CZ281339B6 - Způsob výroby opticky aktivních cyklobutanonů - Google Patents
Způsob výroby opticky aktivních cyklobutanonů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281339B6 CZ281339B6 CS911547A CS154791A CZ281339B6 CZ 281339 B6 CZ281339 B6 CZ 281339B6 CS 911547 A CS911547 A CS 911547A CS 154791 A CS154791 A CS 154791A CZ 281339 B6 CZ281339 B6 CZ 281339B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- compound
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Způsob a meziprodukty pro výrobu opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.3 .n.představuje chránicí skupinu. Tento cyklobutanonový derivát se používá pro výrobu sloučeniny vzorce II, která má protivirovou účinnost.ŕ
Description
Způsob výroby opticky aktivních cyklobutanonů a meziprodukty pro jejich výrobu
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu výroby opticky aktivních derivátů cyklobutanonu obecného vzorce I
R3OH2Č (I) ve kterém
R3 znamená chránící skupinu.
Vynález se také týká nových meziproduktů při způsobu výroby uvedeném shora.
Opticky aktivní deriváty cyklobutanonu obecného vzorce I jsou meziprodukty pro syntézu opticky aktivního cyklobutanového nukleosidového analogu, lR“(la,2P,3a)-2-amino-9-[2,3-bis(hydroxymethyl) cyklobutyl ] -1,9~dihydro-6H-purin-6-onu vzorce II
HGHgC
Protivirovou účinnost vykazuje sloučenina vzorce II a její farmaceuticky přijatelné soli. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny obecného vzorce I a vzorce II jsou opticky aktivní a jejich absolutní stereochemická konfigurace je (2S,3S) a (1R,2R,3S), jak je znázorněno ve vzorcích uvedených shora.
-ICZ 281339 B6
Dosavadní stav techniky
Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I v opticky aktivní formě a převedení této sloučeniny na opticky aktivní sloučeninu vzorce II popsali Y. Ichikawa a kol. v J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1919 až 1921 /1989/, v evropské patentové přihlášce 358 154, publikované dne 14. března 1990 a v evropské patentové přihlášce 366 059, publikované dne 2. května 1990.
Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I v opticky neaktivní formě (to znamená ve formě racemické směsi) a převedení této sloučeniny na opticky neaktivní formu sloučeniny vzorce II, to znamená na (±)-(la,2P,3a)-2-amino-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyklobutyl]-l,9-dihydro-6H-purin-6-on, popsali W. A. Slusarchyk a kol. v Tetrahedron Lett. 6453 až 6456 /1989/, v evropské patentové přihlášce 335 355, publikované dne 4. října 1989, D. W. Norbeck a kol. v J. Med. Chem. 33., 1281 aži 1285 /1990/ a v evropské patentové přihlášce 366 059, která byla publikována dne 2. května 1990.
Další způsob výroby opticky neaktivní sloučeniny obecného vzorce I popsal M. Honjo a kol. v Chem. Pharm. Bull. .37, 1413 až 1415 /1989/.
Podstata vynálezu
Způsob podle vynálezu znázorňuje toto reakční schéma:
R
R
R °2C čo2 r1 (Va) (Vb)
Va
HOH hoh2c (VI)
-2CZ 281339 B6
R3OH,C v>
r3oh2č
(VII) (I) přičemž v těchto vzorcích
R1 je skupina získaná odstraněním hydroxyskupiny z homochirálníhoi alkoholu obecného vzorce R^OH a znamená alkylovou skupinu se aži 20 atomy uhlíku s řetězcem, který je rozvětven, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, mústkovou cykloalkylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, substituovanou mústkovou cykloalkylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, polycykloalkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, substituovanou polycykloalkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, kde substituenty je jedna nebo větší počet skupin, s výhodou jedna, dvě nebo tři skupiny, zvolené ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, -C-(nižší alkoxyskupinu) s 1 až
O atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CH,
O
-O-C-(nižší alkylovou) skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a fenyII o lovou skupinu, dále znamená laktonový zbytek se 4 až 6 atomy uhlíku, substituovaný laktonový zbytek se 4 až 6 atomy uhlíku, který jako substituenty obsahuje jednu nebo větší počet skupin zvolených ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, dále znamená skupinu vzorce
nebo
-3CZ 281339 B6 kde n představuje celé číslo od 1 do 4 a
R4a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo obě skupiny R2 jsou spojeny dohromady alkylenovou skupinou se 2 nebo 3 atomy uhlíku a
O R představuje chrámci skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce Va a Vb jsou navzájem v diatereomerním uspořádání s absolutní stereochemickou konfigurací v polohách 1 a 2 cyklobutanu (1S,2R) pro sloučeninu obecného vzorce Va a (1R,2S) pro sloučeninu obecného vzorce Vb, jak je znázorněno ve vzorcích obsažených ve schématu reakcí uvedeném shora. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny obecného vzorce VI a VII jsou opticky aktivní látky, které odpovídají absolutní stereochemické konfiguraci (1S,2S), jak je znázorněno ve vzorcích ze svrchu uvedeného reakčniho schématu.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce VI a VII v opticky neaktivní formě byl již popsán W. A. Slusarchykem a kol. v Tetrahedron Lett. 6453 až 6456 /1989/ a v evropské patentové přihlášce 335 355, která byla publikována 4. října 1989.
Výraz nižší alkylová skupina se vztahuje ke skupinám s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují od 1 do 5 atomů uhlíku. Podobně výraz nižší alkoxyskupina se týká takových nižších alkylových skupin, ke kterým je připojen atom kyslíku. Výraz atom halogenu se vztahuje k atomu bromu, chloru, fluoru a jodu.
Vhodné chránící skupiny R3 zahrnují bráněné silylové skupiny, jako je terč.-butyldifenylsilylová a triisopropylsilylová skupina, acylové skupiny, jako je acetylová a benzoylová skupina, benzylovou skupinu a substituované benzylové skupiny, jako je 4-methoxybenzylová a 3,4-dimethoxybenzylová skupina.
Vhodné skupiny R1 zahrnují skupiny vzorců
CH3
-4CZ 281339 B6
-5CZ 281339 B6
Tyto skupiny R1 se dostanou odstraněním hydroxyskupiny z opticky aktivních alkoholů ( + )- nebo (-)-mentholu, ( + )- nebo (-)-methyllaktátu, ( + )- nebo (-)-ethyllaktátu, (+)- nebo (-)-pantolaktonu, (+)- nebo (-)-a-fenethylalkoholu, (+)- nebo (-)-borneolu, (+)- nebo (-)-a,β-isopropylidenglycerolu, (+)- nebo (-)-3-methyl-2-butanolu a podobných sloučenin (to znamená, že sloučeninou obecného vzorce R^OH je (+)- nebo (-)-menthol, (+)nebo (-)-methyllaktát, (+)- nebo (-)-ethyllaktát, (+)- nebo (-)-pantolakton, (+)- nebo (-)-α-fenethylalkohol, (+)- nebo (-)-borneol, (+)- nebo (-)-a,0-isopropylidenglycerol, (+)- nebo (-)-3-methyl-2-butanol).
Výhodné skupiny R2 jsou methylová skupina a ethylová skupina.
Sloučenina obecného -vzorce Va se vyrábí reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV v přítomnosti Lewisovy kyseliny. Příklady Lewisových kyselin zahrnuji sloučeniny hliníku, jako je diethylaluminiumchlorid, diisobutylaluminiumchlorid, ethylaluminiumdichlorid, isopropoxyaluminiumdichlorid, chlorid hlinitý a sloučeniny jim podobné, sloučeniny boru, jako je fluorid boritý, chlorid boritý a podobně, sloučeniny titanu, jako je chlorid titaničitý, diisopropoxytitandichlorid a podobné a sloučeniny cínu, jako je chlorid cíničitý, chlorid cínatý a podobné sloučeniny. Sloučenina obecného vzorce III a sloučenina obecného vzorce IV se používají v poměru, kde množství sloučeniny obecného vzorce IV činí 0,1 až 5 ekvivalentů na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce III. Katalyzátor tvořený Lewisovou kyselinou se používá v množství od 0,5 do 5 ekvivalentů na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce III. Reakce se provádí v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, toluen, hexan, petrolether, směsi toluenu s hexanem a podobně. Reakční směs se míchá přibližně 1 minutu až 24 hodiny za teploty asi od -100 do 25 ’C. Je třeba poznamenat, že pokud Lewisovou kyselinou je chlorid titaničitý, chlorid cínitý, bor-trifluoridetherát nebo bromid boritý, potom R^ nemůže být odvozen od (-)-mentholu
-6CZ 281339 B6 a R2 nemůže být methylová skupina. Při reakci se kromě sloučeniny obecného vzorce Va také získává proměnné množství diastereomeru této sloučeniny, to je sloučeniny obecného vzorce Vb. Vzájemné množství sloučeniny obecného vzorce Va a Vb bude závislé na reakčních složkách, reakčních činidlech a podmínkách při reakci. Relativní množství sloučeniny obecného vzorce Va a sloučeniny obecného vzorce Vb zvláště závisí na absolutní stereochemické konfiguraci zvolené skupiny R1. Surová sloučenina obecného vzorce Va, získaná při reakci se může čistit krystalizaci nebo chromatograficky.
S výhodou je skupina R1 pro sloučeninu obecného vzorce III odvozena od (-)-mentholu, to znamená, že R1 má vzorec
H,C CH, 3 \ / 3
CH ch3 a Lewisovou kyselinou je di(nižší alkyl)aluminiumchlorid, zejména pokud každá nižší alkylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku. Pokud R1 ve sloučenině obecného vzorce III je skupina odvozená od (-)-mentholu a Lewisovou kyselinou je di(nižší alkyl)aluminiumchlorid, potom množství sloučeniny obecného vzorce IV použité pro reakci s výhodou činí 1 až 2 ekvivalenty na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce III a množství Lewisovy kyseliny použité pro reakci obnáší 1,5 až 2,5 ekvivalentů na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce III. Reakční směs se přitom s výhodou míchá po dobu 5 minut až 2 hodin za teploty, která je s výhodou přibližně od -80 do -40 ’C.
Zvláště výhodně skupina R1 pro sloučeninu obecného vzorce III je odvozena od (-)-mentholu, Lewisovou kyselinou je diethylaluminiumchlorid nebo diisobutylaluminiumchlorid a R2 představuje methylovou skupinu. Například pokud se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R1 je skupina odvozená od (-)-mentholu, s 1,1 ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R2 představuje methylovou skupinu, v přítomnosti 2 ekvivalentů diisobutylaluminiumchloridu za teploty přibližně -78 ”C v toluenu po dobu 30 minut, získá se sloučenina obecného vzorce Va s nejvyšším výtěžkem a ve velkém přebytku, vzhledem k diastereomeru obecného vzorce Vb. Výsledná surová sloučenina obecného vzorce Va se čistí nejlépe chromatografií na silikagelu nebo krystalizaci z methanolu nebo směsi methanolu a vody.
-7CZ 281339.B6
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R1 má význam uvedený shora, se mohou získat na trhu (například sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R1 znamená skupinu odvozenou od opticky aktivního alkoholu (-)-mentholu, se může získat od firmy Aldrich Chemical Company) nebo se snadno mohou vyrobit způsoby, které jsou známy v oboru (viz například C. H. Heathcock a kol., J. Med. Chem. 32, 197 až 202 /1989/, H. D. Scharf a kol., Chem. Ber. 119, 3492 až 3497 /1986/, G. Helmchen a kol., DE 37 02 084). Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R2 má význam uvedený shora, jsou buď komerčně dostupné (například u firmy Wiley Organics lne.), nebo se mohou snadno vyrobit způsoby, které jsou známé v oboru (viz například Organic Synthesis Collective Volume III, str. 506, S. M. McElvain, J. Amer. Chem. Soc. 77, 5601 až 5606 /1955/). Lewisovy kyseliny jsou dostupné na trhu nebo se také mohou vyrobit způsoby, které jsou odborníkům známé.
Sloučenina obecného vzorce VI se vyrábí reakcí sloučeniny obecného vzorce Va s redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid, lithiumborhydrid a podobně, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether a podobné. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut až 24 hodin, s výhodou po dobu 30 minut až 4 hodin za teploty od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla. Sloučenina obecného vzorce VI se izoluje a čistí způsoby, které jsou v oboru známé.
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém R3 představuje chránící skupinu, se vyrábějí reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s odpovídajícím prekurzorem chránící skupiny. Vhodné chránící skupiny R3 zahrnují bráněné silylové skupiny (jako je terc.-butyldifenylsilylová skupina nebo triisopropylsilylová skupina), benzylová skupina, substituované benzylové skupiny, acylové skupiny (jako je acetylová skupina nebo benzoylová skupina, s výhodou benzoylová skupina) a podobně. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém R3 představuje chráněnou silylovou skupinu, se vyrábějí zpracováním sloučeniny obecného vzorce VI s vhodným silylačním činidlem, například s odpovídajícím tri(zbytek uhlovodíku) silylchloridem, v rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo imidazol. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém R3 představuje benzylovou skupinu nebo substituovanou benzylovou skupinu, se vyrábějí zpracováním sloučeniny obecného vzorce VI s benzylhalogenidem nebo substituovaným benzylhalogenidem v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, v přítomnosti vhodné báze, jako je natriumhydrid. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém R3 znamená acylovou skupinu, jako je acetylová nebo benzoylová skupina, se vyrábějí zpracováním sloučeniny obecného vzorce VI s odpovídajícím anhydridem kyseliny nebo acylhalogenidem, s výhodou s benzoylchloridem nebo anhydridem kyseliny benzoové, v rozpouštědle, jako je pyridin nebo tetrahydrof uran a triethylamin nebo ethylacetát a triethylamin, s výhodou ve smési ethylacetátu a triethylaminu. Podle potřeby se k reakční směsi přidává katalyzátor, jako je 4,4-dimethylaminopyridin. Benzoylační reakce se provádí za teploty od -10 do 35 ’C, s výhodou od -5 do 25 C, po dobu 15 minut až 48 hodin, s výhodou po dobu 30 minut až 24 hodin. K reakční směsi se přidá voda, směs
-8CZ 281339 B6 se mícha a vyrobená sloučenina se extrahuje a popřípadě čistí, například chromatograficky.
Sloučenina obecného vzorce I se vyrábí zpracováním sloučeniny obecného vzorce VII s kyselým katalyzátorem, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluensulfonová a podobné, s výhodou kyselina sírová, v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je voda, směs vody s acetonitrilem, směs vody s dioxanem, aceton a s acetonitrilem. Reakční směs se s výhodou od 15 do 30 C, po s výhodou po dobu 2 až 24 hodin, a vyrobená sloučenina se extrahuje chromatograficky nebo krystalizací
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady jsou vynálezu.
podobně, s výhodou směs vody míchá za teploty 0 až 60 °C, dobu 30 minut až 48 hodin, Reakční směs se neutralizuje a popřípadě čistí, například zvláštními provedeními tohoto
Příklad 1
Způsob výroby di-(-)-menthylesteru kyseliny (IS-trans)-3,3-dimethoxy-1,2-cyklobutandikarboxylové
100 g di-(-)menthylfumarátu se rozpustí ve zbaveného vlhkosti a ochladí na teplotu -75 atmosférou. K tomuto roztoku se přidá 99,5 aluminiumchloridu během 15 minut. Výsledná oranžová míchá za teploty -75 “C po dobu 15 minut a během dalších nut se přidá 24,7 g 1,1-dimethoxyethylenu. Reakční směs se po dobu 10 minut za teploty -78 ’C a potom se během 15 vnese 30 ml methanolu a v míchání reakční směsi se pokračuje dobu 30 minut. Během 5 minut se přidá 250 ml hexanu a poté 20% vodného roztoku hydroxidu sodného během ohřát tého. je a oleje, který tuhne za sníženého krystaluje ze směsi 102 g sloučeniny stanovení vysoko tvoří bílá pevná (c = 1, CHC13).
400 ml toluenu C pod. argonovou ml diisobutylsmés se 15 mimíchá minut
Po 40 ml při teplotě -60 až -40 °C minut. Reakční směs se pomalu (během 45 minut) nechá na teplotu 10 ’C a přidá se 40 g bezvodého síranu hořečnaSměs se nechá ohřát na teplotu místnosti, potom se filtrufiltrát se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 119,5 g tlaku. Surová sloučenina se repoměru 95:5. Získá se (isomerně čisté, podle chromatograf i í), kterou 89 C, [a]D methanolu a vody v pojmenované v účinnou látka o nadpise kapalinovou teplotě tání
-28,5°
Při jiném provedení se sloučenina pojmenovaná v nadpise může vyrobit za použití diethylaluminiumchloridu, místo diisobutylaluminiumchloridu, jak je popsáno dále.
5,1 ml 1-molárního roztoku diethylaluminiumchloridu v hexanu se přikape k míchanému roztoku 1,0 g di-(-)-menthylfumarátu v 5 ml toluenu pod dusíkovou atmosférou za teploty -78 ’C. Reakční směs se míchá za této teploty po dobu 15 minut a potom se přidá 0,247 g 1,1-dimethoxyethylenu. Reakční směs se míchá dalších 30 minut při -78 °C a potom se ke směsi přidá 50 ml hexanu a 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
-9CZ 281339 B6
Organická fáze se promyje dvakrát dalšími vždy 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát vždy 30 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 1,23 g viskozního oleje. Získaná surová směs se rekrystaluje ze směsi methanolu a vody v poměru 95:5. Dostane se 0,98 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která je podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie a NMR spektra čistá.
Příklad 2
Způsob výroby (lS-trans)-3,3-dimethoxy-l,2-cyklobutandimethanolu (lS-trans)-3,3se rozpustí v 15 ml roztoku se přikape během v 73 ml suchého argonovou atmosférou, po dobu jedné hodiny a po této stanovéochlazené na vodného se se přidá se pokrafiltrační čirý, bez-
3,5 g di-(-)-menthylesteru kyseliny -dimethoxy-1,2-cyklobutandikarboxylové tetrahydrofuranu zbaveného vlhkosti a k 5 minut suspenze 420 mg lithiumaluminiumhydridu tetrahydrofuranu za teploty místnosti pod Směs se zahřívá na teplotu 55 “C době se již nezjistí žádná z výchozích sloučenin, podle ní chromatografií na tenké vrstvě. K reakční směsi, teplotu 5 °C, se postupně přidá 420 μΐ vody, 420 μΐ 15% roztoku hydroxidu sodného a 1,28 ml vody. Výsledná suspenze míchá po dobu 15 minut za teploty místnosti, potom přibližně 5 g bezvodého síranu hořečnatého a v mícháni čuje dalších 30 minut. Pevné látky se odfiltrují přes prostředek Celíte (ochranná známka pro křemelinu) a barvý filtrát se odpaří. Dostane se 3,7 g polopevného odparku (směsi sloučeniny pojmenované v nadpise a odparek se rozpustí ve směsi 35 ml vody, 3,5 a 20 ml heptanu. Organická vrstva se oddělí a vodná extrahuje třikrát vždy dalšími 10 ml heptanu. Spojené frakce se jednou promyjí 5 ml vody, odpaří za sníženého objem přibližně 5 ml, nasytí chloridem sodným a dvakrát jí vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty síranem hořečnatým a odpaří. Dostane se 1,33 nované v nadpise, kterou tvoří bezbarvý čirý olej.
(-)-mentholu). Tento ml methanolu vrstva se organické tlaku na extrahuse vysuší g sloučeniny pojmeΣΗ NMR spektrum (CDC13): δ 1,69 (ddd, J =1,2, 7,8, 12,3 Hz, H-4), 2,1 (m, 1H, H-3), 2,35 (m, 2H, H-2 a H-4), 2,64 (s, 2H, 2 X OH), 3,184 (s, 3H, OCH3), 3,188 (s, 2H, OCH3), 3,51 (dd, 1H, J = 8,8, 10,5 Hz) a 3,75 (m, 3H) [2 x OCH2) ppm.
Podle jiného provedení se shora popsaná polopevná směs sloučeniny uvedené v nadpise a (-)-mentholu může zpracovat takto :
Surová směs získaná při redukci 17,5 g di-(-)-menthylesteru/(lS-trans)-3,3-dimethoxy-l,2-cyklobutandikarboxylové kyseliny lithiumaluminiumhydridem se rozpustí ve 100 ml heptanu a čtyřikrát promyje vždy 50 ml vody. Spojené vodné frakce se promyjí 25 ml heptanu, potom se nasytí 45 g síranu amonného a čtyřikrát extrahují vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Dostane se 6,3 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvý olej.
-10CZ 281339 B6
Příklad 3
Způsob výroby dibenzoátu(lS-trans) -3,3-dimethoxy-l,2-cyklobutandimethanolu
K roztoku 300 mg(lS-trans)-3,3-dimethoxy-l,2-cyklobutandimethanolu v 3,4 ml pyridinu zbaveného vlhkosti se přikape 494 μΐ benzoylchloridu za teploty 5 °C pod argonovou atmosférou. Směs se míchá za chlazení dalších 90 minut a potom se přidá 100 μΐ vody. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Dostane se 642 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bezbarvý čirý olej. Analytický vzorek sloučeniny pojmenované v nadpise se připraví semipreparativní chromatografií (vysokoúčinná kapalinová chromatografie). [a]D = 54,3° (c = 0,94, CHC13).
Podle jiného provedení se roztok 147,7 i -dimethoxy-1,2-cyklobutandimethanolu v 900 zchladí na ledové lázni na vnitřní teplotu 8 °C cuje s 410 g anhydridu kyseliny benzoové, 211 a 6,5 g 4,4-dimethylaminopyridinu. Míchaná směs na teplotu místnosti 45 ml vody se směs zředí litrem vody, kové, uhličitanu sodného a 500 fáze se 309,2 g g (lS-trans)-3,3ml ethylacetátu a potom se zprag triethylaminu se nechá ohřát během 15 hodin. Směs se potom zpracuje se a míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin. Potom 1 litrem ethylacetátu a promyje dvakrát vždy 1 dvakrát vždy 500 ml 1-normální kyseliny chlorovodí500 ml vody, dvakrát vždy 500 ml 10% roztoku hydrogenml roztoku chloridu sodného. Organická vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučeniny pojmenované v nadpise.
Příklad 4
Způsob výroby (2S-trans)-2,3-bis[(benzoyloxy)methyl]cyklobutanonu
Roztok 312 mg dibenzoátu(1S-trans)-3,3-dimethoxy-l,2-cyklobutandimethanolu v 12 ml acetonitrilu a 3,8 ml 0,5 normálního vodného roztoku kyseliny sírové se míchá za teploty místnosti přes noc. Potom se přidá dalších 1,9 ml 0,5-normálni vodné kyseliny sírové a v míchání se pokračuje ještě 6 hodin. Po této době podle chromatografie na tenké vrstvě nezbývá žádný výchozí materiál. Roztok se zředí ethylacetátem a promyje roztokem chloridu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Dostane se 245 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bílá pevná látka. Analytický vzorek sloučeniny pojmenované v nadpise se rekrystaluje ze směsi methylenchloridu a etheru. Jeho teplota tání činí 95,5 až 97 °C.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby opticky aktivních derivátů cyklobutanonu * s absolutní stereochemickou konfigurací (2S,3S) obecného vzorce I:R3OH,C r3oh2č ve kterém:R3 představuje chránící skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího bráněné silylovér skupiny, acylové skupiny, benzylovou skupinu a substituované benzylové skupiny, vyznačující se tím, že (a) se sloučenina obecného vzorce III:\. (III)CO2R1 ve kterém:R1 má význam uvedený dále, uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce IV:(IV) ve kterém:R2 má význam uvedený dále, v přítomnosti Lewisovy kyseliny isomerů obecného vzorce Va a Vb:za vzniku diastereomerníchR!O2COR2OR2 (Vb) (Va)-12CZ 281339 B6 přičemž ve shora uvedených vzorcích:R1 znamená skupinu získanou odstraněním hydroxyskupiny z homochirálního alkoholu obecného vzorce R1OH a znamená alkylovou skupinu obsahující 4 až 20 atomů uhlíku s rozvětveným řetězcem, substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 20 atomů uhlíku, můstkovou cykloalkylovou skupinu obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, substituovanou můstkovou cykloalkylovou skupinu obsahující 6 až 20 atomu uhlíku, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 20 atomů uhlíku, substituovanou polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 20 atomů uhlíku, kde uvedenými substituenty je jeden nebo více substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atomy halogenů, nižší alkoxyskupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,II -C-nižší alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, oII skupinu vzorce -O-CH,II-O-C-nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, dále znamená laktonový zbytek obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, substituovaný laktonový zbytek obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedenými substituenty je jeden
nebo více substituentů vybraných ze souboru ší alkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů logenů, nižší alkoxyskupiny obsahující s 1 zahrnujícího nižuhlíku, atomy haaž 5 atomů uhlíku a fenylovou skupinu, a dále znamená skupinu vzorce:ve kterých:n představuje celé číslo od 1 do 4 aR4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a dále:R2 znamená nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo obě skupiny R2 jsou spojeny dohromady alkylenovou-13CZ 281339 B6 skupinou obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku, s tou podmínkou, že když R1 znamená skupinu vzorce:a R2 představuje methylovou skupinu, potom Lewisovou kyselinou nemůže být chlorid titaničitý, chlorid cíničitý, bortrifluoridetherát nebo borid bromitý, (b) čistá sloučenina obecného vzorce Va se získá krystaližací nebo chromatografíčky, (c) sloučenina obecného vzorce Va se nechá reagovat s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI:(VI) ve kterém:R2 má význam uvedený shora, (d) hydroxyskupiny přítomné ve sloučenině obecného vzorce VI se chrání skupinami R3 za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII:R3OH2Č (VII) ve kterém R2 a R3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (e) sloučenina obecného vzorce VII se hydrolyzuje za použití kyselého katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. - 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se Lewisova kyselina zvolí ze souboru zahrnujícího di.™ ethylaluminiumchlorid, diisobutylaluminiumchlorid, ethylaluminiumdichlorid, isopropoxyaluminiumdichlorid, chloridhlinitý, fluorid boritý, chlorid boritý, chlorid titaničitý, diisopropoxytitandichlorid, chlorid cíničitý a chlorid cínitý.-14CZ
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že Lewisovou kyselinou je di(nižší alkyl)aluminiumchlorid, přičemž v Lewisově kyselině každá z nižších alkylových skupin obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku.
- 4. Způsob podle nároku 1, že skupina R1 je zvolena ce:vyzná ze souboru č u j í c í se tím, zahrnujícího skupiny vzor- ch3 H3TOIIH3C—CH—C—O—C2H5 z O : II h3c—ch—c—-o—c2h5CH,ICH—CH-~CH3I ch315CZ 281339 B6
- 5.CH,I »-CH—CH”CH3 ch3Způsob podle nároku 1, vyznačující že R1 znamená skupinu vzorce:se tím, o a R představuje methylovou skupinu.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IV je přítomna v množství v rozmezí od 0,1 do 5,0 ekvivalentů na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce III a Lewisova kyselina je přítomna v množství 0,5 až 5,0 ekvivalentů na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce III, přičemž reakce ve stupni (a) se provádí za míchání po dobu 1 minuty až 24 hodin při teplotě v rozmezí od -100 ’C do 25 °C.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R1 představuje skupinu vzorce:-16CZ 281339 B6 oR znamena methylovou skupinu, Lewisovou kyselinou je diisobutylaluminiumchlorid, sloučenina obecného vzorce IV je přítomna v množství 1,0 až 2 ekvivalenty na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce III a Lewisova kyselina je přítomna v množství 1,5 až 2,5 ekvivalentů na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce III, přičemž redukčním činidlem ve stupni (c) je lithiumaluminiumhydrid a chránící skupinou ve stupni (d) je benzoylová skupina .
- 8 o Substituovaná 1,2-cyklobutandikarboxylová kyselina obecného vzorce Va:r1°2C</\Z Or2 \X 2 <Va>V OR2 r1o2c ve kterém absolutní stereochemická konfigurace na cyklobutanu je (1S, 2R), přičemž v uvedeném vzorci:R1 znamená skupinu získanou odstraněním hydroxyskupiny z homochirálniho alkoholu obecného vzorce R^OH a znamená alkylovou skupinu obsahující 4 až 20 atomů uhlíku s rozvětveným řetězcem, substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 20 atomů uhlíku, můstkovou cykloalkylovou skupinu obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, substituovanou můstkovou cykloalkylovou skupinu obsahující 6 až 20 atomů uhlíku, polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 20 atomů uhlíku, substituovanou polycykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 20 atomů uhlíku, kde uvedenými substituenty je jeden nebo více substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atomy halogenů, nižší alkoxyskupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,O il-C-nižší alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku,OII skupinu vzorce -O-CH,II-O-C-nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, dále znamená laktonový zbytek obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, substituovaný laktonový zbytek obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedenými substítuenty je jeden nebo více substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího nižší alkylové skupiny obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atomy halogenů, nižší alkoxyskupiny obsahující s 1 až 5 atomů uhlíku a fenylovou skupinu, a dále znamená skupinu vzorce:nebo ve kterých:n představuje celé číslo od 1 do 4 aR4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a dále:R2 znamená nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo obé skupiny R2 jsou spojeny dohromady alkylenovou skupinou obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy opticky aktivních cyklobutanonových derivátů s absolutní stereochemickou konfigurací (2S, 3S) obecného vzorce I podle nároku 1.
- 9. Substituovaná 1,2-cyklobutandikarboxylová kyselina obecného vzorce Va podle nároku 8, ve kterém R1 znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce:H-C CH, \ / 3 CHH,C CH, 3 \ / 3IIH3c—CH—C—O—CH3-18CZ 281339 B6I 0I ιιH3C—CH—C—O—C2H5 ch3I »-CH—CH—CH3I ch3
- 10.Substituovaná 1,2-cyklobutandikarboxylová kyselina obecného vzorce Va podle nároku 8, ve kterém R1 znamená skupinu vzorce:a R2 znamená methylovou skupinu, jejíž název zní di-(-)-methylester kyseliny (lS-trans) -3,3-dimethoxy-l,2-cyklobutandikarboxylové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52862690A | 1990-05-24 | 1990-05-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS154791A3 CS154791A3 (en) | 1992-01-15 |
| CZ281339B6 true CZ281339B6 (cs) | 1996-08-14 |
Family
ID=24106474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911547A CZ281339B6 (cs) | 1990-05-24 | 1991-05-23 | Způsob výroby opticky aktivních cyklobutanonů |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0458643B1 (cs) |
| JP (1) | JPH05339192A (cs) |
| KR (1) | KR100189598B1 (cs) |
| AT (1) | ATE130840T1 (cs) |
| CA (1) | CA2041950A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281339B6 (cs) |
| DE (1) | DE69114911T2 (cs) |
| DK (1) | DK0458643T3 (cs) |
| ES (1) | ES2080898T3 (cs) |
| FI (1) | FI102274B (cs) |
| GR (1) | GR3018840T3 (cs) |
| HU (1) | HU213234B (cs) |
| IE (1) | IE72143B1 (cs) |
| NO (1) | NO175589C (cs) |
| RU (1) | RU2012555C1 (cs) |
| SK (1) | SK280030B6 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5412134A (en) * | 1992-05-26 | 1995-05-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol |
| US5580973A (en) * | 1994-01-07 | 1996-12-03 | Lee-Ruff; Edward | Process for preparing optically active nucleosides from chiral cyclobutanones |
| US6867161B1 (en) | 1995-03-10 | 2005-03-15 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Titanium catalyst and organotitanium reacting reagent, production thereof, and reaction thereby |
| CA2242218C (en) * | 1997-07-22 | 2007-09-04 | Lonza Ag | Process for preparing cyclobutane-1,2-dicarboxylic esters |
| GB0526279D0 (en) * | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Givaudan Sa | Improvements in or related to organic compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3317586A (en) * | 1964-08-17 | 1967-05-02 | Eastman Kodak Co | Dialkoxycyclobutane carboxylic acid esters and their preparation |
| US5723609A (en) * | 1988-03-30 | 1998-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines |
| AU622926B2 (en) * | 1988-09-09 | 1992-04-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives |
-
1991
- 1991-05-06 IE IE151891A patent/IE72143B1/en unknown
- 1991-05-07 CA CA002041950A patent/CA2041950A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-23 KR KR1019910008322A patent/KR100189598B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-23 AT AT91304697T patent/ATE130840T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-23 EP EP91304697A patent/EP0458643B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-23 CZ CS911547A patent/CZ281339B6/cs unknown
- 1991-05-23 DK DK91304697.5T patent/DK0458643T3/da active
- 1991-05-23 ES ES91304697T patent/ES2080898T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-23 NO NO911994A patent/NO175589C/no unknown
- 1991-05-23 RU SU914895401A patent/RU2012555C1/ru active
- 1991-05-23 HU HU911743A patent/HU213234B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-23 SK SK1547-91A patent/SK280030B6/sk unknown
- 1991-05-23 DE DE69114911T patent/DE69114911T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-23 FI FI912501A patent/FI102274B/fi active
- 1991-05-24 JP JP3120165A patent/JPH05339192A/ja active Pending
-
1996
- 1996-01-31 GR GR960400249T patent/GR3018840T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE911518A1 (en) | 1991-12-04 |
| NO911994D0 (no) | 1991-05-23 |
| NO175589C (no) | 1994-11-02 |
| EP0458643B1 (en) | 1995-11-29 |
| IE72143B1 (en) | 1997-03-26 |
| EP0458643A3 (en) | 1993-06-16 |
| KR100189598B1 (ko) | 1999-06-01 |
| SK280030B6 (sk) | 1999-07-12 |
| CS154791A3 (en) | 1992-01-15 |
| FI102274B1 (fi) | 1998-11-13 |
| NO175589B (no) | 1994-07-25 |
| GR3018840T3 (en) | 1996-04-30 |
| FI912501A (fi) | 1991-11-25 |
| HUT57695A (en) | 1991-12-30 |
| DK0458643T3 (da) | 1995-12-27 |
| NO911994L (no) | 1991-11-25 |
| HU213234B (en) | 1997-03-28 |
| KR910019944A (ko) | 1991-12-19 |
| ES2080898T3 (es) | 1996-02-16 |
| DE69114911D1 (de) | 1996-01-11 |
| FI102274B (fi) | 1998-11-13 |
| ATE130840T1 (de) | 1995-12-15 |
| FI912501A0 (fi) | 1991-05-23 |
| CA2041950A1 (en) | 1991-11-25 |
| JPH05339192A (ja) | 1993-12-21 |
| RU2012555C1 (ru) | 1994-05-15 |
| EP0458643A2 (en) | 1991-11-27 |
| DE69114911T2 (de) | 1996-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5457227A (en) | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors | |
| US5064961A (en) | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside | |
| US5334740A (en) | Cyclohexanetriol derivatives | |
| SK579789A3 (en) | Erythro-(e)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(4''-fluorophenyl)-1'-(1''- -methylethyl)indol-2'-yl]-hept-6-enoic acid and process for preparing thereof | |
| Katagiri et al. | Highly stereoselective total synthesis of. beta.-ribofuranosylmalonate | |
| US5508445A (en) | 7-oxabicycloheptane carboxylic acid protaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same | |
| HU199769B (en) | Process for production of mevalonlacton-analogs and their derivatives and medical compositions containing them | |
| CZ281339B6 (cs) | Způsob výroby opticky aktivních cyklobutanonů | |
| US4611068A (en) | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein | |
| EP0770075B1 (en) | Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents | |
| US5233076A (en) | Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside | |
| US4324730A (en) | Certain fluorine substituted PGI2 compounds | |
| US5344962A (en) | Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside | |
| Matsuda et al. | A formal synthesis of aplasmomycin. Assembly of the c3-c17 segment based on 1, 3-and 1, 5-asymmetric reductions | |
| Montgomery et al. | De novo synthesis of carbohydrates by stereoselective aldol reaction: l-cladinose | |
| US5200530A (en) | Keto reduction of carbacyclin intermediates | |
| JP4366013B2 (ja) | ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体のａ環部分の合成中間体化合物 | |
| US4603213A (en) | Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid | |
| US4277401A (en) | Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl)-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid | |
| Lamb et al. | Oxidation of the 8'-position of a biologically active abscisic acid analogue | |
| US5436347A (en) | Benzaldehyde intermediates useful in the preparation of 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same | |
| US5256806A (en) | Intermediates for the preparation of optically active cyclobutane nucleoside | |
| US4739082A (en) | Enantiomerically pure mono acetal-protected diols, their preparation and use | |
| KR850000218B1 (ko) | 디옥사비시클로[3.2.1]옥탄 유도체의 합성방법 | |
| Leonard et al. | Spiro epoxide fused cis bicyclo [3.3. 0] octanes: enantioselective rearrangement and utilisation of the products in synthetic adventures |