SK280030B6 - Spôsob výroby opticky aktívnych derivátov cyklobut - Google Patents

Spôsob výroby opticky aktívnych derivátov cyklobut Download PDF

Info

Publication number
SK280030B6
SK280030B6 SK1547-91A SK154791A SK280030B6 SK 280030 B6 SK280030 B6 SK 280030B6 SK 154791 A SK154791 A SK 154791A SK 280030 B6 SK280030 B6 SK 280030B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
compound
groups
Prior art date
Application number
SK1547-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Ahmad Saleem
Original Assignee
E. R.Squibb & Sons
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E. R.Squibb & Sons filed Critical E. R.Squibb & Sons
Publication of SK280030B6 publication Critical patent/SK280030B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Information Retrieval, Db Structures And Fs Structures Therefor (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu výroby opticky aktívnych derivátov cyklobutanónu všeobecného vzorca (I)
Podstata vynálezu
Spôsob podľa vynálezu znázorňuje táto reakčná schéma:
v ktorom
R3 znamená chrániacu skupinu.
Vynález sa tiež týka nových medziproduktov pri uvedenom spôsobe výroby a spôsobu výroby týchto medziproduktov.
Opticky aktívne deriváty cyklobutanónu všeobecného vzorca (I) sú medziprodukty na syntézu opticky aktívneho cyklobutánového nukleozidového analógu, 1 R-(lct,2p,3a)-2-amino-9-[2,3-bis(hydroxymetyl)cyklobutyl]-l,9-dihydro-6H-purín-6-ónu vzorca (II).
ΧΥΧ
HOBjC (r0
CO-R1
Protivírusovú účinnosť prejavuje zlúčenina vzorca (II) a jej farmaceutický prijateľné soli. Ak nie je uvedené inak, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a vzorca (II) sú opticky aktívne a ich absolútna stereochemická konfigurácia je (2S,3S) a (1R,2R,3S), ako je znázornené v uvedených vzorcoch.
Doterajší stav techniky
Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v opticky aktívnej forme a prevedenie tejto zlúčeniny na opticky aktívnu zlúčeninu vzorca (II) opísali Y. Ichikawa a kol. v J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1919 - 1921 (1989), v európskej patentovej prihláške 358 154, publikovanej dňa 14. marca 1990 a v európskej patentovej prihláške 366 059, publikovanej dňa 2. mája 1990.
Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v opticky neaktívnej forme (to znamená vo forme racemickej zmesi) a prevedenie tejto zlúčeniny na opticky neaktívnu formu zlúčeniny vzorca II, to znamená na (±)-(1α,2β,3α)-2-amino-9-[2,3-bis(hydroxymetyl)cyklobutyl]-l,9-dihydro-6H-purin-6-ón, opísali W. A. Slusarchyk a kol. v Tetrahedron Lett. 6453 - 6456 (1989), v európskej patentovej prihláške 335 355, publikovanej dňa 4. októbra 1989, D. W. Norbeck a kol. v J. Med. Chem. 33, 1281 - 1285 (1990) a v európskej patentovej prihláške 366 059, ktorá bola publikovaná dňa 2. mája 1990.
Ďalší spôsob výroby opticky' neaktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) opísal M. Honjo a kol. v Chem. Pharm. Bull. 37, 1413 - 1415 (1989).
pričom v týchto vzorcoch
R1 je skupina získaná odstránením hydroxyskupiny z homochirálneho alkoholu všeobecného vzorca R1 OH a znamená alkylovú skupinu so 4 až 20 atómami uhlíka a reťazcom, ktorý je rozvetvený, substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 20 atómami uhlíka, mostíkovú cykloalkylovú skupinu so 6 až 20 atómami uhlíka, substituovanú mostíkovú cykloalkylovú skupinu so 6 až 20 atómami uhlíka, polycykloalkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, substituovanú polycykloalkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, kde substituentom je jedna alebo väčší počet skupín, výhodne jedna, dve alebo tri skupiny, zvolené zo súboru zahrnujúceho nižšiu alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, atóm halogénu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, -C(nižšiu alkoxyskupinu)
II o
s 1 až 5 atómami uhlíka, skupinu vzorca-O-CH,
O
-O-C- (nižšiu alkylovú) skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a
O fenylovú skupinu, ďalej znamená laktónový zvyšok so 4 až 6 atómami uhlíka, substituovaný laktónový zvyšok so 4 až 6 atómami uhlíka, ktorý ako substituentov obsahuje jednu alebo väčší počet skupín zvolených zo súboru zahrnujúceho alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, atóm halogénu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a fenylovú skupinu, ďalej znamená skupinu vzorca
kde n predstavuje celé číslo od 1 do 4 a
R4 a R5 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,
R2 znamená nižšiu alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo obidve skupiny R2 sú spojené dohromady alkylénovou skupinou s 2 alebo 3 atómami uhlíka a
R5 predstavuje chrániacu skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) a (Vb) sú navzájom v diastereomerizačnom usporiadaní s absolútnou stereochemickou konfiguráciou v polohách 1 a 2 cyklobutánu (1S,2R) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (Va) a (1R,2S) pre zlúčeninu všeobecného vzorca (Vb), ako je znázornené vo vzorcoch obsiahnutých v uvedenej schéme reakcií. Pokiaľ nie je uvedené inak, zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) a (VII) sú opticky aktívne látky, ktoré zodpovedajú absolútnej stereochemickej konfigurácii (1S,2S), ako je znázornené vo vzorcoch uvedenej reakčnej schémy.
Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (VI) a (VII) v opticky neaktívnej forme bol už opísaný W. A. Slusarchykom a kol. v Tetrahedron Lett. 6453 - 6456 (1989) a v európskej patentovej prihláške 335 355, ktorá bola publikovaná 4. októbra 1989.
Výraz „nižšia alkylová skupina,, sa vzťahuje k skupinám s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú od 1 do 5 atómov uhlíka. Podobne výraz „nižšia alkoxyskupina,, sa týka takých nižších alkylových skupín, ku ktorým je pripojený atóm kyslíka. Výraz „atóm halogénu,, sa vzťahuje k atómu brómu, chlóru, fluóru a jódu.
Vhodné chrániace skupiny R3 zahrnujú chránené silylové skupiny, ako je terc.-butyldifenylsilylová a triizopropylsilylová skupina, acylové skupiny, ako je acetylová a benzoylová skupina, benzylovú skupinu a substituované benzylové skupiny, ako je 4-metoxybenzylová a 3,4-dimetoxybenzylová skupina.
Vhodné skupiny R1 zahrnujú skupiny vzorcov:
U,c CH, H,Cx f
Y) Ό ' i =
CH, CH,
Tieto skupiny R1 sa dostanú odstránením hydroxyskupiny z opticky aktívnych alkoholov (+) alebo (-)-mentolu, (+)- alebo (-)-metyllaktátu, (+)- alebo (-)-etyllaktátu, (+)- alebo (-)-pantolaktónu, (+)- alebo (-)-fenetylalkoholu, (+)- alebo (-)-bomeolu, (+)- alebo (-)-α,β-izopropylidénglycerolu, (+)- alebo (-)-3-metyl-2-butanolu a podobných zlúčenín (to znamená, že zlúčeninou všeobec ného vzorca R'OH je (+)- alebo (-)-mentol, (+)- alebo (-)metyllaktát, (+)- alebo (-)-etyllaktát, (+)- alebo (-)-pantolaktón, (+)- alebo (-)-a-fenetylalkohol, (+)- alebo (-)-borneol, (+)- alebo (-)a,p-izopropylidénglycerol, (+)- alebo (-)-3-metyl-2-butanol).
Výhodné skupiny R2 sú metylová skupina a etylová skupina.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Va) sa vyrába reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) v prítomnosti Lewisovej kyseliny. Príklady Lewisových kyselín zahrnujú zlúčeniny hliníka, ako je dietylalumíniumchlorid, diizobutylalumíniumchlorid, etylaluminiumdichlorid, izopropoxyalumíniumdichlorid, chlorid hlinitý a zlúčeniny im podobné, zlúčeniny boru, ako je fluorid boritý, chlorid boritý a podobne, zlúčeniny titánu, ako je chlorid titaničitý, diizopropoxytitándichlorid a podobne a zlúčeniny cínu, ako je chlorid cíničitý, chlorid cínitý a podobné zlúčeniny. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) a zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa používajú v pomere, kde množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca je 0,1 až 5 ekvivalentov na 1 ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca (III). Katalyzátor tvorený Lewisovou kyselinou sa používa v množstve od 0,5 do 5 ekvivalentov na 1 ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca (III). Reakcia sa vykonáva v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, toluén, hexán, petroléter, zmesi toluénu s hexánom a podobne. Reakčná zmes sa mieša približne 1 minútu až 24 hodín za teploty asi od -100 do 25 °C. le potrebné poznamenať, že ak Lewisovou kyselinou je chlorid titaničitý, chlorid cínitý, bór-trifluórideterát alebo bromid boritý, potom R1 nemôže byť odvodený od (-)-mentolu a R2 nemôže byť metylová skupina. Pri reakcii sa okrem zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) tiež získava premenné množstvo diastereoméru tejto zlúčeniny, t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca (Vb). Vzájomné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) a (Vb) bude závislé od reakčných zložiek, reakčných činidiel a podmienok pri reakcii. Relatívne množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) a zlúčeniny všeobecného vzorca (Vb) obzvlášť závisí od absolútnej stereochemickej konfigurácie zvolenej skupiny R1. Surová zlúčenina všeobecného vzorca (Va), získaná pri reakcii, sa môže čistiť kryštalizáciou alebo chromatograficky.
Výhodne je skupina R1 pre zlúčeninu všeobecného vzorca (III) odvodená od (-)-mentolu, to znamená, že R1 má vzorec
H,C CH, 3 \ / 3
CH
a Lewisovou kyselinou je di(nižší alkyl)alumíniumchlorid, hlavne ak každá nižšia alkylová skupina obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka. Ak R1 v zlúčenine všeobecného vzorca (III) je skupina odvodená od (-)-mentolu a Lewisovou kyselinou je di(nižší alkyljalumíniumchlorid, potom množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) použité na reakciu výhodne je 1 až 2 ekvivalenty na 1 ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca III a množstvo Lewisovej kyseliny použitej na reakciu je 1,5 až 2,5 ekvivalentov na 1 ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca (III). Reakčná zmes sa pritom výhodne mieša počas 5 minút až 2 hodiny za teploty, ktorá je výhodne približne od -80 do -40 °C.
Obzvlášť výhodne skupina R1 pre zlúčeninu všeobecného vzorca (III) je odvodená od (-)-mentolu, Lewisovou kyselinou je dietylalumíniumchlorid alebo diizobutylalumíniumchlorid a R2 predstavuje metylovú skupinu. Napríklad, ak sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorom R1 je skupina odvodená od (-)-mentolu, s
I, 1 ekvivalentom zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom R2 predstavuje metylovú skupinu, v prítomnosti 2 ekvivalentov diizobutylalumíniumchloridu za teploty približne -78 °C v toluéne počas 30 minút, získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (Va) s najvyšším výťažkom a vo veľkom nadbytku, vzhľadom na diastereomér všeobecného vzorca (Vb). Výsledná surová zlúčenina všeobecného vzorca (Va) sa čistí najlepšie chromatografiou na silikagéli alebo kryštalizáciou z metanolu alebo zmesi metanolu a vody.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde R1 má význam uvedený vyššie, sa môžu získať na trhu (napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorom R1 znamená skupinu odvodenú od opticky aktívneho alkoholu (-)-mentolu, sa môže získať od firmy Aldrich Chemical Company, alebo sa ľahko môžu vyrobiť spôsobmi, ktoré sú známe v odbore (pozri napríklad C. H. Heathcook a kol.. J. Med. Chem. 32, 197 - 202 (1989), H. D. Scharf a kol., Chem. Ber. 119, 3492 - 3497 (1986), G. Helmchen a kol., DE 37 02 084). Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom R2 má uvedený význam, sú buď komerčne dostupné (napríklad vo firme Wiley Organics Inc.) alebo sa môžu ľahko vyrobiť spôsobmi, ktoré sú známe v odbore (pozri napríklad Organic Synthesis Collective Vol. III., str. 506, S. M. McElvain,
J. Amer. Chem. Soc. 77, 5601 - 5606 (1955)). Lewisove kyseliny sú dostupné na trhu alebo sa tiež môžu vyrobiť spôsobmi, ktoré sú odborníkom známe.
Zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa vyrába reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) s redukčným činidlom, ako je lítiumalummiumhydrid, lítiumbórhydrid a podobne, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán, dietyléter a podobne. Reakčná zmes sa mieša počas 5 minút až 24 hodín, výhodne počas 30 minút až 4 hodiny za teploty od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla. Zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa izoluje a čistí spôsobmi, ktoré sú v odbore známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom R3 predstavuje chrániacu skupinu, sa vyrábajú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) so zodpovedajúcim prekurzorom chrániacej skupiny. Vhodné chrániace skupiny R3 zahrnujú chránené silylové skupiny (ako je terc.-butyldifenylsilylová skupina alebo triizopropylsilylová skupina), benzylová skupina, substituované benzylové skupiny, acylové skupiny (ako je acetylová skupina alebo benzoylová skupina, výhodne benzoylová skupina) a podobne. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom R3 predstavuje chránenú silylovú skupinu, sa vyrábajú spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) s vhodným silylačným činidlom, napríklad so zodpovedajúcim tri (zvyšok uhľovodíka) silylchloridom, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo tetrahydrofúrán, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo imidazol. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom R3 predstavuje benzylová skupinu alebo substituovanú benzylová skupinu, sa vyrábajú spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) s benzylhalogenidom alebo substituovaným benzylhalogenidom v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán alebo dimetylformamid, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je nátriumhydrid. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom R3 znamená acylovú skupinu, ako je acetylová alebo benzoylová skupina, sa vyrábajú spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) so zodpovedajúcim anhydridom kyseliny alebo acylhalogenidom, výhodne s benzoylchloridom alebo anhydridom kyseliny benzoovej, v rozpúšťadle, ako je pyridín alebo tetrahydrofúrán a trietylamín alebo etylacetát a trietylamín, výhodne v zmesi etylacetátu a trietylamínu. Podľa potreby sa k reakčnej zmesi pridáva katalyzátor, ako je 4,4-dimetylaminopyridín. Bcnzoylačná reakcia sa vykonáva za teploty od -10 do 35 °C, výhodne od -5 do 25 °C, počas 15 minút až 48 hodín, výhodne počas 30 minút až 24 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá voda, zmes sa mieša a vyrobená zlúčenina sa extrahuje a prípadne čistí, napríklad chromatograficky.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa vyrába spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) s kyslým katalyzátorom, ako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluénsulfónová a podobne, výhodne kyselina sírová, v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je voda, zmes vody s acetonitrilom, zmes vody s dioxánom, acetón a podobne, výhodne zmes vody s acetonitrilom. Reakčná zmes sa mieša za teploty 0 až 60 °C, výhodne od 15 do 30 °C, počas 30 minút až 48 hodín, výhodne počas 2 až 24 hodín. Reakčná zmes sa neutralizuje a vyrobená zlúčenina sa extrahuje a prípadne čistí, napríklad chromatograficky alebo kryštalizáciou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej uvedené príklady sú zvláštne vyhotovenia tohto vynálezu.
Príklad 1 Spôsob výroby di-(-)mctylcstcru kyseliny (lS-trans)-3,3-dimetoxy-1,2-cyklobután-dikarboxylovej
100 g di-(-)-mentylfumarátu sa rozpustí v 400 ml toluénu zbaveného vlhkosti a ochladí sa na teplotu -75 °C pod argónovou atmosférou. K tomuto roztoku sa pridá 99,5 ml diizobutylalumíniumchloridu v priebehu 15 minút. Výsledná oranžová zmes sa mieša za teploty -75 °C počas 15 minút a počas ďalších 15 minút sa pridá 24,7 g 1,1-dimetoxyetylénu. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút za teploty -78 °C a potom sa v priebehu 15 minút vnesie 30 ml metanolu a v miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje počas 30 minút. V priebehu 5 minút sa pridá 250 ml hexánu a potom 40 ml 20 % vodného roztoku hydroxidu sodného pri teplote -60 až -40 °C v priebehu 15 minút. Reakčná zmes sa pomaly (počas 45 minút) nechá ohriať na teplotu 10 °C a pridá sa 40 g bezvodého síranu horečnatého. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, potom sa filtruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 119,5 g oleja, ktorý tuhne za zníženého tlaku. Surová zlúčenina sa rekryštalizuje zo zmesi metanolu a vody v pomere 95 : 5. Získa sa 102 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise (izoméme čistej, podľa stanovenia vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou), ktorú tvorí biela pevná látka s teplotou topenia 89 °C, [<x]D = -28,5 0 (c = 1, CHCI,).
Pri inom vyhotovení sa zlúčenina pomenovaná v nadpise môže vyrobiť s použitím dietylalumíniumchloridu, namiesto diizobutylalumíniumchloridu, ako je opísané ďalej.
5,1 ml 1-molámeho roztoku dietylalumíniumchloridu v hexáne sa prikvapká k miešanému roztoku 1,0 g di-(-)-mcntylfumarátu v 5 ml toluénu pod dusíkovou atmosférou za teploty -78 “C. Reakčná zmes sa mieša za tejto teploty počas 15 minút a potom sa pridá 0,247 g 1,1-dimetoxyetylénu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 30 minút pri -78 °C a potom sa k zmesi pridá 50 ml hexánu a 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje dvakrát ďalšími vždy 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, trikrát vždy 30 ml vody, vysuší sa síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Získa sa 1,23 g viskózneho oleja. Získaná surová zmes sa rekryštalizuje zo zmesi metanolu a vody v pomere 95 : 5. Získa sa 0,98 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá je podľa vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie a NMR spektra čistá.
Príklad 2
Spôsob výroby (lS-trans)-3,3-dimetoxy-l,2-cyklobutándimetanolu
3,5 g di-(-)-metylesteru kyseliny (lS-trans)-3,3-dimetoxy-l,2-cyklobutándikarboxylovej sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu zbaveného vlhkosti a k roztoku sa prikvapká v priebehu 5 minút suspenzia 420 mg litiumalumíniumhydridu v 73 ml suchého tetrahydrofuránu za teploty miestnosti pod argónovou atmosférou. Zmes sa zahrieva na teplotu 55 °C počas jednej hodina a po tomto čase sa nezisti už žiadna z východiskových zlúčenín, podľa stanovenia chromatografiou na tenkej vrstve. K reakčnej zmesi, ochladenej na teplotu 5 °C, sa postupne pridá 420 μΐ vody, 420 μΐ 15 % vodného roztoku hydroxidu sodného a 1,28 ml vody. Výsledná suspenzia sa mieša počas 15 minút za teploty miestnosti, potom sa pridá približne 5 g bezvodého síranu horečnatého a v miešaní sa pokračuje ďalších 30 minút. Pevné látky sa odfiltrujú cez filtračný prostriedok Celíte (ochranná známka pre kremelinu) a číry, bezfarebný fíltrát sa odparí. Získa sa 3,7 g polopevného odparku (zmesi zlúčeniny pomenovanej v nadpise a ()-mentolu). Tento odparok sa rozpustí v zmesi 35 ml vody, 3,5 ml metanolu a 20 ml heptánu. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje trikrát vždy ďalšími 10 ml heptánu. Spojené organické frakcie sa raz premyjú 5 ml vody, odparia sa za zníženého tlaku na objem približne 5 ml, nasýteným chloridom sodným a dvakrát extrahujú vždy 20 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia. Získa sa 1,33 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorú tvorí bezfarebný číry olej.
'H NMR spektrum (CDClj): 1,69 (ddd, J = 1,2, 7,8, 12,3 Hz, H-4), 2,1 (m, 1H, H-3). 2,35 (m, 2H, H-2 a H-4), 2,64 (s, 2H, 2 x OH), 3,184 (s, 3H, OCHj), 3,188 (s, 2H, OCHj), 3,51 (dd, 1H, J = 8,8, 10,5 Hz) a 3,75 (m, 3H [2 x OCH2] ppm.
Podľa iného vyhotovenia sa opísaná polopevná zmes zlúčeniny uvedenej v nadpise a (-)-mentolu môže spracovať takto:
Surová zmes získaná pri redukcii 17,5 g di-(-)-metylesteru (1 S-trans)-3,3 -dimetoxy-1,2-cyklobutándikarboxylovej kyseliny sa lítiumalumíniumhydridom rozpustí v 100 ml heptánu a štyrikrát premyje vždy 50 ml vody. Spojené vodné frakcie sa premyjú 25 ml heptánu, potom sa nasýtia 45 g síranu amónneho a štyrikrát extrahujú vždy 50 ml etylacetátu. Spojené etylacetátové extrakty sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a odparia. Získa sa 6,3 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorú tvorí bezfarebný olej.
Príklad 3
Spôsob výroby dibenzoátu (lS-trans)-3,3-dimetoxy-l,2cyklobutándimetanolu
K roztoku 300 mg (lS-trans)-3,3-dimetoxy-l,2-cyklobutándimetanolu v 3,4 ml pyridínu zbaveného vlhkosti sa prikvapká 494 μΐ benzoylchloridu za teploty 5 °C pod ar gónovou atmosférou. Zmes sa mieša za chladenia ďalších 90 minút a potom sa pridá 100 μΐ vody. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, roztokom chloridu sodného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí. Získa sa 642 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorú tvorí bezfarebný číry olej. Analytická vzorka zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa pripraví semipreparatívnou chromatografiou (vysokoúčinná kvapalinová chromatografia). [a]D = 54,3° (c = 0,94, CHCl3).
Podľa iného vyhotovenia sa roztok 147,7 g (lS-trans)-3,3-dimetoxy-l,2-cyklobutándimetanolu v 900 ml etylacetátu schladí na ľadovom kúpeli na vnútornú teplotu 8 °C a potom sa spracuje so 410 g anhydridu kyseliny benzoovej, 211 g trietylamínu a 6,5 g 4,4-dimetylaminopyridínu. Miešaná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti v priebehu 15 hodín. Zmes sa potom spracuje so 45 ml vody a mieša za teploty miestnosti počas 6 hodín. Potom sa zmes zriedi 1 1 etylacetátu a premyje dvakrát vždy 1 1 vody, dvakrát vždy 500 ml 1-normálnej kyseliny chlorovodíkovej, 500 ml vody, dvakrát vždy 500 m! 10 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 500 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí. Získa sa 309,2 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise.
Príklad 4
Spôsob výroby (2S-trans)-2,3-bis[(benzoyloxy)metyl]cyklobutanónu
Roztok 312 mg dibenzoátu (lS-trans)-3,3-dimetoxy-1,2-cyklobutándimetanolu v 12 ml acetonitrilu a 3,8 ml 0,5 normálneho vodného roztoku kyseliny sírovej sa mieša za teploty miestnosti cez noc. Potom sa pridá ďalších 1,9 ml 0,5 normálnej vodnej kyseliny sírovej a v miešaní sa pokračuje ešte 6 hodín. Po tomto čase podľa chromatografie na tenkej vrstve nezostáva žiaden východiskový materiál. Roztok sa riedi etylacetátom a premyje roztokom chloridu sodného, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí. Získa sa 245 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorú tvorí biela pevná látka. Analytická vzorka zlúčeniny pomenovanej v nadpise sa rekryštalizuje zo zmesi metylénchloridu a éteru. Jeho teplota topenia je 95,5 až 97 °C. [a]D = 24,l°(c= 1,31,CHC13).

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby opticky aktívnych derivátov cyklobutanónu s absolútnou stereochemickou konfiguráciou (2S,3S) všeobecného vzorca (I):
    v ktorom:
    R3 predstavuje chrániacu skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho chránené silylové skupiny, acylové skupiny, benzylovú skupinu a substituované benzylové skupiny, vyznačujúci sa tým, že
    a) sa zlúčenina všeobecného vzorca (III):
    ί^Ο-,Ο 2 \=.
    ^COjR1 (W).
    v ktorom:
    R1 má význam uvedený ďalej, uvádza do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV):
    OR2 /
    W, v ktorom:
    R2 má význam uvedený ďalej, v prítomnosti Lewisovej kyseliny za vzniku diastereomérnych izomérov všeobecného vzorca (Va) a (Vb): ďalej znamená laktónový zvyšok obsahujúci 4 až 6 atómov uhlíka, substituovaný laktónový zvyšok obsahujúci 4 až 6 atómov uhlíka, pričom uvedenými substituentmi je jeden alebo viac substituentov vybraných zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové skupiny obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka, atómy halogénov, nižšie alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka a fenylovú skupinu, a ďalej znamená skupinu vzorca:
    -(
    I v ktorých n predstavuje celé číslo od 1 do 4 a
    R4 a R5 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, a ďalej:
    R2 znamená nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka alebo obidve skupiny R2 sú spojené dohromady alkylénovou skupinou obsahujúcou 2 alebo 3 atómy uhlíka, s tou podmienkou, že keď R1 znamená skupinu vzorca:
    CCyR1 (Κ») (Ufe) pričom v uvedených vzorcoch:
    R1 znamená skupinu získanú odstránením hydroxyskupiny z homochirálneho alkoholu všeobecného vzorca R'OH a znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 20 atómov uhlíka s rozvetveným reťazcom, substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 20 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, substituovanú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 20 atómov uhlíka, mostíkovú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 20 atómov uhlíka, substituovanú mostíkovú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 20 atómov uhlíka, polycykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka, substituovanú polycykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka, kde uvedenými substituentmi je jeden alebo viac substituentov vybraných zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové skupiny obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka, atómy halogénu, nižšie alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka, O
    -C- (nižšiu alkoxyskupinu) s 1 až 5 atómami uhlíka, skupinu vzorca -O-CH,
    O II
    II O
    -O-C- (nižšiu alkylovú) skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a fenylovú skupinu, a R2 predstavuje metylovú skupinu, potom Lewisovou kyselinou nemôže byť chlorid titaničitý, chlorid cíničitý, bótrifluorideterát alebo bromid bromitý,
    b) čistá zlúčenina všeobecného vzorca Va sa získa kryštalizáciou alebo chromatograficky,
    c) zlúčenina všeobecného vzorca Va sa nechá reagovať s redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI):
    HOH
    M, v ktorom:
    R2 má uvedený význam,
    d) hydroxyskupiny prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca (VI) sa chránia skupinami R3 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VII):
    R30H2C v ktorom R2 a R3 majú rovnaký význam ako bolo uvedené,
    e) zlúčenina všeobecného vzorca (VII) sa hydrolyzuje s použitím kyslého katalyzátora za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa Lewisova kyselina zvolí zo súboru zahrnujúceho dietylalumíniumchlorid, diizobutylalumíniumchlorid, etylalumíniumdichlorid, izopropoxyalumíniumdichlorid, chlorid hlinitý, fluorid boritý, chlorid boritý, chlorid titaničitý, diizopropoxytitándichlorid, chlorid cíničitý a chlorid cínitý.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že Lewisovou kyselinou je di(nižší alkyl)alumíniumchlorid, pričom v Lewisovej kyseline každá z nižších alkylových skupín obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že skupina R1 je zvolená zo súboru zahrnujúceho skupiny vzorca.
    V. ζ“3H
    CHCH v
    k
    CE,
    Ti Ξ h a c—CH-c-O-CH 3 , H3c- ch-c-0-ch3 , 0 - í
    H3C-CH-C- 0-c2h5 , h3c-ch-c-o-c2h5 , a ►CH-CH-CSj
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R1 znamená skupinu vzorca:
    X / CH
    Ď
    Á CHJ a R2 predstavuje metylovú skupinu.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (IV) je prítomná v množstve v rozmedzí od 0,1 do 5,0 ekvivalentov na 1 ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a Lewisova kyselina je prítomná v množstve 0,5 až 5,0 ekvivalentov na 1 ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca (III), pričom reakcia v stupni (a) sa vykonáva za miešania počas 1 minúty až 24 hodín pri teplote v rozmedzí od -100 °C do 25 °C.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R1 predstavuje skupinu vzorca:
    CH
    R2 znamená metylovú skupinu, Lewisovou kyselinou je diizobutylalumíniumchlorid, zlúčenina všeobecného vzorca (IV) je prítomná v množstve 1,0 až 2 ekvivalenty na 1 ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a Lewisova kyselina je prítomná v množstve 1,5 až 2,5 ekvivalentov na 1 ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca (III), pričom redukčným činidlom v stupni (c) je lítiumalumíniumhydrid a chrániacou skupinou v stupni (d) je benzoylová skupina.
  8. 8. Substituovaná 1,2-cyklobutándikarboxylová kyselina všeobecného vzorca (Va).
    v ktorom absolútna stereochemická konfigurácia na cyklobutáne je (1S,2R), pričom v uvedenom vzorci:
    R’ znamená skupinu získanú odstránením hydroxyskupiny z homochirálneho alkoholu všeobecného vzorca R1 OH a znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 20 atómov uhlíka s rozvetveným reťazcom, substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 20 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, substituovanú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 20 atómov uhlíka, mostíkovú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 20 atómov uhlíka, substituovanú mostíkovú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 20 atómov uhlíka, polycykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka, substituovanú polycykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka, kde uvedenými substituentmi je jeden alebo viacero substituentov vybraných zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové skupiny obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka, atómy halogénu, nižšie alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka,
    O
    II
    -C- (nižšiu alkoxyskupinu) s 1 až 5 atómami uhlíka,
    O skupinu vzorca -O-CH,
    O
    II
    -O-C- (nižšiu alkylovú) skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a fenylovú skupinu, ďalej znamená laktónový zvyšok obsahujúci 4 až 6 atómov uhlíka, substituovaný laktónový zvyšok obsahujúci 4 až 6 atómov uhlíka, pričom uvedenými substituentmi je jeden alebo viac substituentov vybraných zo súboru zahrnujúceho nižšie alkylové skupiny obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka, atómy halogénu, nižšie alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 5 atómov uhlíka a fenylovú skupinu, a ďalej znamená skupinu vzorca:
    CH
    Ό i
    CH3 o
    II
    HjC—CH-C-O-CHj ch3
    II
    HjC—CH—C - O-CH.
    i v ktorých n predstavuje celé číslo od 1 do 4 a
    R4 a R5 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, a ďalej:
    R2 znamená nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka alebo obidve skupiny R2 sú spojené dokopy alkylénovou skupinou obsahujúcou 2 alebo 3 atómy uhlíka, ako medziprodukty postupu prípravy opticky aktívnych cyklobutanónových derivátov s absolútnou stereochemickou konfiguráciou (2S.2S) všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1.
  9. 9. Substituovaná 1,2-cyklobutándikarboxylová kyselina všeobecného vzorca (Va) podľa nároku 8, v ktorom R1 znamená skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho skupiny vzorca:
    O
    II h3c—ch-c-o-c2h5 .CH - CH - CH
  10. 10. Substituovaná 1,2-cyklobutándikarboxylová kyselina všeobecného vzorca (Va) podľa nároku 8, v ktorom R1 znamená skupinu vzorca.
    n-c CH_ \ / CH Kô i CH3 a R2 znamená metylovú skupinu, ktorej názov je di-(-)-metylester kyseliny (lS-trans)-3,3-dimetoxy-1,2-cyklobutándikarboxy lovej.
SK1547-91A 1990-05-24 1991-05-23 Spôsob výroby opticky aktívnych derivátov cyklobut SK280030B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52862690A 1990-05-24 1990-05-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK280030B6 true SK280030B6 (sk) 1999-07-12

Family

ID=24106474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1547-91A SK280030B6 (sk) 1990-05-24 1991-05-23 Spôsob výroby opticky aktívnych derivátov cyklobut

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0458643B1 (sk)
JP (1) JPH05339192A (sk)
KR (1) KR100189598B1 (sk)
AT (1) ATE130840T1 (sk)
CA (1) CA2041950A1 (sk)
CZ (1) CZ281339B6 (sk)
DE (1) DE69114911T2 (sk)
DK (1) DK0458643T3 (sk)
ES (1) ES2080898T3 (sk)
FI (1) FI102274B (sk)
GR (1) GR3018840T3 (sk)
HU (1) HU213234B (sk)
IE (1) IE72143B1 (sk)
NO (1) NO175589C (sk)
RU (1) RU2012555C1 (sk)
SK (1) SK280030B6 (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5412134A (en) * 1992-05-26 1995-05-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol
US5580973A (en) * 1994-01-07 1996-12-03 Lee-Ruff; Edward Process for preparing optically active nucleosides from chiral cyclobutanones
AU4890096A (en) * 1995-03-10 1996-10-02 Nissan Chemical Industries Ltd. Titanium catalyst, organotitanium reaction reagent, processes for producing these, and method of reaction using these
CA2242218C (en) * 1997-07-22 2007-09-04 Lonza Ag Process for preparing cyclobutane-1,2-dicarboxylic esters
GB0526279D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Givaudan Sa Improvements in or related to organic compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317586A (en) * 1964-08-17 1967-05-02 Eastman Kodak Co Dialkoxycyclobutane carboxylic acid esters and their preparation
US5723609A (en) * 1988-03-30 1998-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines
AU622926B2 (en) * 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO911994L (no) 1991-11-25
EP0458643B1 (en) 1995-11-29
NO175589B (no) 1994-07-25
NO175589C (no) 1994-11-02
FI102274B1 (fi) 1998-11-13
KR100189598B1 (ko) 1999-06-01
ATE130840T1 (de) 1995-12-15
FI102274B (fi) 1998-11-13
KR910019944A (ko) 1991-12-19
IE911518A1 (en) 1991-12-04
EP0458643A2 (en) 1991-11-27
RU2012555C1 (ru) 1994-05-15
CA2041950A1 (en) 1991-11-25
EP0458643A3 (en) 1993-06-16
DK0458643T3 (da) 1995-12-27
HUT57695A (en) 1991-12-30
CZ281339B6 (cs) 1996-08-14
GR3018840T3 (en) 1996-04-30
HU213234B (en) 1997-03-28
ES2080898T3 (es) 1996-02-16
FI912501A0 (fi) 1991-05-23
JPH05339192A (ja) 1993-12-21
FI912501A (fi) 1991-11-25
CS154791A3 (en) 1992-01-15
IE72143B1 (en) 1997-03-26
DE69114911D1 (de) 1996-01-11
NO911994D0 (no) 1991-05-23
DE69114911T2 (de) 1996-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5457227A (en) Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors
Alibés et al. Highly efficient and diastereoselective approaches to (+)-and (−)-grandisol
BE1003843A4 (fr) Procede stereospecifique pour la preparation des enantiomeres de la furo (3,4-c) pyridine et composes ainsi obtenus.
SK280030B6 (sk) Spôsob výroby opticky aktívnych derivátov cyklobut
US4851427A (en) Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
Shimizu et al. Synthesis and absolute configuration of optically active selenoxides. X-Ray molecular structure of (–) se-4-menthyloxycarbonylphenyl 2, 4, 6-tri-isopropylphenyl selenoxide
FR2473516A1 (fr) Nouveaux derives 4,5-insatures d&#39;acide prostanoique, utiles notamment comme antisecretoires gastriques et leur procede de preparation
Chong et al. Facile preparation of (2R, 3S)-and (2S, 3R)-3-[[(4-bromobenzyl) oxy] methyl] oxirane-2-methanol via asymmetric epoxidation
US5504107A (en) Optically pure 4-alkenyl- or 4-alkanyl-2-hydroxytetronic acids and pharmaceutical use thereof
US5233076A (en) Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
JPS63192767A (ja) テトラヒドロフラン誘導体化合物、その製造法及びそれを含有する製薬組成物
CA1282425C (en) Process for preparing hmg-coa reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit
US5344962A (en) Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
US5049578A (en) 1-aroyl or 1-acyl-2-2pyrrolidinyl-3,5-dihydroxy alkanoic and alkenoic acids, salts, esters and lactones
US4473709A (en) Pyrethroid intermediates and process
US5208258A (en) Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof
Montgomery et al. De novo synthesis of carbohydrates by stereoselective aldol reaction: l-cladinose
US5169959A (en) Free radical-catalyzed synthesis of benzoprostacyclins
US4739082A (en) Enantiomerically pure mono acetal-protected diols, their preparation and use
US4603213A (en) Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid
Gypser et al. d‐Erythronolactone and 2, 3‐O‐Isopropylidene‐l‐erythrose as C4 Building Units: An Efficient Synthesis of both Enantiomers of endo‐Brevicomin and its 7‐Vinyl Analogues
Matsuo et al. Concise formal synthesis of (S)-gregatin B
US5149835A (en) Substituted mevalonolactones, and methods for stereoselective preparation thereof and desmethyl homologues thereof
US4861910A (en) Process for the production of substituted 2-oxocyclohexaneacetic acid esters
US4362872A (en) 6,6-Difluoro-5-hydroxy-4-(3-oxoalk-1-enyl)hexahydro cyclopenta[b] furan-2-ols