CN104558013B - 一种(z)‑2‑((3r,4r,5r)‑3,5‑双羟基‑4‑(3‑羟基‑丙氧基)‑2‑亚甲基环己基)乙醇的衍生物a的制备方法 - Google Patents

一种(z)‑2‑((3r,4r,5r)‑3,5‑双羟基‑4‑(3‑羟基‑丙氧基)‑2‑亚甲基环己基)乙醇的衍生物a的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种艾尔骨化醇关键中间体(Z)‑2‑((3R,4R,5R)‑3,5‑双羟基‑4‑(3‑羟基‑丙氧基)‑2‑亚甲基环己基)乙醇的衍生物A的新制备方法。该方法包含如下步骤：以化合物1为起始原料，3，5‑羟基保护后，和R2O(CH2)3X反应保护4‑羟基，高锰酸盐氧化出1，2‑羟基，进一步氧化，wittig反应，制得2‑亚甲基，再经还原，氧化，与三甲基硅基乙酸乙酯反应及DiBAL‑H还原得到化合物A。新路线较现有技术，不使用光照反应，操作简单，容易放大；使用的原料为廉价易得的天然产物，所有手性中心均由原料引入，成本低廉，对于化合物A的质量容易控制。

Description

一种(Z)-2-((3R,4R,5R)-3,5-双羟基-4-(3-羟基-丙氧基)- 2-亚甲基环己基)乙醇的衍生物A的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及一种艾尔骨化醇关键中间体(Z)-2-((3R,4R,5R)-3,5-双羟基-4-(3-羟基-丙氧基)-2-亚甲基环己基)乙醇的衍生物A的新制备方法。
背景技术：
维生素D(vitamin D)为固醇类衍生物，具抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素。目前认为维生素D也是一种类固醇激素，维生素D家族成员中最重要的成员是VD2(麦角钙化醇)和VD3(胆钙化醇)。维生素D均为不同的维生素D原经紫外照射后的衍生物。美国科学家一项为期40年的研究发现，每天服用一剂维生素D能把罹患乳腺癌、结肠癌和卵巢癌的风险降低一半。阳光照射在皮肤上，身体就会产生维生素D，这部分维生素D占身体维生素D供给的90％。
近几年来，越来越多的证据表明，缺乏维生素D可能对身体极其有害。据认为，心脏病、肺病、癌症、糖尿病、高血压、精神分裂症和多发性硬化等疾病形成都与缺乏维生素D密切相关。
日本厚生省于2011年1月21日批准中外株式会社骨质疏松症治疗药物——艾尔骨化醇上市，其有效物质艾尔骨化醇是继阿法骨化醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的活性维生素D3衍生物。在早期进行的临床试验中，40名健康志愿者接受口服艾尔骨化醇(0.1-1.0μg/day)。观察到剂量依赖性的尿钙排出增加，但受试者并没有出现持续性的增高到大于400mg/day，也没有出现高血钙症(大于10.4mg/dl)，同时也观察到骨吸收标志物剂量依赖性的抑制，但骨形成标志物(例如血清骨特异性碱性磷酸酶)并没有改变。表明艾尔骨化醇可以抑制骨吸收，而血清osteocalcin并没有被抑制，表明骨形成得以维持。艾尔骨化醇耐受性良好，没有观察到高钙血症或高钙尿症。
(Z)-2-((3R,4R,5R)-3,5-双羟基-4-(3-羟基-丙氧基)-2-亚甲基环己基)乙醇[(Z)-2-((3R,4R,5R)-3,5-dihydroxy-4-(3-hydroxypropoxy)-2-methylenecyclohexylidene)ethanol]的衍生物A是制备艾尔骨化醇的关键中间体。其中，中间体A1的R1，R2为TBS，中间体A2的R1，R2为相同TBDPS。
说明书附图中的图1为Heterocycles,2006,vol 70,295报道的化合物A1的合成路线，该路线为汇聚合成法，避免了光照反应的使用，但其合成过程中产生A1化合物的2-β异构体含量近1:1，因此大大降低了原料的使用效率。
化合物A1再经以下步骤可以实现艾尔骨化醇的合成。(Heterocycles,2006(70),295；)
说明书附图中的图2为EP0503630报道了的以D-甘露醇为起始原料合成A环片段化合物A2的方法，但路线仍较长不适合大量生产。
综上所述，目前已报道的艾尔骨化醇的关键中间体A的合成路线中均存在着制约工业化放大生产的因素。因此，要实现艾尔骨化醇的大量生产必须要寻找一条安全可行的合成路线。
发明内容
本发明要解决的技术问题是涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及用于制备艾尔骨化醇中间体A的新方法。
其中R1，R2为相同或不同的硅醚类保护基，如TMS(三甲基硅基)，TBS(叔丁基二甲基硅基)，TBDPS(叔丁基二苯基硅基)，TIPS(三异丙基硅基)等。
原料1可参考Journal of Organic Chemistry,2006,71(14),5396-5399以(-)-奎尼酸为原料,或者参考Organic Letters,13(15),3790-3793；2011以(D)-阿拉伯糖为原料进行合成。
下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。
本发明的制备方法可用以下流程表示：
1.化合物1在碱性条件下，有机溶剂中，和R1X反应，制得3，5-羟基保护的化合物2，
其中R1定义如前，X选自Cl，Br，OTf，所述碱选自有机碱，如：咪唑，吡啶，三乙胺、二异丙基乙基胺，DBU，DMAP等，所述反应的溶剂选自乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶剂的任意组合；
2.化合物2在碱性条件下，有机溶剂中，和R2O(CH2)3X反应，制得化合物3，
其中R2定义如前，X选自Cl，Br,I,OTf，所述碱选自叔丁醇钾,叔丁醇钠，叔戊醇钾，叔戊醇钠等，所述反应的溶剂选自四氢呋喃，二氧六环，DMF或上述溶剂的任意组合；
3.化合物3在有机溶剂中与高锰酸盐反应制得化合物4,
高锰酸盐选自高锰酸钾或高锰酸钠，反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇或上述溶剂的任意组合；
4.化合物4在有机溶剂中被氧化制得化合物5,
氧化剂选自PDC或PCC，反应溶剂选自二氯甲烷或者氯仿，或两种溶剂的混合；
5.化合物5在有机溶剂中与Wittig试剂反应，制得化合物6,
所用Wittig试剂为碘甲烷的三苯基膦叶立德盐或溴甲烷的三苯基膦叶立德盐，反应溶剂为四氢呋喃；
6.化合物5在有机溶剂中被还原，制得化合物7
所用还原剂为硼氢化钠或者硼氢化锂或者硼氢化钾，反应溶剂为甲醇或者乙醇；
7.化合物7在有机溶剂中与高碘酸钠反应，制得化合物8，
反应温度为-15～0度，有机溶剂为THF或者二氧六环；
8.化合物8在有机溶剂中碱性条件下，与三甲基硅基乙酸乙酯反应，制得化合物9，
其中有机碱选自LDA，六甲基二硅胺基锂，六甲基二硅胺基钠，六甲基二硅胺基钾，有机溶剂选自四氢呋喃或者乙醚；
8.化合物9在有机溶剂中与DiBAL-H反应，制得化合物A，
有机溶剂选自四氢呋喃或者乙醚或者甲苯。
本发明方法的优点主要在于：
1)较现有技术，新路线由起始原料合成得到化合物A仅9步反应，操作简单，容易放大；
2)较现有技术，新路线不使用光照反应，更容易放大制备，降低了制备的成本；
3)较现有技术，新路线使用的原料为(-)-奎尼酸或(D)-阿拉伯糖，两者均为廉价易得的天然产物，大量用于化工行业，成本低廉；
4)较现有技术，新路线中的所有手性中心均由原料引入，反应不涉及任何手性中心，对于化合物A的质量容易控制。
附图说明：
图1：Heterocycles,2006,vol 70,295报道的化合物A1的合成路线。
图2：EP0503630报道了的化合物A2合成路线。
具体实施例：
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F2540.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMSO表示二甲基亚砜。TMS表示三甲基硅基，TBS表示叔丁基二甲基硅基，TBDPS表示叔丁基二苯基硅基，TIPS表示三异丙基硅基,DBU表示1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，DMAP表示4-二甲氨基吡啶，DiBALH表示二异丁基氢化铝，LDA表示二异丙基胺基锂等。
实施例1：化合物2的制备
将化合物1(500g,2.66mol)和咪唑(542.5g,7.97mol)溶于DMF(5.0L)中，室温下分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(1000g,6.65mol)，加完继续反应4.0h。TLC检测原料斑点消失，反应完毕。加入碳酸氢钠水溶液将反应淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得浅黄色油状物的粗品。粗品使用硅胶柱层析得940g浅黄色油状物的化合物2，收率为85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):6.75(s,1H),4.40(d,1H,J＝12.1Hz),4.05(d,1H,J＝3.1Hz),3.83(m,1H),3.75(s,3H),2.49(dd,1H,J＝14.1Hz),2.26(d,2H,J＝6.1Hz),0.885(s,9H),0.855(s,9H),0.125(s,3H),0.114(s,3H),0.089(s,3H),0.0614(s,3H).LC-MS(ESI-TOF):calcd for[C20H40O5Si2+H]+417.24,found 417.24
实施例2：化合物3的制备
将将化合物2(300g,721mmol)溶于DMF(3.0L)中，冰水浴下分批加入叔丁基醇钾(121g,1.08mol)，冰水浴下搅拌0.5h，加入(3-溴丙基)叔丁基二甲基硅烷(726g，2.88mol)。继续保温反应12h，TLC检测原料斑点消失，反应完毕。加入饱和氯化铵水溶液将反应淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得浅黄色油状物的粗品。粗品使用硅胶柱层析得310g浅黄色油状物的化合物3，收率为73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):6.85(s,1H),3.95(d,1H,J＝10.1Hz),3.85(s,1H),3.80(s,1H),3.76(s,3H),3.71(m,4H),2.44(dd,2H,J＝8.1Hz),2.26(m,2H),0.887-0.916(m,27H),0.066-0.074(m,18H).LC-MS(ESI-TOF):calcd for[C29H60O6Si3+H]+589.37found589.37
实施例3：化合物4的制备
将化合物3(200g，334mmol)溶于乙醇(2.0L)中，零度下滴加加入高锰酸钾(528g，3.34mol)的水溶液(1.0L)。滴加完毕后保持温度反应至TLC观测原料斑点消失，加水淬灭，过滤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得红色粗品。硅胶柱层析得146g无色油状物4，收率为70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):4.55(d,1H,J＝6.3Hz),4.51(s,1H,),4.08(s,1H),3.75(m,4H),3.62(dd,2H,J＝9.3Hz),3.45(t,2H),2.59(dd,1H,J＝4.3Hz),2.12(t,1H),1.69(t,2H,J＝6.2Hz),1.61(t,1H),0.86-0.94(m,27H),0.18(d,6H,J＝5.6Hz),0.061-0.10(m,12H).LC-MS(ESI-TOF):calcd for[C29H62O8Si3+H]+623.38,found 623.38
实施例4：化合物5的制备
将化合物4(100g，160mmol)溶于二氯甲烷溶剂(20L)中,室温下加入三氧化铝(82g，800mmol)和PDC(300g，800mmol)，2小时后TLC观测原料斑点消失，反应完毕。滤除固体，收集滤液，浓缩得粗品。硅胶柱层析得到89g类白色油状物5，收率为90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):4.85(d,1H,J＝3.5Hz),4.51(d,1H,J＝3.9Hz),4.02(s,1H),3.76(s,3H),3.63(t,2H),3.55(d,1H,J＝8.6Hz),3.46(m,2H),3.12(s,1H),2.53(dd,1H,J＝9.6Hz),2.26(t,1H),1.67(m,2H),0.86-0.94(m,27H),0.17(d,6H,J＝6.2Hz),0.061-0.10(m,12H).LC-MS(ESI-TOF):calcd for[C29H60O8Si3+H]+621.36,found 621.36
实施例5：化合物6的制备
将碘甲烷的三苯基膦叶立德盐(70g，257mmol)的THF(1.0L)溶液降温至-30℃，氩气保护。往膦叶立德盐的THF液中滴入正丁基锂(124mL,2.5M)溶液，保持此温度继续反应30分钟后，滴入化合物5(80g，128.8mmol)的THF(200mL)溶液，滴加完毕后-30℃继续反应2小时。TLC观测原料斑点消失，反应完毕，加入NH4Cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得黄色油状物粗品。粗品用硅胶柱层析得57.6g无色油状物6，收率为72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):5.61(s,1H),5.45(s,1H),4.05(d,1H,J＝10.1Hz),3.89(s,1H,),3.69(s,3H),3.64(m,4H),2.53(dd,2H,J＝8.1Hz),2.16(m,2H),0.86-0.94(m,27H),0.18(d,6H,J＝6.2Hz),0.062-0.12(m,12H).LC-MS(ESI-TOF):calcd for[C30H62O7Si3+H]+619.38,found 619.38
实施例6：化合物7的制备
将化合物6(50g，80.7mmol)溶于600mL甲醇溶液中,冰水浴，氮气保护。分批加入硼氢化钠(5.9g，162mmol)固体，加毕后升温至室温反应4小时。TLC观测原料斑点消失，反应完毕，加入NH4Cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得浅黄色粗品。粗品用硅胶柱层析得42.9g浅黄色油状物7，收率为90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):5.73(s,1H),5.57(s,1H),4.22(d,2H,J＝9.1Hz),4.07(d,1H,J＝10.1Hz),3.88(s,1H,),3.78(s,1H),3.64(m,4H),3.24(s,1H),3.14(s,1H),2.53(dd,2H,J＝8.1Hz),2.17(m,2H),0.86-0.95(m,27H),0.18(d,6H,J＝6.2Hz),0.061-0.11(m,12H).LC-MS(ESI-TOF):calcd for[C29H60O6Si3+H]+591.39,found591.39
实施例7：化合物8的制备
化合物7(40g，67.6mmol)溶于THF(600mL),降温至0℃，滴加高碘酸钠(86g，406mmol)水溶液200ml，滴加完毕后自由升至室温，并继续反应12小时后，TLC观测原料斑点消失，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得棕色粗品。硅胶柱层析得22.6g无色油状物8，收率为60％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):7.39(s,1H),7.15(s,1H),4.25(d,1H,J＝6.3Hz),4.02(s,1H),3.68(m,2H),3.52(m,1H),2.64(m,2H),1.77(dd,2H,J＝8.2Hz),1.56(m,2H),0.86-0.93(m,27H),0.17(d,6H,J＝6.2Hz),0.061-0.12(m,12H).LC-MS(ESI-TOF):calcd for[C28H58O5Si3+H]+559.36,found 559.36
实施例8：化合物9的制备
将三甲基硅基乙酸乙酯(15.7g,98.3mmol)溶于500mL的无水THF中，氮气保护，并降温至-78℃。往上述反应液中缓慢滴加滴入LDA(100mL,1.0M)的THF溶液，滴加完毕后在-78℃下继续反应30分钟。将化合物8(22g,39.3mmol)溶于50mL无水THF中并缓慢滴入反应液中，滴加完毕后保持-78℃反应1小时，TLC观测原料斑点消失，反应完毕，加入NH4Cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得棕色粗品。粗品硅胶柱层析得49.64g类白色油状物，收率为80％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):5.78(s,1H),5.64(s,1H),5.46(s,1H),4.10(s,1H),4.04(d,1H,J＝4.3Hz),3.89(s,3H),3.68(m,2H),3.62(m,1H),2.70(m,2H),1.87(dd,2H,J＝8.2Hz),1.66(m,2H),0.87-0.95(m,27H),0.17(d,6H,J＝6.2Hz),0.063-0.14(m,12H).LC-MS(ESI-TOF):calcd for[C32H64O6Si3+H]+629.40,found629.40
实施例9：化合物A1的制备
将化合物9(49g，77.9mmol)溶于600mL的THF溶液中，降温至0℃，氮气保护。缓慢滴入DIBAL-H的甲苯溶液(155mL,1.0M)，滴加完毕后升至室温反应1小时。TLC观测原料斑点消失，反应完毕，加入NH4Cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得浅黄色粗品。粗品用硅胶柱层析得41g无色油状物的化合物A1，收率为90％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):5.82(s,1H),5.73(s,1H),5.56(S,1H),4.40(s,1H),4.10(s,1H),3.92(s,2H),3.68(m,2H),3.62(m,1H),3.12(s,1H),2.70(m,2H),1.87(dd,2H,J＝8.2Hz),1.66(m,2H),0.87-0.95(m,27H),0.17(d,6H,J＝6.2Hz),0.063-0.14(m,12H).LC-MS(ESI-TOF):calcd for[C30H62O5Si3+H]+587.39,found587.39
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种艾尔骨化醇中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
1)化合物1在碱性条件下，有机溶剂中，和R1X反应，制得3，5-羟基保护的化合物2，
2)化合物2在碱性条件下，有机溶剂中，和R2O(CH2)3X反应，制得化合物3，
3)化合物3在有机溶剂中与高锰酸盐反应制得化合物4，
4)化合物4在有机溶剂中被氧化制得化合物5，
5)化合物5在有机溶剂中与Wittig试剂反应，制得化合物6，
6)化合物6在有机溶剂中被还原，制得化合物7，
7)化合物7在有机溶剂中与高碘酸钠反应，制得化合物8，
8)化合物8在有机溶剂中，碱性条件下，与三甲基硅基乙酸乙酯反应，制得化合物9，
9)化合物9在有机溶剂中与DIBAL-H反应，制得化合物A，
其中R1，R2为相同或不同的硅醚类保护基，X选自Cl，Br，OTf。
2.如权利要求1所述一种艾尔骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，所述硅醚类保护基选自TMS，TBS，TBDPS，TIPS。
3.如权利要求1所述一种艾尔骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述碱选自有机碱，所述反应的溶剂选自乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶剂的任意组合。
4.如权利要求3所述一种艾尔骨化醇中间体的制备方法，其特征在于：所述有机碱选自咪唑，吡啶，三乙胺、二异丙基乙基胺，DBU，DMAP。
5.如权利要求1所述一种艾尔骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述碱选自叔丁醇钾,叔丁醇钠，叔戊醇钾，叔戊醇钠，所述反应的溶剂选自四氢呋喃，二氧六环，DMF或上述溶剂的任意组合；步骤3中，所述高锰酸盐选自高锰酸钾或高锰酸钠，反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇或上述溶剂的任意组合。
6.如权利要求1所述一种艾尔骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤4中，氧化剂选自PDC或PCC，反应溶剂选自二氯甲烷或者氯仿，或两种溶剂的混合；步骤5中，所用Wittig试剂为碘甲烷的三苯基膦叶立德盐或溴甲烷的三苯基膦叶立德盐，反应溶剂为四氢呋喃。
7.如权利要求1所述一种艾尔骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤6中，所用还原剂为硼氢化钠或者硼氢化锂或者硼氢化钾，反应溶剂为甲醇或者乙醇。
8.如权利要求1所述一种艾尔骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤7中，所述有机溶剂为THF或者二氧六环。
9.如权利要求1所述一种艾尔骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤8中，所述碱选自LDA，六甲基二硅胺基锂，六甲基二硅胺基钠，六甲基二硅胺基钾，有机溶剂选自四氢呋喃或者乙醚。
10.如权利要求1所述一种艾尔骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤9中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚或者甲苯。
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