DE1545609C3 - 6 eckige Klammer auf alpha-Ureidophenylacetamido eckige Klammer zu penicillansäure und deren nichttoxische Salze - Google Patents
6 eckige Klammer auf alpha-Ureidophenylacetamido eckige Klammer zu penicillansäure und deren nichttoxische SalzeInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
S CH3
CH3
CH-COOH
CH-COOH
CH-C 0-NH-CH-CH
NHCONH, CO-N
und dessen nichttoxische Salze. Dieses neue Penicillin wird nachstehend als 6[a-Ureidophenylacetamido]-penicillansäure
bezeichnet. Beispiele für die nichttoxischen Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-,
Aluminium-, Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze, z. B. die Salze der Trialkylamine, wie Triäthylamin,
Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-/5-phenäthylamin, 1-Ephenamin (l-N-Methyl-l^-diphenyl-2
- hydroxyäthylamin), N,N' - Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabiethylamin, N,N' - Bis - dehydroabiethyläthylendiamin
und andere Amine, die zur Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet werden.
Das neue Penicillin kann hergestellt werden, indem man 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer Salze
mit cc-Ureidophenylessigsäure in der Form des Säurechlorids
oder seines Funktionsäquivalents als Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe kondensiert.
Solche Äquivalente umfassen die entsprechenden Säurebromide, -azide, -anhydride und gemischten
Anhydride einschliepKch Monoester und vor allem
niedere aliphatisch^ fist^kder Kohlensäure.
Andererseits kann die 6-Aminopenicillansäure auch mit Zwischenprodukten umgesetzt werden, die aus der
a-Ureidophenylessigsäure und einem Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol,
gebildet werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform läßt sich das neue Penicillin herstellen, indem man a-Aminobenzylpenicillin
mit einem Salz der Cyansäure, vorzugsweise mit Kaliumcyanat, umsetzt.
Die Umsetzung wird zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 10O0C durchgeführt,
doch soll das Penicillin den höheren Temperaturen vorzugsweise nicht länger als einige Minuten
ausgesetzt werden. Das Reaktionsmedium ist eine wäßrige oder wasserhaltige Lösung.
Das erfindungsgemäß hergestellte Penicillin bzw. dessen Salze können in zwei epimeren Formen vorkommen;
selbstverständlich umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren sowohl die D- und L-Formen als
auch die DL-Mischung.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind wertvoll als Wirkstoffe zur Behandlung von Mastitis
bei Vieh und auf Grund ihrer antibakteriellen Aktivität als therapeutische Wirkstoffe vor allem zur
Behandlung von infektiösen, durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufene Krankheiten
bei Geflügel und Säugetieren. Sie weisen gegenüber einer Vielzahl von Mikroorganismen eine hohe Aktivität
auf, welche mit der von a-Aminobenzylpenicillin vergleichbar ist. Der Blutspiegel sinkt jedoch langsamer
ab und zeigt beim Invivo-Versuch etwas höhere Werte.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Suspension von 30 g d(—)a-Aminophenylessigsäure in 250 ml Wasser wird mit 16,2 g Kaliumcyanat
versetzt und unter Rühren auf 800C erhitzt, bis man eine klare Lösung erhält. Die Lösung wird
24 Stunden stehengelassen, dann mit Salzsäure angesäuert, wobei d( — )a-Ureidophenylessigsäure ausgefällt
wird. Die Säure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Ausbeute 36 g. Die Umkristallisation aus 11 siedendem Wasser ergibt die reine Säure vom Schmp. 203° C
(Zersetzung); [α]!? -136,3° (c 1% in In-NH4OH).
Eine Suspension von 1,8 g der erhaltenen Säure in 50 ml wasserfreiem Aceton, das 1,4 ml Triethylamin
enthält, wird unter Rühren auf — 100C gekühlt und
mit 0,9 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 0° C gerührt, wobei sich
Triäthylaminhydrochlorid abscheidet und das gemischte Anhydrid in Lösung geht. Die Suspension
wird dann auf — 400C gekühlt und eine eiskalte Lösung
aus 2 g 6-Aminopenicillansäure, 20 ml Wasser, 20 ml Aceton und 1,3 ml Triäthylamin wird unter kräftigern
Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0° C gehalten und dann weitere 30 Minuten
ohne äußere Kühlung stehengelassen. Die entstandene Lösung wird durch Extraktion mit 3 · 100 ml Äther
geklärt. Die wäßrige Lösung wird zurückbehalten, auf pH 2 angesäuert, und die erhaltene Fällung wird
rasch abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 1,2 g rohe 6-[d( —)-a-Ureidophenylacetamido]-penicillansäure.
Die kolorimetrische Prüfung des Produktes mit Hydroxylamin ergibt eine Reinheit von etwa 42%.
Eine Suspension von 4 g 6-[d(—)a-Aminophenylacetamido]-penicillansäuretrihydrat
in 30 ml Wasser wird mit 0,8 g Kaliumcyanat versetzt und unter Rühren rasch auf 80 bis 85° C erhitzt. Die erhaltene klare,
blaßgelbe Lösung wird sofort auf Zimmertemperatur gekühlt, 15 Stunden stehengelassen, dann mit 2 ml
5n-Salzsäure angesäuert. Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen
und über Kaliumhydroxyd unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 3,7 g hydratisiertes Ureidopenicillin,
Schmp. 170° C (Zersetzung).
Q7H20N4O5-2H2O
Berechnet ... C 47,7, H 5,6, N 13,1, S 7,5%;
gefunden .... C 47,9, H 5,8, N 13,0, S 7,9%.
gefunden .... C 47,9, H 5,8, N 13,0, S 7,9%.
Die Papierchromatographie einer Probe in Butanol'
Essigsäure/Wasser ergibt eine einzige Zone antibakterieller
Aktivität mit einem anderen RF-Wert als dem
der Ausgangsverbindung a-Aminobenzylpenicillin, der jedoch dem des im Beispiel 1 erhaltenen Produkts entspricht.
In der nachstehenden Tabelle I sind άϊέ Ergebnisse
von Versuchen zur Bestimmung der antibakteriellen Wirksamkeit des neuen Penicillins (minimale Hemmkonzentration
M. LC.) im Vergleich zu Ampicillin angegeben. Diese Werte bestätigen, daß das neue Peni-
cillin gegenüber einer großen Anzahl von Mikroorganismen praktisch die gleiche Aktivität wie Ampicillin
aufweist.
Versuche mit einer Gruppe von Versuchspersonen zeigen jedoch, daß die mittels des neuen Penicillins
erreichbaren Blutspiegel höher liegen als bei Ampicillin und nicht so schnell absinken. Die entsprechenden
Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle I
Antibakterielle Aktivität (In-vitro-Versuche)
Antibakterielle Aktivität (In-vitro-Versuche)
| Mikroorganismus | Verbindung gemäß der Erfindung M.I.C.^g/ml) |
Ampicillin M.I.C.(ug/ml) |
| E. coli | 5,0 1,25 1,25 1,25 |
2,5 1,25 1,25 1,25 |
| P. Mirabilis S. Typhi S. Typhi Murium |
| Mikroorganismus | Verbindung gemäß der Erfindung M.I.C. (ug/ml) |
Ampicillin M.I.C.^g/ml) |
| Ps. Pyocyanea Shig. Flexneri Aer. aerogenes Kleb. Pneumoniae Neiss. Catarrhalis B. Subtilis Sarcina Lutea Oxford Staph Staph. aureus H Staph. Russell Staph.aureus1517 Strep. Faecalis Strep. Viridans ß-haemolytic Strep Strep, pneumoniae Coryne Hofmanni |
500 5,0 500 2,5 <0,01 2,5 0,02 0,25 250 250 500 5,0 0,25 0,05 0,1 0,5 |
500 2,5 500 2,5 <0,01 0,5 0,01 0,05 250 250 500 1,25 0,01 0,02 0,02 0,1 |
Dosis I.M. Blutspiegel in ug/ml nach Stunden
Exkretion
Verbindung gemäß
Erfindung
Erfindung
Ampicillin.
250 500
250 500
7,1 9,7
6,8 11,2
4,3
9,0
9,0
3,1
5,7
2,2 4,9
0,7
1,4
1,2 2,5
0,2 0,8
65
Claims (1)
- Patentanspruch:6 - [α - Ureidophenylacetamido] - penicillansäure und deren nichttoxische Salze, auch in Form ihrer optischen Isomeren.Die Erfindung betrifft ein neues Penicillin mit der Formel
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