Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów kwasów dwukarboksylowych 1,1- -alkanodioli, w których grupy karboksylowe resz¬ ty penicylinowej i/lub grupa karboksylowa reszt pewnych inhibitorów [3-laktamazy sa zestryfikowa- ne. Zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwbakte- ryjne.Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4234579 znany jest 1,1-dwutlenek kwasu penicyli¬ nowego (sulbactam) jako skutecznie dzialajacy inhibitor (3-laktamazy i srodek przeciwbakteryjny.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4244951 ujawniono bis-estry o ogólnym wzorze 1, w których sulbactam jest sprzezony poprzez me- tanodiol z ugrupowaniami znanych penicylin o dzialaniu przeciwbakteryjnym. We wzorze 1 Ri oznacza pewne grupy acylowe znanych penicylin, np. grupe 2-amino-2-fenyloacetylowa lub grupe 2-amino-2/p-hydroksyfenylo/acetylowa.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4342772 ujawniono analogiczne zwiazki, w których penicyliny i inhibitory (3-laktamazy, takie jak 1,1- -dwutlenek kwasu penicylanowego, kwas klawu- lanowy i kwasy 6-chlorowcopenicylanowe polaczo¬ ne sa poprzez reszty 1,1-alkanodiolowe.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4540687 ujawniono zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza niektóre grupy alkilowe lub alkoksy- lowe. 20 25 30 Ampicylina — kwas 6-[D-/2-amino-2-fenyloace- tamido/]-penicylanowy, znana jest z opisu paten¬ towego St. Zjedn. Ameryki nr 2985648, amoksycy- lina — kwas 6-[D-/2-amino-2-/p-hydroksy-fenylo/ /acetamido/]penicylanowy, znana jest z opisu pa¬ tentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3192198, a po¬ chodne (3-acylowe amoksycyliny z opisów paten¬ towych St. Zjedn. Ameryki nr nr 2985648, 3520876 i 4053380.Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4256733 znany jest 1,1-dwutlenek kwasu 2|3-aceto- ksymetylo-2a-metylopenamo-3a-karboksylowego ja¬ ko uzyteczny inhibitor (3-laktamazy. 1,1-dwutlenek kwasu 2|3-chlorometylo-2a-mety- lopenamo-3a-karboksylowego ujawniono jako inhi¬ bitor (3-laktamazy w brytyjskim opisie patentowym nr 2070592.Bis-estry 1,1-alkanodioli i 1,1-dwutlenku kwasu 6(3-hydroksymetylopenicylanowego ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4342768.Odpowiednie pochodne 1,1-dwutlenku kwasu 6 -hydroksymetylopenicylanowego równiez sa znane z tego opisu.Stanowiace inhibitory (3-laktamazy 1,1-tlenki kwasów 6-aminoalkilopenicylanowych ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 427 678.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we estry kwasów dwukarboksylowych 1,1-alkano¬ dioli o wlasnosciach przeciwbakteryjnych, które szybko wchlaniaja sie z przewodu pokarmowego 140 291140 291 ssaka, a nastepnie ulegaja bardzo szybkiej prze-r mianie w skladowa penicyline (PCOOH) i/lub skla¬ dowy inhibitor- (3-laktamazy (BCOOH), wzglednie w sóleHycl* fcwiazków.Sposobem wedlug wynalazku wytwarzane sa zwiazki,.^wzorze ogólnym 3 lub ich farmaceutycz- njewslopuszczakie sole kationowe lub sole addycyj¬ ne z kwasem, w którym A oznacza grupe Ci—Ca alkilenowa, grupe (CH8)2C, grupe cykloheksyleno- wa lub fenylenowa, R3 oznacza atom wodoru, n jest równe 0 lub 1, R i R1 sa rózne i R ozna¬ cza P lub B, gdy n jest równe 1, R1 oznacza P lub B, przy czym P oznacza grupe o wzorze 4, w której Q1 oznacza grupe ^H2 a R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe /Ci—C4al- kilo/karbonyloksylowa, B oznacza grupe o wzorze 5, w którym X1 oznacza atom wodoru lub grupe CH2Q1, a gdy n jest równe 0, R1 oznacza atom wo¬ doru a R oznacza P lub grupe o wzorze 5 zdefi¬ niowanym powyzej, w którym X1 oznacza grupe CH2Q1. Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze wyzej okreslony zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Qr oznacza grupe azydowa, benzyloksy- karbonyloaminowa - lub l-metylo-2-metyloksykar- bonylowinyloaminowa przeksztalca sie znanym spo¬ sobem do odpowiadajacego zwiazku, w którym Q* oznacza grupe aminowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku zawierajace grupe P lub B przedstawione sa wzorami 6 lub 7.Gdy R lub R1 we wzorze 3 oznacza B szczegól¬ nie korzystnymi kwasami karboksylowymi o wzo¬ rze BCOOH, od których pochodza zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku jest na przy¬ klad kwas klawulanowy oraz jego 1,1-dwutlenki o t^gólnym wzorze 8, w którym X1 ma wyzej po¬ dane znaczenie.Szczególnis korzystnymi znaczeniami grupy B sa reszty karboksylowych kwasów o wzorze 8, w którym X1 oznacza atom wodoru. Przykladowo, zwiazki o wzorze 9, w którym A i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru lub farmakologicznie dopuszczalny kation, sa cennymi prekursorami sulbactamu, zas zwiazki o wzorze 10, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 11, w któ¬ rym R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksy¬ lowa a Q1 oznacza grupe aminowa, A i R3 maja wyzej podane znaczenie, zas H1 oznacza atom wo¬ doru, a takze farmakologicznie dopuszczalne sole kationowe tych zwiazków oraz ich addycyjne sole z kwasami sa uzyteczne jako prekursory ampicy¬ liny (R4 oznacza atom wodoru) lub amoksycyliny (R4 oznacza grupe hydroksylowa).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku zawierajace grupy P i B sa albo cennymi zwiaz¬ kami posrednimi, albo cennymi srodkami przeciw- bakteryjnymi, które skutecznie wchlaniaja sie z przewodu pokarmowego ssaka, a nastepnie ule¬ gaja bardzo szybkiej przemianie w skladowa pe¬ nicyline i skladowy inhibitor (3-laktamazy, które wywiazuja sie w zasadniczo równomolowych ilos¬ ciach. Zwiazki o wzorze 3 zawieraja wolna grupe aminowa w jednej z grup P i B lub w obu tych grupach i moga tworzyc addycyjne sole z kwasami.Tego typu sole z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami objete sa zakresem wynalazku. Przykla¬ dami takich kwasów sa kwas solny, bromowodo- rowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy, cytry- 5 nowy, jablkowy, winowy, maleinowy, fumarowy, glukonowy, cukrowy, benzenosulfonowy, p-tolue- nosulfonowy, p-chlorobenzenosulfonowy i 2-nafta- lenosulfonowy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne kwasu penicylanowego, którego strukture przedstawia wzór 12. We wzorach pochodnych kwasu penicylanowego linia przerywana obrazuja¬ ca wiazanie podstawnika z ukladem dwupierscie- niowym oznacza, ze podstawnik znajduje sie pod plaszczyzna tego ukladu. O takim podstawniku mówi sie, ze ma on konfiguracje a. Wiazanie przed¬ stawione za pomoca linii rozszerzajacej sie ozna¬ cza, ze podstawnik znajduje sie ponad plaszczy¬ zna ukladu, to jest ma konfiguracje (3. Wiazanie przedstawione jako ciagla linia prosta oznacza, ze podstawnik zwiazany z ukladem dwupierscienio- wym moze miec konfiguracje a lub p.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzerze 3 okreslane sa jako dwuestry kwasów dwukarboksylowych o wzorze HOOC-A-COOH, w którym A ma wyzej podane znaczenie. Przyklado¬ wo, zwiazek o wzorze 13, w którym R4 oznacza atom wodoru, Qr oznacza grupe aminowa, a A oznacza grupe (CH2)2, nazwany zostal bursztynia- nem 6-/2-amino-2-fenyloacetamido/penicylanoiloksy- metylowo-1,1 -dwuoksydopenicylanoiloksymetylo- wym.Ponadto, w niniejszym opisie wszelkie wzmianki. dotyczace zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku zawierajacych penicylinowe ugru¬ powanie P, zdefiniowane powyzej w którym R£ oznacza • podstawnik o wzorze 11, w którym R4 i Qx maja wyzej podane znaczenie, odnosza sie do zwiazków, w których podstawnik o wzorze 11 ma konfiguracje D, nawet gdy nie jest to zaznaczone.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 z zabezpieczona grupa aminowa mozna wytwarzac wieloma sposo¬ bami znanymi w chemii estrów, jednak korzystny sposób polega na wytwarzaniu soli droga konden¬ sacji soli karboksylanowej i estru chlorowcomety- lowego, w którym atom chlorowca jest odszczepia- jacym sie podstawnikiem X. Korzystnie X ozna¬ cza atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupe CH8S020 lub grupe p-CH8C6H4S020. Na schema¬ tach 1—4 przedstawiono przykladowo cztery ogólne metody, stosowane w przypadku gdy R oznacza grupe P, R1 oznacza grupe B, przy czym P ozna¬ cza grupe o ogólnym wzorze 4, w którym O1 ozna¬ cza grupe Nj, grupe o wzorze CflH6CH2OCONH, grupe l-metylo-2-metoksykarbonyloaminowa lub grupe o wzorze 15, zas B oznacza grupe o wzorze 16, M oznacza kation tworzacy sól karboksylanowa, korzystnie kation sodowy, potasowy lub kation N(C4H9)4, a X ma wyzej podane znaczenie.W kazdej z reakcji przedstawionych na schema¬ tach 1—4, w celu wytworzenia produktu o wzo¬ rze 14, w którym grupa aminowa jest zabezpieczo¬ na, odpowiedni karboksylan i odpowiedni ester chlorowcometylowy kontaktuje sie w ilosciach w 15 20 25 30 95 40 45 50 55 60140 291 przyblizeniu równomolowych, w obecnosci polar¬ nego rozpuszczalnika organicznego, w temperatu¬ rze okolo 0—80°C, korzystnie okolo 25—50°C. Jak¬ kolwiek jak stwierdzono powyzej, stosuje sie w przyblizeniu równomolowe ilosci reagentów, moz¬ na takze stosowac nadmiar karboksylanu lub estru chlorowcometylowego; co najwyzej dziesieciokrot¬ ny nadmiar molowy. W reakcji tej mozna stoso¬ wac rózne rozpuszczalniki, jednak na ogól korzyst¬ ne jest uzywanie rozpuszczalników stosunkowo po¬ larnych, co pozwala skrócic czas reakcji. Zazwy¬ czaj stosowanymi rozpuszczalnikami sa N,N-dwu- metyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, N-mety- lopirolidon, dwumetylosulfotlenek, octan etylu, dwuchlorometan, aceton i szesciometylotrójamid kwasu fosforowego. Czas, po którym reakcja dobie¬ ga zasadniczo do konca rózni sie w zaleznosci od czynników, takich jak rodzaj reagentów, tempera¬ tura reakcji i rozpuszczalnik. Jednak w tempera¬ turze okolo 25°C czas reakcji wynosi zazwyczaj od okolo 10 minut do okolo 24 godzin. , Zwiazki o wzorze 14, o zabezpieczonej grupie aminowej, wyodrebnia sie nastepnie dobrze znany¬ mi metodami. Przykladowo, mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z woda, np. w octanie etylu, chloroformie lub dwuchlorometanie, przemywa woda, a nastepnie so¬ lanka i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie przejsciowy zwiazek o wzorze 14, który mozna w razie potrzeby oczyszczac, np. dro¬ ga chromatografowania na zelu krzemionkowym.Usuwanie grupy zabezpieczajacej grupe amino¬ wa ze zwiazku o wzorze 14 prowadzi sie dobrze znanymi metodami, (patrz np. Gross i inni, „The Peptides, Analysis, Synthesis Biology", Academic Press, N.Y., Vol. 3, 1981). Trzeba jednak zwrócic wlasciwa uwage na nietrwalosc pierscienia p-lak- tamowego i wiazan estrowych. Przykladowo, gdy Q* oznacza grupe l-metylo-2-metoksykarbonylowi- nyloaminowa, to wówczas grupe zabezpieczajaca (grupe l-metylo-2-metoksykarbonylowinylowa) moz¬ na usunac dzialajac po prostu na zwiazek o wzo¬ rze 14 1 równowaznikiem mocnego kwasu, np. kwa¬ su solnego, w rozpuszczalniku obojetnym w srodo¬ wisku reakcji, w temperaturze od —10°C do 30°C.Na ogól posrednia enamine poddaje sie dzialaniu 1 równowaznika kwasu solnego w wodriym roztwo¬ rze acetonu. Reakcja przebiega do konca zazwy¬ czaj w krótkim czasie, np. w ciagu 1 godziny. Na¬ stepnie aceton odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a stanowiacy produkt uboczny aceto- octan metylu usuwa sie prowadzac ekstrakcje ete¬ rem. Wreszcie wyodrebnia sie zwiazek o wzorze 17 w postaci chlorowodorku, prowadzac liofilizacje.Przejsciowe zwiazki o wzorze 14, w którym^ Q} oznacza grupe azydowa lub grupe benzyloksykar- bonyloaminowa mozna przeprowadzac w odpowied¬ nie aminozwiazki o wzorze 17 poddajac zwiazek przejsciowy o wzorze 14 reakcji wodorolizy kata¬ litycznej. Zwiazek ten. miesza sie lub wytrzasa w atmosferze wodoru, ewentualnie zmieszanego z obo¬ jetnym rozcienczalnikiem, takim jak azot lub argon.Wygodnymi rozpuszczalnikami w procesie wodoro¬ lizy sa nizsze alkanole, takie jak metanol i izopro- 15 6 panol, etery, takie jak tetrahydrofuran i dioksan,- estry o niskiej masie czasteczkowej, takie jak oc¬ tan etylu lub octan butylu, chlorowane weglowo¬ dory, takie jak dwuchlorometan i chloroform oraz 1 woda i mieszaniny, wyzej wymienionych rozpusz¬ czalników. Na ogól, jednak dobiera sie warunki, w których zwiazek wyjsciowy ulega rozpuszczeniu.Wodorolize prowadzi sie zazwyczaj w temperatu¬ rze 0—60°C, pod cisnieniem 98,07—980,7 kPa, ko¬ rzystnie okolo 294,2—392,3 kPa. W omawianej reak¬ cji wodorolizy stosuje sie katalizatory znane jako katalizatory dla tego typu przemiany.Typowymi przykladami takich katalizatorów sa nikiel i metale szlachetne, takie jak pallad, platy¬ na i rod.Na ogól stosuje sie 0,5—5,0, korzystnie okolo 1 czesci wagowej katalizatora na 1 czesc przejscio¬ wego zwiazku o wzorze 14. Czesto korzystne jest 20 rozproszenie katalizatora w obojetnym nosniku, przy czym szczególnie wygodnym katalizatorem jest pallad rozproszony w takim obojetnym nosni¬ ku jak wegiel.Zgodnie z wynalazkiem pozostale zwiazki zawie- 25 rajace ugrupowanie inhibitora P-laktamazy, to jest zwiazki o wzorze 3 lub 6, mozna wytwarzac opi¬ sanymi wyzej metodami, stosujac jako zwiazki wyjsciowe odpowiednie prekursory, z wyjatkiem tych, w których ugrupowanie B oznacza grupe o 30 wzorze 5, w którym X1 oznacza grupe o wzorze CH2NH2.Zgodnie z korzystna metoda wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 3 lub 7 zawierajacych wskazane ugrupowanie inhibitora P-laktamazy, jako zwiazek 35 wyjsciowy stosuje sie inhibitor p-laktamazy o za¬ bezpieczonej grupie aminowej, np. 1,1-dwutlenek 6-a-/benzyloksykarbonyloaminometylo/penicylinianu.Zwiazek ten przeprowadza sie w sól o wzorze BCOOM, w którym M oznacza kation sodowy, po- 40 tasowy lub czterobutyloaminowy. Sól te poddaje sie nastepnie wyzej opisanej reakcji, np. ze zwiaz¬ kiem o wzorze PCOOCHjOC/O/ACOOM lub wzo¬ rze KCHiOC/O/A-COOR1, po czym usuwa sie gru¬ pe zabezpieczajaca grupe aminowa, np. droga « hydrogenolizy prowadzonejlwyzej opisanym sposo¬ bem, otrzymujac -zadany farmakologicznie czynny zwiazek, w którym X1 oznacza grupe o wzorze CH2NH2. Oczywiscie, jesli zadanym produktem jest zwiazek o wzorze 18, to wówczas wszelkie grupy 50 zabezpieczajace grupy aminowe obecne w ugrupo¬ waniu penicylinowym -moga byc usuwane jedno¬ czesnie.Kwasy karboksylowe i sole o wzorach 6, 7, 9, 10 i 18, w których R1 oznacza atom wodoru lub 55 kation metalu alkalicznego, np. kation sodowy lub potasowy, sa nie tylko uzytecznymi zwiazkami wyjsciowymi do wytwarzania przeciwbakteryjnych zwiazków o wzorze 3, w którym n jest równe 1, ale takze uzytecznymi substancjami prolekowymi 60 inhibitorów P-laktamazy-BCOOH, lub penicyliny — PCOOH, w których grupy B i P maja wyzej po¬ dane znaczenie. Szczególnie korzystnymi zwiazka¬ mi inhibitujacymi P-laktamazy sa zwiazki o wzo¬ rze 9, w których R1 oznacza atom wodoru, kation 65 sodowy lub kation potasowy, a A i R1 maja wy-7 140 291 8 zej podane znaczenie, bedace prolekami 1,1-dwu- tlenku kwasu penicylanowego (sulbactamu).Podobnie, penicylinowe pochodne o wzorze 10, w którym R1 oznacza atom wodoru, kation sodowy lub kation potasowy, a R2 oznacza grupe 4-R4- -C6H4CH/NH2/CO i farmakologicznie dopuszczalne 'addycyjne sole z kwasami tych zwiazków, w któ¬ rych R8 ma podane powyzej znaczenie, sa uzytecz¬ nymi prolekami odpowiednich penicylin. Szczegól¬ nie uzytecznymi pochodnymi tego typu sa zwiazki o wzorze 10, w którym R2 oznacza grupe o wzo¬ rze 11 (Q1=NH2) a zwlaszcza te, w których R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, sta¬ nowiace proleki znanych zwiazków o dzialaniu przeciwbakteryjnym, to jest ampicyliny i amoksy- cyliny.Zwiazki o wzorze 3 zawierajace wolna grupe aminowa beda tworzyc addycyjne sole z kwasami.Addycyjne sole z kwasami wytwarza sie metodami znanymi w chemii penicylin, np. laczac roztwór zwiazku ó wzorze 3 w odpowiednim rozpuszczal¬ niku (np. w wodzie, octanie etylu, acetonie, metanolu etanolu lub butanolu) z roztworem zawierajacym równowaznik stechiometryczny odpowiedniego kwa¬ su. Gdy sól ulega wytraceniu, wyodrebnia sie ja przez odsaczenie. Alternatywnie, mozna ja wy¬ odrebnic przez odparowanie rozpuszczalnika, wzgled¬ nie, w przypadku roztworów wodnych, droga lio¬ filizacji. Szczególnie cennymi solami sa siarczan, chlorowodorek, bromowodorek, azotan, fosforan, cytrynian, winian, embonian, nadchloran, sulfosali- cylan, benzenosulfonian, 4-toluenosulfonian i 2-naf- talenosulfonian.Zwiazki o wzorze 3 i ich sole mozna oczyszczac metodami znanymi w chemii penicylin, np. droga rekrystalizacji lub chromatografowania, przy czym odpowiednia uwage nalezy zwrócic na nietrwalosc pierscieniowych ukladów (3-laktamowych i wiazan estrowych.Pewne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 18, zawierajace ugrupowanie in¬ hibitora |3-laktamazy B nie sa we wlasciwym stopniu odporne na wyzej opisane warunki hydroli¬ zy. Szczególnie korzystna metoda wytwarzania zwiazków o wzorze 18 zawierajacych ugrupowanie B, polega na zastosowaniu grup zabezpieczajacych, które mozna usunac droga lagodnej hydrolizy lub lagodnej redukcji. Proces taki mozna realizowac np. w sposób przedstawiony na schemacie 5, na któ¬ rym we wzorach zwiazków A, B i R4 maja wyzej podane znacznie, M oznacza kation, korzystnie ka¬ tion sodowy, potasowy lub czterobutyloamoniowy, a R12 oznacza ochraniajaca grupe aminowa grupe zabezpieczajaca dajaca sie usunac droga lagodnej hydrolizy lub lagodnej redukcji. Przykladami od¬ powiednich grup jest grupa o ogólnym wzorze 19, w którym R18 oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub grupe aminowa.Alternatywnie, nietrwale w warunkach wodorolizy zwiazki o wzorze 18 mozna wytwarzac sposobem zilustrowanym na schemacie 6, rozpatrywanym lacznie ze schematem 7, na których A, H i R12 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, B oznacza ugrupowanie inhibitora p-laktamazy o wyzej podanym znaczeniu, korzystnie ugrupowanie nietrwale w warunkach hydrogenolizy, a R14 oznacza grupe zabezpieczaja¬ ca grupe karboksylowa dajaca sie usunac droga lagodnej hydrolizy lub redukcji, taka jak grupa p-N06C6H4CH2' lub grupa o wzorze RaRbRcSi lub 5 RaRbRcSiCH2CH2, w których to wzorach podstaw¬ niki Ra, Rb i Rc sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja grupe Ci—Ci2-alkilowa, albo grupe arylowa lub aralkilowa o 5—8 atomach wegla.Jak podano w opisie stanu techniki, wiele inhi- 10 bitorów (Maktamazy stosowanych jako zwiazki wyj¬ sciowe w sposobie wedlug wynalazku to zwiazki znane, 1,1-dwutlenek kwasu 6a-hydroksymetylope- nicylanowego wytwarza sie poddajac 6,6-dwubromo- penicylanian benzylu reakcji z chlorkiem III-rz.- 15 butylolitu lub Ill-rz. butylomagnezu, w tempera¬ turze od —70 do —20°C, w rozpuszczalniku obo¬ jetnym w srodowisku reakcji.Powstaly enolan poddaje sie dzialaniu formalde- hydów i wyodrebnia sie otrzymana mieszanine izo¬ merów 6-bromo-6-hydroksymetylopenicylanianu ben¬ zylu. Mieszanine te utlenia sie do odpowiedniego 1,1-dwutlenku, np. stosujac nadkwas organiczny, taki jak kwas m-chloronadbenzoesowy. Wyodreb- 25 niony sulfon uwodornia sie w obecnosci stanowia¬ cego katalizator palladu na weglanie wapniowym, uzyskujac w rezultacie 1,1-dwutlenek kwasu 6a-hy- droksymetylopenicylanowego.Jak podano powyzej, sulfon kwasu 6(3-hydroksy- j0 metylopetticylanowego opisano w opisie patento¬ wym St. Zjedn. Ameryki nr 4342768.Zgodnie z korzystna metoda wytwarzania 1,1-dwu- tlenków kwasu 6-aminometylo- i 6-/l-aminoetylo/ /penicylanowego jako zwiazek wyjsciowy stosuje 35 sie takze 6,6-dwubromopenicylanian benzylu. Pod¬ daje sie go reakcji z 1 równowaznikiem molowym bromku metylomagnezowego w rozpuszczalniku ete¬ rowym, w temperaturze od —100 do —50°C, w krót¬ kim czasie. Powstaly mono-odczynnik Grignarda 40 kontaktuje sie z 0,5 równowaznika molowego octa¬ nu benzylokarboksymidometylu lub octanu 1-ben- zyloksykarboksamidoetylu, w tej samej tempera¬ turze, w ciagu okolo 0,5—2 godzin, otrzymujac mieszanine epimerów np. 6-bromo-6-benzyloksy- 41 karbonyloaminometylopenicylanianu benzylu. Mie¬ szanine te poddaje sie reakcji w nastepnym etapie lub rozdziela sie ja stosujac chromatografie ko¬ lumnowa.W nastepnym etapie usuwa sie atom bromu, np. 50 droga halogenolizy z uzyciem wodorku trój-n-bu- tylocyny, ewentualnie w obecnosci niewielkiej ilosci inhibitora wolnych rodników, korzystnie 2,2'-azo- bisizobutyronitrylu (AIDN) i rozpuszczalnika weglo¬ wodorowego, np. benzenu lub toluenu w tempera- 55 turze 60—100°C. Ester kwasu 6(3-benzyloksykarbo- nyloaminometylopenicylanowego wyodrebnia sie na¬ stepnie droga krystalizacji (jezeli jako zwiazek wyjs¬ ciowy stosuje sie mieszanine epimerów), a epimer 6a odzyskuje sie odparowujac roztwór macierzysty 6.° i poddajac pozostalosc chromatografowaniu. Epime- ryczne siarczki utlenia sie potem do sulfonów, np. w sposób opisany powyzej w odniesieniu do 6-hy- droksymetylopenicylanianów, a zabezpieczajace gru¬ py benzylowe usuwa sie standardowymi metodami 65 hydrogenolizy.9 140 291 10 W terapeutycznych zastosowaniach soli przeciw- bakteryjnych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku konieczne jest stosowanie soli farmakologicznie dopuszczalnych, przy czym jednak inne sole moga miec wiele róznych zastosowan. Do zastosowan takich naleza wyodrebnianie i oczy¬ szczanie poszczególnych zwiazków, a takze przepro¬ wadzanie wzajemnych przemian soli farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych i odpowiadajacych imzwiaz- • ków nie bedacych solami.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sprze¬ zone zwiazki o wzorze 3, w którym n jest równe 1, jeden z podstawników R i R1 oznacza grupe B, okreslona wyzej, a drugi z nich oznacza grupe P okreslona wyzej, a R oznacza grupe 4-R4C6H4C/ /NH2/HCO, kwasy karboksylowe o wzorach 6 lub 9 i sole metali alkalicznych i tych kwasów, a takze kwasy karboksylowe o wzorze 10, w których R2 oznacza grupe 4-R4C6H4C/NH2/HCO oraz sole metali alkalicznych i tych kwasów, jak równiez addycyjne sole z kwasami tych z wyzej wymienionych zwiaz¬ ków, które w czasteczce zawieraja wolna grupe aminowa, wykazuja przeciwbakteryjne dzialanie in vivo wobec ssaków.Dzialanie to mozna zademonstrowac stosujac tech¬ niki znane w badaniach zwiazków penicylinowych.Przykladowo, wyzej wymienione zwiazki o wzorze 3, 6, 9 lub 10 podaje sie myszom, u których ostre zapalenie wywolano dootrzewnowym wstrzyknie¬ ciem standaryzowanej kultury bakterii chorobo¬ twórczych. Nasilenie zapalenia standaryzuje sie w ten sposób, ze myszom podaje sie od jednokrotnej do dziesieciokrotnej dawki LD100 (LDiq0: minimalne stezenie powodujace smierc lOO^/o badanych myszy).Po zakonczeniu testu dzialanie zwiazku okresla sie zliczajac populacje tych osobników pozostalych przy zyciu, które takze zarazono bakteria i którym podano zwiazek. Przeciwbakteryjnie dzialajace zwiazki o wzorze 3 oraz kwasy karboksylowe i so¬ le z metalami alkalicznymi o wzorach 6, 9 i 10 mozna podawac doustnie (p.o.) lub podskórnie (s.c).Dzialanie przeciwbakteryjne in vivo zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku umoz¬ liwia ich stosowanie do zwalczania zakazen bakte¬ ryjnych u ssaków, w tym takze i u ludzi, poprzez podawanie doustne lub pozajelitowe. Zwiazki te sa uzyteczne jako srodki zwalczajace infekcje powodo¬ wane u ludzi przez wrazliwe na dzialanie tych zwiazków bakterie.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalaz¬ ku, przykladowo zwiazek o wzorze 13, w którym Qx oznacza grupe NH2, a R4 ma znaczenie inne niz atom wodoru, ulega rozpadowi na kwas ,6-/2-ami- no-2-/p-hydroksyfenyloacetamido/penicylanowy (amoksycyline) i 1,1-dwutlenek kwasu penicylano- wego (sulbactam) po podaniu go pacjentowi doustnie lub pozajelitowo. Sulbactam dziala nastepnie jako inhibitor (3-laktamazy, co zwieksza skutecznosc dzia¬ lania antybiotycznego amoksycyliny.Podobnie, zwia-, zek o wzorze 13, w którym R4 oznacza atom wo¬ doru, ulega rozpadowi na kwas 6-/2-amino-2-feny- loacetamido/penicylanowy (ampicyline) i sulbactam.Tak wiec, sprzezone przeciwbakteryjne zwiazki wzorze 3 znajduja zastosowanie w zwalczaniu bak¬ terii wrazliwych na dzialanie w przyblizeniu rów- nomolowej mieszaniny penicyliny PCOOH i BCOOH, np. mieszaniny (1:1) amoksycyliny i sulbactamu w 5 przypadku zwiazku o wzorze 13, w którym Q} oznacza grupe aminowa, a R4 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, wzglednie ampicyliny i sulbactamu w przypadku odpowiedniego zwiazku o wzorze 13, w którym R4 oznacza atom wodoru. Przykladami, ta- 11 kich bakterii sa wrazliwe szczepy Escherichia coli i Staphylococcus aureus.Przeciwbakteryjnie dzialajace kwasy karboksylo¬ we, ich estry i sole a zwlaszcza zwiazki o wzorze 20 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne addy- 15 cyjne sole z kwasami i farmakologicznie dopusz¬ czalne sole kationowe, sa przydatne jako przezna¬ czone do podawania doustnego i pozajelitowego po¬ stacie prolekowe amoksycyliny (gdy R4 ma znacze¬ nie inne niz atom wodoru) i ampicyliny (gdy R4 oznacza atom wodoru).Przykladami farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych kwasów i zwiazków o wzorze 3 zawie¬ rajacych wolna grupe aminowa w podstawniku Q} 25 lub X1 sa sole kwasu solnego, bromowodorowego, siarkowego., fosforowego, octowego, maleinowego, jablkowego, fumarowego, bursztynowego, mlekowe^ go, winowego, cytrynowego, glukonowego, cukro¬ wego, benzenosulfonowego, p-toluenosulfonowego, 30 p-chlorobenzenosulfonowego i 2-naftalenosulfonowe- go.Przykladami farmakologicznie dopuszczalnych ka¬ tionowych soli kwasów karboksylowych o wzorze 6, 7, 9 lub 10 sa sole metali alkalicznych, takie jak 35 sole sodowe i potasowe, a takze sole amonowe i sole farmakologicznie dopuszczalnych amin, np.N-metyloflukaminy, N,N-dwubenzyloetylenodwu- aminyr-etanoloaminy i prokainy.Opisane wyzej proleki o wzorach 6 i 7, w których 4o Ri oznacza atom wodoru lub kation tworzacy far¬ makologicznie dopuszczalna sól mozna takze po¬ dawac jako fizyczne mieszaniny dwóch zwiazków, korzystnie jako mieszaniny, w których wagowy sto¬ sunek skladników wynosi od okolo-1:3 do 3:1. Ta^ 45 kie mieszaniny, po podaniu ssakowi doustnie lub pozajelitowo, równiez ulegaja rozpadowi na inhi¬ bitor P-laktamazy (BCOOH) i penicyline (PCOOH).Badania farmakokinetyczne Postepowanie: Dane farmakokinetyczne uzyskano 50 z badan przeprowadzonych na szczurach Sprague- -Dawley o wadze 80—100 g. Badane zwiazki poda¬ wano doustnie (5 szczurów na zwiazek) w 0,5 ml zawiesiny wodnej zawierajacej 10 lub 20 mg/kg.W oznaczonych okresach czasu pobierano próbki 55 krwi i poddawano je porównawczym próbom bio¬ logicznym w celu oznaczenia poziomów 1,1-dwu¬ tlenku kwasu penicylanowego ampicyliny i sulbac¬ tamu. Do oznaczen biologicznych stosowano szczep Sarcina lutea (ATCC 9341), który jest wrazliwy eo na ampicyline, ale niewrazliwy na inhibitory P-laktamazy w stezeniach wynoszacych 100 [Ag/ml, poniewaz nie zawiera p-laktamazy. W ten spbsób organizm ten nie wykazuje synergizmu z polacze¬ niami ampicyliny i sulbactamu lub innymi inhibi- 65 torami p-laktamazy. Krzywa standardowa sporza-140 291 11 dzono w normalnej surowicy o poziomach ampicy¬ liny 4, A 1, 0,5, 0,25 i 0,125 ug/ml.Na sterylnych krazkach bibuly filtracyjnej nakla¬ dano objetosci 25 lambda. Plytki do prób przygoto¬ wano stosujac agar nasienny (Difco). Calonocna ho¬ dowle Sarcina lutea rozcienczono 1:100 i 1 ml tej rozcienczonej hodowli dodano do 100 ml agaru na plytkach z tworzywa sztucznego o wymiarach 305X305 mm. Plytki inkubowano w temperaturze 37°C przez 18 godzin i dokonano pomiaru stref, W taki sam sposób wykonano oznaczenia biolo¬ giczne amoksycyliny i penicyliny V stosujac krzy¬ wa standardowa przygotowana z odpowiedniej pe¬ nicyliny.Oznaczenie sulbactamu przeprowadzono bazujac na niewrazliwosci szczepu Pasteurella histolytica (59B010) na wysokie stezenia samej ampicyliny lub samego sulbactamu. Jednakze, poniewaz jego odpornosc jest oceniana posrednio poprzez p-lakta- maze, hodowla reaguje synergicznie na polaczenia ampicyliny i sulbactamu. Krzywa standardowa 12 sporzadzono w sposób analogiczny do opisanego dla ampicyliny; Plytki do prób przygotowano przez dodanie 1 ml calonocnej hodowli Pasteurella histo¬ lytica do 100 ml agaru Muellera-Hintona do które- 5 go dodano 50 u£/ml ampicyliny i 5% sterylnej krwi wolowej. Plytki inkubowano w temperaturze 37°C przez 18 godzin, po czym dokonano pomiaru stref.Oznaczenie 1,1-dwutlenku kwasu 6j3-hydroksy- io metylopenicylanowego i 1,1-dwutlenku kwasu 6 -aminometylopenicylanowego przeprowadzono ta sama metoda.Wyniki zestawiono ponizej w tablicy* Z danych przedstawionych w powyzszej tabeli 15 wynika, ze po podaniu doustnym zwiazki o wzo¬ rze 3, w których n jest równe 0 a R oznacza B, daja znaczaco wysokie poziomy we krwi odpowia¬ dajacego inhibitora (3-laktamazy BCOOH.Podobnie zwiazki o wzorze 3, w którym n jest 20 równe 0 a R oznacza P daja znaczaco wysokie po¬ ziomy we krwi odpowiadajacej penicyliny PCOOH.Tablica 1. Zwiazki o wzorze 3, w którym n = 0, R = B B 1 | wzór 5a wzór 8a R1 2 H A 3 wzór 21 próba kontrolna Dawka mg/kg 4 10 10 Penicylina Cmax 5 — AUC 6 — T/2 7 — Inhibitor Cmax 8 0,71 0,14 AUC 9 0,69 0,27 T/2 10 i i 0,43 0,85 | 2. Zwiazek o wzorze 3, w którym n = 0, R = P p | AMP R1 H A (CH2)4 Dawka mg/kg 10 Penicylina ^max AUC 3,77 3,35 T/2 0,57 Inhibitor Cmax AUC — T/2 3. Zwiazek o P 1 AMP AMP AMP AMCX AMP wzór 4a R* OH 1 wzór 4a R^CIfóaCCOO | wzór 4a R4 CH8COO 1 wzór 4a R4(CH3)lCHCOO AMP 1 AMP wzorze 3, R1 2 wzór 16 wzór 16 wzór 16 wzór 16 wzór 16 wzór 16 wzór 16 wzór 16 wzór 16 wzór 16 wzór 16 w którym n = 1 A 3 (CH2)8 (CH2)4 (CH^C (CH,)aC (CHA (CH8)2C (CH8)2C CH2 (CH2)4 t-cykloheksyl 1,3-fenylen Dawka mg/kg 4 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 Penicylina Cmax 5 1,81 (2,50 1,32 0,57 1,79 1,05 1,55 1,72 1,97 (3,11 1,24 AUC 6 3,26 3,73 2,18 2,55 2,71 2,72 3,14 1,78 6,15 5,21 1,76 T/2 7 0,95 0,95 0,89 2,40 0,86 1,63 1,17 0,70 1,58 0,99 0,92 Inhibitor Cmax 8 1,36 2,45 2,36 0,54 1,24 0,93 1,81 ,1,97 1,11 2,02 0,91 AUC 9 3,60 4,00 4,26 2,66 2,84 2,10 3,26 3,09 2,31 4,04 1,98 T/2 10 1,18 * 1,10*) 1,00 3,00 1,05 1,41 1,18 0,94 1,22 1,17*) 1,40 1 *) przecietna z kilku powtórzen Cma* maksymalny poziom we krwi pg/ml. AUC oznacza obszar pod krzywa surowicy w (Ag/ml godz. dla próbek pobranych w 0,25, 0,5, 1, 1,5, 1,5, 2, 3 i 4 godzinie, T/2 oznacza czas póltrwania zwiazku (faza P). Dla P oznaczenia AMP, AMCX oznaczaja odpowiednio produkty handlowe Ampicyline, Amoksycyline.13 140 291 14 Podanie doustne zwiazków o wzorze 3, w któ¬ rych n jest równe 1 daje wysokie poziomy we krwi równoczesnie BCOOH i PCOOH w prawie równo- molowych ilosciach.W celu okreslenia, czy dany szczep Escherichia coli lub Staphylococcus jest wrazliwy na dzialanie danego zwiazku lub danej mieszaniny, mozna sto¬ sowac opisany powyzej test in vivo.Alternatywnie, mozna np. zmierzyc minimalne stezenie inhibitujace (MIC) mieszaniny (1:1) amo- ksycyliny i sulbactamu lub ampicyliny "i sulbac- tamu. Wartosc MIC mozna mierzyc stosujac tok postepowania zalecany w International Collabora- tivo Study on Antibiotic Sonsitivity Testing/Ericcon and Sherris, Acta, Phatologica et Microbiologia Soandinav, Supp. 217, Section E: 64—68 (1971), zgodnie.z którym stosuje sie mózgowo-sercowy agar infuzyjny (BHI) i urzadzenie replikujace inokulum.Komórki namnozone w probówkach w ciagu nocy rozciencza sie stukrotnie i stosuje sie je jako ino¬ kulum standardowe (20000—10000 komórek w okolo 0,02 ml umieszcza sie na powierzchni agaru, stosu¬ jac 20 ml agaru BHI na 1 szkielko). Stosuje sie 12 dwukrotnych rozcienczen badanego zwiazku, przy czym jego stezenie poczatkowo wynosi 200 \igl /ml. Plytki bada sie po uplywie 18 godzin (utrzy¬ muje sie je w temperaturze 37°C), nie biorac pod uwage pojedynczych kolonii. Wrazliwosc badanego drobnoustroju (MIC) okresla sie jako najnizsze stezenie zwiazku zdolne do calkowitego zahamowa¬ nia wzrostu dajacego sie ocenic nieuzbrojonym okiem.Gdy zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku lub ich sole podaje sie jako srodKi pize- ciwbakteryjne ssakom, a zwlaszcza czlowieKowi, to mozna je podawac same lub w mieszaninach z in¬ nymi substancjami antybiotycznymi i/lub farmako¬ logicznie dopuszczalnymi nosnikami lub rozcien¬ czalnikami. Nosnik lub rozcienczalnik dobiera sie w zaleznosci od drogi podawania leku.Przykladowo, przy podawaniu doustnym przeciw- bakteryjny zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci tabletek, kapsulek, pastylek do ssania, proszków w oplat¬ kach, proszków, syropów, eliksirów, wodnych roz¬ tworów i zawiesin, itp., zgodnie z powszechna prak¬ tyka farmaceutyczna. Stosunek substancji czynnaj do nosnika zalezy oczywiscie od chemicznego cha¬ rakteru, rozpuszczalnosci i trwalosci substancji czyn¬ nej, a takze od stosowanej dawki. W przypadku tabletek do podawania doustnego stosowanymi za¬ zwyczaj nosnikami sa laktoza, cytrynian sodu i sole kwasu fosforowego.Tabletki zawieraja zazwyczaj rózne srodki ulat¬ wiajace rozpad, takie jak skrobia, a takze srodki poslizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylo- siarczan sodowy i talk. W przypadku kapsulek do podawania doustnego uzytecznymi rozcienczalnika¬ mi sa laktoza i glikole polietylenowe o wysokiej masie czasteczkowej, np. 2000—4000. Gdy doustnie zamierza sie podawac zawiesiny wodne, to na ogól przy ich wytwarzaniu substancje czynna miesza sie ze srodkami ulatwiajacymi powstawanie emulsji i zawiesiny. W razie potrzeby mozna dodawac pew¬ ne srodki slodzace i/lub smakowe.W przypadku podawania pozajelitowego, obej¬ mujacego podawanie domiesniowe, dootrzewnowe, 5 podskórne i dozylne, stosuje sie na ogól jalowe roz¬ twory substancji czynnej, przy czym odczyn roztwo¬ rów doprowadza sie do wlasciwej wartosci pH i roztwory te buforuje sie. W przypadku podawa¬ nia dozylnego calkowite stezenie substancji roz- 10 puszczonych nalezy regulowac tak, aby uzyskac preparat izotoniczny.Jak wspomniano powyzej, przeciwbakteryjne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac ludziom, przy czym *stosowane dawki dzienne nie róznia sie w istotny sposób od dawek innych stosowanych klinicznie antybiotyków penicylinowych. Przepisujacy lek lekarz ustali daw¬ ke wlasciwa dla danego czlowieka-pacjenta, przy czym nalezy przyjac, ze dawka ta bedzie zalezec od wieku, wagi i reakcji poszczególnych pacjentów oraz od charakteru i ostrosci objawów u nich wy¬ stepujacych.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz- 25 ku stosuje sie doustnie zazwyczaj w dawce od 20 do okolo 100 -mg na 1 kg wagi ciala dziennie, a pozajelitowo w dawce od okolo 10 do okolo 100 mg na 1 kg wagi ciala dziennie, na ogól w dawkach podzielonych. W pewnych przypadkach 30 moze byc konieczne zastosowanie dawek wykracza¬ jacych poza podane zakresy.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady. Widma magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) wyko¬ nywano w zdeuterowanym chloroformie (CDC18) lub 35 zdeuterowanym dwumetylosulfotlenku (DMSO-dfl).Polozenie pików podano w czesciach na milion w odniesieniu do piku czterometylosilanu jako wzorca wewnetrznego.Dla okreslenia ksztaltu pików stosowano naste- 40 pujace skróty: s — singlet, d— dublet, t — triplet, q — kwartet, m — multiplet.Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku estru mono-6-/D-/2-amino-2-fenyloacetamido/ /penicylano- iloksymetylowego kwasu trans-l,4-cykloheksano- 45 dwukarboksylowego.Wytwarzanie trans-l,4-cykloheksanodwukarboksy- lanu 6-{D-[2-/l-metylo-2-metoksykarbonylowinylo- amino/-2-fenyloacetamido]}penicylanoiloksymetylo- wo-benzylowego. 10 A. Roztwór 2,22 g (-3,28 mmola) 6-{D-[2-/l-metylo- -2-metoksykarbonylowinyloamino/-2-fenyloacetami- do]}penicylanianu czterobutyloamoriiowego i 1,00 g (3,23 mmola) trans-l,4-cykloheksanodwukarboksyla- nu benzylowo-chlorometylowego w 100 ml acetonu 15 mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu nocy.Aceton odparowano i zastapiono octanem etylu.Roztwór przemyto woda, osuszono nad Na«SC4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczano *ti droga chromatografowania na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine (40:60) octanu etylu i heksanu. Otrzymano 1,5 g (53°/o wydajnosci teore¬ tycznej produktu).B. 1,5 g (2,08 mmola) estru benzylowego, votrzy- «5 manego jak w czesci A, rozpuszczono w 25 nil15 140 291 16 acetonu i do roztworu dodano 20,1 ml 0,1 n kwasu solnego. Mieszanine mieszano w ciagu 10 minut, a po dodaniu jeszcze 2,0 ml 0,1 n kwasu solnego odparowano rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodano 75 ml wody, a pozostala mieszanine ekstrahowano . dwukrotnie eterem etylowym zawierajacym nie¬ wielka ilosc octanu etylu. Do ekstraktów dodano 0,75 g 10% Pd/C i mieszanine wytrzasano w atmo¬ sferze wodoru pod cisnieniem 344,5 kPa w ciagu 30 minut. Po odsaczeniu katalizatora przesacz lio¬ filizowano, otrzymujac 700 mg produktu.Widmo IR (KBR): 1680, 1700, 1750 i 1800 cm-1.Widmo *H-NMR (DMSO)8: 1,25 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,8—2,0 (m, 4H), 2,05—2,4 (m,. 4H), 3,25—3,55 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 5,07 (bs, 1H), 5,35—5,45 (m, 1H), 5,55 (q, 1H), 5,65—5,85 (dd, 2H), 7,3—7,6 (m, 5H), 8,9 (bs, 1H), 9,45 (d, 3H) ppm.Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku estru mono-6-{D-[2-amino-2-/4-hydroksyfenylo/acetami- do]}penicylanoiloksymetylowego kwasu trans-1,4- -cykloheksanodwukarboksylowego.A. Trans-l,4-cykloheksanodwukarboksylan 6-{D- [2-/l-metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino/-2-/4- -hydroksyfenylo/acetamido]}penicylanoiloksymety- lowo-benzylowego.Roztwór 0,5 g (1,61 mmola) trans-l,4-cykloheksa- nodwukarboksylahu benzylowo-chlorometylowego i 1,14 g (1,61 mmola) 6-{D-[2-/l-metylo-2-metoksy- karbonylowinyloamino/-2-/4-hydroksyfenylo/acetami- do]}penicylanianu czterobutyloamoniowego w 50 ml dwumetyloformamidu mieszano w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna roz¬ cienczono octanem etylu, przemyto trzykrotnie wo¬ da, a potem raz solanka i osuszono nad Na2S04.Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ci¬ snieniem, a do pozostalosci dodano swiezy octan etylu. Mieszanine przemyto woda i solanka, osu¬ szono i odparowano dla usuniecia resztek dwu¬ metyloformamidu. Pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mie¬ szanine (7:3) octanu etylu i heksanu. Otrzymano 50 mg (42% wydajnosci teoretycznej) oczyszczonego dwuestru.B. Do roztworu 0,5 g (0,678 mmola) oczyszczone¬ go dwuestru z czesci A w 25 ml acetonu dodano 6,8 ml 0,1 n kwasu solnego, a po mieszaniu w ciagu 10 minut, jeszcze 1,0 ml 0,1 n kwasu solnego. Ace¬ ton odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozdzielono miedzy wode i aceton.Warstwe wodna przemyto eterem i dodano do niej w atmosferze azotu 0,35 g 10% Pd/C. Powstala mieszanine uwodorniano pod cisnieniem 544,5 kPa w ciagu nocy. Z mieszaniny odsaczono katalizator, po czym wodny przesacz zliofilizowano, otrzymujac 200 mg (50% wydajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku.Widmo !H-NMR 3,4^-4,0 (bs, 1H), 4,3—4,5 (m, 1H), 5,0—5,2 (m, 1H), 5,4^-6,0 (m, 3H), 6,7—7,6 (dd, 4H) ppm.Widmo IR (KBr)5: 1700, 1770, 3000 i 3^00 cm-1.Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku trans-l,4-cykloheksanodwukarboksylanu 1,1-dwu- oksydopenicylanoiloksymetylowo-6-[D-/2-amino-2- -fenyloacetamido/Jpenicylanoiloksymetylowego.Do roztworu 1,4 g (1,61 mmola) trans-l,4-cyklo- heksanodwukarboksylanu 6-{D-[2-/-metylo-2-meto- ksykarbonylowinyloamino/-2-fenyloacetamido]}peni- cylanoiloksymetylowo-l,l-dwuoksydopenicylanoksy- * metylowego w 150 ml acetonu "dodano 20 ml 0,1 n kwasu solnego i roztwór mieszano w ciagu 5 minut.Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc rozcienczono woda i faze wodna przemyto dwukrotnie mieszanina (1:1) eteru -'J etylowego i octanu etylu. Faze wodna przesaczono i zliofilizowano, otrzymujac 634 mg (48% wydaj¬ nosci teoretycznej) tytulowego zwiazku topniejacego z rozkladem w temperaturze 155—170°C.Widmo iH-NMR (DMSO-d6 z wymiana z D20)6: 15 1,25—1,5 (m, 16H), 1,85—1,95 (m, 4H), 2,35—2,5 (m, 2H), 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,2 (q, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,55— —5,65 (q, 1H), 5,7—5,95 (m, 4H), 7,4—7,6 (m, 5H), 8,85 (bs, 3H), 9,45 (d, 1H) ppm. 20 Widmo IR (KBr): 1690, 1760, 1800 cm"1.Przyklad IV. Wytwarzanie sebacynianu ben¬ zylowo-chlorometylowego.Do mieszaniny 48,67 g (0,155 mola) sebacynianu monobenzylu, 26,04 g (0,310 mola) wodoroweglanu sodu, 200 ml wody i 52,55 g (0,155 mola) wodoro¬ siarczanu czterobutyloamoniowego dodano 100 ml chloroformu i calosc wytrzasano. Warstwe orga¬ niczna oddzielono, a faze wodna wyekstrahowano chloroformem, po czym polaczone warstwy chloro¬ formowe osuszono nad Na2S04. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozpuszczono w 50 ml bromochlorometanu i mieszano w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszanine odparowano 3_ pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc mie¬ szano z octanem etylu i przesaczono. Przesacz zate- zono pod zmniejszonym cisnieniem, a stanowiacy pozostalosc surowy produkt chromatografowano w kolumnie na zelu krzemionkowym, otrzymujac 2 g 40 oczyszczonego monoestru w postaci oleju.Widmo !H-NMR (CDCls)o: 1,1—1,9 (m, 12H), 2,2—2,5 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).P r z y k l a d V. Wytwarzanie sebacynianu 1,1-dwu- oksydopenicylanoiloksymetylowo-6-{D-[2-/l-metylo- 45 -2-metoksykarbonylowinyloamino/-2-fenyloacetami- do]}penicylanoiloksymetylu.Do roztworu 0,59 g (1,0 mmol) 6-{D-[2-/l-metylo- -2-metoksykarbonylowinyloamino/-2-fenylo£cetami- do] }penicylinianu jodometylu w 10 ml dwumetylo- 50 formamidu, dodano 0,47 g (1,0 mmola) sebacynianu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-sodowego i mieszanine mieszano do uzyskania pelnego roz¬ puszczenia. Mieszanine poddano chromatografowaniu rzutowemu w 23 cm kolumnie ze zlozem z zelu 55 krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine (7:3) octanu etylu i heksanu. Otrzymano 200 mg (22% wydajnosci teoretycznej) zadanej enaminy.Widmo *H-NMR (CDCla)8: 1,2—1,8 (m, 24H), 1,9 (s, 3H), 2,2—2,6 (m, 4H), 3,4—3,8 (m, 5H), 4,4 (s, 69 2H), 4,6—4,7 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (s, 1H), 5,6—6,0 (m, 4H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (s, 5H) ppm.Przyklad VI. Wytwarzanie chlorowodorku se¬ bacynianu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo- -6-[D-/2-amino-2-fenyloacetamido/] penicylanoiloksy- 65 metylowego.V 140 17 W trakcie mieszania do roztworu 200 mg (0,22 mola) sebacynianu penicylanoiloksymetylowego-6- -{D- [2-/l -mety:o-2-metoksykarbowinyloamino/-2-fe- nyloacetamido]}-penicylanoiloksymetylowego w 25 ml acetonu dodano 3,2 ml 0,1 n kwasu solnego, mieszanine mieszano w ciagu kilku minut, dodano do niej jeszcze 1,0 ml kwasu solnego i mieszanie kontynuuje sie w ciagu 1 minuty. Po odparowaniu acetonu pozostalosc rozcienczono woda i przemyto dwukrotnie mieszanina (1:1) eteru etylowego i octa¬ nu etylu. Warstwe wodna przesaczono i liofilizowa¬ no, otrzymujac 110 mg (59% wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu.Widmo iH-NMR (DMSO-d6 + wymiana z D20)8: 1,2—1,6 (m, 24H), 2,4 (q, 4H), 3,3 (d, 1H), 3,65—3,75 (dd, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,2 (q, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,55—5,65 (m, 1H), 5,7—S,9 (m, 4H), 7,35—7,55 (m, 5H), 8,65 (bs, 3H), 9,45 (d, 1H), ppm.Przyklad VII. Wytwarzanie chlorowodorku te- reftalanu 1,1-dwuoksydopenicylanoilok'symetylowo- -6-[D-/2-amino-2-fenyloacetamido/]penicylanoiloksy- metylowego.A. Tereftalan 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksyme- tylowo-6-{D-[2-/l-metylo-2-metoksykarbonylowiny- loamino/-2-fenyloacetamido]}penicylanoilo-ksyme- tylowy.Do roztworu 0,59 g (1 mmol) 6-{D-[2-/l-metylo- -2-metoksykarbanylowinyloamino/-2-fenyloacetami- do]}penicylanianu jodometylu w 10 ml dwumetylo- formamidu dodano 0,48 g (1,1 mmola) tereftalanu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowosodowego i mieszanine mieszano do uzyskania roztworu. Roz¬ twór rozcienczono octanem etylu,- trzykrotnie prze¬ myto malymi porcjami wody i raz solanka, a po¬ tem osuszono nad Na2S04. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozosta¬ losc rozpuszczono w niewielkiej ilosci octanu etylu i oczyszczono droga chromatografowania na zelu krzemionkowym, z uzyciem mieszaniny (6:4) octanu etylu i heksanu jako eluentu. Frakcje zawierajace produkt odparowano, otrzymujac 0,3 g (23% wy¬ dajnosci teoretycznej) zabezpieczonej enaminy.Widmo iH-NMR (CDCl8)o: 1,1—1,5 (m, 12H), 1,7 (s, 3H), 3,3—3,6 (m, 5H), 4,4 (s, 2H), 4,4—4,6 (m, 2H), 5.1 (d, 1H), 5,4 (s, 1H), 5,8—6,1 (m, 4H), 6,9 (d, 1H), 7.2 (s, 5H), 8,0 (s, 4H) ppm.B. W trakcie mieszania do roztworu 0,3 g (0,35 mmola) zabezpieczonej enaminy z punktu A w 25 ml acetonu dodano 4,5 ml 0,1 n kwasu solnego.Powstala mieszanine mieszano w ciagu kilku minut, po czym odparowano rozpuszczalnik, a pozostalosc rozdzielono miedzy wode i eter etylowy. Faze wod¬ na przemyto mieszanina (1:1) eteru etylowego i oc¬ tanu etylu i przesaczono, a przesacz zliofilizowano, otrzymujac 222 mg (78% wydajnosci teoretycznej) tytulowego chlorowodorku.Widmo ^-NMR (DMSO + DaOS: 1,25—1,4 (d, 6H), 1,4—1,5 (d, 6H), 3,2—3,3 (d, 1H), 3,65—3,75 (dd, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,6 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), (d, 1H), 5,45—5,5 (d, 1H), 5,55—5,65 (m, 1H), 6,0—6,4 (m, 4H), 7,35—7,55 (m, 5H), 8,15 (s, 4H), 8,85 (bs, 3H), 9,45 (d, li© ppm.Widmo IR (KBr): 1690, 1740 i 1800 cm"1. 291 18 Przyklad VIII. Wytwarzanie chlorowodorku izoftalanu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo- -6-[D-/2-amino-2-fenyloacetamido/]penicylanoiloksy- metylowego 5 A. Izoftalan 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymety- lowo-6-{D-[2-/l-metylo-2-metoksykarbonylowinylo- amino/-2-fenylcacetamido]) penicylanoiloksymetylo- wego.Do roztworu 0,59 g (110 mmoli) 6-{D-[2-/l-metylo- -2-metoksykarbonylowinyloamino/-2-fenyloacetami- do] }penicylanianu jodometylu w 10 ml dwumetylo- formamidu dodano 0,43 g (1,0 mmola) izoftalanu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-sodowego i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej do uzyskania pelnego rozpuszczenia. Mieszanine re¬ akcyjna poddaje sie dalszej obróbce jak w czesci A przykladu VII, otrzymujac 200 mg (23% wydajnosci teoretycznej) sprzezonej enaminy. 20 Widmo JH-NMR (CDC18)8: 1,3—1,6 (m, 12H), 1,85 (x, 3H), 3,6 (s, 3H), 3,4—3,55 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,6—4,7 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,4—5,7 (m, 2H) 5,9—6,2 (m, 4H), 6,9 (bd, 1H), 7,3 (s, 5H), 7,5—7,7 (m, 1H)^ 8,1—8,4 (m, 2H), 8,7 (bs, 1H), 9,4 (d, 1H) ppm. v 25 B. Grupe zabezpieczajaca usunieto z enaminy, po czym metoda z czesci B przykladu VII otrzymano chlorowodorek (94% wydajnosci teoretycznej).Widmo iH-NMR • (DMSO + D20)8: 1,3 (d, ^6H), 1,5 (d, 6H), 3,7 (dd, 1H), 3,3 (d, 1H), 4,5 (s, 1H), 30 4,65 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,55—5,65 (m, 1H), 6,0—6,2 (m, 5H), 7,35—7,55 (m, 5H), 7,8 (t, 1H), 8,25—8,35 (m, 2H), 8,48 (t, 1H), 8,85 (bs, 3H), 9,45 (d, 1H) ppm.Widmo IR (KBr): 1750—1800 cm-1 (szerokie pas- 35 mo).Przyklad IX. Wytwarzanie chlorowodorku bur- sztynianu 6-[D-/2-amino-2-fenyloacetamido/]penicy- lanoiloksymetylowo-l,l-dwuoksydopenicylanoiloksy- metylowego (zwiazek o wzorze 13 w którym 40 R4 = H, Q* = NH2, A - (CH2/2).Do roztworu 5,9 (0,01 mola) 6-{D-[2-/l-metylo- -2-metoksykarbonylowinyloamino/-2-fenyloacetami- do]}-penicylanianu jodometylu w 30 ml dwumetylo- formamidu dodano w trakcie mieszania 5,5 g (0,014 mmola) bursztynianu 1,1-dwuoksydopenicyla- noiloksy*metylowo-sodowego. Po uplywie 20 minut dodano 150 ml octanu etylu, mieszanine przemyto kolejno woda (3X50 ml), solanka (50 ml), woda ¦ (2X50 ml) i solanka (50 ml), osuszono nad Na2SC4 i zatezono, otrzymujac 6,5 g zóltej piany.Produkt rozpuszczono w 60 ml acetonu i hydro- lizowano poprzez zmieszanie z 80 ml 0,1 n kwasu solnego w ciagu 15 minut. Po odparowaniu aceto- 55 nu pod zmniejszonym cisnieniem wodna pozostalosc wyekstrahowano kolejno 50 ml octanu etylu, 75 ml mieszaniny (1:1) octanu etylu i eteru etylowego i 50 ml octanu etylu. Po przesaczeniu fazy wodnej otrzymano przejrzysty roztwór, z którego po liofili- 60 zacji uzyskano 2,95 g stalej mieszaniny. Po prze¬ prowadzeniu chromatografowania na Sephadexie LH-20 (woda), otrzymano 0,26 g (3% wydajnosci teoretycznej) czystego chlorowodorku.Widmo 4H-NMR (zdeuterowany DMSO)8: 1,4 65 6H), 1,52 (s, 6H), 2,7 (s, 4H), 3,1—3,95 (m. 2H),19 4,4 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 5,0—5,28 (m, 2H), 5,3—5,68 (m, 2H), 5,68—6,0 (m, 4H), 7,43 (bs, 5H) ppm.Widmo IR (nujol): 1810—1730 cm-1 (szerokie pasmo). a) Chlorowodorek glutaranu 6-[D-/2-amino-2-feny- 5 loacetamido/] penicylanoiloksymetylowo-1,1-dwu- oksydopenicylanoiloksymetylowego (zwiazek o wzo¬ rze 13, w którym R4 = H, Q* = NH2, A = (CH2/8).Podobnie, 2,94 g (5 mmoli) tego samego estru jodometylowego zabezpieczonej ampicyliny i 3,0 g (7,5 mmola) glutaranu 1,1-dwuoksydopenicylanoilo- ksymetylowo-sodowego mieszano w 20 ml dwume- tyloformamidu w ciagu 5 minut, po czym dodano 150 ml octanu etylu. Mieszanine przemyto kolejno woda (3X50 ml) i solanka (50 ml), osuszono nad NEI2SO4 i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografowaho na ko¬ lumnie zawierajacej 100 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine (60:40 objetoscio¬ wo) chlorku metylenu i octanu etylu i odbierajac frakcje co 60 sekund. Frakcje 16—24 polaczono, a po ^odparowaniu z nich rozpuszczalnika otrzymano 1,8 g piany. Piane te rozpuszczono w 30 ml acetonu, a po dodaniu 21,5 ml 0,1 n kwasu solnego powstala mieszanine. mieszano w ciagu 20 minut. Aceton odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, po czym faze wodna wyekstrahowano 30 ml eteru etylowego i mieszanina (1:1) octanu etylu i eteru etylowego.Warstwe wodna przesaczono przez ziemie okrzem¬ kowa, a przesacz zliofilizowano, otrzymujac 1,45 g (37% wydajnosci teoretycznej) zadanego chlorowo¬ dorku.Widmo 1H-NMR (pordeuterodwumetylosulfotle- nek)8: 1,4 (s, 6H), 1,52 (s, 6H), 1,5—2,0 (m, 2H), 2,2—2,5 (m, 4H), 3,06—3,9 4,5 (s, 1H), 5,03—5,26 (m, 2H), 5,33—5,63 (m, 2H), 5,63—5,93 (m, 4H), 7,43 (bs, 5H) ppm.Widmo IR (nujol): 1815—1730 cm-1.Stosujac powyzszy tok postepowania otrzymano nastepujace zwiazki: b) Chlorowodorek adypinianu 6-[-D-/2-amino-2- -fenylo-acetamido/]penicylanoiloksymetylowo-1,1- -dwuoksydopenicylanoiloksymetylowego (zwiazek ó wzorze 13, R4 = H, Q* = NH2, A = (CH2)4), 50*/© wy¬ dajnosci teoretycznej; po oczyszczeniu droga chro- matografowania na Sephadexie LH20 (Pharmacia Fina Chemicals Co.), otrzymano material o czy¬ stosci 95% wedlug wysokocisnieniowego chromato¬ grafu cieczowego.Widmo iH-NMR (perdeutero-DMSO)8: 1,4 (s, 6H), 1,5 (s, 6H), oba te singlety znajduja sie na szczycie multipletu od 4 atomów wodoru, 2-2-2,6 (m, 4H), 3,06—3,93 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 5,06—5,26 (m, 2H), 5,36—5,96 (m, 6H), 7,46 (bs, 5H), ppm.Widmo IR (nujol): 1815—1725 cm"1. c) Chlorowodorek dwumetylomalonianu 6-[D-/2- -amino-2-fenyloacetamido/]penicylanoiloksymetylo- wo-l,l-dwuoksydopenicyloksymetylowego (zwiazek o wzorze 13, R4 = H, Q* = NH2, A=(CH,J2C; 76% wydajnosci teoretycznej.Widmo *H-NMR /250 MHz, perdeutero — DMSO/ 5: 1,341 (s, 6H), 1,366 i(s, 6H), 1,48 (s, 6H), 3,0—3,9 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 5,116 (bs, 1H), 5,2 (bs, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,55—5,65 (m, 1H), 5,7—6,0 291 20 (m, 4H), 7,33—7,64 (m, 5H), 8,88 (bs, 3H), 9,45 (d, 1H) ppm Widmo IR (nujol): 1815—1770 cm"1 d) Chlorowodorek malonianu 6-[D-/2-amino-2-fe- nyloacetamido/] penicylanoiloksymetylowo-1,1-dwu- oksydopenicylanoiloksymetylowego (zwiazek o wzo¬ rze 13, R4 = H, Qi = NH2, A = CH2; 80% wydaj¬ nosci teoretycznej.Widmo iH-NMR /DMSO/8: 1,33 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 3,0—3,9 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 5,0—5,26 (m, 2H), 5,3—5,96 (m, 6H), 7,4 (bs, 5H).Przyklad X. Wytwarzanie chlorowodorku glutaranu 6-[/D-/2-amino-2-fenyloacetamido/]peni- cylanoiloksymetylowo-l,l-dwuoksydopenicylanoilo- ksymetylowego (zwiazek o wzorze 13, R4 = H, Qi = NH2, A = (CH2),.A. Glutaran 6-[D-/2-azydo-2-fenyloacetamido/]pe¬ nicylanoiloksymetylowo-1 ,1-dwuoksydopenicylano- iloksymetylowego.Do mieszaniny 1,18 g (0,0023 mola) 6-[D-/2-azydo- -2-fenyloacetamido/]penicylanianu jodometylu i 1,2 g (0,003 mola) glutaranu 1,1-dwuoksydopenicylanoilo- ksymetylowo-sodowego dodano 15 ml dwumetylo- formamidu i mieszanine mieszano do uzyskania rozjworu. Po uplywie 1 godziny dodano jeszcze 1,0 g soli sodowej, a potem roztwór mieszano w ciagu 30 minut, rozcienczono 100 ml octanu etylu, prze¬ myto solanka (2X30 ml), woda (2X30 ml) i solanka (1X30 ml), osuszono nad Na2S04 i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac piane. Piane chromatografowano na 100 g zelu krzemionkowego, eluujac mieszanine (7:3) octanu etylu i heksanu. 5 Otrzymano 0,72 g (43% wydajnosci teoretycznej) oczyszczonego azydo-zwiazku.Widmo !H-NMR (CDCl8)o: 1,41 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,77—2,23 (m, 2H), 2,26—2,66 (m, 4H), 3,42 (d, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 40 4,58 (t, 1H), 5,06 (s, 1H), 5,4—5,9 (m, 6H), 7,1 (d, 1H), 7,33 (s, 5H) ppm.B. Azydo-zwiazek otrzymany jak w czesci A roz¬ puszczono w 15 ml dwuchlorometanu i 15 ml izo- propanolu i laczy sie z 0,5 g 10% Pd/C. 45 Mieszanine uwodorniano w atmosferze wodoru pod cisnieniem 344,5 kPa w ciagu 45 minut. Po dodaniu jeszcze 0,25 g katalizatora uwodornianie kontynuowano w ciagu 30 minut. Katalizator odsa¬ czono i przemyto mieszanina dwuchlorometanu 50 i izopropanolu, a przesacz zatezono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac okolo 3 ml zawiesiny.Po dodaniu 30 ml eteru etylowego wytracono osad, "który mieszano przez 5 minut i odsaczono. Otrzy¬ mano 0,24 g (35% wydajnosci teoretycznej), wolnej zasady. 0,21 g zasady rozpuszczono w 2,8 ml 0,1 h kwasu solnego i po przesaczeniu przez ziemie okrzemkowa zliofilizowano, otrzymujac 0,14 g chlo¬ rowodorku.Widmo ^-NMR próbki wolnej zasady (perdeute- ro-DMSO)8: 1,38 (s, 3H), 1,43 (s, 3H) 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,65—2,0 (m, 2H), 2,25—2,6 (m, czesciowo przesloniety sygnalami od DMSO), 3,1—3,9 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,5 (bs, 2H), 5,03—5,2 (m, 1H), 5,36—5,6 (m, 2H), 5,6—5,9 (rn, 4H), 7,26 (bs, 5H), ppm.Przyklad XI. Wytwarzanie chlorowodorku140 291 fil adypinianu 6-[D-/2-amino-2-fenyloacetamido/]peni- cylanoiloksymetylowo-l,l-dwuoksydopenicylanoilo- ksymetylowego.A. Stosujac adypinian 1,1-dwuoksydopenicylano- iloksymetylowo-sodowego jako produkt wyjsciowy, otrzymano (31,T*/q wydajnosci teoretycznej) adypi¬ nian 6-[D-/2-azydo-2-fenyloacetamido/]penicylanoilo- ksymetylowo-1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylo¬ wego.Widmo !H-NMR i(CDCl8)5: 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), (singlety przy 1,63 i 1,68 na szczycie m, 4H), 2,2^-2,6 (m, 4H), 3,48 (d, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,5—5,95 (m, 6H), 7,15 (d, 1H), 7,38 (s, 5H) ppm.B. Tytulowy zwiazek w postaci wolnej zasady otrzymano droga uwodorniania azydo-zwiazku otrzymanego jak w czesci A. Zasade przeprowa¬ dzono w chlorowodorek.Przyklad XII. Wytwarzanie chlorowodorku glutaranu 6-[D-/2-amino-2-fenyloacetamido/]penicy- lanoiloksymetylowo-l,l-Hwuoksydopenicylanoiloksy- metylowego (zwiazek o wzorze 13. R4 = H, Q* = = NH«, Ai=(CHt)s.Do roztworu 0,2 g (0,0005 mola) glutaranu 1,1-dwu- oksydopenicylanoiloksymetylowo-chlorometylowego w 2 ml acetonu dodano 0,323 g (0,0005 mola) 6-{D-[2-/ l-metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino/-2-feny- loacetamido]}penicylanianu czterobutyloamoniowego i calosc mieszano w ciagu 20 godzin w temperatu¬ rze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc chromato- grafowano na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine (7:3) octanu etylu i heksanu.Otrzymano 0,18 g oleju, który rozpuszczono w 15 ml acetonu. Po dodaniu 2 ml 0,1 n kwasu solnego, a nastepnie 5 ml wody mieszanine (pH 1,2) mie¬ szano w ciagu 30 minut. Po odparowaniu acetonu pod zmniejszonym cisnieniem wodna pozostalosc przemyto eterem etylowym (2X30 ml). Przesaczono i zliofilizowano, otrzymujac 0,12 g (75°/t wydajnosci . teoretycznej w przeliczeniu na enamine) chloro¬ wodorku.Przyklad XIII. Wytwarzanie dwumetylomalo- nianu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-jo- dometylowego.A. Dwumetylomalonian 1,1-dwuoksydopenicyla- noiloksymetylowochlorometylowy.Do roztworu 10 g (0,025 mola) dwumetylomalo- nianu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-so- dowego w 25 ml wody dodano kolejno 150 ml chloroformu i 8,5 g (0,025 mola) wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego. Odczyn warstwy wodnej doprowadzono do wartosci pH 7,5 dodajac wodoro¬ weglan sodowy. Warstwe chloroformowa oddzielo¬ no, a wodna wyekstrahowano chloroformem (IX X100 ml). Polaczone warstwy chloroformowe osu¬ szono nad NatS04 i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 19,5 g lepkiego oleju zawie¬ rajacego nadal chloroform. Olej rozpuszczono w 95 ml chlorojodometanu i 'mieszano w ciagu nocy.Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem i prze¬ prowadzeniu chrornatografowania na 300 g zelu krzemionkowego z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny (1;1 objetosciowo) octanu etylu i hek- 22 10 15 25 sanu, otrzymano 7,4 g (70*/o wydajnosci teoretycz¬ nej) estru chlorometylowego w postaci oleju.Widmo !H-NMR (CDClt)5: 1,43 (s, 3H), 1,5 (s. 6H), 1,6 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,68 (s, 2H), 5-,8 (qAB, 2H) ppm.B. Do roztworu 7,4 g (0,0156 mola) dwumetylo- malonianu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo- -chlorometylowego w 50 ml acetonu dodano 11,75 (0,078 mola) jodku sodu i roztwór mieszano w ciagu 20 godzin. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano oleista substancje stala, która rozdzielono miedzy 50 ml wody i 100 ml octanu etylu. Warstwe wodna oddzielono, a warstwe orga¬ niczna przemyto 50 ml wody i 50: ml solanki, osu¬ szono nad Na2SQ4 i zatezono plod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zólty olej. Olej chromato- grafowano na 150 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine (1:1 objetosciowo) octanu etylu i heksanu. Otrzymano 8,3 g (100°/o wydajnosci teoretycznej) estru jodometylowego w postaci przej¬ rzystego lepkiego oleju.Widmo JH-NMR (CDC1,)8: 1,48 (s, 3H), 1,52 (s, 6H,) 1,65 (s, 3H), 3,46 (d, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,89 (qAB, 2H), 5,93 (s, 2H) ppm.Widmo IR (czysta próbka): 1810—1735 cm-1.Przyklad XIV. Wytwarzanie chlorowodorku dwumetylomalonianu 6-{D-[2-amino-2-/p-hydroksy- fenylo/acetamido]} penicylanoiloksymetylowo-1,1- 30 -dwuoksydopenicylanoiloksymetylowego (zwiazek o wzorze 13, R4 = OH, Q* = NH,, A = (CH,/2C).A. Dwumetylomalonian 6-{D-[2-/l-metylo-2-me- toksy-kabonylowinyloamino-2-/p-hydroksyfenylo/ acetamido]}-penicylanoiloksymetylowo-l,l-dwu- 35 oksydopenicylanoiloksymetylowego.Dó mieszaniny 1,83 g (0,0026 mola) 6-{D-[2-/l-me- tylo-2-metoksykarbonylowinyloamino/-2-/p-hydro- ksyfenylo/acetamido] }penicyliniami czterobutylo¬ amoniowego i 1,35 g (0,0026 mola) dwumetylomalo- 40 nianu 1,I-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo- jo¬ dometylowego dodano 10 ml dwumetyloformamidu i calosc mie&zano w ciagu 15 minut. Roztwór roz¬ cienczono 100 ml octanu etylu, przemyto solanka (1X25 ml), woda (3X25 ml) i solanka (25 ml), osu- *5 szono nad NatS04 i zatezono, otrzymujac piane.Piane rozpuszczono w octanie etylu i chromato- grafowano na 100 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine (1:1 objetosciowo) octanu etylu i heksanu. Otrzymano 1,2 g (54"°/t. wydajnosci 50 teoretyeznej) adduktu o zabezpieczonej grupie ami¬ nowej.Widmo !H-NMR (CDC18)5: 1,4^1,66 (m, "l8H), 1,96 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,5 (s. 1H), 4,56—4,73 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,43—5,96 55 (m; 6H), 6,7 (d, 2H), 7,13 (d, 2H) ppm.Widmo IR (nujol): 1810—1725 cm"1 (szerokie pasmo).B. 1,2 g produktu z punktu A rozpuszczono w 30 ml acetonu, po czym dodano 14 ml 0,1 n kwasu 60 solnego. Po uplywie 20 minut aceton odparowano pod zmniejszonym cisnieniem a wodna pozostalosc wyekstrahowano eterem etylowym (2X50 ml) i octanem etylu (30 ml). Faze wodna zliofilizowano, otrzymujac 0,8 g (72*/t wydajnosci teoretycznej) ty- 65 tulowego chlorowodorku. -23 140 291 14 Widmo JH-NMR (perdeutero-DMSO)S: 1,42 (bs, 12H), 1,53 (s, 6H), 3,05—3,9 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,83—5,26 (m, 2H), 5,26—6,0 (m, 6H), 6,73 (d, 2H), 7,23 (d, 2H) ppm.Widmo IR (nujol): 1815—1725 cm"1 (szerokie).Pyz yk l a d XV. Wytwarzanie dwumetylomalo- nianu 6-{D-[2-amino-2-/p-acetoksyfenylo/acetami- do]}penicylanqiloksymetylowo-l,l-dwuoksydopenicy- lanoiloksymetylowego (zwiazek o wzorze 13, R4 = CH8COO, Q! = NH2, A = (CH8/2).A. Dwumetylomalonian 6-{D-[2-/l-metylo-2-meto- ksykarbonylowinyloamino/-2-/p-acetoksyfenylo/ace- tamido]}penicylanoiloksymetylow.o-l,l-dwuoksydo- penicylanoiloksymetylowy. 2,55 g (0,003 mola) dwumetylomalonianu 6-{D-[2-/ l-metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino-2-/p-hy- droksyfenylo/acetamido]}penicylanoiloksymetylowo- -1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowego i 0,366 g (0,003 mola) 4-dwumetyloaminopirydynu rozpuszczo¬ no w 30 ml dwuchlorometanu, po' czym dodano 0,28 ml (0,003 mola) bezwodnika octowego. Roz¬ twór mieszano w ciagu 25 minut, rozcienczono do objetosci 100 ml, przemyto 30 ml wody i 30 ml solanki, osuszono nad Na2S04 i zatezono, otrzy¬ mujac 2,1 g (78°/o wydajnosci teoretycznej) zóltej piany.Widmo !H-NMR (CDC1S)8: 1,46 (s, 3H), 1,52 (s, 9H,) 1,56 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,48 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,6—4,76 (m, 2H),' 5,13 (d, 1H), 5,4—6,0 (m; 6H), 7,1 (d, 2H), 7,43 (d, 2H) ppm.Widmu IR (nujol): 1810—1725 cm"1.B. 2,1 g piany otrzymanej jak w czesci A roz¬ puszczono w 30 ml acetonu, po czym dodano 23 ml 0,1 n kwasu solnego. Calosc mieszano w ciagu 20 minut, po czym aceton usunieto pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Warstwe wodna przemyto eterem etylowym (2X20 ml), przesaczono przez ziemie okrzemkowa i zliofilizowano, otrzymujac 1,77 g (71% wydajnosci teoretycznej) tytulowego chlorowodorku.Widmo iH-NMR (perdeutero-DMSO)8: 1,23—1,64 (m, 18H), 2,26 (s, 3H), 3,0—3,9 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,46 7,1 (d, 2H), 7,5 (d, -2H) ppm.Przyklad XVI. A. Powtórzono tok postepowa¬ nia z czesci.. A przykladu XV (równiez na skale 3 ml} z uzyciem- chlorku piwaloilu zamiast bezwod¬ nika octowego. Otrzymany surowy produkt oczy¬ szczono przez chromatografowanie na 100 g zelu krzemionkowego. Jako eluent stosowano mieszani¬ ne (60:40 objetosciowo) chlorku metylenu i octanu etylu. Po zatezeniu frakcji zawierajacych produkt otrzymano 2,3 g (82% wydajnosci teoretycznej) bez¬ barwnej piany bedacej dwumetylomalonianem 6-{P-[2-/l-metylo-2-metoksyokrbonylowinyloamino /-2-/p-piwaloiloksyfenylo/acetamido] }penicylanoilo- ksymetylowo-l,l-dwuoksydopenicylanoiloksymetylo- wego.Widmo iH-NMR (CDC1S)8: 1,3—1,7 (m, 27H), 1,93 (s, 3H), 3,48 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,48 (s, 1H), 4,51 (s, 1H)), 4,6-4,73 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,46—6,03 (m, 6H), 7,1 (d, 2H), 7,43 (d, 2H) ppm.Widmo IR (nujol): 1820—1710 cm-1.B. Do 2,2 g (2,^5 mmola) enaminy z czesci A w 30 ml acetonu dodano 24 ml 0,1 n kwasu solnego.Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 5 minut, a po odparowaniu acetonu pod zmniejszonym cisnieniem wodna pozostalosc prze- 5 myto eterem etylowym (3X50 ml). Warstwe wodna odparowano pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia resztek eteru, a wodny roztwór skla¬ rowano droga przesaczenia i zliofilizowano, otrzy¬ mujac 1,61 g (80% wydajnosci teoretycznej) chloro- 10 wodorku dwumetylomalonianu 6-{D-[2-arnino-2-/p- -piwaloiloksyfenylo/acetamido]}penicylanoiloksy- metylowo-l,l-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowe- go.Widmo *H-NMR (perdeutero-DMSO)S: 1,16—1,66 15 (m, 27H), 3,03—3,93 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 5,02—5,26 (m, 2H), 5,33—6,03 (m, 6H), 7,13 (d, 2H), 7,63 (d, 2H) ppm.Widmo IR (nujol): 1820—1725 cm-1 (szerokie). 20 Przyklad XVII. Wyitwairzacnie glutaramu 6-{D-[2-/metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino/- -2-fenyloacetamido]}penicylanoiloksymetylowo-ben- zylowego 1) Glutaran benzylowo-chlorometylowy. Miesza- 2_ nine 1,5 g (3,75 mmola) glutaranu benzylowo-czte- robutyloamoniowego i 20 ml chlorojodometanu mie¬ szano w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac lepki olej. Olej rozpuszczono w 20 ml octanu 30 etylu i 30 ml heksanu i przesaczono w celu usu¬ niecia jodku czterobutyloamoniowego. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnie¬ niem-pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na 75 g zelu krzemionkowego. Jako eluent stosowa- 35 no mieszanine (70:30 objetosciowo) octanu etylu i heksanu, odbierajac frakcje o objetosci 15 ml co 0,7 minuty. Frakcje zawierajace zadany pro¬ dukt (frakcje 8-11) polaczono, a po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem 40 otrzymano 0,55 g (62,5% wydajnosci teoretycznej) zadanego produktu.Widmo iH-NMR (CDC18)8: 1,65—2,2 (m, 2H), 2,26 —2,64 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,3 (s, 5H) ppm. 43 2) Mieszanine 0,55 g (2 mmole) glutaranu benzy- lowo-chlorometylowego, 1,37 g (2 mmole) 6-{D-[2- -/l-metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino/-2-feny- loacetamido] }penicylanianu czterobutyloamoniowe¬ go i 20 ml acetonu mieszano w ciagu nocy w tem- 50 peraturze pokojowej. Po odparowaniu acetonu po¬ zostalosc oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine (60:40 objetosciowo) octanu etylu i heksanu. Otrzy¬ mano 1,2 g (88% wydajnosci teoretycznej) produk- 55 tu w postaci oleju.Widmo !H-NMR (CDC1*)S: 1,45 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 1,8—2,2 (m, 2H), 2,22—2,62 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 5,4^5,73 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,84 (d, 1H; 7,3 (s, 5H), 7,34 (s, 5H), 9,3 (d, 1H) ppm. 60 Przyklad XVIII. Wytwarzanie p-tolueno- sulfonianu dwumetylomalonianu 6-[D-/2-amino-2- -fenyloacetamido/]penicylanoiloksymetylowo-l,l- -dwuoksydopenicylanoiloksymetylowego.A. Dwumetylomalonian 6-{D-[2-/l-metylo-2-meto- « ksykarbonylowinylo/-2-fenyloacetamido] }penicyla-140 291 25 26 20 25 noiloksymetylowo-l,l-dwuoksydopenicylanoiloksy- metylowego Do 4,0 g (0,01 mola) dwumetylomaloniamT 1,1- -dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-sodowego i 6,0 g (0,01 mola) 6-{D-[2-/l-metylo-2-metoksykar- 5 bonylowinyloamino/-2-fenyloacetamido]}penicyla- nianu jodometylu dodano 40 ml dwumetyloforma- midu i mieszanine mieszano w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 30 minut. Mieszanine wlano do 300 ml octanu etylu, przemytp woda (4X100 ml) 10 i solanka (1X100 ml), osuszono nad NaSC4 i zate- zono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac , 9,3 g piany. Piane oczyszczano chromatograficznie na 300 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine (60:40) octanu etylu i heksanu i odbie- 15 rajac frakcje o objetosci 25 ml. Frakcje 39—65 po¬ laczono i odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 4,3 g (51% wydajnosci teoretycz¬ nej) brazowawej piany.Widmo iH-NMR (CDC18)8: 1,43 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,53 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,53—4,57 (m, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,35—5,93 (m, 6H), 6,73 (d, 1H 7,33 (s, 5H), 9,4 (d, 1H) ppm.B. Do 30 ml octanu etylu dodano 0,836 g (1 mmol) enaminy otrzymanej jak w czesci A i mieszanine mieszano do uzyskania roztworu. Po dodaniu roz¬ tworu 0,19 g (1 mmol) wodnianu kwasu p-tolueno- sulfonowego w 5 ml octanu etylu mieszanine miesza- 30 no w ciagu 15 minut, po czym odparowano rozpusz¬ czalnik, otrzymujac twarda zywice. Zywice roztar¬ to w 150 ml eteru etylowego, mieszano w ciagu nocy, odsaczono, przemyto eterem etylowym i osu¬ szono na powietrzu, otrzymujac 0,84 g (92% wy- 35 dajnosci teoretycznej) tosylanu.Widmo *H-NMR (DMSO-D6)8: 1,4 (s, 12H), 1,5 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,1—3,9 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 5,0—5,26 (m, 2H), 5,33—6,0 (m, 6H), 7,06 (d, 2H), 7,3—7,63 (m, 7H) ppm. 40 Przyklad XIX. Kwas l,l-diketo-6-a-amino- metylopenicylanoiloksymetylo-trans-l,4-cyklohek- -* sanodikarboksylowy A. l,l-diketo-6-a-/benzyloksykarbonyloaminome- tylo/penicylanian tetrabutyloamoniowy 45 Do roztworu 0,67 g (1,69 mmola) 1,1-dwutlenku kwasu 6- cylanowego w 50 ml chlorku metylenu dodano 100 ml wody oraz 0,142 g (1,69 mmola) wodoroweg¬ lanu sodu i mieszanine doprowadzono do pH 8,0 50 1 n wodorotlenku sodu. Do tego dodano 0,573 g (1,69 mmola) wodorosiarczynu tetrabutyloamonio- wego i ponownie doprowadzono pH do 8,0 za po¬ moca 1 n wodorotlenku sodu. Mieszanine mieszano przez 20 minut, warstwy rozdzielono i warstwe 55 wodna wyekstrahowano 25 ml chlorku metylenu.Polaczone warstwy organiczne przemyto solanka, osuszono nad Na2S04 i odparowano rozpuszczalnik pod próznia uzyskujac sól w postaci bialej piany w ilosci 0,98g. 60 B. l,l-diketo-6- lo/-penicylanoiloksymetylo-trans-l,4-cykloheksano- dikarboksylan benzylu 0,98 g (1,53 mmola) produktu z czesci A i 0,476 g (1,53 mmola) chlorometylo-trans-l,4-cykloheksano- 65 dikarboksylanu benzylu mieszano w 50 ml acetonu w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu przez 17 godzin. Mieszanine zatezono pod próznia do oleju, który oczyszczono za pomoca chromato¬ grafii na 100 g zelu krzemionkowego. Eluowanc mieszanina 30:70 octanu etylu i chloroformu zbie¬ rajac 15 ml frakcje. Frakcje produktu (10—13) po¬ laczono i odparowano do bezbarwnej piany. Otrzy¬ mano 0,45 g produktu. ^-NMR (CDC13) ppm, (8) 1,36 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,2—2,5 (szeroki m, 10 H), 3,76 (m, 3H), 4,36 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 5,13 (s, 4H), 5,22 (m, 1H), 6,80 (q, 2H), 7,41 (s, 10H).C. 0,45 g produktu z czesci B polaczono z 0,5 g katalizatora 10% Pd/C w mieszaninie zlozonej z wody i tetrahydrofuranu (THF) w ilosci po 20 ml i uwodorniano pod cisnieniem 3,52 MPa przez 15 minut. Mieszanine nastepnie odsaczono, przemyto mieszanina THF/woda.a przesacz i popluczyny od¬ parowano pod próznia do malej objetosci. Otrzy¬ mane krysztaly zmieszano z THF, odsaczono i osu¬ szono na powietrzu otrzymujac 0,22 g (73,5%) zwiazku tytulowego. iH-NMR /DMSO-d6/ppm (8): 1,32 (s, 3H), 1,37 m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,93 (m, 4H), 2,19 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 5,38 (szeroki s,. 1H), 5,83 (q, 2H).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów kwasów dwukarboksylowych 1,1-alkanodioli o wzorze ogól¬ nym 3, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli kationowych lub soli addycyjnych z kwasami, w których A oznacza grupe Ci-C8alkilenowa, grupe (CHs^C, R3 oznacza atom wodoru, n jest równe 0 lub-1, R i R1 sa równe i R oznacza P lub B, gdy n jest równe 1 R1 oznacza P lub B, przy czym P oznacza grupe o wzorze 4, w której ' Q2 oznacza grupe NH2 a R4 oznacza atom wodoru, grupe hy¬ droksylowa lub grupe /C1-C4 alkilo/karboksylowa, B oznacza grupe o wzorze 5, w którym X1 oznacza atom wodoru lub grupe CH2Q1, a gdy n jest rów¬ ne 0, R1 oznacza atom wodoru a R oznacza P lub grupe o wzorze 5 zdefiniowanym powyzej, w któ¬ rym X1 oznacza grupe CH2Q1, znamienny tym,, ze wyzej okreslony zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Qx oznacza grupe azydowa, benzyloksykar- bonyloaminowa lub l-metylo-2-metoksykarbonylo- winyloaminowa z ewentualnie zabezpieczona grupa karboksylowa, przeksztalca sie do odpowiadajacego zwiazku, w którym Q1 oznacza grupe aminowa, znanym sposobem, z ewentualnym odszczepieniem grupy ochronnej grupy karboksylowej. 2. Sposób wytwarzania nowych estrów kwasów dwukarboksylowych 1,1-alkanodioli o wzorze ogól¬ nym 3, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli kationowych lub soli addycyjnych z kwasami, w którym A oznacza grupe cykloheksylenowa lub fenylenowa, R3 oznacza atom wodoru, n jest rów¬ ne 0 lub 1, R i R1 sa równe i R oznacza P lub B, gdy n jest równe 1, R1 oznacza P lub B, przy czym P oznacza grupe o wzorze 4, w której Q* ozna¬ cza grupe NH2 a R4 oznacza atom wodoru, gr"upe hydroksylowa lub grupe / Ci-C4 alkilo/karbonylo- ksylowa, B oznacza grupe o wzorze 5, w którym X1140 291 27 oznacza atom wodoru lub grupe CH2Q1, a gdy n jest równe 0, R1 oznacza atom wodoru a R oznacza P lub grupe o wzorze 5 zdefiniowanym powyzej, w którym X1 oznacza grupe CH2Q-, znamienny tym, ze wyzej okreslony zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Ql oznacza grupe azydowa, benzyloksy- 28 karbonyloaminowa lub l-metylo-2-metoksykarbony- lowinyloaminowa z ewentualnie zabezpieczona gru¬ pa karboksylowa, przeksztalca sie do odpowiadaja¬ cego zwiazku, w którym Q1 oznacza grupe amino¬ wa, znanym sposobem, z ewentualnym odszczepie- niem grupy ochronnej grupy karboksylowej. 0 coo 0 O CH2 LIPACH, 0 COO Wzór 1 R2C00^^CHC0 NH2 Wzór 2 RH-^X //CHCONH RC0CH0C=0 R1(C0CH)n0C=0 Wzór 3 * P^ Wzór U140 291 RH-\ //CHCONH CH, o^N - W2Ór ta •1 0 °W° -N W2Ór 5 0 BC0CH20C=0 xAC00R1 Wzór 6 -N- Wzór 5q 9 PC0CH2X=0 XA C00R1 Wzór 7 '"COOH 0 COOH 0 O Wzór8 Wzór 8a 0 0 j—KI—1°^ 0 0 '^COOCHOC-ACOR1 Wzór 9 R3 R2NH ^S^CHb 0 "C0CH20C=0 Wzór 10 6 ACOOR1 Hs CH3 -CHCO- " ^ (i 0^N" Wzór 11 W2ór 12 CH3 COOH C0CH20C=0 Ó \ 00 v a COCH20C=O Wiór 13 O 0 0 CH3^m ,—^^m l, CO2CH3 O N Wzór 15 Wzór 16140 291 ^-^VCHC0NH rslH2 0 'COOCH2oco u rocH2oco W2Ór 17 " O RH CHCONH r rM u "COCH2OC=0 o \ BCOCH2OC=0 W2ór 16 O ^COR13 Wzór 19 R\oconh CH3 O'" " tOzCHOC-A-COOH Ó Wzór 20 trans-( S Wzór 21140 291 R-CACHCONhk .S^CHb NHR12 tjQ?H3 + O tattW BCOzCHOCf COOFT R5QCHC0NH SvrH: W NHRK JZS_4CH " O' " tOzCHzOC BCQCH2OC=0 /=\ ° Ó R\ CH-C-NH c m O T-OCH(R3)OC=0 Ó O BC0CH(R3)060 Schemat 6 /COzR* A + BC02CH2J COOM BC02CH2OC/ XA / COORK Sch e m a t 7 WZGraf. Z-d 2 — 594/87 — 85 Cena 220 zl PL PL PL