JP4366013B2 - 2位に置換基を有するビタミンd誘導体のa環部分の合成中間体化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、ビタミンD誘導体のA環部分の化合物、その合成中間体、並びにそれらの製造方法に関する。
さらに詳細には、本発明は、2β位に3−ヒドロキシプロピルオキシ基を有するビタミンD誘導体のA環部分、その合成中間体、並びにそれらの製造方法に関する。
背景技術
近年、ビタミンD誘導体の生理活性が明らかにされてきている。ビタミンD類の1種である1α,25−ジヒドロキシビタミンD3はカルシウム代謝調節作用、腫瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫調節作用など広範な生理活性を示すことが知られている。しかし、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3は、投与量あるいは投与方法によっては高カルシウム血症を起こすという欠点を有しており、例えば、抗腫瘍剤、抗リウマチ剤としては使用しづらい。
このため、カルシウム代謝調節作用と他の生理作用を分離することを目的として、多数のビタミンD誘導体が合成されその生理活性が検討されてきており、例えば、2β位に置換基を有するビタミンD誘導体の合成については例えば、特公平3−14303号、特開昭61−267549号、特開平6−41059号などに記載されている。これらの2β位に置換基を有するビタミンD誘導体の中の幾つかは、生体内カルシウムの調節作用、腫瘍細胞などの分化誘導作用を有し、医薬、例えば骨粗鬆症、骨軟化症などのカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬または抗腫瘍剤として有用であることが知られており、中でも2β−(3−ヒドロキシプロポキシ)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3は高い血中持続性を有する骨粗鬆治療薬としてその実用化が期待されている。
上記のような2位に特定の置換基を有するビタミンD誘導体の合成法の一つとして、ステロイド化合物を出発化合物として用い、そのA環部分をエポキシ化した後に開環することによって2位に置換基を導入する方法が知られている(特開昭61−267549号;Chem.Pharm.Bull.41(6),1111−1113(1993))。しかし、この方法は原料の入手が困難であること、最終工程が収率の低い光照射/熱異性化反応である、などという欠点を有している。
ビタミンD誘導体のもう一つ別の合成方法としては、ビタミンD誘導体のA環部分とCD環部分とを別々に合成した後、両者を結合させる方法が知られている。そして特開平6−25039号公報には、ビタミンD誘導体のA環部分およびその製造方法が記載されている。しかし、この公報に記載されている方法は、出発物質から所望のビタミンD誘導体のA環部分まで合成するためにかなり多数の反応工程を必要とするものであり、また、2β位に選択的に特定の置換基を導入することはできないため、例えば2β−(3−ヒドロキシプロポキシ)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の合成のためには適していない。
発明の開示
本発明の目的の一つは、2位に置換基を有するビタミンD誘導体のA環部分に相当する化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明によるA環部分の化合物の合成に有用な合成中間体を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、本発明によるA環部分の化合物の製造方法を提供することである。
本発明者らは、光学的に純粋な糖類を利用することによって、1位、2位および3位に置換基を立体選択的に有するビタミンD誘導体を合成することができないかどうかを鋭意検討した結果、D−マンニトールを出発原料として使用することによって所望の立体配置の置換基を有するビタミンD誘導体のA環部分を合成できることを見いだし本発明を完成した。なお、D−マンニトールは安価な糖類であり、また入手が容易であるという点において、本発明による合成方法は、ビタミンD誘導体を工業的規模で製造するために応用できることが期待される。
本発明の第1の側面によれば、一般式(1):
(式中、R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子または保護基を示し、R4は低級アルキル基を示す)
を有する化合物が提供される。
一般式(1)において、好ましくはR4はメチルである。
本発明の第2の側面によれば、一般式(2):
(式中、R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子または保護基を示し、R5は水素原子または低級アルコキシカルボニル基を示す)
を有する化合物が提供される。
一般式(2)において、好ましくはR5はメトキシカルボニル基である。
本発明の第3の側面によれば、一般式(3):
(式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子または保護基を示す)
を有する化合物が提供される。
上記一般式(2)および一般式(3)を有する化合物は、本発明による一般式(1)を有する化合物を合成するための中間体化合物である。
また、立体配置以外は一般式(3)と同じ構造を有する化合物のエピマー混合物が、本出願と同一の出願人により出願された特願平9−53316号明細書(本願優先日以降である1998年9月22日に特開平10−251183号として公開)にも記載されている。既に上記したように、本発明は、光学的に純粋な糖類、即ちD−マンニトールを利用することによって、エピマーをもたらすことなく位置選択的かつ立体選択的に光学的に純粋なビタミンD誘導体のA環部分化合物を合成することを意図したものである。しかしながら、一般式(1)〜(3)で表される化合物はいずれも新規化合物であり、それらの合成法は限定されるものではない。従って、例えば、特願平9−53316号明細書に記載されているような、立体配置以外は一般式(3)と同一の構造を有する化合物のエピマー混合物をカラムクロマトグラフィー等の手段により分離することによって本発明の一般式(3)で表される特定の立体配置を有する化合物を得ることも理論的に可能であり、このようにして得られた化合物も本発明の範囲内に含まれる。また、一般式(2)(R5=H)の化合物にCD環部分化合物を結合させて、ビタミンD誘導体を一挙に合成することも可能である。
本発明の第4の側面によれば、(a)一般式(3):
(式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子または保護基を示す)
を有する化合物と金属アセチリドとを反応させて一般式(2):
(式中、R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子または保護基を示し、R5は水素原子を示す)
を有する化合物を得る工程;
(b)上記一般式(2)の化合物にハロゲン化炭酸低級アルキルと反応させて一般式(2)(式中、R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子または保護基を示し、R5は低級アルコキシカルボニル基を示す)を有する化合物を得る工程;並びに、
(c)工程(b)で得た一般式(2)の化合物を環化反応に付する工程、
を含む一般式(1):
(式中、R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子または保護基を示し、R4は低級アルキル基を示す)
を有する化合物の製造方法が提供される。
発明を実施するための好ましい形態
以下に本発明のより詳細な態様、並びに本発明を実施するための具体的方法を説明する。
本明細書中の一般式(1)〜(3)において、R1、R2およびR3は同一または異なって水素原子または保護基を示す。保護基とは水酸基の保護基を意味し、分子の他の部分に実質的に悪影響を及ぼすことなく、慣用的な保護基離脱手段(例えば、加水分解、酸化分解、還元分解、加水素分解など)によって除去することができる任意の保護基を意味する。
保護基の具体例としては、以下のものが挙げられる。
(I)RaCO−で表されるアシル基(式中、Raは水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C6−C30アリール基等を示す);例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カプロイル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル基など;
(II)式RbOCO−で表されるアルコキシカルボニル基(式中、RbはC1−C6アルキル基、C1−C6アルケニル基、C7−C9アラルキル基、C6−C30アリール基等を示す);例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル基など;
(III)下記式:
で表される3置換シリル基(式中、Rd、ReおよびRfは同一または異なって、C1−C6アルキル基、C6−C30アリール基またはC7−C9アラルキル基を示す):例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル基など:
(IV)下記式:
で表される1−アルコキシ又は1−メルカプトアルキル基(式中、Xは酸素原子または硫黄原子を示し、RgおよびRg’は各々水素またはC1−C6アルキル基を示し;Rhは置換または未置換のC1−C6アルキル基を示し、ここで置換基としては、低級アルコキシ基、塩素等のハロゲン原子、トリメチルシリル基などのアルキル置換シリル基、あるいはアルコキシ基又はハロゲン原子等の置換基を有していてもよいフェニル基などが挙げられる。);
例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、1−エトキシエチル、メトキシイソプロピル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、β−トリクロロエチルオキシメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、およびp−クロロベンジルオキシメチル基など:
(V)下記式:
で表される2−オキサシクロアルキル基(式中、nは3から6の整数である):例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基など:
(VI)ベンジル基などのアラルキル基:
本明細書中の一般式(1)において、R4は低級アルキル基を示す。低級アルキル基の炭素数は一般的には1から6であり、好ましくは1または2であり、特に好ましくは1である。
本明細書中の一般式(2)において、R5は水素原子または低級アルコキシカルボニル基を示す。低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル部分の炭素原子数は、一般的には1〜6であり、好ましくは1または2であり、特に好ましくは1である。即ち、R5が低級アルコキシカルボニル基を示す場合、それは好ましくはメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基である。
本発明の一般式(1)の化合物は、一般式(3)の化合物から一般式(2)の化合物を経て合成することができ、この合成方法、並びに一般式(2)および(3)の化合物も既に上記したように本発明の一つの側面を形成する。
本発明の一般式(3)の化合物はD−マンニトールを出発原料として使用して例えば、下記の反応スキーム1に従って合成することができる。
反応スキーム1:
反応スキーム1中の化合物2(即ち、2,5−アンヒドロ−4,6−ジ−O−ベンゾイル−1,3−O−イソプロピリデン−D−グルシトール)は公知化合物であり、例えば、Azeez M.Mubarak他、J.C.S.Perkin I(1982),p.809−814に記載されている方法などでD−マンニトールから合成することができる(上記反応スキーム1中の方法はその改良法である)。本明細書中の以下の実施例ではこの化合物2を出発物質として使用している。また、R.Barker,J.Org.Chem.(1970)Vol.35,No.2,p.461−464には、D−マンニトールなどの糖からのテトラヒドロフラン環構築法の酸性条件などに関する考察が記載されており、Theodore A.W.Koerner,Jr.他、Carbohydrate Research,(1977)59,p.403−416には、化合物2の骨格構造の立体化学に関する考察が記載されている。上記の文献はいずれもD−マンニトールから出発して反応スキーム1中の化合物を合成する方法に関連するものであり、その内容は全て引用により本明細書の中に取り入れられるものとする。
なお、反応スキーム1において、化合物2から保護基を選択的に付け替えて化合物4を合成する。化合物4においては、最終的にビタミンD誘導体のA環部分に合成された際にその2位の置換基に相当する水酸基のみが脱保護された状態にあることが特徴である。このような化合物を次に化合物5(即ち、3−ベンジルオキシ−1−メタンスルホニルオキシプロパン)を反応させることによって、2位に位置選択的かつ立体選択的に特定の置換基を有するビタミンD誘導体のA環部分化合物を合成することができる。
反応スキーム1中で化合物5と称される3−ベンジルオキシ−1−メタンスルホニルオキシプロパンは、ビタミンD誘導体の2位置換基を構成する化合物であるが、例えば3−ベンジルオキシプロパノール(M.J.Martinelli,J.Org.Chem.1990,55,5065−5073から既知)を出発原料として使用して、例えば実施例1に記載するような方法で、水酸基の水素原子を置換することによって合成できる。
化合物4と化合物5とを反応させて得られた化合物6を、適宜、脱保護反応および保護反応に付することにより化合物8を得ることができる。脱保護化反応および保護化反応の方法および条件などの詳細は当技術分野で公知であり、当業者ならば適宜選択できるであろう。
次いで、化合物8を開環反応に付することによって化合物9が得られる。この開環反応は、下記実施例7に記載する通り2段階の反応で行うことができ、先ず化合物8をテトラヒドロフラン(THF)等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒などの存在下でヨウ化リチウム(LiI)、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウム等の金属ハロゲン化物と反応させ、次いで、適当な溶媒(例えば、酢酸等のカルボン酸及びエタノール等のアルコール系溶媒もしくは水の混合物)の存在下で活性化亜鉛などを反応させることによって開環を行うことができる。あるいは、化合物8をヨウ化サマリウム(II)(SmI2)のみを用いてTHF等のエーテル系溶媒、エタノール等のアルコール系溶媒、水などの溶媒の存在下で反応させることによって開環を行うこともできる。
次いで、化合物9の末端をエポキシ化すると化合物10が得られ、その水酸基を保護化すると化合物11が得られる。なお、化合物10および化合物11は基本骨格として一般式(3)の構造を有する新規な化合物である。
化合物11は本発明の一般式(1)を有する化合物を合成するための中間体であるが、化合物11から、本発明の一般式(1)で表される化合物に含まれる化合物16を合成するまでの具体的工程の例を下記反応スキーム2に示す。
反応スキーム2:
先ず、化合物11を、DMSO等の好適な溶媒中で、−10℃〜20℃、好ましくは0℃〜10℃の温度で、リチウムアセチリド、ナトリウムアセチリド、カリウムアセチリド等の金属アセチリド(好適には、エチレンジアミン等との複合体の形で使用される)と反応させることによって、あるいは、THF等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒などの好適な溶媒中、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル等のルイス酸の存在下、リチウムアセチリド、ナトリウムアセチリド、カリウムアセチリド等の金属アセチリドを反応させることによっても化合物12を得ることができる。次いで保護基を適宜、脱離および付加することによって化合物14を得る。化合物14に金属アルキル(例えば、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム等)もしくは金属アルキルハロゲン化物(ヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム等)を反応させた後、好適な溶媒(THF、ジエチルエーテル等)の存在下、一般的には−100℃〜−50℃、好ましくは−100℃〜−70℃の温度でハロゲン化炭酸エステル(例えば、クロロ炭酸メチル(ClCO2CH3)、クロロ炭酸エチル等)を反応させて末端をアルコキシカルボニル化することにより化合物15が得られる。
最後に、化合物15を環化することにより、ビタミンD誘導体のA環部分に相当する化合物16を得ることができる。環化反応の具体例は、実施例14に記載されているが、これ以外の好適な条件下でも行うことができることは自明である。一般的には、環化反応は、化合物15を好適な溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサン等)中で20℃〜80℃、好ましくは30℃〜60℃の温度で、0価のパラジウム(例えば、テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム(0)等)、あるいは、2価のパラジウム(例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)等)及び好適な配位子(例えば、トリフェニルホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン、トリメチルホスファイト、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、N,N’−ビス(ベンジリデン)エチレンジアミン(BBEDA)等)及び好適な付加物(例えば、酢酸、ピバリン酸、バイドロキノン、蟻酸アンモニウム等)の存在下で反応させることにより行うことができる。
本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明は実施例によって何ら限定されることはない。
実施例
実施例1:3−ベンジルオキシ−1−メタンスルホニルオキシプロパンの合成
3−ベンジルオキシプロパノール(3.021g,18.12mmol)のCH2Cl2(50ml)溶液に氷冷下MsCl(1.69ml,21.80mmol)、トリエチルアミン(3.80ml,27.26mmol)、及びDMAP(30mg)を順次加え、室温で12時間撹拌した。CHCl3で希釈後、有機層をH2O、ブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100g)に付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:3v/v)の流分より標記化合物5(4.412g,99.7%)を無色油状物として得た。
IRνmax(neat)1353cm−1.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.43−7.26(m,5H),4.51(s,2H),4.36(t,2H,J=6.2Hz),3.59(t,2H,J=5.9Hz),2.96(s,3H),2.04(quint,2H,J=6.0Hz).
MSm/z:91(100%),244(M+).
HRMS計算値C11H16O4S(M+):244.0770,実測値:244.0785.
実施例2:2,5−アンヒドロ−1,3−O−イソプロピリデン−D−グルシトールの合成
2,5−アンヒドロ−4,6−ジ−O−ベンゾイル−1,3−O−イソプロピリデン−D−グルシトール(6.187g,15.0mmol)のメタノール(150ml)溶液にK2CO3(5.252g,38.0mmol)を加え室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、エーテルで希釈した後、セライトを用いてろ過した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50g)に付し、酢酸エチルの流分より標記化合物3(2.985g,97.4%)を得た。一部エーテル/ヘキサンより再結晶し無色柱状結晶を得た。
mp94−95°,
[α]D 28+28.39(c=1.05,CHCl3).
IR νmax(nujol)3366cm−1.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.21−3.91(m,6H),3.84−3.78(m,2H),3.03−2.97(m,2H,D2O交換可能),1.45(s,3H),1.38(s,3H).
MSm/z:59(100%),189(M+−15).
HRMS計算値C8H13O5(M+−15):189.0763,実測値:189.0771.
元素分析,計算値C9H16O5:C52.93;H7.90.実測値:C53.03;H7.95.
実施例3:2,5−アンヒドロ−6−デオキシ−1,3−O−イソプロピリデン−6−フェニルチオ−D−グルシトールの合成
実施例2で得た化合物3(392mg,1.92mmol)のピリジン(20ml)溶液に氷冷下ジフェニルジスルフィド(629mg,2.88mmol)及びトリブチルホスフィン(957μl,3.84mmol)を順次加え、室温で10時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g)に付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1v/v)の流分より標記化合物4(549mg,96.5%)を得た。一部エーテル/ヘキサンより再結晶し無色針状結晶を得た。
mp107−108°,
[α]D 26−28.27(c=2.36,CHCl3).
IRνmax(nujol)3490cm−1.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.43−7.36(m,2H),7.33−7.24(m,2H),7.22−7.15(m,1H),4.22−4.14(m,2H),4.11−3.89(m,4H),3.34(dd,1H,J=13.7,5.5Hz),3.17(dd,1H,J=13.5,9.3Hz),2.12(d,1H,J=3.8Hz,D2O交換可能),1.42(s,3H),1.39(s,3H).
MSm/z:59(100%),296(M+).
HRMS計算値C15H16O4S(M+):296.1083,実測値:296.1083.
元素分析、計算値C15H20O4S:C60.79;H6.80;S10.82.実測値:C60.75;H6.78;S10.81.
実施例4:2,5−アンヒドロ−4−O−(3−ベンジルオキシプロピル)−6−デオキシ−1,3−O−イソプロピリデン−6−フェニルチオ−D−グルシトールの合成
実施例3で得た化合物4(227mg,766μmol)のトルエン(4ml)溶液に氷冷下50%NaOH水溶液(4ml)、実施例1で得た化合物5(562mg,2.30mmol)、及び亜硫酸水素テトラブチルアンモニウム(260mg,766μmol)を順次加え、室温で24時間激しく撹拌した。エーテルで抽出し、有機層をH2O、ブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g)に付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:6v/v)の流分より標記化合物6(330mg,96.9%)を無色油状物として得た。
[α]D 27−19.10(c=1.02,CHCl3).
IRνmax(neat)3060,3030cm−1;
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.41−7.12(m,10H),4.48(dd,2H,J=14.0,11.8Hz),4.19(d,1H,J=2.7Hz),4.08−3.93(m,3H),3.83−3.78(m,2H),3.62−3.45(m,4H),3.33(dd,1H,J=13.6,5.4Hz),3.17(dd,1H,J=13.7,9.3Hz),1.84(quint,2H,J=6.2Hz),1.41(s,3H),1.39(s,3H).
13C−NMR(75MHz,CDCl3)δ:138.3(s),135.8(s),128.75(d),128.69(d),128.1(d),127.31(d),127.28(d),125.7(d),97.0(s),87.2(d),82.8(d),73.5(d),72.8(d),72.5(t),66.5(t),66.0(t),60.1(t),35.7(t),29.6(t),28.6(q),18.5(q).
MSm/z:91(100%),444(M+).
HRMS計算値C25H32O5S(M+):444.1971,実測値:444.1948.
実施例5:2,5−アンヒドロ−4−O−(3−ベンジルオキシプロピル)−6−デオキシ−6−フェニルチオ−D−グルシトールの合成
実施例4で得た化合物6(894mg,2.10mmol)のメタノール(20ml)溶液にp−TsOH(10mg)を加え室温で12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し,得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g)に付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:lv/v)の流分より標記化合物7(800mg,98.4%)を無色油状物として得た。
[α]D 27+8.76(c=1.01,CHCl3).
IRνmax(neat)3406cm−1.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.41−7.14(m,10H),4.48(s,2H),4.23(brs,1H),4.03−3.84(m,4H),3.77−3.61(m,3H),3.59−3.45(m,3H),3.25(d,2H,J=5.8Hz),2.55(br s,1H,D2O交換可能),1.84(quint,2H,J=6.2Hz).
13C−NMR(75MHz,CDCl3)δ:138.2(s),135.7(s),129.2(d),128.9(d),128.3(d),127.6(d),127.5(d),126.2(d),88.5(d),81.7(d),80.1(d),76.9(d),72.8(t),66.8(t),66.5(t),61.1(t),36.5(t),29.7(t).
MSm/z:91(100%),404(M+).
HRMS計算値C22H28O5S(M+):404.1658,実測値:404.1650.
実施例6:2,5−アンヒドロ−4−O−(3−ベンジルオキシプロピル)−6−デオキシ−6−フェニルチオ−1−O−(p−トルエンスルホニル)−D−グルシトールの合成
実施例5で得た化合物7(141mg,349μmol)のCH2Cl2(5ml)溶液に氷冷下p−TsCl(70mg,366μmol),トリエチルアミン(107μl,768μmol)、及びDMAP(2mg)を順次加え、室温で12時間撹拌した。CHCl3で希釈し、有機層をH2O、ブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g)に付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:4v/v)の流分より標記化合物8(181mg,92.8%)を無色油状物として得た。
[α]D 26+0.99(c=1.14,CHCl3).
IRνmax(neat)3522,1362cm−1.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.79(d,2H,J=8.2Hz),7.38−7.13(m,12H),4.47(s,2H),4.30(dd,1H,J=12.4,8.2Hz),4.15−4.05(m,3H),3.96(dt,1H,J=6.0,2.5Hz),3.71(d,1H,J=2.5Hz),3.63−3.46(m,4H),3.13(d,2H,J=5.8Hz),2.68(d,1H,J=6.6Hz,D2O交換可能),2.43(s,3H),1.82(quint,2H,J=6.2Hz).
13C−NMR(75MHz,CDCl3)δ:145.0(s),138.2(s),135.5(s),132.4(s),129.8(d),129.2(d),128.9(d),128.3(d),127.9(d),127.6(d),127.5(d),126.2(d),88.0(d),82.7(d),78.8(d),74.6(d),72.7(t),67.9(t),66.7(t),66.3(t),36.2(t),29.7(t),21.3(q).
MSm/z:91(100%),558(M+).
HRMS計算値C29H34O7S2(M+):558.1746,実測値:558.1731.
実施例7:4(S)−(3−ベンジルオキシプロピルオキシ)−3(R),5(S)−ジヒドロキシ−6−フェニルチオ−1−ヘキセンの合成
実施例6で得た化合物8(523mg,936μmol)のTHF(20ml)溶液にヨウ化リチウム(1.253g,9.36mmol)を加え、10時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、エーテルで希釈し、有機層をH2O、ブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた生成物を精製することなく次の反応に付した。これをエタノール(15ml)と酢酸(1.5ml)の混合溶媒に溶かし、これに活性亜鉛(1.222g,18.7mmol)を加え室温で8時間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した後、有機層をエーテルで希釈し、H2O、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g)に付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:4v/v)の流分より標記化合物9(323mg,88.8%)を無色油状物として得た。
[α]D 23+44.15(c=1.01,CHCl3).
IRνmax(neat)3430cm−1.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.40−7.16(m,10H),5.91(ddd,1H,J=17.3,10.6,5.4Hz),5.31(dt,1H,J=17.0,1.4Hz),5.17(dt,1H,J=10.4,1.4Hz),4.49(s,2H),4.34−4.24(m,1H),3.87−3.77(m,1H),3.77−3.64(m,2H),3.54(t,2H,J=6.2Hz),3.39−3.30(m,2H),3.04−2.92(m,3H),1.85(quint,2H,J=6.2Hz).
13C−NMR(75MHz,CDCl3)δ:138.0(s),137.5(d),135.9(s),128.8(d),128.7(d),128.1(d),127.4(d),127.3(d),125.8(d),115.5(t),82.6(d),72.5(t),71.3(d),69.6(d),68.9(t),66.7(d),72.7(t),37.8(t),29.8(t).
MSm/z:91(100%),331(M+−57).
HRMS計算値C19H23O3S(M+−57):331.1368,実測値:331.1366.
実施例8:3(S)−(3−ベンジルオキシプロピルオキシ)−1,2(S)−エポキシ−4(R)−ヒドロキシ−5−ヘキセンの合成
実施例7で得た化合物9(309mg,795μmol)のCH2Cl2(20ml)溶液に氷冷下、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(119mg,803μmol)を加え、室温に戻し3時間撹拌した後、氷冷下NaH(60%油分散物,70mg,1.749mmol)を加え、室温に戻し9時間撹拌した。CHCl3で希釈し、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層をH2O、ブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g)に付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:4v/v)の流分より標記化合物10(192mg,86.8%)を無色油状物として得た。
[α]D 29+10.74(c=1.06,CHCl3).
IRνmax(neat)3446cm−1.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.39−7.26(m,5H),5.94(ddd,1H,J=17.2,10.5,6.0Hz),5.40(dt,1H,J=17.3,1.6Hz),5.25(dt,1H,J=10.7,1.4Hz),4.51(s,2H),4.20−4.12(m,1H),3.82(dt,1H,J=9.3,6.0Hz),3.62−3.49(m,3H),3.11(t,1H,J=5.4Hz),3.03−3.00(m,1H),2.83−2.75(m,3H),1.86(quint,2H,J=6.1Hz).
13C−NMR(75MHz,CDCl3)δ 138.2(s),136.9(d),128.3(d),127.6(d),127.5(d),116.5(t),81.3(d),73.3(d),72,8(t),68.7(t),66.9(t),50.6(d),44.8(t),29.9(t).
MSm/z:91(100%),221(M+−57).
HRMS計算値C13H17O3(M+−57):221.1178,実測値:221.1183.
実施例9:3(R)−(3−ベンジルオキシプロピルオキシ)−1,2(S)−エポキシ−4(R)−メトキシメチルオキシ−5−ヘキセンの合成
実施例8で得た化合物10(347mg,1.25mmol)のTHF(20ml)溶液に氷冷下、メトキシメチルクロライド(460μl,6.05mmol).i−Pr2NEt(=ジ(イソプロピル)エチルアミン)(2.11ml,12.10mmol)、およびNal(30mg)を加え、室温に戻し90時間撹拌した。氷冷下エーテルで希釈し、H2Oを加え有機層をH2O、ブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g)に付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:6v/v)の流分より標記化合物11(312mg,77.4%)を無色油状物として得、原料化合物10(60mg,17.3%)を回収した。
[α]D 26−51.26(C=1.21,CHCl3).
IRνmax(neat)3062cm−1.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.38−7.24(m,5H),5.86(ddd,1H,J=17.5,10.2,7.5Hz),5.38−5.25(m,2H),4.73(d,1H,J=6.6Hz),4.62(d,1H,J=6.6Hz),4.49(s,2H),4.23(dd,1H,J=7.7,3.8Hz),3.74(dt,1H,J=9.3,6.2Hz),3.65−3.51(m,3H),3.39(s,3H),3.20(dd,1H,J=5.2,3.8Hz),3.16−3.10(m,1H),2.84−2.76(m,2H),1.94−1.83(m,2H).
13C−NMR(75MHz,CDCl3)δ 138.4(s),134.3(d),128.2(d),127.4(d),127.3(d),118.7(t),93.7(t),80.9(d),77.0(d),72.7(t),68.5(t),66.8(t),55.2(q),50.4(d),45.2(t),30.0(t).
MSm/z:91(100%),277(M+−45).
HRMS計算値C16H21O4(M+−45):277.1440,実測値:277.1425
実施例10:4(R)−(3−ベンジルオキシプロピルオキシ)−5(R)−ヒドロキシ−3(R)−メトキシメチルオキシ−1−オクテン−7−インの合成
実施例9で得た化合物11(127mg,394μmol)のDMSO(5ml)溶液に氷冷下、リチウムアセチリド/エチレンジアミン複合体(109mg,1.18mmol)を加え、室温に戻し48時間撹拌した。氷冷下エーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層をH2O、ブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g)に付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:6v/v)の流分より標記化合物12(97mg,70.7%)を無色油状物として得、原料化合物11(30mg,23.6%)を回収した。
[α]D 30−23.61(C=1.04,CHCl3).
IRνmax(neat)3464,3294,2116cm−1.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.39−7.25(m,5H),5.89(ddd,1H,J=17.4,10.4,7.1Hz),5.40−5.26(m,2H),4.68(d,1H,J=6.6Hz),4.63(d,1H,J=6.6Hz),4.50(s,2H),4.39(dd,1H,J=7.0,3.4Hz),3.97−3.87(m,1H),3.82−3.64(m,2H),3.60−3.52(m,2H),3.44−3.38(m,4H),3.20(d,1H,J=4.9Hz,D2O交換可能),2.64−2.46(m,2H),2.05(t,1H,J=2.6Hz),1.88(quint,2H,J=6.2Hz).
MSm/z:91(100%),317(M+−31).
HRMS計算値C19H25O4(M+−31):317.1753,実測値:317.1760.
実施例11:4(R)−(3−ベンジルオキシプロピルオキシ)−3(R),5(R)−ジヒドロキシ−1−オクテン−7−インの合成
実施例10で得た化合物12(57mg,164μmol)のメタノール(5ml)溶液に濃塩酸(1滴)を加え30分間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下溶媒を留去した。エーテルで希釈し有機層を水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g)に付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:3v/v)の流分より標記化合物13(45mg,90.7%)を無色油状物として得た。
[α]D 30+48.78(C=0.98,CHCl3).
IRνmax(neat)3416,3302,2116cm−1.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.39−7.25(m,5H),5.99(ddd,1H,J=17.2,10.6,5.2Hz),5.38(dt,1H,J=17.3,1.6Hz),5.23(dt,1H,J=10.4,1.6Hz),4.51(s,2H),4.37(brs,1H),3.94−3.85(m,1H),3.73(t,2H,J=6.2Hz),3.55(t,2H,J=6.0Hz),3.35(dd,1H,J=7.1,3.3Hz),2.89(br d,1H,J=7.7Hz,D2Oで交換可能),2.72(br d,1H,J=4.9Hz,D2Oで交換可能),2.62−2.44(m,2H),2.07(t,1H,J=2.6Hz),1.86(quint,2H,J=6.1Hz).
MSm/z:91(100%),247(M+−57).
HRMS計算値C15H19O3(M+−57):247.1334,実測値:247.1321.
実施例12:4(R)−(3−ベンジルオキシプロピルオキシ)−3(R),5(R)−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−オクテン−7−インの合成
実施例11で得た化合物13(71mg,233μmol)のDMF(5ml)溶液にイミダゾール(95mg,1.40mmol)およびt−ブチルジメチルシリルクロライド(105mg,699μmol)を加え室温で15時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、有機層をH2O、ブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g)に付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:50v/v)の流分より標記化合物14(45mg,90.3%)を無色油状物として得た。
[α]D 30+18.41(C=1.76,CHCl3).
IRνmax(neat)3312,2120cm−1.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.35−7.25(m,5H),5.89(ddd,1H,J=17.2,10.6,6.5Hz),5.25(dt,1H,J=17.3,1.5Hz),5.14(dt,1H,J=10.4,1.5Hz),4.50(s,2H),4.18(t,1H,J=6.5Hz),3.98(ddd,1H,J=7.1,5.0,2.0Hz),3.85−3.66(m,2H),3.64−3.51(m,2H),3.28(dd,1H,J=6.7,1.8Hz),2.51−2.31(m,2H),1.95−1.80(m,3H),0.92−0.87(m,18H),0.10(s,3H),0.08(s,3H),0.06(s,3H),0.03(s,3H).
MSm/z:91(100%),475(M+−57).
HRMS計算値C26H43O4Si2(M+−57):475.2700,実測値:475.2719.
実施例13:4(R)−(3−ベンジルオキシプロピルオキシ)−3(R),5(R)−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−8−メトキシカルボニル−1−オクテン−7−インの合成
実施例12で得た化合物14(111mg,208μmol)のTHF(5ml)溶液を−78℃に冷却し、n−BuLi(ヘキサン中1.56M、223μl,312μmol)を加え、同温で1時間撹拌した後、クロロ炭酸メチル(32μl,416μmol)を加え、3時間撹拌した。エーテルで希釈し、飽和NH4Cl水溶液を加え、室温に戻した後、有機層をH2O、ブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g)に付し、酢酸エチル/ヘキサン(1:40v/v)の流分より標記化合物15(110mg,89.5%)を無色油状物として得た。
[α]D 29+29.83(C=1.05,CHCl3).
IRνmax(neat)2238,1718cm−1.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.38−7.24(m,5H),5.85(ddd,1H,J=17.0,10.6,6.2Hz),5.25(dt,1H,J=17.0,1.5Hz),5.15(dt,1H,J=10.7,1.5Hz),4.50(s,2H),4.15(brt,1H,J=6.3Hz),4.04(ddd,1H,J=7.0,5.2,1.6Hz),3.89−3.66(m,5H),3.64−3.49(m,2H),3.31(dd,1H,J=6.5,1.5Hz),2.63−2.47(m,2H),1.88(quint,2H,J=6.4Hz),0.90(s,9H),0.89(s,9H),0.12(s,3H),0.08(s,3H),0.06(s,3H),0.03(s,3H).
MSm/z:91(100%),533(M+−57).
HRMS計算値C28H45O6Si2(M+−57):533.2754,実測値:533.2736.
実施例14:2(R)−(3−ベンジルオキシプロピルオキシ)−1(R),3(R)−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5(E)−メトキシカルボニルメチレン−6−メチレンシクロヘキサンの合成
実施例13で得た化合物15(55mg,93μmol)のベンゼン(3ml)溶液にPd2(dba)3・CHCl3(9.6mg,9.3μmol)、BBEDA(11mg,47μmol)、およびPivOH(ベンゼン上0.1M、470μl,47μmol)を加え、50℃で10時間撹拌した。反応液を放冷後エーテルで希釈し、有機層をH2O、ブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g)に付し、エーテル/ヘキサン(1:20v/V)の流分より標記化合物16(40mg,72.7%)を無色油状物として得た。
[α]D 31−16.25(C=1.09,CHCl3).
IRνmax(neat)1718,1641cm−1.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.34−7.25(m,5H),5.91(s,1H),5.17(s,1H),5.13(s,1H),4.49(s,2H),4.41(d,1H,J=7.4Hz),4.27−4.20(m,1H),3.80−3.61(m,5H),3.56(t,2H,J=6.5Hz),3.39(dd,1H,J=14.7,6.2Hz),3.22(dd,1H,J=7.6,2.1Hz),2.69(brd,1H,J=13.5Hz),1.91(quint,2H,J=6.5Hz),0.90(s,9H),0.86(s,9H),0.10−0.02(m,12H).
13C−NMR(125MHz,CDCl3)δ:167.0(s),156.8(s),149.9(s),148.7(s),128.4(d),127.7(d),127.6(d),116.0(d),113.1(t),83.9(d),73.5(d),73.0(t),68.7(d),68.4(t),67.7(t),51.1(q),34.2(t),30.7(t),25.9(q),18.3(s),18.2(s),−4.67(q),−4.72(q),−4.89(q).
MSm/z:91(100%),533(M+−57).
HRMS計算値C45H45O6Si2(M+−57):533.2755,実測値:533.2751.
なお、本出願の優先権主張の基礎となる日本特許出願平10−47120号に記載の内容は全て引用により本明細書中に取り込まれる。
産業上の利用の可能性
本発明の化合物は新規化合物であり、2位に置換基を有するビタミンD誘導体、特には有用な生理学的活性を有する2β位に3−ヒドロキシプロポキシ基を有するビタミンD誘導体の合成のための有用な中間体である。
Claims (6)
- 一般式(1):
を有する化合物。 - R4がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R5がメトキシカルボニル基である、請求項3に記載の一般式(2’)を有する化合物。
- (a)一般式(3):
を有する化合物と、リチウムアセチリド、ナトリウムアセチリド、またはカリウムアセチリドから選択される金属アセチリドとを反応させて一般式(2):
を有する化合物を得る工程;
(b)上記一般式(2)の化合物にハロゲン化炭酸C1〜C6アルキルを反応させて一般式(2’):
(c)工程(b)で得た一般式(2’)の化合物を、0または2価のパラジウム配位化合物の存在下で環化反応に付する工程、
を含む一般式(1):
を有する化合物の製造方法であって、該0または2価のパラジウム配位化合物が、テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム(0)を含む化合物から選択される0価のパラジウム、又は、酢酸パラジウム(II)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を含む化合物から選択される2価のパラジウムと、トリフェニルホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン、トリメチルホスファイト、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよびN,N’−ビス(ベンジリデン)エチレンジアミンを含む化合物から選択される配位子とから形成される化合物である方法。
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