HU213234B - Process for producing optically active cyclobutanone derivatives - Google Patents

Process for producing optically active cyclobutanone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU213234B
HU213234B HU911743A HU174391A HU213234B HU 213234 B HU213234 B HU 213234B HU 911743 A HU911743 A HU 911743A HU 174391 A HU174391 A HU 174391A HU 213234 B HU213234 B HU 213234B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
lewis acid
alkyl
Prior art date
Application number
HU911743A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT57695A (en
Inventor
Saleem Ahmad
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HUT57695A publication Critical patent/HUT57695A/hu
Publication of HU213234B publication Critical patent/HU213234B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Information Retrieval, Db Structures And Fs Structures Therefor (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű, optikailag aktív ciklobután-vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 acil-típusú hidroxil-védőcsoportot jelent.
Az (1) általános képletű, optikailag aktív ciklobutanon vegyületek a (2) képletű lR-(lalfa,2béta,3alfa)-2amino-9-[2,3-bisz-(hidroxi-metil)-ciklobutil]-l,9-dihidro-6H-purin-6-on optikailag aktív ciklobután-nukleozid-analóg szintézisének közbenső terméke. A (2) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói antivirális hatásúak. Amennyiben másként nem határozzuk meg, az (1) általános és (2) képletű vegyületek optikailag aktívak, és abszolút sztereokémiái konfigurációjuk (2S,3S), illetve (ÍR, 2R, 3S), ahogy az a képleteken is látható.
Az (1) általános képletű vegyületek optikailag aktív formában való előállítását és annak (2) képletű optikailag aktív vegyületté való alakítását Ichikawa, Y. és munkatársai írták le a J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1989, 1919-1921) irodalmi helyen, az 1990. március 14-én nyilvánosságra hozott 358 154 számú és az 1990. május 2-án nyilvánosságra hozott 366 059 számú európai szabadalmi bejelentésben.
Az (1) általános képletű vegyület optikailag inaktív, azaz racém elegy formájában való előállítását és optikailag inaktív (2) képletű, (+)-(1 alfa, 2 béta, 3 alfa)-2amino-9-[2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobutil]-l,9-dihidro-6H-purin-6-onná alakítását Slusarchyk, W. A. és munkatársai a Tetrahedron Letters-ben (1989, 64536456), az 1989. október 4-én nyilvánosságra hozott 335 355 számú európai szabadalmi leírásban, Norbeck, D. W. és munkatársai a J. Med. Chem. (1990. 33, 1281-1285) folyóiratban és az 1990. május 2-án nyilvánosságra hozott 366 059 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetik. Az (1) általános képletű, optikailag inaktív vegyület egy további szintéziséről Honjo és munkatársai számolnak be a Chem. Pharm. Bull. (1989. 37, 1413-1415) irodalmi helyen.
AJ. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 1919-1921 közlemény és az EP-A-358 154 leírás az (A) általános képletű ciklobutanon - Prot védőcsoport - előállítását és (+)-9-[(lR,2R,3S)-2,3-bisz(hidroxi-metil)-ciklobután-l-il]-guanin vírusellenes hatóanyaggá való átalakítását ismertetik. A közlemény szerint a (B) képletű
3-[3-(metoxi-karbonil)-akriloil]-l,3-oxazolidin-2-ont és l,l-bisz(metiltio)-etilént in situ előállított királis titán-vegyület jelenlétében reagáltatva (C) képletű (2S,3S)-3-metoxi-karbonil-1,1 -bisz(metil-tio)-2-[(2oxo-oxazolidin-3-il)-karbonil]-ciklobutánt kapnak. Ezt a ciklobutánt dimetoxi-magnéziummal metanolban reagáltatva a diészterré alakítják. A diésztert lítium-alumínium-hidriddel redukálva a megfelelő dióit kapják, amelyet szilil-észterré alakítanak. Ezt N-klór-szukcinimiddel és ezüst-nitráttal kezelve kapják az optikailag aktív ciklobutanont.
Az EP-A-366 059 számú leírás 25. példája ismerteti az optikailag aktív (lR,2R,3R)-9-[2,3-bisz(hidroximetil)-ciklobutil]-guanin előállítását. Az eljárást a IX. reakcióvázlaton mutatják be, és racém Feist-savat alakítanak át a (D) általános képletű, optikailag tiszta vegyületté - R 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ezt redukáló szerrel, például diizobutil-alumínium-hidriddel kezelve kapják az (E) képletű dióit. A dióit ezután a hidroxi-csoportok megvédésére alkalmas reagenssel, például'terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal kezelik, majd oxidálják, például m-klór-perbenzoesavval, és így az (F) általános képletű epoxidot - Prot védőcsoport kapják. Ezt a ciklopropil-vegyületet lítium-jodiddal kezelve gyűrűtágítással kapják az optikailag aktív ciklobutanont.
A találmány szerinti eljárás értelmében (3) általános képletű vegyületet, például di[(-)-mentil]-fumarátot reagáltatunk (4) általános képletű vegyülettel, például 1,1-dimetoxi-etilénnel Lewis-sav jelenlétében és az így kapott diasztereoizomer elegy egyszerű kristályosítással vagy kromatografálással szétválasztható, majd a kívánt izomer egyszerűen átalakítható az optikailag aktív ciklobutanonná.
Eljárásunkban kereskedelmi forgalomban hozzáférhető kiindulási anyagokat alkalmazunk, míg az említett
J. Chem. Soc. Chem. Commun. közlemény szerint például a királis titán-vegyületet in situ állítják elő előzetes szintézist igénylő kiindulási vegyületből, továbbá az EP-A-366 059 számú leírásban ismertetett eljárásban a gyűrűtágítási művelet melléktermékek képződésének veszélyét rejti magában.
Megjegyezzük, hogy az (1) általános képletű vegyületben az acil-típusú hidroxil-védőcsoport alatt a technika állásából ismert, ilyen célra alkalmazott csoportokat értjük.
A találmány szerinti eljárást az [A] reakcióvázlat szemlélteti; a képletekben
R1 az R’-OH általános képletű homokirális alkoholból a hidroxicsoport eltávolításával származtatható, és elágazó szénláncú 4-20 szénatomos alkilcsoportot, helyettesített egyenes vagy elágazó szénláncú 1-20 szénatomos alkilcsoportot, helyettesített 3-20 szénatomos cikloalkilcsoportot, áthidalt 6-20 szénatomos cikloalkilcsoportot, helyettesített áthidalt 6-20 szénatomos cikloalkilcsoportot, 7-20 szénatomos policikloalkilcsoportot vagy helyettesített 7-20 szénatomos policikloalkilcsoportot, amelyekben a helyettesítő egy vagy több, előnyösen egy, kettő vagy három 1-5 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-csoport, (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, formil-oxi-csoport, (1-5 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport és fenilcsoport; 4-6 szénatomos laktoncsoportot, helyettesített 4-6 szénatomos laktoncsoportot, amelyben a helyettesítő egy vagy több, előnyösen egy vagy két 1-5 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-csoport vagy fenilcsoport; (a) vagy (b) általános képletű csoportot jelent, amelyekben n értéke 1-4 közötti egész szám, R4 és R5 egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom;
R2 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R2 csoport összekapcsolódva 2-3 szénatomos alkiléncsoportot alkot; és
R3 acil-típusú hidroxi-védőcsoport.
HU 213 234 B
Az (5a) és (5b) általános képletű vegyületek egymáshoz képest diasztereomerek, és az (5a) általános képletű vegyületben a ciklobután sztereokémiái konfigurációja az 1- és 2-helyzetben (IS, 2R), az (5b) általános képletű vegyületben pedig (ÍR, 2S), mint ahogy azt a reakcióvázlat képletei is mutatják.
Amennyiben másként nem határozzuk meg, a (6) és (7) általános képletű vegyületek optikailag aktívak, és abszolút sztereokémiái konfigurációjuk (IS, 2S), mint az az [A] reakcióvázlat képletein is látható.
A (6) és (7) általános képletű vegyületek optikailag aktív formában való előállítását Slusarchyk, W. A. és munkatársai írták le a Tetrahedron Letters-ben (1989, 6453-6456) és az 1989. október 4-én nyilvánosságra hozott 335 355 számú európai szabadalmi bejelentésben.
A „kevés szénatomos alkilcsoport” kifejezés 1-5 szénatomot tartalmazó egyenes és elágazó láncú csoportokra utal. Hasonlóképpen a „kevés szénatomos alkoxi-csoport” olyan kevés szénatomos alkilcsoportokat jelent, amelyek oxigénatomhoz kapcsolódnak. A „halogénatom” bróm-, klór-, fluor- és jódatom lehet.
Alkalmas R3 védőcsoportok az acilcsoportok, például az acetil- és benzoilcsoport.
A megfelelő R1 csoportok közül példaként a (c)-(r) képletűeket említjük. Ezeket az R1 csoportokat a megfelelő optikai alkoholokból, így a (+)- vagy (-)-mentolból, (+)- vagy (-)-metil- vagy etil-laktátból, (+)- vagy (-)-pantolaktonból, (+)- vagy (-)-alfa-fenetil-alkoholból, (+)- vagy (-)-borneolból, (+)- vagy (—)-alfa, bétaizopropilidén-glicerinből, (+)- vagy (-)-3-metil-2-butanolból és hasonlókból kapjuk, oly módon, hogy az R'OH általános képletű alkoholnak megfelelő (+)vagy (-)-mentonból, (+)- vagy (-)-metil- vagy etil-laktátból, (+)- vagy (-)-pantolaktonból, (+)- vagy (—)-alfafenetil-alkoholból, (+)- vagy (-)-borneolból, (+)- vagy (-)-alfa,béta-izopropilidén-glicerinből, (+)- vagy (-)-3metil-2-butanolból és hasonlókból a hidroxicsoportot eltávolítjuk.
Előnyös R2 csoport a metil- és etilcsoport.
Az (5a) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (3) általános képletű vegyületet egy (4) általános képletű vegyülettel Lewis-sav jelenlétében reagáltatunk. Lewis-savként többek között alumíniumvegyületeket, így dietil-alumínium-kloridot, diizobutilalumínium-kloridot, etil-alumínium-dikloridot, izopropoxi-alumínium-dikloridot, alumínium-trikloridot és hasonlókat, bórvegyületeket, így bór-trifluoridot, bór-trikloridot és hasonlókat, titánvegyületeket, például titán-tetrakloridot, diklór-diizopropoxi-titánt és hasonlókat, valamint ónvegyületeket, így ón-tetrakloridot, ón-dikloridot és hasonlókat alkalmazhatunk. A (3) általános képletű és (4) általános képletű vegyületeket előnyösen 1:0,1 és 1:5 ekvivalens közötti mennyiségben reagáltatjuk. A Lewis-sav katalizátort előnyösen a (3) általános képletű vegyületre számított 0,5-5 ekvivalens mennyiségben használjuk. A reakciót oldószerben, így metilén-kloridban, toluolban, hexánban, petroléterben, toluol és hexán elegyében és hasonlókban végezzük. A reakcióelegyet általában 1 perc és 24 óra közötti ideig -100 és +25 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Megjegyezzük, hogy amennyiben a Lewissav titán-tetraklorid, őn-tetraklorid, bór-trifluorid-eterát vagy bór-tribromid, R1 nem származtatható (-)mentolból és R2 nem jelenthet metil csoportot. Az (5a) általános képletű vegyület mellett, különböző mennyiségben, az (5b) általános képletű diasztereomerje is képződhet. Az (5a) és (5b) általános képletű vegyületek relatív mennyisége a reagensektől, a reaktánsoktól és a reakció körülményeitől is függ; az (5a) és (5b) általános képletű vegyületek relatív mennyiségét különösen a választott R1 csoport abszolút sztereokémiája befolyásolja. A reakcióban kapott nyers, (5a) általános képletű vegyületet kristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztíthatjuk.
A (3) általános képletű vegyületben R'-et előnyösen a (-)-mentolból származtatjuk, azaz R1 (c) képletű csoportot jelent, és Lewis-savként olyan di(kevés szénatomos)alkil-alumínium-kloridot használunk, amelyben mindkét alkilcsoport 2-4 szénatomos. Ha a (3) általános képletű vegyület R1 csoportját (-)-mentolból származtatjuk és a Lewis-sav di(kevés szénatomos)alkil-alumínium-klorid, akkor a (4) általános képletű vegyületből előnyösen 1-2 ekvivalensnyi, a Lewis-savból előnyösen 1,5-2,5 ekvivalensnyi mennyiséget alkalmazunk a (3) általános képletű vegyületre számítva, a reakcióelegyet előnyösen 5 perc és 120 perc közötti időtartamig, előnyösen -80 és -40 °C közötti hőmérsékleten keverjük.
Legelőnyösebben a (3) általános képletű vegyület R1 csoportját (-)-mentolból származtatjuk, Lewis-savként dietil-alumínium-kloridot vagy diizobutil-alumínium-kloridot használunk és R2 jelentése metilcsoport. Amikor például olyan (3) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben az R1 csoportot (-)-mentolból származtatható, a (3) általános képletű vegyületet 1,1 ekvivalens olyan (4) általános képletű vegyülettel, amelyben R2 metilcsoportot, 2 ekvivalens diizobutilalumínium-klorid jelenlétében, kb. -78 °C-on, toluolban, 30 percig reagáltatjuk, az (5a) általános képletű vegyületet nagy hozammal és az (5b) diasztereomerhez viszonyítva nagy feleslegben kapjuk. A képződött nyers (5a) általános képletű vegyületet kovasavgélen kromatográfiásan vagy metanolból vagy metanol-víz elegyből való kristályosítással tisztítjuk.
Az R1 helyén a fenti csoportokat tartalmazó (3) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, például az olyan (3) általános képletű vegyület, amelyben R1 a (-)-mentolból származik, az Aldrich Chemical Company cégtől beszerezhető, vagy a szakterületen ismert módszerekkel (ld. például Heatcock, C. H. és munkatársai, J. Med. Chem. 1989, 32, 197202; Scharf, H. D. és munkatársai, Chem. Bér. 1986, 779, 3492-3497; Helmchen, G. és munkatársai, 3 702 084 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás) előállíthatok. Az R2 helyén a fenti csoportokat tartalmazó (4) általános képletű vegyületek vagy a kereskedelemben kaphatók (például a Wiley Organics Inc. cégnél) vagy az irodalomból ismert módszerekkel (ld. például Organic Synthesis Collective Vo3
HU 213 234 B lume ΠΙ, 506; S. M. McElvain, J. Amer, Chem. Soc. 1955, 77, 5601-5606) könnyen előállíthatok. ALewissavak szintén kereskedelmi forgalomban vannak vagy ismert módon előállíthatok.
A (6) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (5a) általános képletű vegyületet redukálószerrel, így lítium-alumínium-hidriddel, lítium-bórhidriddel vagy hasonlóval oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben és hasonlóban reagáltatunk. A reakcióelegyet általában 5 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 4 óra közötti időtartamig keverjük 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (6) általános képletű vegyületet az irodalomból ismert módon különítjük el és tisztítjuk.
A (7) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (6) általános képletű vegyületet a megfelelő védőcsoport prekurzorával reagáltatunk. Alkalmas R3 védőcsoportok az acilcsoportok (így az acetil- vagy benzoilcsoport, előnyösen a benzoilcsoport). Az R3 helyén acilcsoportot, például acetil- vagy benzoilcsoportot tartalmazó (7) általános képletű vegyületekhez úgy jutunk, hogy egy (6) általános képletű vegyületet a megfelelő savanhidriddel vagy savhalogeniddel, előnyösen benzoil-kloriddal vagy benzoesavanhidriddel valamilyen oldószerben, így piridinben vagy tetrahidrofurán és trietil-amin elegyében vagy etil-acetát és trietil-amin elegyében, előnyösen etil-acetát és trietilamin elegyében visszük reakcióba. Kívánt esetben katalizátort, például 4-(dimetil-amino)-piridint adunk a reakcióelegyhez. A benzoilezési reakciót általában -10 és +35 °C, előnyösen -5 és 25 °C közötti hőmérsékleten 1/4 és 48 óra, előnyösen 1/2 és 24 óra közötti időtartamig végezzük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd keverjük és a terméket extrahálással különítjük el, végül kívánt esetben például kromatográfiásan tisztítjuk.
Az (1) általános képletű vegyületeket úgy kapjuk, hogy egy (7) általános képletű vegyületet savas katalizátorral, így kénsavval, sósavval, p-toluol-szulfonsavval és hasonlóval, előnyösen kénsavval valamely oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, víz és acetonitril vagy víz és dioxán elegyében vagy acetonban, előnyösen víz és acetonitril elegyében kezeljük. A reakcióelegyet általában 0 és 60 °C közötti, előnyösen 15 és 30 °C közötti hőmérsékleten, általában 1/2 és 48 óra közötti, előnyösen 2 és 24 óra közötti ideig keverjük, majd semlegesítjük, a terméket extrakcióval elkülönítjük és kívánt esetben például kromatográfiásan vagy kristályosítással tisztítjuk.
A következő példák a találmány speciális kiviteli módjait szemléltetik:
]. példa
(]S-transz)-3,3-Dimetoxi-l,2-ciklobután-dikarbonsav-di[( -j-mentil ]-észter g di[(-)-mentil]-fumarátot 400 ml száraz tokióiban oldunk, és az oldatot argongáz alatt -75 °C-ra hűtjük. Keverés közben, 15 perc alatt 99,5 ml diizobutil-alumínium-kloridot adunk hozzá. A keletkezett narancsszínű elegyet -75 °C-on 15 percig keverjük, majd perc alatt 24,7 g 1,1-dimetoxi-etilént adunk hozzá. A reakcióelegy keverését -78 °C-on még 10 percig folytatjuk, és aztán 15 perc alatt 30 ml metanolt adunk hozzá, és további 30 percig keverjük. 5 perc alatt 250 ml’hexánt, majd 15 perc alatt 40 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez -60 és —40 °C közötti hőmérsékleten. Ezután hagyjuk az elegyet lassan (45 perc alatt) 10 °C-ra melegedni, és 40 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így
119.5 g olajat kapunk maradékként, amely vákuumban megszilárdul. A nyers terméket metanol és víz 95:5 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, 102 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként, amely 89 °C-on olvad, és a HPLC alapján tiszta izomer, [alfa]D = -28,5° (c = 1, kloroform).
A cím szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy diizobutil-alumínium-klorid helyett dietil-alumíniumkloridot alkalmazunk. Ezt az eljárást az alábbiakban ismertetjük.
1,0 g di[(-)-mentil]-fumarát 5 ml toluollal készült oldatához nitrogén alatt, -78 °C hőmérsékleten, keverés közben 5,1 ml 1 mólos hexános dietil-alumíniumklorid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 0,247 g 1,1dimetoxi-etilént adunk hozzá. A keverést -78 °C-on még 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet óvatosan 50 ml hexán és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékéhez adjuk. A szerves fázist még két alkalommal 20-20 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és 3 alkalommal 20-20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 1,23 g sűrű olajat kapunk. A nyers keveréket metanol és víz 95:5 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, így 0,98 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amely a HPLC és NMR vizsgálatok szerint tiszta.
2. példa (lS-transz)-3,3-Dimetoxi-l ,2-ciklobután-dimetanol
3,5 g (lS-transz)-3,3-dimetoxi-l,2-ciklobután-dikarbonsav-di[(-)-mentil]-észtert 15 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 5 perc alatt 420 mg lítium-alumínium-hidrid 73 ml száraz tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük környezeti hőmérsékleten és argon alatt. Az elegyet 1 órán át 55 °C-on melegítjük, miután már vékonyréteg-kromatográfiásan kiindulási anyag nem mutatható ki benne. Az elegyet 5 °C-ra hűtjük, és egymást követően 420 μΐ vizet, 420 μΐ 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1,28 ml vizet adunk hozzá. A keletkezett szuszpenziót 15 percen át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd kb. 5 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk hozzá, és a keverést még 0,5 órán át folytatjuk. A szilárd anyagokat celiten át történő szűréssel eltávolítjuk, és a tiszta, színtelen szűrletet bepároljuk; ekkor 3,7 g félszilárd anyag marad vissza, amely a cím szerinti vegyület és (-)-mentol keveréke. Ezt a maradékot 35 ml víz,
3.5 ml metanol és 20 ml heptán elegyében feloldjuk. A
HU 213 234 B szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget még 3 alkalommal 10-10 ml heptánnal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat vákuumban kb. 5 ml térfogatra bepároljuk, nátrium-klőriddal telítjük és 2 alkalommal 20-20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat vizes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 1,33 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen tiszta olaj alakjában. Ή-NMR (CDC13): δ 1,69 (ddd, 1H, J= 1,2, 7,8,
12,3 Hz, H-4); 2,1 (m, 1H, H-3); 2,35 (m, 2H, H-2 és H-4); 2,64 (s, 2H, 2xOH); 3, 3,184 (s, 3H, OCH3); 3,188 (s, 3H, OCH3); 3,51 (dd, 1H, J = 8,8,
10,5 Hz) és 3,75 (m, 3H) [2xOCH2],
A cím szerinti vegyület és a (-)-mentol előzőekben leírt módon kapott félszilárd keverékét más módon is feldolgozhatjuk. 17,5 g (lS-transz)-3,3-dimetoxi-l,2ciklobután-dikarbonsav-di[(-)-mentil]-észter lítiumalumínium-hidrides redukciója eredményeként kapott nyers keveréket 100 ml heptánban oldjuk és az oldatot alkalommal 50-50 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes frakciókat 25 ml heptánnal mossuk, majd 45 g ammónium-szulfáttal telítjük, és 4 alkalommal 5050 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 6,3 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
3. példa (J S-transz)-3,3-Dimetoxi-] ,2-ciklobután-dimetanol-dibenzoát-észter
300 mg (lS-transz)-3,3-dimetoxi-l,2-ciklobutándimetanol 3,4 ml száraz piridinnel készült oldatához °C-on és argon alatt cseppenként 494 μΐ benzoil-kloridot adunk. Az elegyet hűtés közben még 1,5 órán át keverjük, majd 100 μΐ vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és 10%-os vizes sósavval, telített vizes nátrium-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk.
A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 642 mg cím szerinti vegyületet kapunk tiszta, színtelen olaj alakjában. A cím szerinti vegyületből fél-preparatív HPLC eljárással analitikai mintát készítünk, amelynek [alfa]D értéke 54,3° (c = 0,94, kloroform).
Úgy is eljárhatunk, hogy 147,7 g (lS-transz)-3,3dimetoxi-l,2-ciklobután-dimetanol 900 ml etil-acetáttal készült oldatát jeges fürdőben addig hűtjük, amíg a belső hőmérséklet eléri a 8 °C-ot, ekkor 410 g benzoesavanhidridet, 211 g trietil-amint és 6,5 g 4(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá. Az elegyet keverjük, és hagyjuk, hogy hőmérséklete 15 óra alatt környezeti hőmérsékletre emelkedjen. Ezután 45 ml vizet adunk hozzá és a keverést környezeti hőmérsékleten még 6 órán át folytatjuk. Az elegyet 1 liter etil-acetáttal hígítjuk és 2 alkalommal 1-1 liter vízzel, 2 alkalommal 0,5-0,5 liter 1 n sósavval, 0,5 liter vízzel, 2 alkalommal 0,5-0,5 liter 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 0,5 liter telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 309,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
4. példa (2S-transz)-2,3-Biszl(benzoil-oxi)-metil]-ciklobutanon
312 mg (lS-transz)-3,3-dimetoxi-l,2-ciklobutándimetanol-dibenzoát-észter 12 ml acetonitrillel és
3.8 ml 0,5 vizes kénsavval készült oldatát egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ekkor további
1.9 ml 0,5 n vizes kénsavat adunk hozzá és a keverést még 6 órán át folytatjuk, amíg már vékonyréteg-kromatográfiásan kiindulási anyag nem mutatható ki benne. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, és telített vizes nátrium-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és ismét telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 245 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. A cím szerinti vegyület egy analitikai mintáját metilén-klorid és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, op. 95,5-97 °C, [alfa]D = 24,1° (c = 1,31, kloroform).

Claims (7)

1. Eljárás optikailag aktív (1) általános képletű vegyületek - a képletben R3 acil-típusú hidroxil-védőcsoport, előnyösen benzoil- vagy acetilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) egy (3) általános képletű vegyületet Lewis-sav jelenlétében egy (4) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben R1 olyan csoport, amelyet az R’OH általános képletű homokirális alkoholból a hidroxi-csoport eltávolításával kapunk, és jelentése elágazó szénláncú 4-20 szénatomos alkilcsoport, helyettesített egyenes vagy elágazó szénláncú 1-20 szénatomos alkilcsoport, helyettesített 3-20 szénatomos cikloalkilcsoport, áthidalt 6-20 szénatomos cikloalkilcsoport, helyettesített áthidalt 6-20 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-20 szénatomos policikloalkilcsoport, helyettesített 7-20 szénatomos policikloalkilcsoport, amelyekben a helyettesítők egy vagy több 1-5 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-csoport, (1-5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, formil-oxi-csoport, (1-5 szénatomos alkil)-karbonil-oxicsoport és fenilcsoport; 4—6 szénatomos laktoncsoport, helyettesített 4-6 szénatomos laktoncsoport, amelyben a helyettesítők egy vagy több 1-5 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-csoport vagy fenilcsoport; (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben n értéke 1, 2, 3 vagy 4, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; és R21-5 szénatomos alkilcsoport vagy a két R2 együtt 2-3 szénatomos alkiléncsoportot alkot;
azzal a megszorítással, hogy ha R1 (c) képletű csoport és R2 metilcsoport, akkor az alkalmazott Lewis-sav titán-tetrakloridtól, ón-tetrakloridtól, bór-trifluorid-éteráttól vagy bróm-tribromidtól eltérő -,
HU 213 234 B (ii) a kapott (5a) és (5b) általános képletű diasztereoizomerek elegyét kristályosítással vagy kromatografálással szétválasztjuk;
(iii) az elválasztott tiszta (5a) általános képletű diasztereoizomert redukáljuk;
(iv) a kapott (6) általános képletű vegyület hidroxicsoportjait R3 csoportokkal megvédjük, és (v) az így kapott (7) általános képletű vegyületet sav katalizátor jelenlétében hidrolizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként dietil-alumínium-kloridot, diizobutil-alumínium-kloridot, etil-alumínium-dikloridot, izopropoxi-alumínium-dikloridot, alumínium-trikloridot, bór-trifluoridot, bór-trikloridot, titán-tetrakloridot, diklórdiizopropoxi-titánt, ón-tetrakloridot vagy ón-dikloridot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként olyan di(kevés szénatomos alkil)-alumínium-kloridot alkalmazunk, amelyben a kevés szénatomos alkilcsoportok 2-4 szénatomosak.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagot alkalmazunk, amelyben R1 a (c)-(r) képletű csoportok valamelyikét jelenti.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben
R1 (c) képletű csoport és
R2 metilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) általános képletű vegyületre számítva 0,1 és 5,0 ekvivalens közötti mennyiségű (4) általános képletű vegyületet és 0,5 és 5,0 ekvivalens közötti mennyiségű Lewis-savat alkalmazunk, az (i) reakciólépésben a reakcióelegyet 1 perc és 24 óra közötti ideig -100 és +25 °C közötti hőmérsékleten keverjük.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R! helyén (c) képletű csoportot és R2 helyén metilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk, Lewis-savként diizobutil-alumínium-kloridot használunk, a (3) általános képletű vegyületre számítva 1,0-2,0 ekvivalens (4) általános képletű vegyülettel és 1,5-2,5 ekvivalens Lewis-sav jelenlétében végezzük a reakciót, az (iii) lépésben redukálószerként lítium-alumínium-hfdridet alkalmazunk, és az (iv) lépésben benzoilcsoportokkal védjük meg a hidroxi-csoportokat.
HU911743A 1990-05-24 1991-05-23 Process for producing optically active cyclobutanone derivatives HU213234B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52862690A 1990-05-24 1990-05-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT57695A HUT57695A (en) 1991-12-30
HU213234B true HU213234B (en) 1997-03-28

Family

ID=24106474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911743A HU213234B (en) 1990-05-24 1991-05-23 Process for producing optically active cyclobutanone derivatives

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0458643B1 (hu)
JP (1) JPH05339192A (hu)
KR (1) KR100189598B1 (hu)
AT (1) ATE130840T1 (hu)
CA (1) CA2041950A1 (hu)
CZ (1) CZ281339B6 (hu)
DE (1) DE69114911T2 (hu)
DK (1) DK0458643T3 (hu)
ES (1) ES2080898T3 (hu)
FI (1) FI102274B (hu)
GR (1) GR3018840T3 (hu)
HU (1) HU213234B (hu)
IE (1) IE72143B1 (hu)
NO (1) NO175589C (hu)
RU (1) RU2012555C1 (hu)
SK (1) SK280030B6 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5412134A (en) * 1992-05-26 1995-05-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol
US5580973A (en) * 1994-01-07 1996-12-03 Lee-Ruff; Edward Process for preparing optically active nucleosides from chiral cyclobutanones
AU4890096A (en) * 1995-03-10 1996-10-02 Nissan Chemical Industries Ltd. Titanium catalyst, organotitanium reaction reagent, processes for producing these, and method of reaction using these
CA2242218C (en) * 1997-07-22 2007-09-04 Lonza Ag Process for preparing cyclobutane-1,2-dicarboxylic esters
GB0526279D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Givaudan Sa Improvements in or related to organic compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317586A (en) * 1964-08-17 1967-05-02 Eastman Kodak Co Dialkoxycyclobutane carboxylic acid esters and their preparation
US5723609A (en) * 1988-03-30 1998-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines
AU622926B2 (en) * 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK280030B6 (sk) 1999-07-12
NO911994L (no) 1991-11-25
EP0458643B1 (en) 1995-11-29
NO175589B (no) 1994-07-25
NO175589C (no) 1994-11-02
FI102274B1 (fi) 1998-11-13
KR100189598B1 (ko) 1999-06-01
ATE130840T1 (de) 1995-12-15
FI102274B (fi) 1998-11-13
KR910019944A (ko) 1991-12-19
IE911518A1 (en) 1991-12-04
EP0458643A2 (en) 1991-11-27
RU2012555C1 (ru) 1994-05-15
CA2041950A1 (en) 1991-11-25
EP0458643A3 (en) 1993-06-16
DK0458643T3 (da) 1995-12-27
HUT57695A (en) 1991-12-30
CZ281339B6 (cs) 1996-08-14
GR3018840T3 (en) 1996-04-30
ES2080898T3 (es) 1996-02-16
FI912501A0 (fi) 1991-05-23
JPH05339192A (ja) 1993-12-21
FI912501A (fi) 1991-11-25
CS154791A3 (en) 1992-01-15
IE72143B1 (en) 1997-03-26
DE69114911D1 (de) 1996-01-11
NO911994D0 (no) 1991-05-23
DE69114911T2 (de) 1996-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5334740A (en) Cyclohexanetriol derivatives
Stiasny et al. The stereochemistry of carbenoid cyclopropanation reactions
KR20040081161A (ko) ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 제조 방법
Solladie et al. Enantioselective synthesis of (+)-brefeldin A
KR900004129B1 (ko) 포도필로톡신 및 그 관련화합물의 제조용 중간생성물, 및 그 제조방법
BE1003843A4 (fr) Procede stereospecifique pour la preparation des enantiomeres de la furo (3,4-c) pyridine et composes ainsi obtenus.
HU213234B (en) Process for producing optically active cyclobutanone derivatives
LU87456A1 (fr) Preparation de tetrazoles antihypercholesterolemiques et de leurs intermediaires
KR0144684B1 (ko) 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법
US5504107A (en) Optically pure 4-alkenyl- or 4-alkanyl-2-hydroxytetronic acids and pharmaceutical use thereof
HU216166B (hu) Eljárások gombaellenes hatóanyagok szintéziséhez használható királis intermedierek és enantiomerjeik előállítására
US5233076A (en) Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
US4855481A (en) Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
US5344962A (en) Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
Klein et al. Total synthesis of (.+-.)-dimethyl jaconate
Matsuda et al. A formal synthesis of aplasmomycin. Assembly of the c3-c17 segment based on 1, 3-and 1, 5-asymmetric reductions
JP4366013B2 (ja) ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体のａ環部分の合成中間体化合物
Landais et al. Studies on the Mercury‐Desilylation of Chiral Cyclopropylmethylsilanes‐A Stereocontrolled Access to Carba‐Sugars
JP3986606B2 (ja) ビタミンｄ誘導体のａ環部分の合成に有用な合成中間体、その製造方法およびその使用方法
Mukai et al. New approach to AI-77B: stereoselective construction of a potentialprecursor of the amino acid side chain
KR850000218B1 (ko) 디옥사비시클로[3.2.1]옥탄 유도체의 합성방법
US4603213A (en) Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid
JPH0662600B2 (ja) プロスタサイクリン類の製造法
HU202240B (en) Process for producing optically active carbacycline intermediates
JPH07145093A (ja) ビタミンｄ誘導体の合成中間体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee