DE1249280B

DE1249280B - Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzyl y amino-pemciUmen

Info

Publication number: DE1249280B
Application number: DENDAT1249280D
Authority: DE
Inventors: Harry Smith Newdigate Surrey John Herbert Charles Nayler Dorkmg (Großbritannien)
Original assignee: Beecham GrouD Limited, Brentford Middlesex (Großbritannien)
Priority date: 1962-11-02
Publication date: 1967-09-07
Also published as: SE349305B; AT261803B; BR6354032D0; FI41745B; DK123871B; NO125391B; FR3034M; CH444164A; US3192198A; BE639104A; FI41745C; NL299897A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Deutsche KL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

1249 280
B 74060IV d/12 ρ
29. Oktober 1963
7. September 1967

■1331

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzyl-a-aminopenicillinen der allgemeinen Formel

HO

CH- CH C<

CO-N

/CH₃ ^CH₃

(II)

CH·COOH

worin sich die Hydroxylgruppe in meta- oder para-Stellung befindet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz davon mit einem von einer Carbonsäure mit der allgemeinen Formel

RQ

CH·COOH X

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und X ein Bromatom, eine Azido- oder eine durch eine Tritylgruppe oder eine Alkyloxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe bedeutet, abgeleiteten Halogenid, Anhydrid, Carbodiimid oder dem mit einem Chlorameisensäurealkylester gebildeten gemischten Anhydrid umgesetzt und das Umsetzungsprodukt, wenn X ein Bromatom bedeutet, mit Hexamethylentetramin umgesetzt oder, wenn X die anderen Bedeutungen aufweist, katalytisch hydriert wird.

Diese Verbindungen und ihre nichtgiftigen Salze sind wertvoll als bakterizide Mittel, als Zusatzstoffe zu tierischen Futtermitteln, als Mittel für die Behandlung der Mastitis bei Vieh und als therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Geflügel und anderen Tieren sowie auch des Menschen, besonders für die Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden. Die nichtgiftigen Salze umfassen Verfahren zur Herstellung
vonHydroxybenzyl-a-amino-penicillinen

Anmelder:

Beecham Group Limited,

Brentford, Middlesex (Großbritannien)

Vertreter:

Dr. E. Jung, Patentanwalt,
München 23, Siegesstr. 26

Als Erfinder benannt:

John Herbert Charles Nayler, Dorking;

Harry Smith, Newdigate, Surrey

(Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 2. November 1962 (41 541)

Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze, das Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, ζ. B. Trialkylamin, wie Triäthylamin- oder Prokain-, Dibenzylamin-, N-Benzyl-jS-phenäthylamin-, 1-Ephenamin-, N,N¹-Dibenzyläthylendiamin-, Dehydroabietylamin-, N₅N^-BiS-dehydroabietyläthylendiaminsalze und Salze solcher Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.

Die Verbindungen nach vorliegender Erfindung enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Seitenkette und können also in zwei optisch aktiven isomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl Verfahren zur Herstellung der optischen aktiven Verbindungen als auch der.Razemate. .

Die folgende Tabelle zeigt die In-vivo-Wirksamkeit der nach den Beispielen herstellbaren Verbindungen im Vergleich zu 6-[D(-)a-aminophenylacetamido]-penicillansäure (A) gegenüber zwei gramnegativen Mikroorganismen bei Mäusen bei oraler (a) und subkutaner Verabreichung (b).

709 640/537

	CD₅₀ (mg/kg)	(b)	Klebsielle pneumoniae	(b)
Verbindung	Salmonella typhimurium	13,0	(a).	19,0
	(a)	5,6	13,0	18,0
A	8,0	5,6	8,6	13,0
Beispiel 1	6,8		8,0
Beispiel 2	4,6

Beispiel 1 p-Hydroxybenzyl-dl-a-amino-penicillin

2,2 ml Chiorameisensäureäthylester wurden zu einer eisgekühlten Lösung von 10 g O-N-Dibenzyloxycarbonyl -p -hydroxy- dl - α - aminophenylessigsäure und 3,85 ml Triäthylamin in 193 ml trockenem Aceton zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0⁰C 5 Minuten gerührt, wobei Triäthylaminhydrochlorid ausgefällt wurde. Die Suspension wurde auf — 30⁰C gekühlt und unter möglichst rascher Zugabe einer eiskalten Lösung von 5,85 g 6-Aminopenicillansäure in 193 ml 3°/oiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung heftig gerührt. Die Temperatur des Gemisches durfte nie über 0⁰C ansteigen. Die entstandene klare Lösung wurde erst 30 Minuten bei 0⁰C und dann 30 Minuten ohne äußere Kühlung gerührt und schließlich dreimal mit je 200 ml Diäthyläther extrahiert, wobei nur die wäßrige Phase gewonnen würde. Diese wäßrige Lösung wurde durch Zusetzen von Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht, und die so freigesetzte 6-(O-N-Dibenzyloxycarbonylp - hydroxy - dl - α - aminophenylacetamid) - penicillansäure wurde in Diäthyläther aufgenommen (50 ml in zwei Portionen von 30 ml)] Die Ätherphase wurde dreimal mit je 5 ml Wasser gewaschen und das Waschwasser weggeschüttet. Schließlich wurde das Penicillin durch Schütteln der Ätherlösung mit einer ausreichenden Menge 3%iger Natriumbicarbonatlösung in das Natriumsalz umgewandelt, wobei sich eine neutrale wäßrige Phase ausbildete. Die letztgenannte Phase, wurde abgetrennt und bei niedrigem Druck und niederer Temperatur (unter 20⁰C) eingedampft. Das Produkt wurde schließlieh über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei 9,2 g Natrium-6-(O-N-dibenzyloxycarbonylp-hydroxy-dl-a-aminophenylacetamido)-penicillanat erhalten wurde, welches im Papierchromatogramm eine einzige Zone von antibiotischer Wirksamkeit ergab. .

150 ml einer Suspension von 5% Palladium auf 36 g Calciumcarbonat in Wasser wurden in einer Atmosphäre von Wasserstoff bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck 1 Stunde geschüttelt. Dann wurde eine neutrale Lösung von 9 g Natrium-6-(O-N-dibenzyloxycarbonyl-p-hydroxy-dl-a-aminophenylacetamido)-penicillanat in 100 ml Wasser zu-. gesetzt und das Schütteln unter Wasserstoff 1 Stunde fortgesetzt. Darauf wurde die Suspension filtriert, und der gesammelte Katalysator wurde gründlich mit Wasser gewaschen, ohne daß ein Trockensaugen zwischen den Waschoperationen eintrat. Die vereinigten Filtrate und das Waschwasser wurden dann mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6,5 gebracht und bei verringertem Druck und erniedrigten Temperaturen unter 20° C zur Trockne verdampft. Das Produkt wurde schließlich im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und ergab 5,4 g eines festen Körpers, der 6-(p-Hydroxy-dl-a-aminophenylacetamid)-penicillansäure enthielt. Auf dem Papierchromatogramm gab es in verschiedenen Lösungsmitteln nur eine Zone von antibiotischer Wirksamkeit beim Ausgießen. Das Produkt hatte einen Rf-Wert, der von demjenigen des nicht reduzierten Zwischenproduktes abwich.

' B e i s ρ i e 1 2

m-Hydroxybenzyl-dl-a-amino-penicillin

8,5 g Natrium-6-(m-hydroxy-dl-α-benzyloxycarbonylaminophenylacetamido)-penicillanat, welches eine einzige Zone von antibiotischer Wirksamkeit auf dem Papierchromatogramm ergab, wurden aus 10 g m - Hydroxy - dl - α - benzyloxycarbonylaminophenylessigsäure, 8,6 g 6-Aminopenicillansäure und 280 ml 3%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Verwendung von 3,15 ml Chlorameisensäureester, 5,55 ml Triäthylamin und 280 ml Aceton entsprechend Beispiel 1 hergestellt.

150 ml einer Suspension von 5% Palladium auf 16 g Calciumcarbonat in Wasser wurden in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck 1 Stunde geschüttelt. Dann wurde eine neutrale Lösung von 8 g 6-(m-Hydroxy-dl-a-benzyloxycarbonylaminophenylacetamido) - penicillanat in 50 ml Wasser zugegeben und das Schütteln unter Wasserstoff 1 Stunde fortgesetzt.

Das Produkt (6 g), welches 6-(m-Hydroxy-dl-a-aminophenylacetamido)-penicillansäure enthielt, wurde wie im Beispiel 1 isoliert. Es gab nur eine Zone mit antibiotischer Wirksamkeit, wenn es papierchromatographisch mit verschiedenen Lösungsmitteln geprüft wurde. Das Produkt hatte einen Rf-Wert, der von demjenigen des unreduzierten Zwischenproduktes abwich.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzyl-Gt-aminopenicillinen der allgemeinen Formel

HQ

CH · CO · NH-

NH₂

CH- CH C CO —N—

CH₃

CH₃ (II) CH·COOH

worin sich die Hydroxylgruppe in meta- oder para-Stellung befindet, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise 6-Aminopenicillansäure oder ein Salz davon mit einem von einer Carbonsäure mit der allgemeinen Formel

RO

CH·COOH X

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und X ein Bromatom, eine Azido- oder eine durch eine Tritylgruppe oder eine Alkyloxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe bedeutet, abgeleiteten Halogenid, Anhydrid, Carbodiimid oder dem mit einem Chlorameisensäurealkylester gebildeten gemischten Anhydrid umgesetzt und das Umsetzungsprodukt, wenn X ein Bromatom bedeutet, mit Hexamethylentetramin umgesetzt oder, wenn X die anderen Bedeutungen aufweist, katalytisch hydriert wird.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 139 844; bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 583 330.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.

Ergänzungsblatt zur Patentschrift Nr. 12 49 280

Kl. C 07 D Gr. 499-68 ausgegeben am ■ ·■ Λί/G. jstj

Das Patent 12 49 280 wird dadurch teilweise für nichtig erklärt, daß der Anspruch folgende Passung erhält:

"Verfahren zur Herstellung von D(-)-o(_ Amino-p-hydroxybenzylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise 6-Aininopenicillansäure oder ein Salz davon mit einem von einer Carbonsäure mit der allgemeinen

Formel . _; "

R.O -^* ^—CW'CCOH

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und X ein Bromatom, eine Azido- oder eine durch eine Tritylgruppe oder eine Alkyloxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe bedeutet, abgeleiteten Halogenid, Anhydrid, Carbodiimid oder dem mit einem Chlorameisensäurealkylester gebildeten gemischten Anhydrid umgesetzt und das Umsetzungsprodukt, wenn X ein Bromatom bedeutet, mit Hexamethylentetramin umgesetzt oder* wenn X die anderen Bedeutungen aufweist, katalytisch hydriert wird,"