2.79 (dd, J=13.0, 4.6 Hz, 0.5H), 2.24 (d, J=16.0 Hz, 0.5H) , 2.06 (br s, 3H) , 0.99 (s, 9H) , 0.91 (s, 9H) , 0.15 (s, 6H) , 0.06 (s, 6H) ; 13C RMN (101 MHz, CDC13) d (mezcla de rotámeros de carbamato y amida)
169.2, 169.0, 167.9, 167.5, 155.6, 155.2, 150.1, 149.7, 146.9, 146.5, 145.1, 145.0, 142.1, 141.7, 136.8, 136.2, 132.4, 132.3, 130.7, 130.3, 117.9, 117.8, 115.5, 115.3,
111.3, 110.9, 110.5, 108.1, 107.8, 101.4, 73.0, 66.1, 65.9,
60.0, 59.9, 54.7, 52.2, 51.9, 51.0, 47.6, 43.2, 39.6, 38.5,
29.1, 27.4, 25.8, 25.7, 18.4, 18.3, 8.9, -4.53, -4.56, -4.65, -4.74; FTIR (puro) 3406 (w br) , 3319 (w br) , 2956 (m) , 2931
(m) , 2894 (w) , 2856 (m) , 1725 (m) , 1644 (m) , 1575 (m) , 1494 (m) , 1463 ( ) , 1431 (s) , 1356 (w) , 1231 (s) , 1163 (w) , 1094 (s), 1044 (m) , 1013 (m) , 831 (s) cm"1; HRMS (ESI), [m+H]/z calculado para C39H57Q11N2SÍ2: 785.3501, encontrado 785.3469; [ ] D24+20.5°C (c 1.0, cloroformo).
Ejemplo 3:
El fenol (aproximadamente 300 miligramos, 0.380 milimoles) se secó mediante concentración azeotrópica al vacío con tolueno (5 mililitros) y se disolvió en DMF (15 mililitros) . Se añadió bromuro de alilo (330 microlitros, 3.82 milimoles) vía una jeringa y carbonato de cesio (134.7 miligramos, 0.413 milimoles), se secó a fuego manso al vacío, se añadió como un sólido y la reacción se agitó a 23°C durante 2 horas. La reacción se vertió en agua (300 mililitros), se extrajo con 1:4 de acetato de etilo-hexano (2 x 150 mililitros) , se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (100 mililitros) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (75 mililitros de gel de sílice, gradiente 1:4 a 3:7 de acetato de etila=hexano) para producir el producto deseado como una película transparente sustancialmente pura (252.9 miligramos, 81 por ciento durante dos pasos) . Este material también encontró que era inestable en el gel de sílice y de manera que una cromatografía rápida fue crítica para obtener el rendimiento observado. Rf 0.47 (2:3 acetato de etilo-hexano); XH RMN (400
MHz, CDCI3) d (mezcla de rotámeros de carbamato y amida) 6.35
(s, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 6.03-5.78 (m, 5H) , 5.52-5.44 (m,
1.4H), 5.38-5.33 (m, 1H) , 5.31-5.13 (m, 3.6H), 4.73-4.59 (m, 1-4H), 4.55 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 4.48 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 4.34
(d, J=10.6 Hz, 0.6H), 4.24-4.04 (m, 3H) , 3.68 (s, 1.5H), 3.60
(s, 1.5H), 3.54 (d, J=8.8Hz, 0.4H), 3.15-2.90 (m, 2.6H), 2.77
(dd, J=12.8, 4.8 Hz, 0.6H) , 2.34 (m, 0.4H) , 2.12 (s, 1.5H) ,
2.09 (s, 1.5H), 0.99 (s, 9H) , 0.92 (s, 9H) , 0.16 (s, 6H) , 0 . 07 (s , 3H) , 0 . 05 (s , 3H) ; 13C RMN ( 101 MHz , CDC13) d (mezcla de rotámeros de carbamáto y amida) 169.2, 168.8, 167.4,
167.1, 155.5, 155.1, 150.2, 150.0, 149.8, 145.5, 145.3,
142.2, 141.9, 139.2, 138.8, 133.4, 133.2, 132.4, 130.6, 130.2, 118.3, 118.0, 117.9, 117.8, 117.7, 117.2, 115.5, 115.2, 114.3, 113.9, 111.1, 110.9, 101.8, 101.7, 73.8, 73.7, 72.8, 6~5.1, 65.9, 60.04, 59.99, 54.9, 52.1, 51.9, 51.1, 47.7, 43.3, 39.8, 38.5, 29.6, 27.9, 25.8, 25.7, 18.4, 18.3, 9.6, 9.4, -4.51, -4.54, -4.6, -4.7; FTIR (puro) 3306 (w br) , 2956 (m) , 2931 (m) , 2898 ( ) , 2856 (m) , 1750 ( ) , 1719 (m) , 1650 (m) , 1575 (m) , 1494 (m) , 1431 (s), 1363 (m) , 1250 (m) , 1231 (m) , 1163 (w) , 1094 (s) , 1044 (m) , 1013 (m) , 944 ( ) , 919 (w) , 831 (s) cm"1; HRMS (ESI); [m+H]/z calculado para
C42H6?O??N2Si2: 825.3814, encontrado 825.3788; [a] D2 +21.7°C (c 1.0, cloroformo).
Ejemplo 4
La lactona (354.1 miligramos, 0.429 milimoles) se secó mediante concentración azeotrópica al vacío con tolueno (10 mililitros), se disolvió en dietiléter (8.0 mililitros) y se enfrió hasta -78°C en un baño de acetona en hielo seco.
Una solución 0.10 M de LiAltí2(OEt)2 (4.7 mililitros, 0.47 milimoles)11 se añadió por goteo por el lado del matraz durante 2 minutos. La reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos y luego la solución amarilla clara se vertió en 0.1 M HCl (50 mililitros) a 0°C mientras se agitaba rápidamente. Esta solución se extrajo con dietiléter (2 x 75 mililitros) , se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (50 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (150 mililitros de gel de sílice, gradiente 3:7 hasta 1:1 de acetato de etilo-hexano) para producir el producto deseado como una película transparente sustancialmente pura (339.0 miligramos, 95 por ciento). Rf 0.20 (2:3 acetato de etilo-hexano); XH RMN (400 MHz, CDC1 d (mezcla de anómeros, rotámeros de carbamato y amida) 6.43 (s, 0.2H), 6.37 (s, 0.2H), 6.16 (s, 1.4H), 6.15 (s, 0.2H), 6.05-5.80 (m, 4.4H) , 5.82-5.59 (m, 1.2H), 5.41-5.14 (m, 3.8H), 5.07-4.95 (m, 1.5H) , 4.85-4.76 (m, 1.6H) , 4.61-4.46 (m, 2.2H) , 4.26-4.41 (m, 3.8H) , 4.10-3.75 ( , 0.5H), 3.68 (s, 0.3H) , 3.66 (s, 0.3H), 3.63 (s, 2.4H), 3.37 (d, J=11.0 Hz, 0.8H), 3.33-2.94 (m, 0.7H), 2.90-2.65 (m, 2.8H), 2.35 (dd, J=17.7, 7.5 Hz, 0.7H), 2.12 (s, 0.3H) , 2.11 (s, 0.3H), 2.09 (s, 2.4H), 1.05 (s, 4.5H) , 0.92 (s, 13.5H) , 0.16 (s, 3H) , 0.07 (s, 4.5H) , 0.04 (s, 4.5H) ; 13C RMN (101 MHz, CDCl3) d (mezcla de anómeros, rotámeros de carbamato y amida) 169.8, 156.1, 149.6, 149.2, 144.6, 141.7, 138.3, 133.8, 132.2, 130.2, 118.9, 118.0, 116.7, 115.1, 113.4, 112.5, 101.3, 93.4, 73.2, 66.2, 62.4, 60.1, 53.6, 51.4, 44.6, 38.5, 26.5, 25.9, 25.8, 18.5, 18.3, 9.5, -4.56, -4.59; FTIR (puro) 3406 (m br) , 3325 (m Br) , 2956 (m) , 2931 (m) , 2894 ( ) , 2856 ( ) , 1714 (m) , 1644 (m) , 1578 (m) , 1496 (m) , 1433 (s), 1360 (m) , 1255 (m) , 1234 (m) , 1095 (s) , 1044 (m) , 1013 (m) , 941 (w) , 830 (s) cm"1; HRMS (ESI), [m+H]/z calculado para C42H63???N2SÍ2: 827.3970, encontrado 827.4009; [a] D25 -1.5°C (c 1.0, cloroformo) .
Ejemplo 5 ;
89% (2 oasosl El lactol (316.3 miligramos, 0.382 milimoles) se disolvió en metanol purgado en nitrógeno (3.8 mililitros). El cloruro de potasio anhidro (11Q.3 miligramos, 1.90 milimoles) se añadió como un sólido y el vaso se bombeó/purgó con nitrógeno. La reacción se agitó a 23°C durante 30 minutos, y la mezcla rosa clara se "diluyó con tolueno (5 mililitros) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 2,2,2-trifluoroetanol purgado en nitrógeno (15 mililitros) y se añadió hidroxitolueno butilado (4.3 miligramos, 0.02 milimoles) . El matraz se cargó con 1.0 M de ácido trifluorometansulfónico acuoso12 (23 mililitros) y el vaso de nuevo se bombeó/purgó con nitrógeno. La solución se agitó a 45°C en un baño de aceite durante 7 horas. La mezcla se concentró parcialmente al vacío, para remover el alcohol, y se vertió en cloruro de sodio acuoso saturado al 80 por ciento (100 mililitros) , se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mililitros), se lavó con cloruro de sodio acuoso (50 mililitros) se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró __ al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (100 mililitros de gel de sílice, 5:95 metanol-cloruro de metileno) para producir el producto deseado como un sólido blanco sustancialmente puro (198.5 miligramos, 89 por ciento). Se obtuvieron cristales del tolueno. P.f.: 130°C (descomposición); Rf 0.11 (5:95 metanol-cloruro de metileno) ; 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) d
(mezcla de rotámeros de carbamato) 8.34 (br s, 1H) , 8.32 (br s, 1H) , 6.31 (d, J=4.4 Hz, 1H) , 6.14 (m, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 5.97-5.90 (m, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 5.68 (m, 1H) , 5.42-5.37 (m, 2H) , 5.31-5.22 (m, 2H) , 5.18-5.12 (m, 1H) , 4.85 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 4.65-4.55 (m, 2H) , 4.38-4.34 (m, 1H) , 4.26-4.22 (m, 1H) , 3.89-3.86 ( , 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.71 ( , 1H) , 3.57 (d, J=15.0 Hz, 1H) , 3.48-3.43 (m, 1H) , 3^25-3.13 (m, 2H) , 3.00 (d, J=16.8 Hz, 1H) , 2.34 ( , 1H) , 2.11 (s, 3H) ; 13C RMN (101 MHz, Acetona-de) d (mezcla de rotámeros de carbamato) 169.4,
169.2, 153.8, 153.7, 150.6, 149.3, 148.2, 148.0, 145.5, 141.0, 135.1, 134.5, 133.9, 130.2, 130.1, 122.4, 117.9, 117.8, 117.7, 117.5, 114.2, 112.7, 111.0, 110.8, 108.4,
108.3, 102.1, 75.4, 66.74, 66.69, 65.6, 61.6, 61.2, 60.9, 54.3, 53.5, 52.9, 50.1, 49.3, 34.1, 33.6, 27.5, 9.7; FTIR (KBr) 3400 (s br) , 2944 (m) , 2881 (m) , 1700 (s) , 1639 (s) , 1501 (w) , 1463 (s), 1435 (s) , 1356 ( ) , 1320 (m) , 1288 (m) , 1269 ( ) , 1238 (m) , 1213 (m) , 1166 (m) , 1102 (s), 1065 (s), 1030 (m) , 999 (m) , 938 (m) , 807 (w) cm"1; HRMS (ESI), [m+H]/z calculado para C30H33O1ÜN2: 581.2135, encontrarlo 581.2112; [a]D25-27.2°C (c 0.50, metanol) .
Ej emplo 6 :
La amida (198.0 miligramos, 0.341 milimoles) se secó mediante concentración azeotrópica al vacío con tolueno (10 mililitros), se disolvió en THF (10 mililitros) y se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de 0.20 M de LiAlH2(OEt)2
^6.8 mililitros, 1.36 milimoles ?3 por goteo durante 10 minutos. La reacción se agitó a 0°C durante 35 minutos para producir la carbinolamina, R/ 0.59 (4:1 acetato de etilo-hexano) . Se añadió ácido acético (425 microlitros, 7.44 milimoles) primero con el fin de templar la reacción. Luego se añadieron 4.8 M de cianuro de potasio acuoso (425 microlitros, 2.04 milimoles), sulfato de sodio anhidro (2.5 gramos, 17.6 milimoles) y Celite® (6 mililitros) para afectar la conversión del amino-nitrilo y para precipitar las sales de aluminio. Se observó burbujeo y después de 5 minutos la reacción se calentó a 23°C y se agitó durante 7 horas. La suspensión se filtró a través de un cojín de Celite®, eluyendo con acetato de etilo (100 mililitros) . Esta solución se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (100 mililitros de gel de sílice, 2:1 acetato de etilo-hexano) para producir el producto deseado como una espuma blanca sustancialmente pura (175.6 miligramos, 87 por ciento) . R 0.31 (4:1 acetato de etilo-hexano); XH RMN (400 MHz, CDC13) d (mezcla de rotámeros de carbamato) 6.43 (br s, 0.6H), 6.26 (s, 0.4H), 6.24 (s, 0.6H), 6.20 (s, 0.4H), 6.07-6.00 (m, 1H) , 5.97-5.82 (m, 4H) , 5.61 (s, 0.6H) , 5.52 (s, 0.4H), 5.37-5.17 (m, 3H) , 4.90 (d, J=7.8 Hz, 0.4H) , 4.84 (d, J=8.3 Hz, 0.6H), 4.73-4.60 (m, 2H) , 4.16-4.08 (m, 2.6H), 3.97-3.94 (m, 1.4H), 3.77 (s, 1.2H), 3.68-3.61 (m, 1H) , 3.62 (s, 1.8H), 3.49-3.36 (m, 1H) , 3.29-3.19 (m, 3H) , 2.76-2.69 (m, 1H) , 2.11 (s, 1.8H), 2.08 (s, 1.2H), 2.00-1.83 (m, 2H) ; 13C RMN (101 MHz, CDCl3) d (mezcla de rotámeros de carbamato) 154.3, 153.8, 148.4, 148.34, 148.26, 146.2, 145.9, 144.3, 138.8, 133.62, 133.56, 132.7, 132.2, 130.7, 130.3, 120.5, 120.3, 117.9, 117.8, 117.4, 117.2, 116.3, 112.6, 112.5, 112.1, 111.9, 107.2, 106.4, 101.1, 74.5, 74.0, 66.7, 66.5, 64.5, 64.3, 60.8, 60.5, 59.1, 58.9, 58.0, 56.7, 56.6, 49.9, 49.4, 48.9, 48.7, 31.2, 30.5, 29.7, 25.9, 9.43, 9.35; FTIR (puro) 3369 (m br) , 2931 (m br) , 1688 (m) , 1500 (w) , 1463 (m) , 1431 (s), 1375 (m) , 1325 (m) , 1294 (m) , 1269 (m) , 1106 (s), 1063 (m) , 994 (m) , 956 (w) cm"1; HRMS (ESI), [m+H]/z calculado para C31H34O9N3: 592.2295, encontrado 592.2316; [a]D25+30.4°C (c 1.0, cloroformo).
Ejemplo 7 :
El fenol (170.0 miligramos, 0.287 milimoles) se secó en concentración azeotrópica al vacío con tolueno (10 mililitros) y se disolvió en cloruro de metileno (3.0 mililitros). Se añadieron trietilamina (80 microlitros, 0.574 milimoles) y 4-dimetilaminopiridina (7.0 miligramos, 0.0574 milimoles) y la solución se enfrió a -30°C en un baño de acetonitrilo en hielo seco. Se añadió N-feniltrifluorometansulfonimida (113.5 miligramos, 0.318 milimoles) como un sólido y la reacción se agitó a -30°C en un Cryobath® durante 38 horas. La mezcla se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado 1: I-cloruro de sodio acuoso saturado (100 mililitros) , se extrajo con cloruro de metileno (2 x 75 mililitros) se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (100 mililitros de gel de sílice, gradiente 2:3 hasta 3:4 de acetato de etilo-hexano) para producir el producto deseado como una película transparente sustancialmente pura (153.4 miligramos, 74 por ciento) . 0.18 (2:3 acetato de etilo-hexano); XH RMN (400
MHz, CDC13) d (mezcla de rotámeros de carbamato) 7.16 (s, 0.6H), 6.63 (s, 0.4H), 6.60 (s, 0.6H), 6.45 (s, 0.4H), 6.08-5.86 (m, 4H) , 5.74 (m, 0.6H) , 5.59 (m, 0.4H), 5.40-5.16 (m, 4H) , 4.96-4.89 ( , 1H) , 4.74-4.60 (m, 3H) , 4.26 (m, 1H) , 4.19-4.15 (m, 2H) , 4.00 (m, 1H) , 3.89 (s, 1.2H), 3.83 (s, 1.8H), 3.66-3.64 (m, 1H) , 3.39-3.24 (m, 4H) , 2.91-2.83 (m, 1H) , 2.11 (s, 1.2H), 2.05 (s, 1.8H), 1.86-1.78 (m, 1H) ; 13C RMN (101 MHz, CDCI3) d (mezcla de rotámeros de carbamato) 154.0, 153.9, 148.6, 148.4, 147.3, 146.6, 144.7, 144.5, 141.3, 141.0, 139.1, 138.9, 136.9, 136.7, 133.7, 132.2, 132.1, 131.6, 129.4, 127.0, 123.0, 121.5, 121.3, 119.9, 118.5
(q, J=321 Hz, CF3) , 118.2, 117.7, 117.6, 117.4, 116.3, 116.1,
112.6, 112.3, 112.1, 112.0, 101.3, 101.2, 74.5, 66.9, 66.7,
65.7, 65.5, 62.0, 61.9, 59.54, 59.48, 58.6, 56.5, 49.8, 49.3,
49.0, 48.4, 31.0, 30.4, 26.1, 26.0, 9.5, 9.4; 19F RMN (376
MHz, BF3»OEt2 fijación estándar a -153.0 ppm, CDClj) d (mezcla de rotámeros de carbamato) -74.02, -74.01; FTIR (puro) 3325
(w br) , 2949 (w br) , 1688 (m) , 1588 (w) , 1500 (m) , 1425 (s) ,
1319 (m) , 1288 (m) , 1256 (m) , 1213 (s) , 1138 (s), 1106 (m) ,
103'8 (p , 988 (m.) , 875 (w) c "1; HRMS (ESI), [m+H]/z calculado para C32H33??? 3SF3: 724.1788, encontrado 724.1803;
[a]D26+34.3°C (c 1.0, cloroformo) .
NOTAS : Las siguientes publicaciones proporcionan información de referencia y se incorporan mediante estas en la presente. (1) La investigación pionera en esta área se debe al Prof.
Kenneth L. Rinehart y su grupo. Véase, (a) Rinehart, K.L.; Shield, L.S. en Topics in Pharmaceutical Sciences, eds. Breímer, D.D.; Crommelin, D.J.A. ; Midha, K.K.
(Amsterdam Medical Press, Noordwijk, The Netherlands) ,
1989, página 613. (b) Rinehart, K.L.; Holt, T.G.;
Fregeau, N.L.; Keifer, P.A.; ilson, G.R.; Perun, T. J., Jr.; Sakai, R.; Thompson, A.G.; Stroh, J.G.; Shield, L.S.; Seigler, D.S.; Li, L. H.; Martin, D.G.;
Gri melikhuijzen, C.J.P.; Gáde, G.J. Nat . Prod. 1990, 53,
771. (c) Rinehart, K.L.; Sakai, R; Holt, T.G.; Fregeau,
N.L.; Perun, T.J., Jr.; Siegler, D.S.; Wilson, G.R.; Shield, L.S. Pur Appl . Chem . 1990, 62, 1277. (d)
Rinehart, K.L.; Holt, T.G.; Fregeau, N.L.; Stroh, J.G.;
Keifer, P.A.; Sun, F. ; Li, L.H.; Martin, D.G. J. Org.
Chem. 1990, 55, 4512. (e) Wright, A.E.; Forleo, D. A. ;
Gunawardana, G.P.; Gunasekera, S.P.; Koehn, F.E.; McConnelI, O.J. J. Org. Chem. 1990, 55, 4508. (f) Sakai,
R.; Rínehart, K.L.; Guan, Y.; Wang, H.J. Proc . Nati . I Acad. Sci . EUA 1992, 89, 11456. (2) (a) Business Week, 13 de septiembre de 1999, página 22. (b) Science 1994, 266, 1324. (3) Corey, E.J.; Gin, D.Y.; Kania, R.J. Am. Chem. Soc . 1996, 118, 9202. (4) Martínez, E.J.; Owa, T.; Schreiber, S.L.; Corey, E.J. Proc . Nati . Acad. Sci . EUA 1999, 96, 3496. (5) Véase Myers, A.G.; Kung, D.W. J. Am. Chem. Soc . 1999, 121, 10828 un enfoque diferente a la síntesis de las estructuras tales como la 5. (6) Para la metodología de acoplamiento de ácido carboxílico- amina usando CIP, véase: (a) Akaji, K. ; Kuriyama, N.; Kimura, T.; Fuji ara, Y.; Kiso, Y. Tetrahedron Lett . 1992, 33, 3177. (b) Akaji, K.; Kuriyama, N.; Kiso, Y.
Tetrahedron Lett . 1994, 35, 3315. (c) Akaji, K. ; Kuriyama, N.; Kiso, Y. J. Org. Chem. 1996, 61, 3350. (7) El reactivo LiAlH2(OEt)2 se preparó mediante la adición de una solución de 1.0 M de LiAlH4 en éter con una solución de 1 equivalente de acetato de etilo a 0°C y se agitó a 0°C durante 2 horas justo antes del uso; véase: Brown, H.C.; Tsukamoto, A. J. Am . Chem . Soc . 1964, 86, 1089. (8) Para revisiones generales sobre la reducción de las lactonas, véase: (a) Brown, H.C.; Krishnamurthy, S. Tetrahedron, 1979, 35, 567. (b) Cha, J. S. Org. Prep. Proc . Int . , 1989, 21(4), 451. (c) Seyden-Penne, J. Reduction by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2a. edición; Wiley-VCH: Nueva York, 1997; Sección 3.2.5. (9) Para referencias generales sobre la reducción de amida mediante reactivos de hidruro, véase la referencia 7 y también Myers, A.G.; Yang, B.H.; Chen, H. ; Gleason, J.L. J. Am. Chem. Soc . 1994, 116, 9361. (10) Hecho de agua purgada con nitrógeno. (11) Este reactivo se hizo añadiendo .una solución 1.0M de hidruro de aluminio-litio en Et20 (1 equivalente) a una solución de acetato de etilo (1 equivalente) en Et20 a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y una porción de este reactivo se usó para la reducción de lactol. Brown, H.C.; Tsukamoto, A. J. Am. Chem. Soc.
1964, 86, 1089. (12) Hecho de agua purgada con nitrógeno. (13) Véase la referencia citada en el pie de página 11.
La presente invención se ha descrito en detalle, incluyendo las modalidades preferidas de las mismas. Sin embargo se apreciará que los expertos en la técnica, al considerar la presente descripción, pueden hacer modificaciones y/o mejoramientos de esta invención y todavía estar dentro del alcance y espíritu de esta invención como se presenta en las siguientes reivindicaciones.
Claims (16)
1. El proceso del Esquema 1, que comprende los pasos de: (a) combinar el compuesto 3b: con la aminolactona 4 en la presencia de un reactivo acilante para formar el producto acoplado 6: (b) tratar el compuesto 6 con bromuro de alilo para dar la amida 7: (c) la reducción del compuesto de lactona 7 al correspondiente compuesto de lactol 8 : (d) la destilación del compuesto 8 al compuesto 9: ¡e) la ciclización del compuesto 9 al compuesto 10 10 (f) la reducción de la lactama en el compuesto 10 al aminal cíclico correspondiente, después de la exposición al HCN proporcionó aminonitrilo pentacíclico, compuesto 5:
2 . El proceso del Esquema 2, que comprende los pasos de : (a) la conversión del compuesto 11 : al éter mono t-butildimetilsililo (TBS), compuesto 12 XI (b) la eterificación con cloruro de metoximetilo para producir el compuesto 13: (c) disociación de N-aliloxicarbon lo y grupos O-alilo en 13 da la amina secundaria, compuesto 14: (d) la N-metilación del ^compuesto 14 produce el compuesto 15: 18 (e) la C-metilación del compuesto 15 produce el compuesto 16: 16 (f) la acetilación del fenol 16 produce el acetato correspondiente, compuesto 17: (g) la desililación del compuesto 17 produce el alcohol primario, compuesto 18: (h) el desplazamiento de Mi-tsunobu del hidroxilo primario del 18, produce la ftalimida, compuesto 19: 19 R-MOM (i) la disociación catalizada acida del metoximetiléter en el compuesto 19, genera el compuesto 2 -ftalascidina:
3. El intermediario sintético del Esquema 1 compuesto 6:
4. El intermediario sintético del Esquema 1 compuesto 7:
5. El intermediario sintético del Esquema 1 compuesto 8 :
6. El intermediario sintético del Esquema 1 compuesto 9 :
7. El intermediario sintético del Esquema 1 compuesto 10:
El intermediario sintético del Esquema 2 compuesto 11
9. El intermediario sintético del Esquema 2 compuesto 12:
10. El intermediario sintético del Esquema 2 compuesto 13:
11. El intermediario sintético del Esquema 2 compuesto 14: 14
12. El intermediario sintético del Esquema 2 compuesto 15: 1$
13. El intermediario sintético del Esquema 2 compuesto 16: . 16
14. El intermediario sintético del Esquema 2 compuesto 17:
15. El intermediario sintético del Esquema 2 compuesto 18: 18
16. El intermediario sintético del Esquema 2 compuesto 19:
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