KR100189598B1 - 광학 활성 시클로부탄 뉴클레오사이드 합성 중간체인 광학 활성 시클로부타논의 제조방법 - Google Patents

광학 활성 시클로부탄 뉴클레오사이드 합성 중간체인 광학 활성 시클로부타논의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 중간체인 다음 일반식(1)의 광학 활성 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식 중 R3는 보호기이다.
이 시클로부타논 화합물은 항바이러스 활성을 가지는 다음 일반식(2)의 화합물을 제조하는 데 사용된다.

Description

광학 활성 시클로부탄 뉴클레오사이드 합성 중간체인 광학 활성 시클로부타논의 제조 방법
본 발명은 R3이 보호기인 다음 일반식(1)의 광학 활성 시클로부타논 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 상기 합성 방법중의 신규 중간체 및 이들 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반식(1)의 광학 활성 시클로부타논 화합물은 일반식(2)로 나타내지는 광학 활성 시클로부타 뉴클레오사이드 유사체인 1R-(1α, 2β, 3α)-2-아미노-9-[2,3-비스(히드록시메틸)시클로부틸]-1,9-디히드로-6H-퓨린-6-온의 합성 중간체이다. 화합물(2) 및 그의 제약상 허용되는 염은 항바이러스 활성이 있음이 밝혀졌다.
특별한 언급이 없는한, 화합물(1) 및 (2)는 광학 활성이며, 이들의 절대 입체 화학은 상기 그림에 묘사한 바와같이 각각(2S, 3S) 및 (1R, 2R, 3S)이다.
광학 활성 형태인 화합물(1)의 제조 방법과 그의 광학 활성 화합물(2)로의 전환 방법은 이찌가와(Ichikawa, Y.) 등의 문헌 [J. Chem. Soc. Chem. Commun.(1989년, 제1919-1921페이지)], 1990년 3월 14일자로 공개된 유럽 특허 출원 제358, 154호, 및 1990년 5월 2일자로 공개된 유럽 특허 출원 제366, 059호에 기재되어 있다.
광학 비활성 형태인 화합물(1) (예를 들면, 라세미체 혼합물)의 제조 방법 및 그의 광학 비활성 화합물(2)인 (±)-(1α, 2β, 3α)-2-아미노-9-[2, 3-비스(히드록시메틸)시클로부틸]-1, 9-디히드로-6H-퓨린-6-온으로의 전환 방법은 슬루사킥(Slusarchyk, W.A.) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1989년, 제6453-6456페이지]; 1989년 10월 4일자로 공개된 유럽 특허 출원 제335, 355호; 노벡(Norbeck, D.W.) 등의 문헌[J. Med. Chem., 1990년, 제33호, 제1281-1285페이지] 및 1990년 5월 2일자로 공개된 유럽 특허 출원 제366,059호에 기재되어 있다.
광학 비활성 화합물(1)의 추가로 제조 방법은 혼조(Honjo, M. 등의 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 1989년 제37호, 제1413-1415페이지]에 기재되어 있다.
본 발명의 제조 방법은 다음 반응식으로 나타낼 수 있다.
상기 식 중 R1은 일반식 R1OH의 호모키랄성(homochiral) 알콜로부터 히드록시기를 제거하여 얻은 것으로서 탄소수 4 내지 20의 분지쇄 알킬; 탄소수 1 내지 20의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 탄소수 3 내지 20의 치환된 시클로알킬; 탄소수 6 내지 20의 가교 시클로알킬; 탄소수 6 내지 20의 치환된 가교 시클로알킬; 탄소수 7 내지 20의 폴리시클로알킬; 탄소수 7 내지 20의 치환된 폴리시클로알킬(여기서, 상기 치환체들을 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬, 할로, 탄소수 1 내지 5의 저급 알콕시,탄소수 1 내지 5의 저급 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬 및 페닐로부터 선택된 1종 이상, 바람직하기로는 1종, 2종 또는 3종임); 탄소수 4 내지 6의 락톤; 탄소수 4 내지 6의 치환된 락톤(여기서, 락톤 치환체의 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬, 할로, 탄소수 1 내지 5의 저급 알콕시 및 페닐로부터 선택된 1종 이상, 바람직하기로는 1종 또는 2종임);
(여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, R4및 R5는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬 및 수소로부터 독립적으로 선택됨)이며, R2는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬이거나 또는 2개 모두의 R2기가 함께 탄소수 2 또는 3의 알킬렌기에 의해 결합되며, R3는 보호기이다.
상기 반응식에 나타낸 바와 같이, 화합물(5a) 및 (5b)는 각각 서로에 대해 부분입체이성질체이고, 시클로부탄의 1- 및 2- 위치에서의 절대 입체화학은 화합물(5a)에 대해서는 (1S, 2R)이고 화합물(5b)에 대해서는 (1R, 2S)이다. 다른 특별한 언급이 없는한, 상기 반응식에 나타낸 바와같이, 화합물(6) 및 (7)은 광학 활성이며, 이들의 절대 입체화학은(1S, 2S)이다.
광학 비활성 형태인 화합물 (6) 및 (7)의 제조 방법은 상기 슬루사킥(Slusarchyk, W.A.) 등의 문헌 [Tetrahedron Lett., 1989년, 제6453-6456페이지] 및 1989년 10월 4일자로 공개된 유럽 특허 출원 제335, 355호에 기재되어 있다.
저급 알킬이라는 용어는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 및 분지쇄기 모두를 의미한다. 유사하게는, 저급 알콕시라는 용어는 산소에 결합한 이와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 할로라는 용어는 Br, Cl, F 및 I를 의미한다.
적합한 R3보호기의 예로서는 t-부틸디페닐실릴 및 트리이소프로필실릴과 같은 보호된 실릴기; 아세틸 및 벤조일과 같은 아실기; 4-메톡시벤질 및 3, 4-디메톡시벤질과 같은 벤질 및 치환된 벤질기를 들 수 있다.
적합한 R1기의 예로서는
를 들 수 있다.
이들 R1기는 광학 활성 알콜류, (+)- 또는 (-)-멘톨, (+)- 또는 (-)-메틸 또는 에틸 락테이트, (+)- 또는 (-)-판토락톤, (+)- 또는 (-)-α-펜에틸 알콜, (+)- 또는 (-)-보르네올, (+)- 또는 (-)-α,β-이소프로필리덴-글리세롤, (+)-또는 (-)-3-메틸-2-부탄올등 (즉, 여기서, R1OH는 (+)- 또는 (-)-멘톨, 또는 에틸 락테이트, (+)-또는 (-)-판토락톤, (+)-또는 (-)-α-펜에틸알콜, (+)-또는 (-)-보르네올, (+)-또는 (-)-α,β-이소프로필리덴-글리세롤, (+)-또는 (-)-3-메틸-2-부탄올임)으로부터 히드록시기를 제거하여 얻는다.
바람직한 R2기는 메틸 및 에틸이다.
일반식(5a)의 화합물은 루이스산 존재하에서 일반식(3)의 화합물과 일반식(4)의 화합물을 반응시켜 제조한다. 이러한 루이스산의 예로서는, 염화디에틸알루미늄, 염화디이소부틸알루미늄, 이염화에틸알루미늄, 이염화이소프로폭시알루미늄, 삼염화알루미늄 등과 같은 알루미늄 화합물; 삼불소화붕소, 삼염화붕소 등과 같은 붕소화합물; 사염화티타늄, 디클로로디이소프로폭시티타늄 등과 같은 티타늄 화합물; 및 사염화주석, 삼염화주석 등과 같은 주석 화합물이 있다. 일반식(3)의 화합물 및 일반식(4)의 화합물은 화합물(3) 1당량 당 화합물(4)를 0.1 내지 5 당량의 비율로 사용한다. 루이스산 촉매는 화합물(3) 1당량 당 0.5 내지 5 당량을 사용한다. 이 반응은 염화메틸렌, 톨루엔, 헥산, 석유에테르, 톨루엔과 헥산의 혼합물등과 같은 용매중에서 행한다. 이 반응 혼합은 약 -100℃ 내지 25℃의 온도에서 약 1분 내지 24시간동안 교반한다. 루이스산이 사염화티타늄, 시염화주석, 삼불소화붕소 에테레이트 또는 삼브롬화붕소 일때는 R1이 (-)-멘톨로부터 유도될 수 없으며, R2는 메틸일 수 없다는 것을 주목해야 한다. 화합물(5a) 이외에도 그의 부분입체 이성질체(5b)도 다양한 양으로 그 반응에서 생성된다. 그 반응에서 생성된 화합물 (5a) 및 (5b)의 상대적인 양은 반응물, 시약 및 반응의 조건에 의존하며, 특히 화합물(5a)와 (5b)의 상대량은 선택된 R1기의 절대 입체화학에 의존한다. 이 반응으로 부터 얻은 조생성물(5a)는 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의하여 정제할 수 있다.
바람직하기로는, 일반식(3)에 있어서 R1기는 (-)-멘톨로 부터 유도된 것이며, 예를 들면 R1은 다음 구조식
이고, 루이산은 염화 디(저급 알킬)알루미늄, 특히 각 저급 알킬기가 탄소수 2 내지 4인 것이다. 일반식(3) 화합물의 R1기가 (-)-멘톨로부터 유도되고, 루이스산이 염화 디(저급 알킬)알루미늄일 경우, 반응에 사용된 화합물(4)의 양은 화합물(3) 1당량 당 1 내지 2당량이 바람직하며, 사용된 루이산의 양은 화합물(3) 1당량 당 1.5 내지 2.5 당량이 바람직하며, 반응 혼합물은 약 -80℃ 내지 -40℃에서 약 5분 내지 2시간 동안 교반하는 것이 바람직하다.
가장 바람직하게는, 일반식(3) 화합물의 R1기가 (-)-멘톨로 부터 유도되고, 루이스산이 염화디에틸알루미늄, R2인 메틸인 것이다. 예를 들면, R1이 (-)-멘톨로부터 유도된 화합물(3)을 R2인 메틸인 것이다. 예를 들면, R1이 (-)-멘톨로부터 유도된 화합물(3)을 R2가 메틸인 일반식(4)의 화합물 1.1당량과 약 -78℃의 톨루엔중에서 염화디이소부틸 알루미늄 2당량 존재하에서 약 30분동안 반응시킬 경우, 부분입체 이성질체 화합물(5b)에 비해 상대적으로 많은 양인 고수로 화합물(5a)가 수득된다. 생성된 조생성물 화합물(5a)는 실리카겔 상에서 크로마토그래피, 또는 메탄올 또는 메탄올-몰 혼합물로 결정화시켜 정제한다.
R1이 상기 정의한 바와 같은 일반식(3)의 화합물은 상업적으로 얻을 수 있거나(예를 들면, R1이 광학 활성 알콜 (-)-멘톨로부터 유도된 기인 일반식(3)의 화합물은 Aldrich Chemical Company사로부터 얻을 수 있음), 당 업계에 공지되어 있는 방법(예를 들면, Heathcock, C.H. 등의 J. Med. 1989년, 제32호, 제197-202페이지; Scharf, H. D. 등의 Chem. Ber. 1986년, 제119호, 제3492-3497페이지; Helmchen, G 등의 DE 3702084호 참조)에 의하여 쉽게 제조할 수 있다. R2가 상기 정의한 바와 같은 일반식(4)의 화합물은 상업적으로 쉽게 구할 수 있거나 (예를들면, Wiley Organics Inc.사), 또는 당 업계에 공지된 방법(예를 들면 Organic Synthesis Collective, Ⅲ권, 제506페이지; S. M. McElvain의 J. Amer. Chem. Soc, 1955년, 제77호, 제5601-5606페이지 참조)에 의하여 쉽게 제조할 수 있다. 루이스산은 상업적으로 쉽게 구할 수 있거나 또는 당 업계에서 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다.
일반식(6)의 화합물은 일반식(5a)의 화합물을 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 용매중에서 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리튬 등과 같은 환원제와 반응시켜서 제조한다. 이 반응 혼합물은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 5분 내지 24시간 바람직하기로는, 30분 내지 4시간동안 교반한다. 일반식(6)의 화합물을 당업계에서 공지된 방법에 의해 분리 정제한다.
R3이 보호기인 일반식(7)의 화합물은 대응하는 보호기 전구물질과 반응시켜서 제조한다. 적절한 보호기 R3의 예로서 t-부틸디페닐실릴 또는 트리이소프로필실릴과 같이 보호된 실릴기; 벤질기 또는 치환된 벤질기, 아세틸 또는 벤조일, 특히 벤조일과 같은 아실기 등을 들 수 있다. R3이 보호된 실릴기인 일반식(7)의 화합물은 일반식(6)의 화합물을 트리에틸아민 또는 이미다졸과 같은 염기 존재하에서 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 대응하는 염화삼 (탄화수소) 실릴과 같은 적절한 실릴화제로 처리하여 제조한다. R3이 벤질 또는 치환된 벤질인 일반식(7)의 화합물은 수소화나트륨과 같은 적합한 염기 존재하에서 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 일반식(6)의 화합물을 벤질 할라이드 또는 치환된 벤질 할라이드로 처리하여 제조한다. R3이 아세틸 또는 벤조일과 같은 아실기인 일반식(7)의 화합물은 피리딘 또는 테트라히드로푸란/트리에틸아민, 또는 에틸 아세테이트/트리에틸아민, 바람직하기로는 에틸아세테이트/트리에틸아민과 같은 용매중에서 일반식(6)의 화합물을 대응하는 무수아실 또는 아실할라이드 바람직하기로는 벤조일 클로라이드 또는 벤조산 무수물로 처리하여 제조한다. 별법으로는, 4-4-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매를 반응 혼합물에 첨가한다. 벤조일화 반응은 약 -10℃ 내지 35℃에서, 바람직하기로는, -5℃ 내지 25℃에서, 0.25시간 내지 48시간, 바람직하기로는 0.5시간 내지 24시간동안 수행한다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 생성물을 추출하고, 임의로는 크로마토그래피와 같은 방법에 의하여 정제한다.
일반식(1)의 화합물은 물, 물-아세토니트릴, 물-디옥산 및 아세톤 등, 바람직하기로는 물-아세토니트릴과 같은 용매 또는 용매 혼합물 중에서 일반식(7)의 화합물을 황산, 염산, p-톨루엔술폰산등 바람직하기로는 황산과 같은 산촉매로 처리하여 제조한다. 이 반응 혼합물을 0℃ 내지 60℃, 바람직하기로는 15℃ 내지 30℃에서 0.5시간 내지 48시간, 바람직하기로는 2시간 내지 24시간동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 중화시키고, 생성물을 추출하고 임의로는 크로마토 그래피 또는 결정화와 같은 방법에 의하여 정제한다. 다음 실시예들은 본 발명의 구체적 실시태양이다.
(실시예 1)
(1S-트랜스)-3,3-디메톡시-1,2-시클로부탄-디카르복실산, 디-(-)-멘틸 에스테르
디-(-)-멘틸푸마레이트 100g을 무수 톨루엔 400ml에 용해시키고 아르곤하에 -75℃로 냉각시켰다. 이 용액에 교반하면서 염화 디이소부틸알루미늄 99.5ml를 15분 이상에 걸쳐서 첨가하였다. 생성되는 오렌지색 혼합물을 -75℃에서 15분 동안 교반시키고, 1,1-디메톡시에틸렌 24.7g을 15분 이상에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -7℃에서 10분동안 교반한 후, 메탄올 30ml를 15분이상에 걸쳐서 첨가하고, 그 혼합물을 30분동안 교반하였다. 헥산 250ml를 5분동안에 걸쳐서 첨가한 후, 20% 수산화나트륨 수용액 40ml를 -60℃ 내지 -40℃에서 15분동안에 걸쳐서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 서서히 (45분 이상) 10℃까지 가온시키고, 무수 황산 마그네슘 40g을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온으로 가온시키고, 여과시키고, 여액을 진공내에서 농축시켜 오일 119.5g을 얻고, 이 오일을 진공내에서 고체화시켰다. 그 조생성물을 메탄올-물(95:5)로 재결정하여 백색 고상물로서 표제 화합물 (HPLC에 의해 판단한 바, 이성질적으로 순수함) 102g을 얻었다. 융점 89℃, [α]D=-28.5℃, (c=1, CHCl3).
별법으로는, 표제 화합물은 하기하는 바와 같이 염화디이소부틸알루미늄 대신에 염화 디에틸알루미늄을 사용하여 제조할 수 있다.
염화디에틸알루미늄 용액(헥산중 1M, 5.1ml)을 -78℃의 질소 분위기하에서 톨루엔 5ml중의 디-(-)-메틸 푸마레이트 1.0g의 교반 용액에 적가하였다. 그 반응 혼합물은 상기 같은 온도에서 15분동안 교반하고, 이어서, 1,1-디메톡시에틸렌 0.247g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 다음, 헥산 50ml와 포화 중탄산나트륨 수용액 20ml의 혼합물에 주의 깊게 첨가하였다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액(20ml×2회), 물 (20ml×3회로 세척하고, 이어서 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 진공중에서 농축시켜 진한 오일 1.23g을 얻었다. 그 조생성물을 메탄올-물(95:5)로 부터 재결정하여, HPLC 및 NMR 분석 결과 순수한 표제 화합물 0.98g을 얻었다.
(실시예 2)
(1S-트랜스)-3,3-디메톡시-1,2-시클로부탄-디메탄올
무수 테트라히드로푸란 15ml중의 (1S-트랜스)-3,3-디멕톡시-1,2-시클로부탄디카르복실산, 디-(-)멘틸 에스테르 3.5g 용액을 실온 및 아르곤 분위기하에 무수 테트라히드로푸란 73ml중의 수소화 알루미늄 리튬 420mg의 현탁액에 5분 동안에 걸쳐서 적가하였다. 그 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였으며, 박층 크로마토그래피로 관찰한 결과 출발물질이 검출되지 않았다. 5℃로 냉각시킨 반응 혼합물에 물 420μl, 15% 수산화나트륨 수용액 420μl 및 물 1.28ml를 순서대로 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 실온에서 15분동안 교반한 다음, 무수 황산 마그네슘 약 5g을 첨가하고, 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 그 고체를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하며, 무색의 맑은 여액을 농축시켜 반고상 잔류물 (표제 화합물과 (-)-멘톨의 혼합물) 3.7g을 얻었다. 이 잔류물을 물 35ml, 메탄올 3.5ml 및 헵탄 20ml의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 수용액충을 추가로 헵탄 (10ml×3회)으로 추출하였다. 합한 유기 분획물은 물 5㎖로 1회 세척하였다. 합한 수용성 분획물을 진공중에서 약 5㎖까지 농축시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸아세테이트(20㎖×2회)로 추출한다. 합한 에틸아세테이트 추출물을 무수황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 맑은 무색 오일로서 표제 화합물 1.33g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ1.69 (ddd, 1H, J=1.2, 7.8, 12.3Hz, H-4); 2.1(m, 1H, H-3); 2.35(m, 2H, H-2 및 H-4); 2.64 (s, 2H, 2×OH); 3.184 (s, 3H, OCH3); 3.188(S, 3H, OCH3); 3.51 (dd, 1H, J=8.8, 10.5Hz) 및 3.75 (m, 3H) [2×OCH2].
별법으로는, 상기 표제 화합물 및 (-)-멘톨의 조 반고상 혼합물은 다음과 같이 처리할 있다. (1S-트랜스)-3,3-디멕톡시-1,2-시클로부탄 디카르복실산, 디-(-)-멘틸 에스테르 17.5g을 수소화 알루미늄 리튬으로 환원시켜 얻은 조 혼합물을 헵탄 100ml에 용해시키고, 물 (50ml×4회)로 세척하였다. 합한 수용성 분획물을 헵탄 25ml로 세척한 후, 황산암모늄 45g으로 포화시키고, 에틸 아세 테이트(50ml×4회)로 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 농축시켜 무색 오일로 표제 화합물 6.3g을 얻었다.
(실시예 3)
(1S-트랜스)-3,3-디멕톡시-1,2-시클로부탄-디메탄올, 디벤조에이트 에스테르
무수 피리딘 3.4ml 중의 (1S-트랜스)-3,3-디멕톡시-1,2-시클로부탄디메탄올 300mg의 용액에, 5℃의 아르곤 분위기하에서 염화벤조일 494μl를 적가하였다. 이 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 냉각시키면서 교반한 후, 물 100μl를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 10% 염산 수용액, 염수, 포화 중탄산나트륨용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황상 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 맑은 무색 오일로서 표제 화합물 642mg을 얻었다. 표제 화합물의 분석시료는 반 예비 HPLC로 제조하였다. [α]D= 54.3°, (c=0.94, CHCl3)
별법으로는, 빙조에서 내부 온도를 8℃로 냉각시킨, 에틸아세테이트 900ml 중의 (1S-트랜스)-3,3-디메톡시-1,2-시클로부탄디메탄올 147.7g 용액을 벤조산 무수물 410g, 트리에틸아민 211g, 및 4,4-디메틸 아미노피리딘 6.5g으로 처리하였다. 교반 혼합물을 15분 동안에 걸쳐서 실온이 되도록 방치하였다. 이어서, 이 혼합물을 물 45ml로 처리하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 에틸아세테이트 1리터로 희석시키고 물(1리터×2회), 1N HCl (0.5리터×2회), 물 (0.5리터×1회), 10% 중탄산나트륨용액 (0.5리터×2회) 및 염수 (0.5리터×1회)로 세척하였다. 그 유기용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 309.2g을 얻었다.
(실시예 4)
(2S-트랜스)-2,3-비스[(벤조일옥시)메틸]-시클로부타논
아세토니트릴 12ml 및 0.5N 황산수용액 3.8ml 중의 (1S-트랜스)-3,3-디메톡시-1,2-시클로부탄디메탄올, 디벤조에이트 에스테르 312mg 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 0.5N 황산수용액 1.9ml 추가로 첨가하고, 추가로 6시간 동안 교반을 계속한 후, 박막크로마토그래피로 관찰한 결과 출발 물질이 남아 있지 않았다. 이 용액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 염수, 포화 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척하였다. 유기용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고상물로서 표제 화합물 245mg을 얻었다. 표제 화합물의 분석시료는 염화 메틸렌-에테르로부터 재결정하였다. 융점 95.5-97℃, [α]D= 24.1°(c=1.31, CHCl3)

Claims (10)

  1. (a) 다음 일반식(3)의 화합물을 루이스산 존재 하에 다음 일반식(4)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(5a)의 부분입체 이성질체의 혼합물을 얻고,
    (b) 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 순수한 화합물(5a)를 얻고,
    (c) 화합물(5a)를 환원제와 반응시켜 다음 일반식(6)의 화합물을 얻고,
    (d) 화합물(6)의 히드록시기를 R3기로 보호시켜 다음 일반식(7)의 화합물을 얻고,
    (e) 일반식(7)의 화합물을 산촉매를 사용하여 가수분해시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(1)의 광학 활성 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중, R1은 일반식 R1OH의 호모키랄성(homochiral) 알콜로부터 히드록시기를 제거하여 얻은 기로서, 탄소수 3 내지 20의 치환된 시클로알킬이고, R2는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬이며, 루이스산은 알루미늄 화합물이다.
  2. 제1항에 있어서, 루이스산이 염화디에틸알루미늄, 또는 염화디이소부틸알루미늄인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 루이스산이 각각의 저급 알킬기의 탄소수가 2 내지 4인 염화디(저급 알킬) 알루미늄임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1이
    로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1이
    R2가 메틸임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화합물(4)가 화합물(3) 1 당량 당 약 0.1 내지 약 5.0 당량의 양으로 존재하고, 루이스산이 화합물(3) 1 당량 당 약 0.5 내지 약 5.0 당량의 양으로 존재하고, (a) 단계 반응이 약 -100℃의 내지 약 25℃의 온도에서 약 1분 내지 약 24시간 동안 교반시키는 것임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, R1이
    이고, R2가 메틸이고,
    루이스산이 염화디이소부틸알루미늄이고, 화합물(4)가 화합물(3) 1 당량 당 1.0 내지 2.0 당량의 양으로 존재하고, 루이스산이 화합물(3) 1 당량 당 1.5 내지 2.5 당량의 양으로 존재하고,
    (c) 단계의 환원제가 수소화알루미늄리튬이고,
    (d) 단계의 보호기가 벤조일인 방법.
  8. 다음 일반식(5a)의 화합물.
    상기 식 중, 시클로부탄에서 절대 입체화학이 (1S, 2R)이고, R1은 일반식 R1OH의 호모키랄성 알콜로부터 히드록시시를 제거하여 얻은 기로서, 탄소수 3 내지 20의 치환된 시클로알킬이고, R2는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬이 된다.
  9. 제8항에 있어서, R1이
    로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    R1이
    R2가 메틸인 (1S-트랜스)-3,3-디메톡시-1,2-시클로부탄 디카르복실산, 디-(-)-멘틸에스테르로 명명되는 화합물.
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