JPS5841878A - ベンゾジアゼピン誘導体、その製法およびそれを有効成分として含有する抗がん剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なベンゾジアゼピン誘導体に関する−の
である。さらに詳細には、この発明は抗がん作用を有す
る新規なベンゾジアゼピン誘導体、その製法、およびそ
れを有効成分として含有する抗がん剤に関するものであ
る。

仁の発明のベンゾジアゼピン誘導体は次の一般式で示す
ことができる。

Ｒ扉 【式中、Ｖはヒドロキシ基　Ｈａは低級アルコキシ基、
Ｘは低級アルキレン基、Ｙは式／’Ｔｈもしく昧する）
で示される基をそれぞれ意味ｉる。ただし、Ｘがメチレ
ン基でＲ１が６−′ヒドロキシ基の時にはＢｍは９−低
級アルコキシ基であり％Ｋがメチレン基でＲ息が畠−ヒ
ドロキシ基の時ＫｔｉＲ”Ｒ７−低級アルコキシ基でＹ
は式、Ｉ−Ｘで示される基であるものとする〕 この発明の目的化合物を表わす前記一般式（Ｉ）の定義
において　Ｒ１およびＲ１における低級アルコキシ基と
して社、−えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イン
プロポキシ、エトキシ、インブトキシ、ｔ−ブトキシ、
ペンチル“オキシ、ヘキシルオキシ等□が挙げら”れる
。またＸ″における低級アルキレン基としては、例えば
メチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられる。

この発明のベンゾジアゼピン誘導体は例えば、次に図示
する方法によシ製造することができる。

ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　（Ｉ）（式中、□Ｒ
’、’　Ｒ”、　Ｘ＄ｐよびｔは前と同じ意味。ζはヒ
ドロキシ基ま九杖保醸され九ヒドロキシ基を意味する） すなわち、目的化合物（！）は原料化合、物（６）を接
触還元することｋより製造することができる。

原料化合物側）のこの保護されえヒドロキシ基における
保護基と′しては、−〜のヒト・キシ保護基が含まれ、
その好ましい例としては、例臭ばペン二二−二″、：二
；；＝二；；二：ニニニ；二：。

この接触還元の触媒としては常用の接触還芥即触媒が挙
げられ、そのような例としては、例えばバラジクムー嶽
素、バラジクムー硫酸ノ）リクム、パラジクムー訳酸パ
リクム悸が挙げられる。

この反応は通常、冷却下ないし加温下に溶媒中原料化合
物億）のＲシが保護され九ヒドロキシ基である場合、該
保護基の種類によっては上記の反応により閉環と同時に
脱離することもあるが、該保護基が上記の反応によって
脱離しない場合には、常法によりこれを脱離することが
できる。

なお、この反応を例えばテトラヒドロ７ラン、酢酸エチ
ル等の非アルコール性有機溶媒中で行うと、 一般式 （式中、Ｒ１，ＨＲおよびＸは前と同じ意味）で示され
る化合物が得られる。

また、この反応を一般式　ＲＪ−Ｈ（式中、１ｌＦｉ前
と同じ意味）で示される低級アルカノール（例えば、メ
タノール、エタノール、プロパ／−ル）中で行うと、 一般式 （式中、Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ”＆よびＸＦｉ前と同じ意
味）て示される化合物が得られる。

さらに１上記の非アルコール性有機溶媒と低級アルカノ
ールとの混液を反応溶媒として用いた時には、上記化合
物（Ｉ＆）および（を九は）化合物（Ｉｂ）が反応液中
に生成する。反応液中ＫＩ！ＥＥｉＬｔ、た化合物（Ｉ
ａ）と化合物（Ｉｂ）とは常法により分離することがで
きる。

上記の製法における原料化合物（■ｌｔｆ、例えば次に
図示する方法によシ製造することがで籾る。

（式中、Ｒ二、　Ｂ＊およびＸＦｉ前と同じ意味であり
、Ｒ１はカルボキシ基捷たはエステル化されたカルボキ
シ基を意味する） 原料化合物（ｎ）のＦ記製法を各工程ごとに以下に説明
する。

製法１ 化合物（７１’）は化合物（１７）またはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体に化合物ｆｆ）を作用させる
ことにより製造することができる。

原料化合物（Ｗ）のうち、２−二トロー４−（４−二ト
ロペンジルオキシ）−５−メトキシ安息香酸、は例えば
ザ・ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス（Ｔ
ＨＥ　ＪＯＴＪＲＮＡＬ　ＯＦ　ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣ
８）第３０巻第３４１頁記載の方法により製造すること
ができ、その他の化合物も同様にして製造することがで
きる。

化合物（■）の反応性誘導体としては、例えば酸クロラ
イド、酸ブロマイド等の酸ハライド、酸無水物、活性エ
ステル等が挙げられる。

捷だ、化合物（■）のＲ４におけるエステル化されたカ
ルボキシ基としては、例えばジフェニルメトキシカルボ
ニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基が挙げら
れる。

この反応で化合物（Ｖｌ）を遊離酸の形態で使用する場
合には、常用の縮合剤の存在下に行なうのが好ましい。

この反応は通常、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ピリジンまたはそれらの混液等の溶
媒中、冷却下ないし室温で行なわれる。

また、この反応で使用する原料化合物ｆｌ’１１の種順
によっては、この反応を無機または有機塩基の存在下に
行なうのが好寸しい場合もある。

製法２ 化合物（ＩＶ）においてＲ８がエステル化されたカルボ
キシ基である場合には、該化合物（〜）を加水分解する
ことにより化合物（曲を製造することができる。

この加水分解反応は常法により行なわれるが、好壕しく
は、例えばアニソール等のカチオン捕捉側の存在下にト
リフルオロ酢酸を使用して行なわれる。

この反ＩＩ５社通常ジクロロメタン、クロロホルム等の
溶媒中で、冷却下ないし加温下に行なわれる。

製法３ 化合物（９）は化合物（至）を還元するととｋよシ製造
することができゐ。

この還元反応はカルボン酸なアルデヒドに還元する方法
であればいずれも採用し得るが、好ましくはカルボン酸
＠にカルボニルジイミダゾール、カルボニルジ（３，５
−ジメチルピラゾール）等を、作用させ九のち、得られ
ゐ反応生成物に還元剤を作用させゐことにより行われる
。

ここで使用される還元剤としては、例えば水素化リチク
ムアルミニクム等の水素化アルカリ金属アルミニクム、
水素化ホク素すチクム等の水素化ホク素アルカリ壷属の
ような常用の還元剤が挙げられる。

この反ＥＦｒ、通常例えばテトツヒドａフツン、酢駿エ
チル４ＩＯ溶媒中で冷却下ないし加温下に行われる。

この発明のベンゾジアゼピン誘導体（Ｉ）は抗がん作用
を有し抗がん剤として有用であゐ。

次に１この発明の口約化合物（Ｉ）の抗がん活性を試験
例によシ説明する。

試験例１ （ａ）　　試験化金物： 缶）試験方法； 体重１１１ｐ、６遍令以上の雄Ｂ　Ｄ　’１１．マクス
１群１０匹を試験動物として使用した。

ＤＢム／１ｗクス！継代しえマクス白血病腫薔細胞Ｐ３
８８をマクスの腹腔内に移植し、移植後２４時間後Ｋ、
試験化合物をメチルセルロース水溶液に溶解しえものを
試験マクスの腹腔内Ｋ１８１回４日間連続して投与する
。なお対照群に＃ｉメチルセルロース水溶液のみを投与
しえ。試験群のマウスの平均生存日数（Ｔ＋と対照群の
マウスの平均生存日数（Ｃ）とから抗がん活性（延命効
果、ＩＬＳ）を次式により求めた。

ＩＬＳ＝Ｔ／ＣＸ１０．．０−１００ （ｃ）　　試験結果： この発明のベンゾジアゼピン誘導体はそのまま人間また
は動物に投与することもできるが、一般には生理学的に
（医薬として）許容される種々の担体と組み合わせて抗
がん剤として通常使用されている製剤の形で投与される
。そのような製剤の例としては、例えばカプセル剤、顆
粒剤、散剤、錠剤、トローチ剤、欠削、シロップ剤、軟
膏側、平削、注射剤、注−大割等が挙げられる。

上記の生理学的に（医薬として）許容される担体として
は、例えば、水、グルコース、ラクトース、でん粉、ガ
ムアカシア、ゼラチン、マンニトール、セルロース、メ
チルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
尿素、アルギン酸等のほか抗がん剤さして通常使用され
る製剤に用いられる担体が挙げられる。

また、そのような製剤には、必要に応じ、１−記担体の
他、補助剤、安定剤、賦形剤、着色剤、芳香側等を含有
せしめてもよい。さらに、この発明の抗がん剤は単独で
、または抗生物質等の他の薬剤との合剤として使用する
ことができる。

この発明の抗がん剤は経口投与、注射（例えば静脈内注
射、筋肉的注射等）、塗布法、直腸投与等の通常の抗が
ん剤の投与方法により、人間または動物に投与される。

投与量は投与対象、症状、投与方法などにより異なるが
、一般には大または動物に対して一日当り、有効成分と
して１〜１１０００ｆｎの範囲内から選択される。

次に、この発明を実施例により説明する。

実施例１ （１）２−ニトロ−４−（４−ニトロベンジルオキシ）
−５−メトキシベンゾイルクロライド（５，８８２）の
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｅ　）溶液をＬ−プロ
リン（２，２１ｙ）、トリエチルアミン（６ｙ）および
水（１０ｍｅ）からなる混合物に加える。反応液を室温
で１時間撹拌し、減圧濃縮する。

残渣を１５％塩酸でｐＨ２に調整し、生ずる沈殿を瀘過
し、水洗し、五酸化リンで乾燥し、エタノールから再結
晶して１−［２−ニトロ−４−（４−ニトロベンジルオ
キシ）−５−メトキシベンゾイル］−Ｌゝ−プロリン（
４，９ｐ）を得る。

ｍｐ：１１６〜１１７．５６Ｃ ＩＲ（ヌジョール）：　　３４００．　１？２０．　１
６１０゜１５２０砿−１ ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ６）ａ：　１．７２−２．１６（
４Ｈ，ｍ）。

３．０−３．５（２Ｈ，ｍ）、　　３．９６（３Ｈ，ｓ
）、　　４．３２−４．５６（ＩＨ，ｍ）、　　５．４
２（２Ｈ，８）＋　　６．９６（ＩＨ，ｓ）＋７．７２
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．８２（ＩＨ，ｓ）
。

８−２６　（２Ｈ＋　ｄ、Ｊ＝ｓ　Ｈｚ　）＋２１’ｌ
−［２−二トロー４−（４−ニトロベンジルオキシ）−
５−メトキシベンゾイル］　−Ｌ７プロリン（４，８ｙ
）、ｌ、１′−カルボニルジイミダゾール（３，４９ｙ
）および乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｅ）からなる
混合物を４０℃で２時間撹拌する。これを−２０℃で水
素化リチウムアルミニウム（１００■）と乾燥テトラヒ
ドロフラン（５０ｍｅ　）からなる混合物に窒素気流中
撹拌下にｇｉＦする。この混合物にさらに水素化リチウ
ムアルミニウム（８０ｒｎｇ）を４回に分け、同温で撹
拌下、１時間を要して加える。水（１０ｍｅ　）を反応
液に加え、生成した沈殿を許去する。Ｐ液を減圧濃縮し
、残渣を酢酸エチルと水との混液に溶解する。有機層を
分取し、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥して、沖過する
。Ｐ液を減圧濃縮して黄色粉末状の１−［２−ニトロ−
４−（４−ニトロベンジルオキシ）−５−メトキシベン
ゾイル］−Ｌ−２−ピロリジンカルブアルデヒド（２，
５ｙ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）：　　１７２０．　１６３０σ−１
ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．６７−２．３３．
（４Ｈ，ｍ）、　　３．１−３．５７（２Ｈ，ｍ）、　
　４．１−４．６１（ＩＨ，ｍ）、　　５．４３（２Ｈ
＋ｓ）、７．２２（ＩＨ，ｓ）、　　７．７４（２Ｈ２
、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）＋７．８９（ＩＨ，ｓ）、　　８
．２７’（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　　９．５９（
ｌＨｌｄ、Ｊ＝３Ｈ２） ＋３１１−［２−二トロー４−（４−ニトロベンジルオ
キシ）−５−メトキシベンゾイル］−り一２−ピロリジ
ンカルブアルデヒド メタノール（７０ｍｅ）および酢酸エチル（２０ｍｌ？
）の混液に溶解した溶液に室温で４時間、５％バラジク
ムー硫酸バリクム（５００〜）を用いて水素化した。触
媒を戸去し、Ｐ液を一減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ルで溶出して１，　２，　３，　１０，　１　１。

１１ａ−へキサヒトローア、１１−ジメトキシ−８−ヒ
ドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ（２．１−Ｃ）（
１．４）ベンゾジアゼピン（３６■）（化合物Ａ）を得
、ついでカラムをテトラヒドロフランで溶出して１，　
２，　３，　ｌｌａ−テトラヒドロ−７−メトキシ−８
−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ（２，１−Ｃ
）（１．４）ベンゾジアゼピン（４３ｒｎｇ）（化合物
Ｂ）を得る。

化合物Ａの物理恒数： ＩＲ（ヌジョール）：３４００．　　１６２０．　　１
５２０側−１ＨＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　：　　１
．５−２．２　（４Ｈ，　ｍ）、　３−４．３６（４Ｈ
，　ｍ）、　　３．６　（３Ｈ．　ｓ）、　　３．８８
（３Ｈ，　ｓ）、　　６．２（ＩＨ．ｓ）、６．９（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７．５６（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ−）化合物Ｂ
の物理恒数： ＩＲ（ヌジョール）：　　３４００，　　１６００，　
　１５１０σ−１ＨＭＲ　　（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　　
δ　　：　　　１．５　−２．１６　（４Ｈ，　　嘗１
１）。

３、１−３．′６（２Ｈ，ｍ）、　　３．８（３Ｈ，ｓ
）、　　３．９−４．１６（ＩＨ，ｍ）、　６．９８（
ＩＨ，ｓ）、　７．１８（ＩＨ，ｓ）。

７、３　（　ＩＨ，　ｓ　）、　９．９〜１０．６（Ｉ
Ｈ，　ｂｓ）実施例２ （１００ｍｔ’）の混合液にとかし、氷水浴で３℃に冷
却する。４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−二ト
ロペンジルクロライド（１８．１’）のテトラヒドロフ
ラン（１００ｍｅ）溶液を上記の溶液へ滴下し、室温で
２時間撹拌する。反応後、減「「−濃縮し、濃縮液を濃
塩酸でｐＨ２．０に調整し、酢酸エチルで抽出し、水洗
後、硫酸マグネシウム」二で乾燥し、活性炭処理し、Ｆ
別後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルより再結晶し、Ｄ
、Ｌ−１−（４−ペンシルオキシ−５−メトキシ−２−
二トロベンゾイル）−２−ピペリジンカルボン酸（１５
，４４ｙ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）：１７１０．　１６５０ｃＩｎ−１
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　１．０−２．０
　（６Ｈ，ｍ）、　　３．２　（２Ｈ。

ｂｓ）、　　３．２９（３Ｈ，ｓ）、　　４−０　４．
５（ＩＨｌｍ）。

５．２４（２Ｈ，ｓ）、　　６．８６ＣＩＨ，ｓ）、　
　７．４２（５Ｈ，ｓ）。

７．８０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ） （２１Ｄ、Ｌ−１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキ
シ−２−二トロベンジル）−２−ピペリジンカルボン酸
（８，２８９）とＮ、Ｎ／−カルボニルジイミダゾール
（６，４８ｙ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｅ　）
混液を４０℃で１時間撹拌すると均一溶液になる。羊の
溶液をドライアイネ−アセトン浴中で−１０そに冷却し
、窒素置換し、水素化リチウムアルミニウム（１，１ｙ
）を少しずつ加える。１゜分後、２０％（Ｖ／Ｖ　）酢
酸水（４０ｔｎｌ）を加える。有機層を分離し、水層を
酢酸エチルで抽出し、抽出物と上記有機層を合わせ、塩
化ナトリクム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、粘性炭で処理し、ｐ別後、減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
：酢酸エチル（１：４）で溶出し、Ｄ、Ｌ　−１−（４
−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−二トロペンゾイ
ル）−２−ピペリジンカルフ゛アルデヒド（７，３５ｙ
）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）：１７３０．　１６４０ｃＩｎ−１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．０−２．０　（６
Ｈ，ｍ）、　　３．２８（２Ｈ・、ｓ）、　　３．９５
（３Ｈ，ｓ）、　　４．０−４．７８（ＩＨ，ｍ’）。

５．２５（２Ｈ，ｓ）、　　７．１０（ＩＨ，ｓ）、　
　７．４２（５Ｈ，ｓ）。

７．８２（ｌＨ２ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　　９．５７及び
９．６８（１：２）（２ピーク、Ｄ、Ｌ　　ＣＨＯＩＨ
）ｆ３＋　　Ｄ、Ｌ−１−（４−ベンジルオキシ−５−
メトキシ−２−二トロベンゾイル）−２−ピペリジンカ
ルブアルデヒド（６，１’）を酢酸エチル（２００ｍｅ
　）とメタノール（５＊ｅ）の混液にとかす。

その溶液を５％バラジクムー硫酸パリクム（１ｙ）を触
媒にし、室温で６時間接触還元する。触媒をＦ別後、母
液を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末
化してり、Ｌ　−９−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，
２，３，４，６，１２ａ　−ヘキサヒドロ−６−オキソ
ピリド（２，１−ｃ　）（１，４）ベンゾジアゼピン（
３，５ｙ）を得る。ｍｐＨ２−１１３°Ｃ■Ｒ（ヌジｇ
　−／Ｉ／）　：　　１６００ｃＩｎ−１Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．０−２．０　（６Ｈ，ｍ）
、　、　３．１６（２Ｈ，ｓ）、　　３．８７（３Ｈ，
ｓ）、　　４．０−５．０　（ＩＨ，ｍ）。

６．９７（ＩＨ，ｓ）、　　７．４７（ＩＨ，ｓ）、　
　７．５４（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−３Ｈｚ）、　　１０．０−１０．３（ｂｒｏａｄ、
ｌＨ）実施例３ （１）２−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−二トロ安息
香酸（２，８８ｙ）、水酸化ナトリウム（１゜０８ｙ）
と水（１０，８＊ｅ）の混合物ニヘンシルフロマイド（
２，７８ｙ）のアセトン（５，４＊ｅ）溶液を加え６５
℃で３時間半撹拌する。水を加えエチルエーテルで洗浄
後、水層を塩酸でｐＨ３，０に調略し酢酸エチルで抽出
、塩化ナトリクム水溶液で洗浄、乾燥後減圧濃縮して２
−ベンジルオキシ−５−メトキシ−６−二トロ安息香酸
（３，７０ｙ）を得た。

ＩＲ（ヌジｇ−ル）：　　１７１５．　１６９０．　１
３７０゜１２７０ｃ＊ ＮＭＲ（ｐＭｓｏ、ａ６）δ：　３．８５（３Ｈ，ｓ）
、　　５．１９（２Ｈ，ｓ）、　　７．２５−７．５５
（７Ｈ，ｍ）（２）塩化チオニル（１，，４５ｙ）、の
ベンゼン（３５＊ｅ＞溶ｏに２−ベンジルオキシ−５−
メトキシ了６−ニトロ安息香酸（１，８９ｙ）を加え、
１時間還流する。溶媒を留去して、残渣をｎ−ヘキサン
で粉末化して２−ベンジルオキシ−５−メトキシ−６−
ニドロベンゾイルクロライド（１，７８ｙ）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）：　　１７７５．　１２７５（！１
１！−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　３．８７（３
Ｈ，ｓ）、　　５．２１（２Ｈ，ｓ）、　　７．４４（
７Ｈ，ｍ）（３）Ｌ−プロリン（０，７６９）を水（１
５ｍ／）とテトラヒドロフラン（７−）に溶解しトリエ
チルアミンを加えてｐＨを９．０に調整する。この溶液
に２−ベンジルオキシ−５−メトキシ−６−ニドロペン
ゾイルクロライド（１，７７ｙ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（２ｏｔｎｅ）溶液を滴下する。その溶液をｐＨ８
，５から９０にトリエチルアミンで調整しながら４０分
室温で反応させる。反応後テトラヒドロフランを減圧下
留去し、水層を濃塩酸でｐＨ１，０にし、析出する結晶
を濾過し、乾燥して、Ｌ−１−（２−ベンジルオキシ−
５−メトキシ−６−ニトロベンゾイル）−−１０リン（
２，１１ｙ）を得た。

工Ｒ（ヌジョール）：　　１７３０．　１６３５．’　
　１４５０゜１３７５、　１２６５ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａａ）’　　：　　１．６７−２．
２７（４Ｈ，ｍ）。

３．１０−３．５３（２Ｈ，ｍ）、　　３．８４（３Ｈ
，ｓ）、　　４．１３−４．４０（ＩＨ，ｍ）、　　５
．１８（２Ｈ，ｓ）、　　７．３６（７Ｈ，ｍ）ｆ４）
Ｌ−１−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシ−６−二
トロベンゾイル）フロリン（７００■）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（２０ｍｌ’）溶液にＮ、Ｎ−カルボニルジ
イミダゾール（５６７■）を加え４０℃で２時間撹拌す
る。後その溶液を−２０−℃に冷却し水素化リチクムア
ルミニウム（９９ｔｎｇ）を加え同温で３０分撹拌する
。水（５１ｎＩりを加えその混合物を濾過しＰ液をｐＨ
８，５に調整し、酢酸エチルで抽出゛、塩化ナトリウム
水溶液で洗浄、乾燥して減圧濃縮してＬ−１−（２−ベ
ンジルオキシ−５−メトキシ−６−二トロベンゾイル）
−２−ピロリジンカルブアルデヒド（０，６２ｙ）を得
だ。

ＩＲ（ヌジョール）：　　１７３０．　１６３０ｃｍ−
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．７０−２．１７
（４Ｈ，ｍ）、　　３．２０−３．５７（２Ｈ，ｍ）、
　　３．８９（３’Ｈ，ｓ）、４．１０−４．４５（Ｉ
Ｈ，ｍ）、５．２３（２Ｈ，ｓ）、　　７．２０−７．
６０（７Ｈ，ｍ）。

９．２０−９．４７（ＩＨ，ｍ） ＋５）Ｌ−１−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシ−
６−二トロベンゾイル）−２−ピロリジンカルブアルデ
ヒド（３３０■）と１０％バラジュウムー炭素（４４０
ｆｎｇ４メタノール（１５ｍ＋’）および酢酸エチル（
３０ｍｅ）の混合物を１時間水素気流下撹拌する。触媒
を許去しｐ液を減圧濃縮して１．２．３．１０．１１．
　ｌｌａ　−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−９，１１
，−ジメトキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ（２，１−
Ｃ’）　（１，４）ペンゾジアゼピシ（１８０■）を得
た。

ＩＲ（ヌジョール）：３３８０．　１６３０．　１６０
０σ−１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）δ：　１．６７−２．
４０（４Ｈ，ｍ）、　　３．３３−３．９９（８Ｈ，ｍ
）、　　４．０７−４．６０（２Ｈ，ｍ）、　　６．１
３−６．９８（２Ｈ，ｍ） −６７：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 〔式中、ＲＩＦｉヒドロキシ基　ＨＭは低級アルコキシ
   基、Ｘは低級アルキレン基、Ｙは式　／Ｎへ　もしくｈ
   Ｋ、’Ａイ°（式や１、・Ｆｉ＊鞄ア２３□や、１意味
   する）で示される基をそれぞれ意味する。えだし、Ｘが
   メチレン基でＲ”＃ｉ６−ヒドロキシ基の時ＫＦｉＲ”
   Ｆｉ９−低級アルコキシ基であシ、ｘがメチレン基でＢ
   ｌが８−ヒドロキシ基の時にＦｉＲｇは７−低級アルコ
   キシ基でＹ＃ｉ式　？Ｓ　で示される基であるものとす
   る］ で示されるベンゾジアゼピン誘導体。 （２）一般式 （式中　Ｈｊ　　はヒドロキシ基または保Ｕされたヒド
   ロキシ基、Ｒ１＃′ｉ低級アルコキシ基、Ｘは低級アル
   キレン基をそれぞれ意味する） で示される化合物を接触還元して　− 一般式 〔式中、Ｒ”＃′ｉヒドロキシ基　Ｒ１け低級アルコキ
   シ基、Ｘは低級アルキレン基、ｘｔｉ式）ｉへもしくす
   る）で示される基をそれぞれ意味する。ただし、Ｘがメ
   チレン基でＲ１が６−ヒドロキシ基の峙ＫＦｉＲ１は９
   −低級アルコキシ基であり、Ｘがメチレン基でＲ１が８
   −ヒドロキシ基の時ＫＦｉＲ”Ｆｉ７−低級アルコキシ
   基で！は式　ｙｌで示される基であるものとする〕 で示されるベンゾジアゼピン誘導体を得ることからなる
   ベンゾジアゼピン誘導体の製法。 （１）　　一般式 〔式中、Ｒ１はヒドロキシ基、Ｒ囃低級アルコキシ昧す
   る）で示される基をそれぞれ意味する。えにし、Ｘがメ
   チレン基でＲ１が６−ヒＦロキシ基の時にはＲ１は９−
   低級アルコキシ基であシ、ｘがメチレン基でＲ息が畠−
   ヒドロキシ基の時には１ｍは７−低級アルコキシ基で！
   は式７ハで示される基であるものとする】 で示されるベンゾジアゼピン誘導体を有効成分として含
   有する抗がん削。