JPH02270881A - １，１―アルカンジオールジカルボキシラート結合抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌剤として効力のある新規化合物心こ関する
。詳細には、ペニシリンカルボキシル基及び／又は特定
のベーターラクタマーゼ阻害物のカルボキシル基がエス
テル化された特定の１，１−アルカンジオールジ力ルポ
キシラ−１・のモノエステル及びジエステル類に関する
。

ペニシラン酸１．１−ジオキシド（サルバクタム）は米
国特許４，２３４，５７９から、効果的なヘーターラク
タマーゼ阻害物であり抗菌剤であることが知られている
。

米国特許４，２４４．９５１において、サルバクタムが
、既知の抗菌性ペニシリン類とメタンジオールにより互
いに結合した式（ＩＸ）のｔ＜２−エステルについて記
載している。

式中Ｒ，は既知の抗菌性ペニシリン類の特定アシル基で
ある。例えば、Ｒ１は２−アミノ−２−フェニルアセチ
ル又は２−アミノ−２−（上−ヒドロキシフェニル）ア
セチルで表わす事が出来る。

１９８２年８月３日発行の米国特許４，３４２．７７２
においてペニシリン類と、例えばペニシラン酸１，１−
ジオキシド、クラプラン酸、６−ベーターハロペニシラ
ン酸の如き、ヘーターラクタマーゼ阻害物を１．１−ア
ルカンジオール基で連結した類似化合物について記載さ
れている。

共に係属中の特許出願箱３００，４２１号（１９８１年
９月９日出願、同じ譲受人に譲渡された）には弐（ＩＸ
）の化合物が記載されている。

式中Ｒ，及びＲ２は特定のアルキル又はアルコキシ基で
ある。

アンピシリン、６−　ＣＤ−（２−アミノ−２−フェニ
ルアセトアミド）〕−ペニシラン酸は米国特許箱２，９
８５，６４８号に記載されている。アモキシシリン、６
−ＣＩ）−（２−アミノ−２−〔■−ヒドロキシフェル
〕−アセトアミド）〕ペニシラン酸は米国特許箱３，１
９２，１９８号及び再発行第２８，７４４号中に記載さ
れている。アモキシシリンのニーアシル誘導体は米国特
許箱２，９８５，６４８．３，５２０，８７６、及び４
，０５３，３６０号中に記載されている。

２−ベーターアセトキシメチル−２−アルファーメチル
−ペナム−３−アルファーカルボン酸１゜１−ジオキシ
ドは米国特許箱４，２５６，７３３号中にヘーターラク
タマーゼ阻害物として有益であると記載されている。

２−ベーク−クロロメチル−２−アルファーメチルペナ
ム−３−アルファーカルボン酸１，１−ジオキシドは米
国特許箱２，０７０，５９２号中にベーターラククマー
ゼ阻害物として記載されている。

６−ベーターヒドロキシメチルペニシラン酸１゜１−ジ
オキシドと１，１−アルカンジオールとの旦スーエステ
ルは米国特許箱４，３４２，７６８号中に記載されてい
る。

６−アルファーヒドロキシメチルペニシラン酸１．１−
ジオキシドの対応する誘導体は同一の譲受人に譲渡され
た、ともに係属中の特許出願第３３８．７９４号（１９
８２年１月Ｈ日提出）中に記載されている。６−アミツ
アルキルーペニシラン酸１゜１−ジオキシド　ヘーター
ラクタマーゼ阻害物は同一譲受人に対して譲渡されたと
もに係属中の特許出願第３８３，３２４号（１９８２年
６月１４日提出）中に記載されている。

本発明は抗菌剤である式（１）の化合物及び特定の、そ
の中間体を提供する。式（１）の抗菌性化合物はホニュ
ウ類の胃腸管から効率よく吸収され、速やかに、ペニシ
リン、ｐｃｏｏｕ、及び／又はベークーラクタマーゼ阻
害物、ＢＣＯＯＨｌ又はそれぞれの塩に分解される。上
述の本発明の化合物は次式の化合物又は医薬として適当
なそのカチオン塩又は酸付加塩である。

！ ハ ／ Ｒ’　０Ｃ＝０ 〔式中＾は（Ｃ、−Ｃ、。）アルキレン、（ＣＩ−ＣＩ
２）アルキリデン、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキレン、
フェニレン、ナフタレン、 あるいはフェニルまたはカルボキシで置換された上述の
アルキレンまたはアルキリデンであり；Ｒ３はＨまたは
（ＣＩ−Ｃ３）アルキルであり、ＲはＰまたはＢであり
、 Ｒ１はＨ，（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、ベンジル、ＣＩ＋
　（１？”）　Ｃｊ、ＣＨ（Ｒ３）Ｉまたはテトラブチ
ルアンモニウムであり、 Ｐは式 （０１はＨ，Ｎｉｌ。、Ｎ３、ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ、４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
または１−メチル−２−メトキシカルボニルビニルアミ
ノであり；Ｒ４はＩ（、ＯＨ，（Ｃ２−Ｃ７）アルカノ
イルオキシ、（Ｃｚ−ＣＩ）アルコキシカルボニルオキ
シまたはＲ５Ｃ６）１４ｃＯｏ　　（式中Ｒ５は■、（
ＣＩ−Ｃ４）アルキル、（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ、Ｆ
Ｘｆｌ：ｆ。

ＢｒまたはＣＮである〕である） である））であり； Ｂは式 （式中、ＹがＨの場合、ＸｌはＨ、ＣＨ，ＯＨまたはＣ
Ｈ（ＲＩｌ）ＮＨｚ　　Ｃ式中ＲｅはＨまたはＣＨ，で
ある〕であり；ＹがＧＥまたはＣＨ３ＣＯ０（７）場合
、Ｉ１はＨ；　およびＸ″は（４，ＢｒまたはＩである
） である〕 弐（１）の医薬として活性な化合物及び塩はＲ１は（Ｃ
Ｉ−Ｃ４）アルキル、Ｈ又はそのアルカリ金属塩であり
良好な塩はナトリウム、及びカリウム塩である。

このような、良好な抗菌剤としては、Ｒ１がＨ又はカチ
オン塩又は酸付加塩、 Ｒ１がＨの式（ｎ）、　（ＩＩＴ）の化合物である。

ＲＣＯＣＲ（Ｒ’）ＯＣ＝０ ＼ 八−ＣＯＯＲ’　　　　　　　　　　　−−−（ＩＩ）
Ｐｄ０ＣＩＩ（Ｒ３）ＯＣ・０ ＼ ＡＣＯＯＲ’　　　　　　　　　−−−（ＩＩＴ）本発
明の化合物から誘導される特に良好なカルボキシル酸、
ＢＣＯＯＨは６−ヘータープロモペニシラン酸、クラプ
ラン酸及び式 の１，１−ジオキソ酸である。（式中のＹ及びＸ′は上
述で明白なもの）。

本発明の化合物（Ｖｌ）においてＲ２が４−Ｒ’Ｃ，Ｈ
４ＣＨ（Ｑ’）ＣＯの化合物では 特に良好なＲ４は■、０■、アセトキシ、ニーブチルカ
ルボニルオキシ、イソブチロキシカルボニルオキシであ
る。

価値ある本発明の化合物中、特に良好なローはＩＩ、Ｎ
）１．、Ｎ、、ヘンシロキシカルボニルアミノ、１−メ
チル−２−メトキシカルボニルビニルアミノであり、特
に本発明の抗菌剤においてはＨ又はＮ１（２が良好であ
る。

ここに示す他の良好な化合物は式（ν）の化合物である
。

式中Ｒ１は■、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、ベンジル、ｃ
ｔ＋ｚｃｇ、ＣＨ□Ｉ又はカチオン形成カルボン酸塩で
ある。カチオンの特に良好なものは、テトラブチルアン
モニウム、アルカリ金属カチオンである。良好なアルカ
リ金属カチオンは、ナトリウム及びカリウムである。

本発明の特に良好な化合物は、Ｒ３がＩＩの化合物であ
る。

Ｐ又はＢ残基の１ツを有する本発明の化合物は上述の如
く中間体として価値があるし、そこに含まれる特定のペ
ニシリン又はベーターラクタマーゼ阻害物のための活性
な前駆薬として価値がある。

例えば、式（ｖ）の化合物でＲ１が（ＣＩ−Ｃ４）アル
キル、Ｈｌ又は医薬として適当なカチオンであり、Ａ及
びＲ３が上述で明白な化合物は、サルバクタムに対する
有益な前駆薬である。式（Ｖ［）でＲ２が４−Ｒ’Ｃ６
Ｈ４ＣＩＩ（Ｑ’）ＧＯでありＲ４が■又はＯＨ，口１
がＮｌｌ□、八とＲ３が上述で明白なもの、Ｒ１が（Ｃ
Ｉ−Ｃ４）アルキル又はＨｌあるいは医薬として適当な
、そのカチオン塩又は塩付加塩である化合物はアンピシ
リン（Ｒ’＝ｌ＋）又はアモキシシリン（Ｒ’・０Ｈ）
の有益な前駆薬である。Ｒ１が例えばＣＨ，ＣＮ、ベン
ジル、又はテトラアンモニウムである（Ｖ）　、（Ｖｌ
）の化合物及び［Ｈが■又はＮＨ２以外の基である（Ｖ
ｌ）の化合物は中間体として有益である。

さらに、Ｂ及びＰ残基の両者を有する本発明の化金物は
、中間体として、有益であるのみならず、抗菌剤として
有益であり、ホニュウ類の胃腸管中に効率よく吸収され
、速やかに、ペニシリン、ベーターラクタマーゼ阻害物
に、は！゛当量、分解する。上述の如く、Ｐ及びＢ残基
の一ツ又は両者にアミノ基を有する式（１）の化合物は
、酸付加塩を製する事が出来る。医薬として適当な酸に
よる塩は、本発明に包含される。例えば、塩酸塩、臭素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒
石酸塩、マレイン酸、フマール酸塩、グルコン酸塩、サ
ッカリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩１．、Ｂ−トルエ
ンスルホンｆｆ１Ｌ　上−クロロヘンゼンスルホン酸塩
、２−ナフタレンスルホン酸塩である。

本発明は次式で代表されるペニシラン酸誘導体に関連す
る。

ｏｏｌ ペニシラン酸誘導体において、二環性骨核に対する置換
基の点線（・・・・・）の結合は、母核面の下側にある
事を示している。このような置換基はアルファー配位と
言われる。反対に、二環性骨核に対する置換基の中広な
線（−）による結合は、その置換基が母核の上側にある
事を示しており、ベーター配位と言う。二環性骨核に対
し、置換基が実線で結合（＝）する場合は、置換基がア
ルファー配位とベーター配位の両者であり得る事を示し
ている。

本発明の式（１）−（ＩＸ）の化合物は式ＨＯＯＣ−Ａ
−ＣＯＯＩ＋で示されるジカルボン酸ジエステル（Ａは
前述で明白なもの）と言う事が出来る。Ｒ１がベンジル
、Ｒ３がＨ、八が（Ｃ１ｌｚ）：＋テある式（ｖ）ノ化
合物は、ヘンシル１．１−ジオキソペニシラノイルオキ
シメチルグルタラートと表わされる。

本発明の式（１）、又は（ＩＩ）の化合物を含む残りの
全てのベーターラククマーゼ阻害物は対応する出発物質
を用いて上述の方法を用いて製するが、このうちＢが式
： （式中、ＹはＨ，Ｘ’はＣＨ（ＲＩｌ）Ｎｌｌｚ　、Ｒ
８はＨ又はＣＨ３である）の化合物は除外される。この
残基を有する式（１）又は（ＩＩ）の化合物の良好な製
造法は、例えば、６−アルファー（ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル）ベニシラナート１．ｌ−ジオキシ
ドの如き保護化したベーターラクタム化合物を用いて反
応せしめる。この化合物を塩ＢＣＯＯＭ、　（＋’１は
Ｎａ、　Ｋはテトラブチルアンモニウム）に変換し、次
に上述の如く、例えば、式（■）′の中間体又は式：　
ＸＣＩＩ（Ｒ’）ＯＣＯ八−ＣＯＯＲ’　の化合物と反
応せしめる。次にアミノ保護基を除去し、（例えば、上
述の接触水素添加により除去）、目的とする、ＸＩがＣ
Ｉ（Ｒ２）ＮＩＬの、医薬として活性のある化合物を製
造する。

式（ＩＩ）の中間体は、Ｒ３・Ｈの場合、以下の如くし
て製する事が出来る。

ＭＸ Ｃ６Ｈｓｅｔ＋２０ＣＯ−Ａ−ＣＯＯＭ　　＋　　ＢＣ
Ｏ□Ｃ１ｌ□Ｘ−ン（Ｘ■）　　　　　　　　　　（Ｘ
ｌｌｌ）（ＩＩ）“ 式中Ａ、　Ｂ、　Ｍ、Ｘは上述の定義のとおり、に２は
Ｘ又はＸより良好な脱離基である。例えばＸがＣ１の場
合、×２はＣＩ４．　Ｂｒ、　Ｉ、ｏｓｏ□ｃＩ！、０
５０２ＣＩＩ、又はトＣＩＩ　３０　Ｃｂ　ｔｌ　ｓ　
Ｓ　Ｏｚ　Ｏであり、特に良好な×２はＢｒ及びＩであ
る。

上述のベンジル半エステルの塩を１．１−ジオキソペニ
シラン酸のハロメチルエステルと反応せしめて１７１が
ヘンシルの式（ＩＩ）の化合物を製する。

次に式（ＩＩ、Ｒ’がＨ）のカルボン酸を常法により単
創するか又は、適当な塩基と反応せしめて、対応する式
（■）′の（Ｍがカルボン酸塩形成カチオン（上述））
塩を製造する。式（■）′のナトリウム及びカリウム塩
を製造する良好な方法は塩基として２−エチルへキサン
酸のナトリウム又はカリウム塩を用いるものである。典
型的には式（ＩＩ）のカルボン酸を酢酸エチル中に溶か
し、攪拌下、ナトリウム（又はカリウム）２−エチルヘ
キサノアートを加え、沈澱した式（■）′の塩を濾過し
て洗浄する。

門がテトラブチルアンモニウムである式（■）′の塩は
対応する酸、ナトリウム又はカリウム塩から製する事が
出来る。例えば、式（ＩＩ）のカルボン酸を用いる場合
、典型的には、水に不離の有機溶媒の存在下、（クロロ
ホルムが良好）、当量の水酸化テトラブチルアンモニウ
ムと反応せしめる。

溶媒層を分離し、留去して生成物を単離する。

式（Ｕ）”の中間体は対応する式（■）＃の化合物とＸ
ＣＨＪ”　（Ｍ、Ｘ、×２は上述で定義したもの）との
反応によりＭＸ”を除去して製する。

式（Ｉ［＋）の中間体は式（ＩＩ）の化合物を製造する
場合の方法、反応条件と同様にして反応せしめて得る事
が出来る。しかし、この場合、ＢＣＯＯＣＲ（Ｒ３）Ｘ
の代りにＰＣＯＯＣＩＩ　（Ｒ３）χのペニシリン同族
体を用いる。例えば、Ｒ３がＨの場合、以下に示す如く
反応せしめる。

（Ｘ■）　　　　　　　（χ■） （ＩＩＩ、Ｒ’＝ＩＩ、Ｑ’＝＃ＮＨ２）　　　　　（
ＩＩＩ、Ｒ’＝Ｍ）ＸＣＨ２Ｘ２（Ｈ［、Ｒ’＝ＣＨ２
Ｘ、Ｑ’−４−Ｎｌ＋２）式中のＡ、　Ｍ、χ、×２及
びＰは上述で定義したものである。アミノ保護基は、除
去する事が出来る。

Ｒ１がＨ又は、Ｎａ、、にの如きアルカリ金属カチオン
である式（Ｕ）〜（ＶＩ）のカルボン酸及びその塩はベ
ーターラククマーゼ阻害物、ＢＣＯＯｌｌ又はペニシリ
ン、ＰＣＯＯＩＩ　（Ｂ及びＰは、上述で定義したもの
）の有益な前駆薬である。このようなヘーターラクタマ
ーゼ阻害化合物として良好な化合物は、Ｒ１がＨ、Ｎａ
又はＫで八とＲ１が」二連で定義したものである式（Ｖ
）の化合物でありペニシラン酸１，１−ジオキシド（サ
ルバクタム）の有益な前駆薬である。

同様に、Ｒ１がｔｌ、　Ｎａ、　Ｋ、　Ｒ２が２．６−
　（ＣＨ３０）　２Ｃ６Ｈ３ＣＯ１Ｃ６Ｈ３０ＣＨ□Ｃ
Ｏ又は４−Ｒ’−Ｃ６Ｈ，Ｃｌ１ＣＮＩｌ□）Ｃｏであ
る式（Ｖｌ）のペニシリン誘導体及び医薬として適当な
、その酸付加塩は対応するペニシリン類の有益な前駆薬
である。これらの特に良好なものはＲ２が （式中Ｒ４がＨ又は０Ｈ）である弐（Ｖｌ）の化合物で
あり、良く知られた抗菌剤アンピシリン及びアモキシシ
リンの前駆薬として有益である。

遊離のアミノ基を含む式（１）の化合物は酸付加塩を形
成する。これらの酸付加塩は本発明の範囲内にある。上
述の酸付加塩はペニシリン化合物における常法に従って
、例えば適当な溶媒（水、酢酸エチル、アセトン、メタ
ノール、エタノール、ブタノール）中の式（１）の化合
物の溶液を化学量論的な量の酸と反応せしめて製する。

もし塩が沈澱したら濾過して得る。一方溶媒の留去又は
、水溶液の場合凍結乾燥により得る事が出来る。特に良
好なものは硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リ
ン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パモエート、過塩素酸
塩、スルホサルチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−
トルエンスルホン酸塩、２−ナフチレンスルホン酸塩、
である。

式（１）の化合物、及びその塩はペニシリン化合物にお
ける常法により精製できる。例えば、再結晶、クロマト
グラフィー等であるがヘーターラクタム環素及びエステ
ル結合の不安定性に注意を支払わねばならない。

本発明の抗菌性化合物の塩を治療に用いる場合、医薬と
して適当な塩を用いる必要がある。しかし、それ以外の
塩を種々の目的に用いる事が出来る。

これらの目的とは、特定の化合物の単離精製、医薬とし
て適当な塩と、その非塩物質の間の相互変換である。

Ｒ２が２．６−ジメトキベンゾイル、フェノキシアセチ
ル、４−Ｒ’Ｃ６Ｈ４ＣＩＩＣＯである式（Ｖｌ）の化
合Ｎｌ２ 物のカルボン酸、その低級アルキルエステル、アルカリ
金属塩、あるいは、（Ｎｌ２）基を有する化合物の酸付
加塩は全てホニュウ類の不７ｅ工（旦■刹）において抗
菌性を有する。この活性はペニシリン化合物における基
本法により検定する。例えば、上述の（Ｉ）、（Ｖ）、
（Ｖｌ）の化合物をマウスに病原菌の培養物を腹腔的接
種して感染させた後に投与する。マウスが１〜１０倍の
ＬＤ＋ｏｏ　（ＬＤ＋。。；標準マウスの１００パーセ
ントが死亡するだめの最少接種量）を受けるような感染
程度を設定する。検定の終りに、細菌を感染させ、本発
明の化合物を投与して生き残った数を数えて化合物の活
性を調べる。式Ｉの化合物、式（ＩＩ）、（ｖ）、（Ｖ
ｌ）のカルボン酸、そのエステル及びアルカリ金属塩は
、経口（ｐ、ｏ）及び皮下注射（ｓ、ｃ、）で投与出来
る。

本発明の抗菌性化合物の不ｌ　旦兆（ｉｎ　　ｖｉｖｏ
）の活性は、ヒトを含むホニュウ類に経口及び非経口的
に投与する事により、細菌感染を制御するのに適当であ
る。これらの化合物はヒトが感染しやすい細菌によって
引き起こされる感染の制御に有益である。

式（ＩＩ）のカルボン酸、特に式： ０．２ の化合物、炭素数１〜４のアルキルエステル、アルカリ
金属塩、特にナトリウム及びカリウム塩はサルハクタム
の経口及び非経口投与による有益な前駆薬であり、ベー
ターラクタマーゼ阻害物として、治療に適応できる。こ
れは米国特許４．２３４．５１９中のサルバクタムに関
して記述されている。

式（Ｖｌ）の抗菌性カルボン酸、特に式：（ＸＸ） の化合物、その（Ｃ＋〜０４）アルキルエステル、医薬
として適当な酸付加塩、カチオン塩はアモキシシリン（
Ｒ’は水素以外）及びアンピシリン（１？’は水素）の
経口、非経口投与による前駆薬として有益である。

ロー又は×１中に遊離のＮＨ□を有する本発明の式（１
）の化合物の医薬として適当な酸付加塩は、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、
マレイン酸塩、フマール酸塩、サクシン酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩
、ヘンゼンスルホン酸塩、とトルエンスルホン酸塩、と
クロロヘンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン
酸塩である。

式（ｎ）、（１）、（Ｖ）又は（Ｖｌ）のカルボン酸化
合物の医薬として適当なカチオン塩の例としては、ナＩ
・リウム、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、アンモニ
うム塩；Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ、Ｎ−ジヘンジルエ
チレンジアミン、エタノールアミン、プロ力インの如き
医薬として適当なアミンによる塩である。

Ｒ■が（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、Ｈである式（ＩＩ）、
（ＩＩＩ）の前駆薬又は医薬として適当なその塩は二種
化合物の生理学的混合物（重量比で１：３〜３：１が良
好）として投与出来る。この混合物を経口又は非経口に
ホニュウ類に投与すると、ヘーターラクタマーゼ阻害物
（ＢＣｏｏｌｌ）及びペニシリン（ＰＣＯＯＩ＋）の混
合物に分裂する。

特定の菌株舌１之五北エヱ　ユニ丈（Ｅｓｃｈｅｒｉ−
ｃｈｊａ　　ｃｏｌｉ）又はス　フィロコ・・カス　ア
ウレウス（鎖社ｈｙ　Ｉ　ｏ　ｃ　ｏ　ｃ　ｃ　ｕ　ｓ
　　並民賄）が、本発明の治療用化合物又はその混合物
に関心するかどうかを決定するために、従来から報告さ
ている不ｌ　堕（ｉｎ　　ｖｉｖｏ）における検定を行
う事が出来る。又、例えばアモキシシリン及びサルバク
タムの１：１混合物又はアンピシリン／サルバクタムの
最少阻害濃度（旧Ｃ）を測定する事が出来る。ＭＩＣは
抗生物質力価検定における国際共同研究（Ｅｒｉｃｃｓ
ｏｎ＋５ｈｅｒｒｉｓによるＡｃｔａ　　Ｐａｔｈｏｌ
ｏｉｃａｅｔ　　Ｍｒｃｒｏ−垣隻堕側ＬＳｃａｎｄｉ
ｎａｖ　　５ｕｐｐ、　２１７．　Ｂセクション＝６４
−６８　　［１９７１）　）により報告された方法で測
定する事が出来る。これは、脳、心臓浸出液（Ｂｌｌｌ
）−寒天及び接種物応答法を用いるものである。−晩、
菌を成長させた試験管を基準接種物として使用するため
１００倍に希釈する（寒天表面上に２０，０００〜１０
、０００ＭＩ胞数１０．００２ｄ、を接種、２ＭＢ）Ｈ
寒天／シヤーレ）。検定化合物の二倍希釈液１２本を用
いるが検定化合物の初期濃度は２００ｍｃｇ　／　ｍｆ
ｌにする。

３７゛Ｃで１８時間後、プレートを読みとる場合単一コ
ロニーは無視する。検定微生物の感応性（ＭＩＣ）は、
肉眼で決定する完全な成長阻害を起す事の出来る最低濃
度として表わされる。

ヒトを含むホニュウ類で、抗菌性のある化合物、その塩
、を用いる場合、化合物は単一で、あるいは他の抗生物
質及び／又は医薬として適当な担体又は希釈剤と混合し
て投与できる。上述の担体、希釈剤は投与の方法にもと
すいて選ばれる。例えば経口投与では本発明の抗菌化合
物を錠剤、カプセル、ローゼンジ、トローチ、粉末、シ
ロップ、エリキシル、水剤、懸濁液の形で基本的な製薬
法にもとすいて用いる事が出来る。活性成分の担体に対
する比は一般に活性成分の化学的性質、溶解性、安定性
、企図する投与量に依存する。経口使用のための錠剤の
場合、一般に用いる担体は乳糖、クエン酸ナトリウム、
リン酸塩である。又錠剤には、デンプンの如き崩壊剤、
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、
タルクの如き潤滑剤を用いる。カプセルとして経口投与
する場合、有益な希釈剤は、乳糖、分子量２０００〜４
０００のポリエチレングリコールの如き、高分子量ポリ
エチレングリコールである。懸濁液を経口に用いる場合
、活性成分を乳化剤、懸濁剤と混合する。必要なら１↑
味剤、香料を加える事が出来る。筋肉性、腹腔自注、皮
下性、静脈性の如き、非経口投与には活性成分の無菌水
溶液を製し、ｐｉ＋を調節して、緩衝化する。静脈性の
場合溶解物の全濃度は等張となるようにしなくてはなら
ない。

上述の如く、本発明の抗菌性化合物は、ヒトに投与する
が、この場合投与量は臨床的に用いられている他のペニ
シリン抗生物質とあまり差がない。

医師はヒトへの投与量を決定するが、患者の年令、体重
、感受性、病気の症状の程度により変化する事が期待さ
れる。

本発明の抗菌性化合物は、１日に体重１ｋｇにつき２０
〜１００ｍｇで経口投与する。非経口的には、１日に１
０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量を分散して投与する
。あらゆる場合には、この範囲を越えて投与する必要が
あるかもしれない。

以下の実施例及び製造例は、例示のためにのみ示しであ
る。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は重クロロホルム
（ＣＤ（Ｊ！、）、重ジメチルスルホキザイド（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ）中の溶液で測定し、ピークの位置は、テトラ
メチルシランから低磁場ｐｐｍで記載しである。次の略
号をピーク形に対して用いる。ｂｓ、　　ｌ］広単線；
ｓ＋単線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ２四重線；ｍ、
多重線。

整考：ｌ＋Ｌ　　］ Ａ、」ニー５７Ｘ−１，４−シクロヘキザンジカルボン
ー儀四ソヘンジルエ犬尤ル　　　　−−−−−−−−−
−−−−−−−２０ｍｌの１町１−フ゛タノール（温）
に２容かした１、０ｇ（２，８ミリモル）のジベンジル
上ｉｙヌ−１，４−シクロヘキサンジ力ルポキシラ−１
・の溶液に、１０　ｄのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かし
た１、９ｇの水酸化カリウムの溶液を加える。室温で１
晩攪拌後、懸濁した混合液を留去し水に溶かしてｐＨ５
，３にする。３０分後希塩酸でｐＨ５，２５にし、沈澱
した固形物をｐ過して取り再び希炭酸水素ナトリウム水
に溶かず。

これをｐＨ５，２５にして沈澱物を得る。精製したモノ
エステルは’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）ｐＨ１ｍで
は１．１−２．３　（ｍ、　ｌ０Ｈ）、５．１　（ｓ、
　ＩＩＩ）　、７．３３（ｓ、　５Ｈ）。

Ｂ　、　、：ｇ−Ｌ■乙オ火デヤ−久久テニ上２００ｍ
！−（−ブタノールに溶かした１０ｇのジベンジルテレ
フタラ−１・の温溶液に、１００雁の↓−ブタノール及
び１０ｍρの水に溶かした１、９ｇの水酸化カリウム溶
液を加える。混合物を室温で６０時間撹拌し、溶媒を真
空上留去する。残すを水に溶かし、工程への如く、ｐｌ
＋　５．３にし、目的のモノエステルを５６％収率で得
る。ｍ、ｐ、　１．７８’Ｃ１’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ）ｐｐｍ　　（デルタ）　　：　５．３（ｓ、
　２）１）、７．４（ｓ、　５Ｈ）、８．１（ｓ、　４
Ｈ）；　　赤外線吸収スペクトル、１６９０ｃｍ−’、
１７１０ｃｍ−’。

ベンジルアルコール（２２５ｍＥ）中で、ジヘンジルテ
レフクラート（１５ｇ）を当量の水酸化カリウムで１晩
、室温にて攪拌して、ケン化しエチルエーテルで粉砕し
７５％収率でモノベンジルテレフタラートのカリウム塩
を得る。

参考側−） 一’、１ｘ−Ｌ２−シクロヘキサンジカルボン酸モノへ
！〉惚坏エスール ２００ｍ１のトルエンに溶かした１５．４ｇ（０，１０
モル）の無水メス−１，２−シクロヘキサンジカルボン
酸の溶液に、５０厩のトルエンに溶かした１０．８ｇ（
０，１０モル）のヘンシルアルコールの溶液を滴下する
。

混合物を室温で１時間攪拌し、６０°Ｃに加温して１時
間６０°Ｃに保つ。溶媒を濃縮して少量にし、冷却し沈
澱を濾過して生成物のモノエステルを得る。

一方、１−ルエン中の反応混合物を当量のエタノール性
水酸化カリウムと反応せしめ、モノベンジルエステルの
カリウム塩を得る。ナトリウム塩はメタノール性水酸化
ナトリウムを用いて同様に得る。

以下に示す無水ジカルボン酸を用い上述の如く反応せし
めて、対応するモノヘンシルエステル、無水グルタル酸
（トルエン中、１晩還流）１ｍ水、　之７−１．２−シ
クロブタンカルボン酸無水フタル酸、 無水１，２−ナックレンジカルボン酸 ３．４−フランジカルボン酸 ２．３−ピリジンジカルボン酸 ２．３−ピラジンジカルボン酸 実１本「」− ベンジル１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメ±灰
スｌクサ：廿 ２００ｄのクロロホルムと２５ｍＦの水に溶かした９、
２ｇ　（０，０４４モル）のヘンジルスクシナート半エ
ステルの混合液に、４０％の水酸化テトラブチルアンモ
ニウム水溶液を、はげしく攪拌下、ｐ■８．５になるま
で加える。クロロホルム層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
２）　シて真空上濃縮して油状物を得る。これを２００
ｍｆｆ１のトルエン及び１６．５ｇ　（０，０４４モル
）のヨードメチルベニシラナート１．１−、ジオキシド
と混合する。混合物を３０分間攪拌し、４００−の酢酸
エチルで希釈する。沈澱するよう化テトラブチルアンモ
ニウムを濾過して除く。ｐ過動を１００　ｍｆｌの酢酸
エチルで洗浄し、炉液と合併して、Ｎａ１ｌＣＯ。

（ＩＸｌｏｏｄ）　、水（１ｘｌＯＯｍｆｆｉ）　、食
塩水（ｌ　ｘ　１００ｍ）で洗浄し乾燥して（Ｎａ２Ｓ
Ｏ２）真空濃縮すると油状物を得る。シリカゲル（Ｉｋ
ｇ）によるクロマトグラフィーで、１：１酢酸エチル／
ヘキサン（Ｖ／Ｖ））で溶出し８．５ｇ（４３％）の白
色固形物を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｆ）ｐｐｍ　（デルタ）：１
．４５（ｓ、　３ｔｌ）、１．６３（ｓ、　３Ｈ）、２
．７７（ｓ、　４Ｈ）　、３．４７（ｄ、　２Ｂ）、４
．４３（ｓ、　ＩＨ）、４．６２（ｔ、　ＬＨ）、５．
１７（ｓ、　２８）、５．８４（ＡＢカルチット、２Ｈ
）　、７．４（ｓ、　５Ｈ）。

適当なモノベンジルエステルから、同様にして次の化合
物を製する。

ａ、　ベンジル１，１−ジオキソペニシラノイルオキシ
メチルグル　ｍ− （６１％収率）　−’ｌ（−ＮＭＲ（ＣＤＧ＃３）ｐｐ
ｍ　　（デルタ）　：１．４２（ｓ、　３ＨＬ　１．６
（ｓ、　３Ｈ）、　１．８−２．２（ｍ、　２Ｈ）、　
２．２８−２．６８（ｍ、　４Ｍ）、　３．４５（ｄ、
　２Ｈ）、　４．４（ｓ、　１）ＩＬ　４．６（ｔ。

Ｉｎ）、　５．１４（Ｓ、　Ｉｔ（）、　５．８（ＡＩ
３カルチット、　２Ｈ）、　７．３７（Ｓ、　５Ｈ）。

ｂ、　ヘンシル１，１−ジオキソペニシラノイルオキシ
メチルアジバート （４７％収率）　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＧｊ！３）ｐｐ
ｍ　　（デルタ）＝１．４６（ｓ、　３ｔｌ）、　１．
６３（ｓ、　３０）、　１．５３−１．８６（ｍ、　４
８）。

２．２２−２．６（ｍ、　４ＨＬ　３．４６（ｄ、　２
８）、　４．４２（ｓ、　ｌ１ｌ）。

４．６Ｃｔ、　ＩＨ）、　５．１３（ｓ、　２ＨＬ　５
．８２（ＡＢカルチット。

２Ｈ）、　７．３３（ｓ、　５Ｈ）。

Ｃ５ヘンシル１．１−ジオキソベニシラノイルオキシメ
　ルジメ　ルマロ　−・ （７３，８％収率）　　’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ＋）
ｐｐｎｌ（デルタ）：１、．４（ｓ、　　３ｔｌ）、　
　１．５３（ｓ、　　９Ｈ）、　　３．４５（ｄ、　　
２Ｈ）、　　４．４（ｓ。

Ｈ１Ｌ　４．５６（ｔ、　　１ｌｌ）、　　５．２２（
ｓ、　　２Ｈ）、　５．７８　（へＢカルテッｈ、　２
Ｈ）、　７．３５（ｓ、　５Ｈ）。

ｄ、　ベンジル１，１−ジオキソペニシラノイルオキシ
メチル　マロ　−ト （４５％収率）　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤにｉ！３）ｆｌ
ｐｍ　（デルタ）：１、．４３（ｓ、　３Ｈ）、　１．
６（ｓ、　３Ｈ）、　３．４６（ｃｌ、　２Ｈ）、　３
．５３（ｓ、　２ＨＬ　４．４２（ｓ、　ＩＨ）、　４
．６（ｔ、　ＩＨ）、５．２（ｓ、　２Ｈ）。

５．８５（ＪＩＢカルテッｈ、　２Ｈ）、　７．３９（
ｓ、　５Ｈ）；赤外線吸収スペクトル（ヌジョール）　
ｃｌｌｌ−’：　１７９５．１７９０゜ｅ、　ヘンシル
１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルセパカー
ト （５４％収率）油状物　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ３）Ｉ
ｌｌｐｍ　（デルタ）：　１．２−１．９（ｍ、　１８
Ｈ）、　２．１−２．５（ｍ、　４Ｈ）、　３．４（ｄ
。

２Ｈ）、　４．４（Ｓ、　ＩＨ）、　４．６（ｔ、　１
ｔｌ）、　５．０ｓ、　２Ｈ）。

式中Ａは、出発のモノベンジルエステルで定義したもの
である。

ｇ、一方１７．０　ｇ　　（０，０６６５モル）のナト
リウム１，１−ジオキソベニシラナート、１８．０　ｇ
　　（０，０６３４モル）のヘンシルクロロメチルアジ
パート、６．７ｇ　（０，０２０モル）の臭化テトラブ
チルアンモニウム、３００ｍＩｌのアセトンの混合物を
窒素ガス下、１晩加熱還流する。アセトンを留去し、残
すを３００ｍ１の酢酸エチルに溶かず。水（１５ｆ）＋
＋ｆｆ１）を加え、有機層を分離し、水層を新たに酢酸
エチル（１，５０ｍｌ　）で抽出する。

有機層を合併し水（３ｘ　２５０＃Ｌ！り食塩水（２Ｘ
１５０ｍｄ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ、５０４）　ｌ、、
真空上濃縮して油状物を得る（３］、、８ｇ）。油状物
をシリカゲルで２：１ヘギサン／酢酸エチルにて溶出し
てクロマトグラフィーにて精製し極性の小さい不純物を
除く。次に１：１、酢酸エチル／ヘキサンで溶出し生成
物の両分を留去し２７．３ｇ（８９，５χ）の生成物を
得る。

上述の方法を用い、アルキルがエチル、且−プロビル、
イソプロピル、且−ブチル、イソブチルであるアルキル
半エステル、メチル半エステルを上述のヘンシル半エス
テルの代りに用いて反応せしめ、対応するアルキル１．
１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルジカルポキシ
ラートを得る。

実新ｌ灯−Ｊ□ ナトリウム１．１−ジオキソペニシラノイルオキシメチ
ル　ス　シ　− ７５ｄのテトラヒドロフランに溶かした８、４ｇ（０，
０１９モル）のベンジル１，１−ジオキソペニシラノイ
ルオキシメチル　スクシナートの溶液をテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）　中の、４ｇの１０χ側／會）パラジウ
ム−炭素の懸濁液中に加え還元装置を用いて、５０ｐｓ
　ｉ（３゜５２Ｋｇ／ｃｍ２）の水素ガス圧にて振とう
する。３０分後、炉遇して触媒を除き、７５ｄのＴＩＩ
Ｐで洗浄する。合併したが液を真空上留去し、７５Ｉｄ
の酢酸エチルに溶かす。この溶液に３．０７ｇ　（０，
０１９モル）のナトリウム２−エチルヘキサツアー１・
を攪拌下加える。１５分後沈澱を濾過し、ジエチルエー
テルで洗浄し窒素ガス下乾燥し、６．８ｇ（９５χ）の
白色固形物を得る。

同様にして、ナトリウム２−エチルヘキサノアートを加
えても沈澱が出来ない場合を除き、次のナトリウム塩を
得る。沈澱を形成しない場合は、エチルエーテルを加え
て沈澱させる。

ａ、ナトリウム１．１−ジオキソペニシラノイルオキシ
メチルグル　−−１− （９３χ収率）　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）ｐｌ”ｍ　
（デルタ）：　１．４８（ｓ。

３ＨＬ　１．６３（ｓ、　３Ｈ）、　１．６−２．７（
ｍ、　６Ｈ）、　３．２２−３．９８（ｍ、　２Ｈ）、
　　４．６８（ｓ、　ＩＩＩ）、　　４．８−５．１３
（ｍ、　ＩＨ）、　５．８６（へＢカルテ・ント、　　
２＋１）　。

ｂ、ナトリウムＨ１−ジオキソペニシラノイルオキシメ
チルアジバート （７９χ）　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）ｐｐｍ　（デル
タ）：　１．４６（ｓ、　３ＨＬ１．６３（ｓ、　３ｔ
ｌ）、　１．４４−Ｌ、Ｓ（ｍ、　４Ｈ）、　２．１−
２．６（ｍ、　４ｔｌＬ３．１−３．９６（ｍ、　２Ｈ
Ｌ　４．５６−４．７６（Ｈ００ピーク、重複Ｃ−３Ｈ
）、　５．０−５．１６（ｍ、　　ＬＩＤ、　５．９２
　（へＢカルテ・ント、２■）。

Ｃ，ナトリウム１．１−ジオキソペニシラノイルオキシ
メチルジメチルマロ　− （９４，５χ収率）　”　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）ｐ
ｐｍデルタ：　１．３３（ｓ。

６Ｈ）、　　１．４４（ｓ、　３ｔｌ）、　１．５８（
ｓ、　３Ｈ）、　３．１６−３．９（ｍ。

２Ｈ）、　　４．６５（ｓ、　　ＩＨＬ　　４．９３−
５．Ｈｍ、　　ＩＩＩＬ　　５．９３（へＢカルテッｌ
−，２＋１）、　　赤外線吸収スペクトル（ヌジョール
）、　１．７８０ｃｍ−’。

ｄ、ナトリウム１．１−ジオキソペニシラノイルオキシ
メチルマロ　−ト （８８χ収率）’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）ｐｐｍ（デル
タ）：１．４５（ｓ、　３）１）。

１．６（ｓ、　３ｔｌ）、　３．２−３．９３（ｍ、　
２Ｈ）、　４．６６（ｓ、　ＩＨ）。

４．９６−５．１３（ｍ、　ＩＨ）、　５．８８　（Ａ
Ｂカルチット、２Ｈ）。

ＣＩｌ□マロナートの水素原子は０２０処理で交換され
る。

ｅ、ナトリウム１，１−ジオキソベニシラノイルオキシ
メチルセハカー （８０％収率）　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）ｐｐｍ（デル
タ）：１．２−１．７（ｍ、　１８Ｈ）、　２．１５（
ｔ、　ＩＨ）、　２．４５（ｔ、　２Ｈ）、　３．４５
（ｄ。

ＩＨ）、　　３．６５−３．７５（ｄｄ、　ＩＨ）、　
４．７５（ｓ、　ＩＨ）、　５．１５−５．２５（ｍ、
　ＩＨ）、　５．８−６．０　（ｄｄ、　２Ｂ）；　　
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−Ｉ：　１５７０
．１７７０．１８００゜ｆ、　実施例１で得られた他の
ベンジルエステルを上述の方法で水素添加し、対応する
ナトリウム塩に変換する。対応するカリウム塩は、上述
の方法によりカリウム２−エチルヘキサノアートを用い
て得る。

９酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し針状結晶を得実珈側
［□「八 結晶性、１．１−ジオキソペニシラノイルオキシＬチル
アジピン　　　− ４００雌のアセトン中に４８．５ｇ（０，１９モル）の
ナトリウム１．１−ジオキソベニシラナ−１・、４８．
０ｇ（０，１７モル）のベンジルクロロメチルアジバー
ト、１９．３ｇ（０，０６モル）の臭化テＩ・ラブチル
アンモニウムを加える。混合物を窒素ガス下−晩加熱還
流し、１５して、アセトンで洗浄し、炉液を留去する。

残すを５００ｍｆｆ１の酢酸エチルに溶かし、食塩水、
水、２５０戚の食塩で順々に洗浄し乾燥する（ＭｇＳＯ
ｎ）。

真空下、溶媒留去し、８９．６ｇの淡黄色油状物を得る
。油状物を２５０ｍβの酢酸エチルに溶かし、２０．０
ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を３．５２ｋｇ／ｃ
ｍ２の水素ガス圧にて１時間水素添加する。さらに、１
５ｇの新たな触媒を加えた後、２．５時間、水素添加を
行う。触媒を濾過して除き、濾過物をアセトン（１５０
０ｍｌ）で洗浄し、合併したが液と洗浄液を、真空下留
去し粘性油状物を得る。これを１．５０　ｍｌのアセト
ンに溶かし、水をゆっくり加えると、結晶化し始める。

さらに８００戚の水を加え、３０分攪拌後、結晶性生成
物を濾過して得る。これを水で洗浄後、風乾し、５８．
２ｇの表記カルボン酸を得る。

酢酸エチルで再結晶し結晶性モノハイドラ−１・を得る
。ｍ、ｐ、　１００−１０２°００元素分析　Ｃ＋ｓｔ
ｈ＋ＯＪＳ・Ｈ□０として計算値：　Ｃ，４４，０（１
；　Ｉ、　５．６６、　Ｎ、　３．４２：実測値：　Ｃ
，４３，９３；　Ｈ，５，６５；　Ｎ、　３．４２゜結
晶構造はＸ−線クリスタログラフィーにより確認。

！Ｊｉ３！Ｌｉ すｌ・リウム１．エージオキソペニシラノイルオキシメ
チル　上３ｙ久　１，４−シクロヘキサンジカル３．０
６ｇ　（０，０３６モル）の炭酸水素ナトリウム、５．
４６ｇの（０，０１８モル）のカリウムヘンシル　ｌｊ
７久−Ｃ４−シクロヘキザンジカルボキシラート、５０
ｍ１の水及び５００ｍｆｆのクロロホルムの混合物に、
６．１７ｇ　（０，０１８モル）の硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウムを加え室温で一晩攪拌する。層を置部（
シ、水層をり１：］ロホルムで２回抽出し、合併したク
ロロホルムを乾燥して留去する。出来たテトラブチルア
ンモニウム塩をメチレンクロライド（２（ｂ＋＋ｆ）に
溶かし、２０成のブロモクロロメタン中にＯ“Ｃで滴下
する。混合物を室温で７０時間攪拌し、溶媒を留去し残
すに酢酸エチルを加える。沈澱した臭化テトラブチルア
ンモニウムを濾過して除去し、炉液を、乾燥（Ｎａ２Ｓ
０４）シ、真空下留去して５ｇ（９１％）の粗生成物を
得る。シリカゲルクロマトグラフィーで、１：３酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出し、］　、　９ｇ　（３５％）の
目的生成物を油状物として得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（：Ｉ！３）ＨＩ）ｍ　　（デルタ
）　、１．０−２．４（ｍ、　１０ＩＩ）、　５．１（
ｓ、　２Ｈ）、　５．７（ｓ、　２Ｈ）、　７．３（ｓ
、　５ｔｌ）。

Ｂ、ベンジル１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメ
チル　斗う−：Ｌ入−１．．ｌ−シクロヘキサンジン々
−ノ↓（ｊ↓に→ニーエイ□４シｍ−、、ト、、、−、
、、、、、、、−、、、、−１００ｍｐ、のアセトンに
熔かした４、２ｇ　（１３，５モル）のベンジル　りロ
ロメチル　生立ｌス　１，４−シクロヘキサンジ力ルポ
キシラート、３．６３ｇ　（１４，２ミリモル）のナト
リウム１，１−ジオキソベニシラナートの溶液を一晩加
熱還流する。アセトンを留去し、酢酸エチル（１００ｍ
Ｒ）を加え、溶液を水で３回洗浄する。次に食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空
下留去し、粗生成物を得る。これを、シリカゲルによる
カラムクロマトグラフィーで、１：１、酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出し５．３ｇ　（７８％）の生成物を油状物
で得る。これを次の工程に用いる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ］＋）ｐＨ１ｍ　　（デルタ）　
１．３　１．６５（ｍ、　６Ｈ）。

１．６５−２．６（ｍ、　１０Ｈ＞、　３．４（ｄ、　
２ｔｌ）、　４．４（ｓ＋　ｌ１ｌ）。

４．５５（ｔ、　ＩＩｌ、　５．Ｈｓ、　２Ｈ）、　５
．８（ｑ、　２ｔｌ）、　７．３（ｓ。

５Ｈ）：　　赤外線吸収スペクトル（ＣｔｌＧＮ３）ｃ
ｍ−’＋　１７３０゜１７６０、１８１０゜ Ｃ１工程Ｂで製したヘンシルエステル２．５ｇ（４，９
ミリモル）の５０ｍ！中の酢酸エチル溶液に、窒素ガス
下、１．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加える。混合物を
１〜２気圧の水素ガス下２０分間接触水素添加する。

触媒をが過して除き、０．８２ｇ　（４，９ミリモル）
のすｌ・リウム２−エチルへキザノアートを炉液に加え
る。室温で３０分間攪拌後、１八量に濃縮し３倍量のエ
チルエーテルを加える。沈澱した表記化合物を鋸過して
取り、エーテルで洗浄し、窒素で乾燥し、１．７ｇ　（
７０％収率）の生成物を得る。

’ＩＩ−ＮＭＲ（０２０）ｐｐｍ　（デルタ）　、１．
３−２．４（ｍ、　１６Ｈ）。

３．４−３．６（ｍ、　２Ｈ）、　４．６（ｓ、　ｌ１
ｌ）、　４．９−５．０（ｍ、　Ｉｔｌ）。

５．７（ｑ、　２＋１）、赤外線吸収スペクトル（ＫＢ
ｒ）　ｃｍ−’。

１５６５、　１７６０．　１８１０．　１７８０゜ｎ１
□↓ 結晶性、１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチル
　上プｌスー１．４−シクロヘキサンカルボン１００　
ｍｆｌの酢酸エチルに溶かした６、０７ｇ（１２ミリモ
ル）のベンジル１，１−ジオキソペニシラノイルオキシ
メチル　上ｉノスー１．４−シクロヘキサンジ力ルポキ
シラートの溶液に窒素ガス下３．２ｇの１゜％Ｐｄ／Ｃ
を加える。混合物を５０ｐｓｉ　（３，５２ｋｇ　／　
ｃｍ２）にて振とうし４５分間水素添加する。混合物を
が過し、炉液を真空上濃縮して油状物を得、放置により
結晶化させる。生成物を窒素ガス下酢酸エチル／ヘキサ
ンで再結晶し、２．３５ｇの結晶性生成物を得る。これ
は一部油状物が混在している。これを酢酸エチル（１０
０ｍｆｆｉ）に溶かし、当量のナトリウム２−エチルヘ
キサノアートを加える。沈澱したナトリウム塩を４５分
間攪拌して１八量に濃縮する。

エチルエーテルを加え、完全に沈澱させる。ナトリウム
塩を濾過して取りエーテルで洗浄後窒素ガス下乾燥する
。ナトリウム塩を水（５０ｍｊりに溶かし、塩酸で酸性
にし、混合物を酢酸エチルで抽出する。これを乾燥し、
（Ｎａ２Ｓ０４）真空下、溶媒留去し、残すを、酢酸エ
チル／ヘキサンで結晶化する。

窒素ガス下、乾燥し、１．８５ｇ　（３７％）の生成物
を得る。ｍ、Ｐ、　Ｈ８．５〜１］、９°Ｃ，Ｘ−線回
折により結晶を確認。’ｌ（−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！３）
Ｉ）ｌ１ｍ（デルタ）　、　１．４（ｓ、　３Ｈ）。

１．４−１．５５（ｍ、　４Ｈ）、　１．６（ｓ、　３
Ｈ）、　２．０５−２．１５（ｍ。

４Ｈ）、　　２．２５−２．４５（ｍ、　２Ｈ）、　３
．４−３．．６（ｍ、　２１＋）、　４．４（ｓ、　Ｉ
■Ｌ　４．６−４．６５（ｍ、　ＬＨ）、　５．７−５
．９５（ｄｄ、２Ｈ）。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’、　１７００
．１７６０゜１７８０．１８０００ 実１」［−足 １．１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルテレ３０
０ｍρの水に溶かした１８．５３　（０，０６２モル）
のカリウム　ベンジルテレフタラートの溶液に、６００
ｄのクロロホルム、ｌｏ、３８ｇ（０，１２１モル）の
炭酸水素ナトリウム、２０．９５ｇ（０，０６２モル）
の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを加える。混合物
を室温で３時間攪拌し、有機層を分離する。水層を２回
クロロホルムで抽出する。有機層を合併し、乾燥（Ｎａ
ｚＳＯ４）　シて留去すると、ベンジルテレフタラート
のテトラブチルアンモニウム塩を得る。これを２５ｍ２
のメチレンクロライドに溶かし、１００戚のブロモクロ
ロメタンにＯ″Ｃで加える。混合物を室温に加温し、−
晩攪拌する。実施例５に記載の方法で、生成物を単離、
精製し、表記のジエステルを結晶として得る。ｍ、ｐ、
６４−６６°Ｃ，ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）ｐｐｍ　
（デルタ）：　　５．３（ｓ、　２１０．５．９（ｓ、
　２Ｈ）、　７．３（ｓ、　５）１）、　１３．１（ｓ
、　４Ｈ）、　　赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ
−’：　　１７２０．　１７３５゜Ｂ、ベンジル１．１
−ジオキソペニシラノイルオキシメチル−レフ　−一ト ２００ｄのアセトンに溶かした、６．３４ｇ　（０，０
２１モル）のベンジルクロロメチルテレフタラート、５
．５８ｇ　（０，０２２モル）のナトリウム１．１−ジ
オキソベニシラナート、２．２４ｇ（０，００６９モル
）の臭化テトラブチルアンモニウムの溶液を窒素ガス下
、１８時間加熱還流する。アセトンを留去し、残すを酢
酸エチルに溶かして３回水洗する。これを乾燥して（Ｎ
ａｚＳＯ４）留去し、ｌ１ｇの粗生成物を得る。これを
２０％２ｃｍのシリカゲルカラムで、酢酸エチル／ヘキ
サン１：１で溶出させ、精製する。生成物の両分を留去
して１０　ｇ　（９６％）のベンジルエステルを油状物
として得る。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ３）ｐｐｍ　（
デルタ）　　：　１．４（ｓ、３Ｈ）、　　１．５（ｓ
、３Ｈ）、　３．４（ｄ、　　２Ｈ）。

４．４（ｓ、　ＩＩＩＬ　４．６　（ｔ、　１ｔｌ）、
　５．４（ｓ、　２Ｈ）、　６．Ｈｑ。

２ｌ−１）、　７．４（ｓ、　５Ｈ）、　　８．１（ｓ
、４Ｈ）　、赤外線吸収スペクトル（ＣＩＩＧＬ＋）ｃ
ｍ−’＋　１７２５．１７４５．１７８０．１８］、０
゜ｃ、　　５０ｍ１ｌの酢酸エチルに溶かした、工程Ｂ
で得られた９ｇのヘンシルエステルの溶液を、減圧にし
て、空気を除き、窒素ガス下に置く。これに、２．５ｇ
の１０％パラジウム−炭素を加える。混合物を２０分間
、３気圧で水素添加する。これを濾過し、酢酸エチルで
洗浄する。ｒ液と洗浄液に２．９８ｇのナトリウム２−
エチルヘキサノアートを加え３０分間攪拌する。さらに
５０ｍの酢酸エチルと５０ｍβのエチルエーテルを加え
る。これを濾過して、エチルエーテルで洗浄する。−晩
乾燥後、５．８ｇ　（７５％）の結晶性ナトリウム塩を
得る。

Ｄ、　　５０ｄの水に溶かした、上で得たナトリウム塩
１ｇの溶液に、５　ｒｔｒＲの塩酸を加え、混合物を７
５ｍ１の酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを真空下濃
縮し、スラリーを得る。沈澱が熔けるまで酢酸エチルを
加える。溶液をゆっくり攪拌しながら、ヘキサンを、室
温で加え、混濁させる。これを蒸気浴上で加温し、溶液
にする。数滴のヘキサンを加え、室温に冷却し、冷蔵庫
中に置く。結晶を濾過して取り窒素ガス下乾燥し、９０
０ｍｇの（９５％）表記の酸を得る。ｍ、ｐ、　１６７
−１６９°Ｃ（分解）、’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｐ
ｐｍ　　（デルタ）　、１．４（ｓ、　３Ｈ）、　１．
５（ｓ、　３Ｈ）。

３．４＜ｄ、　　２Ｈ）、　　４．６　　（ｓ、　　Ｉ
ＩＩ）、　　５．１．−５．３（ｍ、　　２Ｈ）、　　
６．１（ｑ、　２Ｈ）、　８．Ｈｓ、　４Ｈ）、　　赤
外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’、　　１７００
．１７５０．１７８０．１８１０　。

災施炭−旦 ナトリウム１．１−ジオキソペニシラノイルオキシ実施
例５、工程Ａの方法に従い、４５ｍ２の水及び５００ｄ
のクロロホルム中１７．０ｇ　（０，０５８モル）のカ
リウムヘンシルイソフタラードを、そのテトラブチルア
ンモニウム塩にする。この場合過剰のブロモクロロメタ
ンを用いて反応する。粗生成物、１５ｇを酢酸エチルに
溶かし、４５ｇのシリカゲル中に加える。溶媒を除去し
、シリカゲルをシリカゲルカラム（８インチ）上に乗せ
、酢酸エチル／ヘキサン１：３で溶出させる。生成物を
含有する両分を留去し、目的のジエステルを油状物とし
て得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＧｉ！ｓ）ｐｐｍ　　（デルタ）　
、　５．３（ｓ、　２Ｈ）、　５．９（ｓ、　　２ＨＬ
　７．３（ｓ、　５Ｈ）、　８．０−８．３（ｍ、　　
３Ｎ）、　　８．５５（ｔ。

Ｈ１）。

Ｂ、ベンジル１，１−ジオキソペニシラノイルオキシ実
施例イ゛−ｍ− １２，２２ｇ　（０，０４モル）のヘンシルクロロメチ
ルイソフタラード、１０．７５ｇ（０，０４２モル）の
ナトリウム１，１−ジオキソベニシラナート、４．１３
ｇ（０，０１３４モル）の臭化テトラブチル　アンモニ
ウム、４００ｍ１のアセトンの混合物を３０時間加熱還
流する。アセトンを留去し、酢酸エチルと交換する。溶
液を水（３回）、食塩水（１回）で洗浄し、乾燥する（
Ｎａ２ＳＯ４）。

溶媒を留去し、残すをシリカゲルカラムで、エチルエー
テル／ヘキサン（６５：３５）にて溶出してカラムクロ
マトグラフィーを行い４１％収率で、生成物を油状物と
して得る。’ＩＩ　　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！ｓ）ｐｐｍ　
（デルタ）　、　　１−３（ｓ＋　３８）、　　１−５
（ｓ＋　３Ｂ）、　３．４（ｄ、　２１＋）。

４．５（ｓ、　ＩＩＩ）、　４．６（ｔ、　１ｔｌＬ　
５．３（ｓ、　２Ｈ）、　６．０（ｑ。

２Ｈ）、　７．４（ｓ、　　５Ｈ）、　７．５−７．７
（ｍ、　１！Ｉ）、　８．１−８．４（ｍ。

２Ｈ）、　８．７−８．８（ｍ、　ＩＩＩ）、赤外線吸
収スペクトル（Ｋｌｌｒ）ｃｍ−’：　１７２０．１７
５０．１８０５゜Ｃ，８，１４ｇ　（０，０１６モル）
の工程Ｂで製したヘンシルエステル、２５ｇの１０％Ｐ
ｄ／Ｃ１Ｃ１５Ｏの酢酸エチルの混合物を実施例７、工
程Ｃの方法に従い、水素添加する。混合物をｐ過して触
媒を除き、２．７ｇ（０，０１６モル）のナトリウム　
２−エチルヘキサノアートを加える。２０分間攪拌した
後、スラリーを１八量に濃縮しエチルエーテルを加えて
、完全に沈澱させる。出来た結晶を濾過して取り、窒素
ガス下乾燥し、６．３３ｇ（９０％）の表記ナトリウム
塩を得る。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐＰｍ　（デルタ）
　　：　１．３（ｓ、　３８）。

１．５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．３−３．４（ｍ、　Ｉ
Ｈ）　、　３．５−３．６（ｍ、　ＩＨ）。

４．５５（ｓ、　ＩＨ）、　５．０−５．２（ｍ、　２
Ｂ）、　６．０５（ｑ、　２Ｈ）、７．４５（ｔ、　Ｉ
ＩＩ）、　７．８−８．３（ｍ、　２Ｈ）、　８．５（
ｂｓ、　ＬＨ）、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−
’：　１５７５．１６２０．１７４０゜１８１０゜ 実１ テトラブチルアンモニウム　６−ＣＤ−（２−［１−メ
チル−２−メトキシカルボニルビニルアミノ）〕−〕２
−フェニルアセトアミド〕ベニシラー５４＝ −一ト ３００滅のクロロホルムに３９．３ｇの６−１：Ｄ−（
２−アミノ−２−フェニルアセトアミド〕）ペニシラン
酸・３水和物を加え、５０ｍ１の水を加え、４０％水酸
化テトラブチルアンモニウム水溶液の添加により混合物
のｐＨを８．５に調整する。層を分離し、水層を硫酸ナ
トリウムで飽和し、新しいクロロホルムで抽出する。こ
の抽出物および最初の下層を合わせ、溶媒を蒸発させ、
総量で約２５０ｄとした。

この溶液に１．５０　ｍｆｌのアセト酢酸メチルおよび
３０ｇの無水硫酸マグネシウムを加える。混合物を３時
間加熱還流した後放置して沈降させ、暖い有機層をデカ
ントする。透明なりロロホルム溶液を放置して冷却し、
表題化合物の結晶を５２％の収率で得る。ｍ、ｐ、　１
８２−１８４°Ｃ（分解）　。’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｌ＋）ｐｐｍ　（デルタ）：　０．８−２．０（ｍ、　
４Ｈ）、　１．８８（ｓ、　３Ｈ）。

３、Ｃ３，６（ｍ、　８Ｈ）、　３．６（ｓ、　３）１
）、　４．１７（ｓ、　ＩＨ）、　４．５８（ｓ、　ｌ
１ｌ）、　５．０５（ｄ、　ＩＨ）、　５．３８−５．
６（ｍ、　２Ｈ）、　６．７８（ｄ、　ＩＩＩ）、　７
．３５（ｓ、　５Ｈ）、　９．４（ｄ、　Ｉｎ）。

奈考貨−１ テトラブチルアンモニウム　６−〔Ｄ−（２−〔１−メ
チル−２−メトキシカルボニルビニルアミノ）−１−（
４−ヒドロキシ−フェニル〕アセｉ・アミド　　ベニシ
ー　− ３００ｍβのジクロロメタンに４１．９ｇの６−（１−
アミノ−２−〔４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド
）ペニシラン酸３水和物および５０瀬の水を加え、４０
％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液を用い、ｐｌ
＋を８．５に調整する。３層になる。上の層を除き、硫
酸ナトリウムで飽和した後ジクロロメタンで抽出する。

抽出液を中央の層および下層と合わせ、その混合物をｍ
蒸発させ、油状物を得、それはアセトン中でこねると結
晶化する。

これは４４．６ｇのテトラブチルアンモニウム　６−（
２−アミノ−２−Ｃ４−ヒドロキシフェニル］−アセト
アミド）ベニシラナートである。

上記の塩を１５０ｍ１のアセト酢酸メチルに加え、懸濁
液を透明な溶液が得られるまで（８分間）約６５℃に加
熱する。混合物を放置して冷却し、生じる固体をが過に
より回収する。固体はアセト酢酸メチル続いてジエチル
エーテルで洗浄し、４９．２５ｇのテトラブチルアンモ
ニウム６−　（２−（１−メチル−２−メトキシカルボ
ニルビニルアミノ〕−２−（４−ヒドロキシフェニル〕
アセトアミド）ベニシラナートの結晶を得る。

食ノｌ舛−」− Ａ、クロロメチル　６−ＣＤ−（１−〔１−メチル−２
−メトキシカルボニルビニルアミノ〕２−フェニルアセ
トアミド）〕ペペニシラン酸２．９ｇ　（０，０６２モ
ル）のテトラブチルアンモニウム−１−（Ｄ−（２−Ｃ
Ｉ−メチル−２−メトキシカルボニルビニルアミノ〕−
２−フェニルアセトアミド）〕ベニシラナートに５００
ｄのクロロヨードメタンを加え、室温で１時間攪拌する
。混合物を濃縮し、Ｉｋｇのシリカゲル上、８０：２０
（容量比）の酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とし、７５
ｍｆづつ分画するクロマトグラフィーを行う。分画５−
１３を合わせ、蒸発乾固して黄色油状物を得る。

この油状物はｔｒｉの容積比の同じ溶媒を溶出液づ７− とするクロマトグラフィを再び行い、３０．６　ｇ　（
８０％）の目的のクロロメチルエステルをあわ状物とし
て得る。’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）ｆｉｌ）ｍ　　
（デルタ）：１．５（ｓ、　　３Ｈ）、　　１．５７（
ｓ、　３Ｈ）、　１．９（ｓ、　３Ｈ）、　３．６５（
ｓ。

３８）、　４．４　（ｓ、　ＩＩＩ）、　４．６５（ｓ
、　ＩＨ）、　５．１２（ｄ、　Ｉｔｌ）。

５．４２−５．７　（ｍ、　２Ｈ）、　５．７５（二重
のｄ、　２Ｈ）、　６．８（ｄ。

１ｌ−ＩＬ　７．４　（ｓ、　５）ＩＬ　９．３５（ｄ
、　Ｉｔｌ）。

Ｂ、ヨードメチル　６−１：Ｄ−（２−（１−メチル−
２−メトキシカルボニルビニルアミノ〕−２−フェニル
アセトアミド）〕ペペニシラン 酸述のクロロメチル　エステル４．９６ｇ（１０ミリモ
ル）および７．５ｇ　（５０ミリモル）のよう化ナトリ
ウムを５０ｄのアセトンに加え、終夜攪拌する。混合物
を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解
して、３Ｘ５０ｍｌの水、ｌＸ５Ｍの食塩水で洗浄後乾
燥しくＮａｚＳＯａ）濃縮すると、６．０ｇの生成物を
淡黄色あわ状物として得る。石油エーテル中でこね、淡
黄色を得る、５．２ｇ　（８９％）。

Ｃ１上記の工程をテＩ・ラブチルアンモニウム６−１：
Ｉ）−（２−［］−］メチルー２−メトキシカルボニル
ビニルアミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル〕アセト
アミド）〕−〕ペニシラナートヲ出発ｌｙとして行い、
工程へにおいてジメチルホルムアミドを共存溶媒として
使用すると、アモキシシリンエナミンのヨードメチル　
エステルを得る。

実差眉」− ６−ＣＤ−（２−アミノ−２−フェニルアセｉ・アミド
）〕ペニシラノイルオキシメチル　上う７　；１ニムに
」夕」ビ臼ｆＬ仁乙良冴弘Ｚ酸塩蓋１−−Ａ、ベンジル
　６−〔Ｄ−（２−（１−メチル−２−メトキシカルボ
ニルビニルアミノ）］−］２−フェニルアセトアミド〕
ペニシラノイルオキシメチル　上ｉ／久　１．４−シク
ロへ土準ｙマＪ」個臼］ヨレ】トーーー□□□−−２、
２２ｇ　（３，２８ミリモル）のテトラブチルアンモニ
ウム　６−　（］）−（２−（１−メチル−２−メトキ
シカルボニルビニルアミノ］−２−フェニルアセトアミ
ド）〕−ベニシラナートおよび１　、００ｇ（３，２３
ミリモル）のヘンシル　クロロメチル　生立ニス１．４
−シクロヘキサンジ力ルポキシラートを１．ＯＯｍｌの
アセトンに溶解し、室温で終夜攪拌する。アセトンを蒸
発させ、酢酸エチルに置換する。溶液は水で洗浄し、乾
燥後（Ｎａ　２　Ｓｏ　４　＞　Ｘｌｌ溶媒を留去する
。得られた粗物質はシリカゲル上に、４０　：　６０の
酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とするクロマトグラフィ
ーにより精製し、１．５ｇ　（５３％）の生成物を得る
。

Ｂ、上記工程Ａで得たヘンシルエステル１．５ｇ（２，
０８ミリモル）を２５ｍ１のアセトンに溶解し、２０．
１ｄの０．ＩＮ塩酸を加える。混合物を１０分間攪拌し
、更に２．０ｍｌの０．ＩＮ塩酸を加え、溶媒を留去す
る。

残渣に１５ｍ１の水を加え、少量の酢酸エチルを含むエ
チルエーテルで２度抽出する。抽出液に０．７５ｇの１
０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加え、５０ｐｓｉ（３，５２ｋｇ／
ｃｍ２）の水素圧下３０分間振とうする。触媒を炉去し
、炉液を凍結乾燥して７００ｍｇの生成物を得る。赤外
スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１６８０．１７００
．１７５０．１８００゜’＋１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）ｐ
ｐｍ　（デルタ）　　：　１．２５（ｓ、　３１（Ｌ　
Ｌ、４５（ｓ、　　３ＨＬ　　１．８−２．０（ｍ、　
４Ｈ）、　２．０５−２．４（ｍ、　４Ｈ）。

３．２５−３．５５（ｍ、　　２Ｈ）、　　４．３５（
ｓ、　　ＩＩＩＬ　　５．０７（ｂｓ、　　ＩＩＩ）。

５．３５−５．４５（ｍ、　　ＩＨ）、　　５．５５（
ｑ、　　ＩＨ）、　　５．６５−５．８５（ｄｄ。

２）１）、　　７．３−７．６（ｍ、５１（）、　　８
．９（ｂｓ、　　ｌ１ｌ）、　　９．４５（ｄ、　　３
１ｉ）。

実１」トール ６−　ＣＤ−（２−アミノ〜２−〔４−ヒドロキシフェ
ニル］アセトアミド）］−ペニシラノイルオキシメチル
　上ｉｚスス−，４−シクロヘキサン−ジカルボン　声
　声 Ａ、ベンジル　６−　（Ｄ−（２−［１−メチル−２−
メトキシカルボニルビニルアミノ］−２−〔４−ヒドロ
キシフェニル〕アセトアミド）］ペニシラノイルオキシ
メチル　上】ｌ久−１゜□にり３り辷Σ土脳し２ζ左四
述」コ乙プニ１−０．５ｇ　（１，６１ミリモル）のヘ
ンシル　クロロメチル　上プｌス　１，４−シクロヘキ
サンジ力ルポキシラ−１・および１．１４ｇ（１，６１
ミリモル）のテトラブチルアンモニウム　６−１：Ｄ−
（２−（１−メチル−２−メトキシカルボニル−ビニル
アミノ〕−２−〔４−ヒドロキシフェニル〕アセトアミ
ド）〕ベニシラナートを５０ｍ１のジメチルホルムアミ
ドに溶解し、室温で終夜攪拌する。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、３度水で洗浄後、食塩水で洗浄し、乾燥
する（ＮａｚＳＯ４）。溶媒を真塵工留去する。

残渣に新しい酢酸エチルを加え、再び水、食塩水で洗浄
後乾燥し、蒸発させて最後のジメチルホルムアミドを除
く。残渣は７：３の酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とす
るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５００
ｍｇ（４２％）の精製されたジエステルを得る。

Ｂ、上記工程Ａで得た精製されたジエステル０．５ｇ（
０，６７８ミリモル）を２５ｍｆｔのアセトンに溶解し
、６．８雄の０．ＩＮ塩酸を加える。１０分間攪拌後、
更に１．０滅の０．ＩＮ塩酸を加え、アセトンをＵ下留
去する。

残渣を水およびエチルエーテルに分配し、水層をエーテ
ルで洗浄する。水層に０．３５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒
を窒素雰囲気下加え、その混合物は５０ｐｓｉ　（３，
５２ｋｇ／ｃｍ”）の水素圧下終夜水素添加する。混合
物を濾過して触媒を除き、水性炉液を凍結乾燥して２０
０■（５０％）の表題化合物を得る。’Ｈ−）ＪＭＲ（
ＤＭＳＯ−１）６）ｐｐｍ　＜デルタ）：　１．１−２
．７（ｍ、　１６Ｈ）、　３．４−４．０（ｂｓ。

ＩＩＩ）、　　４．３−４．５（ｍ、　　ＩＩＩ）、　
　５．０−５．２（ｍ、　　ＩＩＩＬ　　５．４−６．
０（ｍ、　３ＨＬ　６．７−７．６（ｄｄ、　４Ｈ）、
赤外スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７００．　１
７７０．３００帆３５００゜丈夫Ｊ順−利 ナトリウム　６−（２−フェニルアセトアミド）ペニシ
ラノイル−オキシメチル　ジメチルマロナー　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　□Ａ、ヘンシル　６−（２−フェノキシアセトアミド
）ベニシラノイルオキシメチルジメチルマ旦す− ５０ｍｆｉのジメチルホルムアミドに３．８８ｇ（０，
０１モル）のカリウム　６−（２−フェノキシアセトア
ミド）ベニシラナートおよび２．７ｇ　（０，０１モル
）のヘンシル　クロロメチル　ジメチルホルム−１・を
加え、室温で３時間攪拌する。混合物を１５０　ｍｌの
酢酸エチルに注ぎ、３Ｘ５０戚の水、■×５０ｍ１の食
塩水で洗浄し、乾燥後（Ｎａ２ＳＯ４）真空上蒸発乾固
する。残渣を少量の酢酸エチルにとり、シリカゲル（２
００ｇ）のカラムに移す。カラム１：１の酢酸エチル／
ヘキサンで溶出する。生成物の分画をあわゼ、真屋工濃
縮して、２．０ｇの生成物を無色油状物として得る。’
ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３）Ｉｌｌｐｍ　　（デルタ
）　　：　１．４２（ｓ、　９Ｈ）　。

１．５（ｓ、　３Ｈ）、　４．４（ｓ、　ＬＨ）、　４
．５（ｓ、　２Ｈ）、　５．１３（ｓ。

２Ｈ）、　５．４−５．８６（ｍ、　４Ｈ）、　６．８
−７．５（ｍ、　５Ｈ）、　７．３（ｓ。

５＋１）。

Ｂ、　２．０ｇ（３，４ミリモル）の上記工程への生成
物、４０ｍ１の酢酸エチルおよび２．０ｇの１０％パラ
ジウム炭素触媒の混合物を５０ｐｓ　ｉの水素圧下４５
分かきまぜる。更に１グラムの触媒を加え、３０分間攪
拌を続ける。混合物をか過し、ケーキを酢酸エチルで洗
浄する。が液および洗液を攪拌しながら０．５６ｇ（３
，３７ミリモル）のすｌ・リウム　２−エチル−ヘキサ
ノアートを加える。攪拌を続けながら等量のエチルエー
テルを加える。沈澱した固体を３０分間攪拌して顆粒と
し、消散してエーテルで洗浄し、窒素雰囲気上乾燥する
と１．３５ｇ　（７７％）の表題ナトリウム塩を得る。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）ＩＩＩｌｍ　（デルタ）：１
．３３、（ｓ、　９Ｈ）、　１．４（ｓ、　３Ｈ）、　
４．４−４．６（ｓ　Ｃ幅広いシングレン１−の頂上に
］、３Ｈ）、　５．５（ｂｓ、　２Ｈ）、　５．８（ｄ
ｄ、　２１＋）、　６．６３−７．３３（ｍ、　５Ｈ）
。

こ−に１≦ｂ翁上−モ２リ−」 ナトリウム　６−（２−フェノキシアセトアミド）ペニ
シラノイルオキシメチル　グル　−−１−Ａ、ベンジル
　６−（２−フェノキシアセトアミド）ペニシラノイル
−オキシメチル　グルタ５０ｍβのジメチルホルムアミ
ドに３．８８　ｇ　（０，０１モル）のカリウム　６−
（２−フェノキシアセトアミド）ベニシラナート、２．
７ｇ　（０，０１モル）のヘンシル　クロロメチル　グ
ルタラードを加え、混合物を３時間攪拌した後３．０ｇ
　（０，０２モル）のよう化ナトリウムを加え終夜攪拌
を続ける。反応混合物に１５０雄の酢酸エチルを加え反
応を停止させ水（３Ｘ５０ｍＲ）　、食塩水（Ｉ　Ｘ５
０ｓＲ）で洗浄し乾燥する（Ｎａ２ＳＯ４）。Ｕ下溶媒
を留去すると、６、Ｏｇの油状物を得るのでシリカゲル
ｌ（３００ｇ）酢酸エチル／ヘキサン溶媒（１，：１．
）をン容出？夜とするカラムクロマトグラフィーを行い
精製する。生成物分画を濃縮して５．０ｇ　（８５％）
の無色油状物を得る。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３）ｐｐｍ　（デルタ）　
　：　１．４５（ｓ、　３Ｈ）。

１、．５５（ｓ、　　３Ｈ）、　　１．．７３−２．１
６（ｍ、　　２８）、　　２．１６−２．６（ｍ。

４ＨＬ　　４．４（ｓ、　　ＩＨ）、　　４．５（ｓ、
　　２Ｈ）、　　５．０５（ｓ、　　２Ｈ）。

５．４−５．８３（ｍ、　　２Ｈ）、　　５．７３（ｓ
、　　２１＋）、　　６．６６−７．４（ｍ。

５）１）、　　７．２８（ｓ、　　５Ｈ）。

Ｂ、工程Ａで得た生成物５．０ｇ　（０，００８５モル
）、５０ｍ！の酢酸エチルおよび５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ
触媒を３気圧の水素圧下１時間水素添加する。更に２．
５ｇの触媒を加え２時間水素添加を続ける。ケイソウ土
を通してｆ過し、酢酸エチルで洗う。炉液と洗液をあわ
せ（２０Ｍ）　、きれいなフラスコに注ぎ、６．１３ｍ
１のナトリウム　２−エチルヘキサノアートを溶解した
酢酸エチル（０，２３ｇ／　ｍＲ）を加−える。３０分
間攪拌後等量のエチルエーテルで希釈し′／７５過する
と２．２５ｇ　（５１％）のすｌ・リウム塩を得る。’
Ｈ−ＮＭＩＩ（ＤｚＯ）ｐｐｍ（デルタ）：　１．４（
ｓ、　３ｔＤ、　１．４３（ｓ、　３Ｈ）。

１．４−２．５（ｍ、　６ｌ−１）、　４．４−４．８
（ＨＯＤ）、　５．４６（ｂｓ、　２Ｈ）。

５．７３（ｂｓ、　２Ｈ）、　６．６４−７．４（ｍ、
　５Ｈ）。

実漏Ｌ−」７ ナトリウム　６−（２，６−シメトキシヘンズアミド）
ペニシラノイルオキシメチル　ジメチルマロ−ト ４．０２ｇ（０，０１モル）のナトリウム　６−（２□
６−シメトキシベンズアミド）ベニシラナート、３．３
ｇ（０，０１モル）のベンジル　クロロメチルジメチル
マロナ−１・および３０ｍ！のジメチルホルムアミドの
混合物を２５°Ｃで６０時間攪拌し、ベンジル　６−（
２，６−シメトキシベンズアミド）ペニシラノイルオキ
シ−メチル　ジメチルマロナートを得た実施例の方法で
生成物を単離し精製する（収率６５％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！ｚ）ｐｐ竹（デルタ）：　１
．４６（ｓ、　９！Ｄ。

１．６（ｓ、　３Ｈ）、　３．７８（ｓ、　６Ｈ）、　
４．３８（ｓ、　Ｉｔｌ）、　５．１６（ｓ。

２）１）、　５．５−６．１．（ｍ、　４Ｈ）、　６．
５３（ｄ、　２１＋）、　７．１−７．４３（ｍ。

ＩＨ）、　７．３（ｓ、　５Ｎ）。

５０ｍ１の酢酸エチルに溶解した３、５ｇ（５，７ミリ
モル）のこのヘンシルエステルに２．５ｇの１０％Ｐｄ
／（Ｊ［を加え、混合物を５０ｐｓ　ｉの水素圧下１時
間水素添加する。触媒を枦去した後、炉液に等モルのす
ｌ・リウム　２−エチルヘキサノアートを溶解した酢酸
エチルを加える。エチルエーテルを加えて生成物のナト
リウム塩を沈殿させ、演歌すると１．９５ｇ（６３％）
の収量で表題化合物を得る。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）ｐ
ｐｍ　＜デルタ）　　：　１．３３（ｓ、　６ＨＬ　１
．４２（ｓ、　３Ｈ）。

１．６（ｓ、　３Ｈ）、　３．７３（ｓ、　６Ｈ）、　
４．４−４．８（ＩＩＯＤ信号）。

５．５−５．８（ｍ、　２Ｈ）、　５．７８（ｄｄ、　
２Ｈ）、　６．６（ｄ、　２１０゜７．１３−７．４６
（ｍ、　ｌ１ｌ）；赤外スペクトル（ＫＢｒ）：　１７
８６ｃｍ”’。

災隻開−■ 前の実施例の方法を２．２ミリモル規模のナトリウム　
６−（２，６−シメトキシヘンズアミド）ベニシラナ−
１・とヘンシル　クロロメチル　グルタラードの反応に
適用し、定量的収率でヘンシル６−（２，６−シメトキ
シヘンズアミド）ペニシラノイルオキシメチル　グルタ
ラードを油状物として得る。’Ｉｔ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ
［＋）Ｉ）ｐｌｎ　（デルタ）：　１．．１８（ｓ、　
３Ｈ）、　１．６１（ｓ、　３Ｈ）、　１．７−２゜２
（ｍ、　２Ｈ）　、　２．２−２．６２（ｍ、　４Ｈ）
、　３．８（ｓ、　６８）、　４．３８（ｓ、　ＩＨ）
、　５．０８（ｓ、　２ｔｌ）、　５．５−６．０６（
ｍ、　４Ｈ）、　６．５（ｄ、　２Ｈ）、　７．１−７
．３８（ｓ、　１．ｔｌ）　、　７．３（ｓ、　５Ｈ）
。

１．４ｇ（２，２ミリモル）の上記ベンジルエステルの
Ｐｄ／Ｃ触媒による水素添加は、前の実施例で用いた方
法で行い、ナトリウム　２−エチルへキザノアートによ
るナトリウム塩への変換で、０．８７ｇ（７２，５％）
のナトリウム６−（２，６−シメトキシヘンズアミド）
ペニシラノイルオキシメチル　グルクラ−１・を得る。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）ｐｐｍ　（デルタ）：１．４
３（ｓ、　３Ｈ）、　１．５８（ｓ、　３Ｈ）、　１．
５−２．５（ｍ、　６ＨＬ３．７５（ｓ、　６Ｈ）、　
４．４−４．７（ＨＯＤ信号）、　５．５−５．９（ｍ
、　４ｔｌ＞　。

６．６（ｄ、　２Ｈ）、　７．１３−７．５（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、　　赤外スペクＩ・ル（ＫＢｒ）：　１７Ｂ６ｃ
ｍ−’。

災巖拠−旦 クロロメチル　１，１−ジオキソペニシラノイルオキシ
メチル　グル　−一・ ３．９ｇ　（０，００８４モル）のヘンシル　１，１−
ジオキソ−ペニシラノイルオキシメチル　ゲルタラ−１
・を５０ｄのテトラヒドロフラン（ＴＩＩＦ）に溶解し
た溶液を３．Ｏｇの１０％パラジウム炭素の存在下、バ
ール水素添加装置を用い’５０ｐｓｉ　（３，５２ｋｇ
　７ｃｍ２）の水素圧下水素添加を行う。触媒をｖ５過
により除去し、ケーキ状物はＴＨＦで洗いが液を真空上
濃縮して３．５ｇの粘張油状物を得る。油状物を２５戚
のクロロホルムに溶解して、１０戚の水の上に層積し、
攪拌しながら４０％テトラブチルアンモニウム　ブロマ
イドの添加によりｐＨを８．０に調整する。クロロホル
ム層を分離し、水層をクロロホルム（２Ｘ３０滅）で抽
出する。合わせたクロロホルム層を乾燥しくＮａｚＳＯ
４）、真空上濃縮して５．８ｇの油状物を得、それを３
５ｍｅのヨードクロロメタンに溶解し、１５時間攪拌す
る。真空上濃縮してシリカゲル上クロマトグラフィーを
行うと（酢酸エチル／ヘキサン）、０．２０（６％）の
表題化合物を得る。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ
　（デルタ）：　１．４４（ｓ、　３ｔｌ）、　１．６
３（ｓ、　３Ｈ）、　１．８２−２．２（ｍ、　２Ｈ）
、　２．２６−２．７（ｍ、　４Ｈ）、　　３．４８（
ｄ、　２ＨＬ４．４３（ｍ、　ＬＨ）、　４．６３（ｔ
、　ｌｈ）、　５．７２（ｓ、　２Ｈ）、　５．８３（
ＡＢカルチット、２Ｈ）。

会３Ｊ（−１ ６−ＣＩ）−（２−アミノ−２−フェニルアセトアミド
）〕ペニシラノイルオキシメチル　１．１−ジオキソペ
ニシラノイオキシメチル　グルタラード１　　　■　Ｒ
’＝ＨＱ’＝ＮＩＩ　　Ａ＝　ＣＩｏ、２ｇ　（０，０
００５モル）のクロロメチル　１，１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチル　グルタラードを２雌のアセトン
に溶解した溶液に０．３２３ｇ（０，０００５モル）の
テトラブチルアンモニウム６−ＣＤ−（２−（１−メチ
ル−２−メトキシカルボニルビニルアミノ〕−２−フェ
ニルアセトアミド）〕ベニシラナートを攪拌しながら加
える。室温で２０時間攪拌後真空玉溶媒を留去し、残渣
はシリカゲル上７：３の酢酸エチル／ヘキサンを溶出液
とするクロマトグラフィーを行うと０．１８ｇの油状物
を得る。油状性成物を１．５　ｍｌのアセトンに溶解し
、２戚の０．ＩＮＮ塩酸−て更に５　ｍｌの水を加え、
混合物（ｐＨ１，２）を３０分間攪拌する。Ｕエアセト
ンを留去し、水性残渣をエチルエーテル（２Ｘ３０ｍｆ
ｆｉ）で洗浄し、濾過後凍結乾燥して０．１２ｇ（７５
％エナミンより計算して）の塩酸塩を得る。

尖族貫□■ ヨード′メチル　Ｉ、１−ジオニトソペニシラノイルオ
キシメチル　ジメチルマロナート Ａ、クロロメチル　１，１−ジオキソペニシラノイルオ
キシメチル　ジメチルマロナート １０ｇ　（０，０２５モル）のナトリウム　１．１−ジ
オキソペニシラノイル−オキシメチル　ジメチルマロナ
ートを２５ｍ！の水に溶解した溶液に１５０ｄのクロロ
ホルム続いて８．５　ｇ　（０，０２５モル）の硫酸水
素テトラブチルアンモニウムを加える。攪拌しながら炭
酸水素ナトリウムを加える事により水層をｐＨ７，５に
調整する。クロロホルム層を分離し、水層はクロロホル
ム（Ｉ　Ｘ１ｏｏｄ）で抽出する。合わせたクロロホル
ム層は乾燥しくＮａ２ｓｏ＜）、真空上濃縮してクロロ
ホルムをまだ含有する１９．５ｇの粘張な油状物を得る
。油状物を９５ｍ２のクロロヨードメタンに溶解し、終
夜攪拌する。真空上濃縮し、３００ｇのシリカゲル上、
酢酸エチル／ヘキサン１：１（容積比）を溶出液とする
クロマトグラフィーを行うと、７．４ｇ　（７０％）の
クロロメチルエステルを油状物として得る。’Ｉｔ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＮ３）ｐｌ）ｍ　（デルタ）：１．４３（
ｓ、　３Ｈ）、　１．５（ｓ、　６Ｈ）、　１．６（ｓ
、　３１＋）、　３．４５（ｄ。

２８）、　４．３８（ｓ、　ＩＨ）、　４．６（ｔ、　
ＬＨ）、　５．６８（ｓ、　２Ｈ）。

５．８（へＢカルテソ１．２Ｈ）。

Ｂ、　７．４ｇ　（０，０１５６モル）のクロロメチル
　１，１−ジオキソ−ペニシラノイルオキシメチル　ジ
メチルマロナートを５０ｍ１のアセトンに溶解した溶液
にＨ．７５ｇ（０，０７８モル）のよう化ナトリウムを
加え、２０時間攪拌する。真空上濃縮して油を含む固体
を得、それは５０戚の水と１００ｍｆの酢酸エチルに分
配する。水層を分離し、有機層は水（５０ｍＩＶ、）、
食塩水（５０ｄ）で洗浄後乾燥しくＮａ２ｓｏ４）、真
空上濃縮して黄色油状物を得る。１５０ｇのシリカゲル
上、１：１の酢酸エチル／ヘキサン（容積比）を溶出液
とするクロマトグラフィーを行い、８．３ｇ（１００％
）のヨードメチルエステルを透明な活眼油状物として得
る。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ）Ｉｌｐｍ　（デルタ
）：　１．．４８：（ｓ、　３Ｈ）、　１．．５２（ｓ
、　６Ｈ）、　１．６５（ｓ、　３Ｈ）、　３．４６（
ｄ。

２Ｈ）、　４．４５（ｓ、　　１Ｂ）、　　４．６５（
ｔ、　　ｌ１ｌ）、　５．８３（へＢカルチット、　２
ＨＬ　５．９３（ｓ、２Ｈ）、　　赤外（そのま＼）ｃ
ｍ−’：１８］、０−１７３５゜ Ｃ１出発物質を実施例４で示した残りのナトリウムある
いはカリウム塩の一つとし上記の工程を繰り返すと、次
式の化合物を得る （式中＾は実施例４で定義したものであり、ＸはＣβあ
るいは■である）。

実方Ｊ［−匝 ベンジル　６−ＣＤ−（２−（１−メチル−２−メトキ
シカルボニルビニルアミノ）−２−フェニルアセトアミ
ド）］ペニシラノイルオキシメチルグルタ１、ベンジル
　りロロメチル　グルタラード１．５ｇ（３，７５ミリ
モル）のテトラブチルアンモニウム　ベンジルグルタラ
ードおよび２０戚のクロロヨードメタンの混合物を室温
で３時間攪拌し、真型下１縮して粘張な油状物を得る。

油状物を２０ｍ１ｌの酢酸エチルおよび３０ｍ２のヘキ
サンに加え？ＦｉＭしてテトラブチルアンモニウム　ヨ
ーシトを除く。溶媒を真空上留去し、残渣は７５ｇのシ
リカゲル上７０：３０（容積比）の酢酸エチル／ヘキサ
ンを？容出液とするクロマトグラフィーにより精製する
。０，７分毎に分画（１，５ｍｐ、）する。目的の生成
物を含む分画（分画８−Ｈ．）を合わせ、真空上溶媒を
留去し、０．５５ｇ（６２，５％）の目的生成物を得る
。’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＃ｚ）Ｉｌｌｌｌｍ　（デル
タ）：１．６５−２．２（ｍ、　２ｔｌＬ　２．２６−
２．６４（ｍ、　４ＨＬ　５．１（ｓ、　２ｔｌＬ５．
６５（ｓ、　２ＨＬ　７．３（ｓ、　５Ｈ）。

２、０．５５ｇ　（２ミリモル）のヘンシル　りロロメ
チルグルタラート、１．．３７ｇ　（２ミリモル）のテ
トラブチルアンモニウム　６−（Ｄ−（２−（１−メチ
ル−２−メトキシカルボニルビニルアミノ）−２−フェ
ニルアセトアミド）〕ベニシラナートおよび２０成のア
セトンの混合物を室温で終夜攪拌する。アセ１−ンを留
去し、残渣はシリカゲル上６０　：　４０　（容量比）
の酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とするクロマトグラフ
ィーで精製し、１．２ｇ　（８８％）の生成物を油状物
として得る。’ｔｌ−ＮＭＲ（ＣＤ（：Ｌ＋）Ｉ’ｐｍ
　　（デルタ）：　１．４５（ｓ。

３Ｈ）、　１．５３（ｓ、　３Ｈ）、　１．９（ｓ、　
３８）、　１．８−２．２（ｍ、　２Ｈ）。

２．２２−２．６２（ｎ＋、　　４Ｈ）、　　３．６４
（ｓ、　　３！Ｉ）、　　４．４（ｓ、　　ＩＨ）、　
　４．６２（ｓ、　ＩＩＩ）、　５．０５−５．２２（
ｍ、　３ＨＬ　５．４−５．７３（ｍ、　２Ｈ）。

５．７８（ｓ、　　２１（）、　　６．８４（ｄ、　　
１８）、　　７．３（ｓ、　　５．５）、　　７．３４
（ｓ、　　５ＨＬ　　９．３（ｄ、　　ＩＩＩ）　　。

Ａ、１．１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルグル
シル ベンジル　１．１−ジオキソペニシラノイルオキシメチ
ル　グルタラードを実施例２Ａの方法で水素添加する。

炉液から酢酸エチルを留去後、残渣の油状物にイソプロ
パツールを加え、２２°Ｃで６０分間攪拌した後５０°
Ｃに終夜保つ。生じる固体をイソプロパツールに加え、
濾過し、冷イソプロパツールおよびヘキサンで洗浄する
。１．１−ジオキソペニシラノイルオキシメチル　グル
タル酸の結晶を室温で真空乾燥して、６３％の収率で得
る（ｍ、　ｐ、　７６−７８°Ｃ）。

Ｂ、１．１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルジメ
チルマロン　　　　　　　　　　　　−一−１ｏｇのナ
トリウム　１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチ
ル　ジメチルマロナ−１・を１００ｍ１の酢酸エチルに
加え、塩酸（２３ｍＦ　Ｉ　Ｎを５０ｍｐ、の水に加え
たもの）で処理する。混合物を攪拌し、その後放置する
。有機層を分乱し、乾燥後溶媒を″ＸＺ下留去し、残渣
は４００ｇのシリカゲル上］：１の酢酸エチル／アセト
ンを溶出液とするクロマトグラフィーを行う。

生成物分画を合わせ、溶媒を留去する。残った活眼な油
状物をエチルエーテルに溶解し、不溶物をＦ去し、炉液
を蒸発させると、油状物を得、それは器壁をこする事に
より結晶化し、７．２ｇの白色結晶を得る（ｍ、　ｐ、
　１２１−１２３’Ｃ）。

元素−分層 Ｃ＋　４Ｈ　＋　ｑｏｑＮｓとして

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）アルキレン、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿１＿２）アルキリデン、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）シ
   クロアルキレン、フェニレン、ナフタレン、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼ あるいはフェニルまたはカルボキシで置換された上述の
   アルキレンまたはアルキリデンであり；Ｒ＾３はＨまた
   は（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルであり、ＲはＰまたはＢ
   であり、 Ｒ＾１はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ベンジル、
   ＣＨ（Ｒ＾３）Ｃｌ、ＣＨ（Ｒ＾３）Ｉまたはテトラブ
   チルアンモニウムであり、 Ｐは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （（式中Ｒ＾２はＨ、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、Ｃ＿６Ｈ＿５ＯＣＨ＿２ＣＯまたは▲数式、化学式
   、表等があります▼ （Ｑ＾１はＨ、ＮＨ＿２、Ｎ＿３、ベンジルオキシカル
   ボニルアミノ、４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
   ミノまたは１−メチル−２−メトキシカルボニルビニル
   アミノであり；Ｒ＾４はＨ、ＯＨ、（Ｃ＿２−Ｃ＿７）
   アルカノイルオキシ、（Ｃ＿２−Ｃ＿７）アルコキシカ
   ルボニルオキシまたはＲ＾５Ｃ＿６Ｈ＿４ＣＯＯ〔式中
   Ｒ＾５はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである
   〕である） である））であり； Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹがＨの場合、Ｘ＾１はＨ、ＣＨ＿２ＯＨまた
   はＣＨ（Ｒ＾８）ＮＨ＿２〔式中Ｒ＾８はＨまたはＣＨ
   ＿３である〕であり； ＹがＣｌまたはＣＨ＿３ＣＯＯの場合、Ｘ＾１はＨ；お
   よび Ｘ＾３はＣｌ、ＢｒまたはＩである） である〕 の化合物あるいはそれらの医薬として適当なカチオン塩
   または酸付加塩。 ２、Ｒ＾１が（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、Ｈまたはそ
   れらのナトリウムまたはカリウム塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３、ＲがＰである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＾２がＲ＾４Ｃ＿６Ｈ＿４ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＯ
   （式中、Ｒ＾４はＨまたはＯＨ）である特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 ５、ＲがＢである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、Ｂが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、抗細菌有効量の下記式の化合物又はその医薬として
   適当なカチオン塩または酸付加塩および医薬として適当
   な担体からなる哺乳類の細菌感染治療用組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２）アルキレン、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿１＿２）アルキリデン、（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シ
   クロアルキレン、フェニレン、ナフタレン、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼ あるいはフェニルまたはカルボキシで置換された上述の
   アルキレンまたはアルキリデンであり； Ｒ＾３はＨまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルであり、
   ＲはＰまたはＢであり； Ｒ＾１はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ベンジル、
   ＣＨ（Ｒ＾３）Ｃｌ、ＣＨ（Ｒ＾３）Ｉまたはテトラブ
   チルアンモニウムであり、 Ｐは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （（式中Ｒ＾２はＨ、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 Ｃ＿６Ｈ＿５ＯＣＨ＿２ＣＯまたは▲数式、化学式、表
   等があります▼ （Ｑ＾１はＨ、ＮＨ＿２、Ｎ＿３、ベンジルオキシカル
   ボニルアミノ、４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
   ミノまたは１−メチル−２−メトキシカルボニルビニル
   アミノであり；Ｒ＾４はＨ、ＯＨ、（Ｃ＿２−Ｃ＿７）
   アルカノイルオキシ、（Ｃ＿２−Ｃ＿７）アルコキシカ
   ルボニルオキシまたはＲ＾５Ｃ＿６Ｈ＿４ＣＯＯ〔式中
   Ｒ＾５はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである
   〕である））であり； Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹがＨの場合、Ｘ＾１はＨ、ＣＨ＿２ＯＨまた
   はＣＨ（Ｒ＾８）ＮＨ＿２〔式中Ｒ＾８はＨまたはＣＨ
   ＿３である〕であり； ＹがＣｌまたはＣＨ＿３ＣＯＯの場合、Ｘ＾１はＨ；お
   よびＸ＾３はＣｌ、ＢｒまたはＩである） である〕