PL141306B1 - Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates - Google Patents

Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates Download PDF

Info

Publication number
PL141306B1
PL141306B1 PL1982239651A PL23965182A PL141306B1 PL 141306 B1 PL141306 B1 PL 141306B1 PL 1982239651 A PL1982239651 A PL 1982239651A PL 23965182 A PL23965182 A PL 23965182A PL 141306 B1 PL141306 B1 PL 141306B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
mixture
compounds
ethyl acetate
Prior art date
Application number
PL1982239651A
Other languages
English (en)
Other versions
PL239651A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL239651A1 publication Critical patent/PL239651A1/xx
Publication of PL141306B1 publication Critical patent/PL141306B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C07D499/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych dwukarboksylanów 1,1-alkano- dioli, w których grupa karboksylowa reszty penicyliny i/albo grupa karboksylowa reszt pew¬ nych inhibitorów 0 -laktamazy sa zestryfikowane. Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja dzialanie przeciwbakteryjne.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 234 579 znany jest 1,1-dwu¬ tlenek kwasu penicylinowego (sulbactam) jako skutecznie dzialajacy inhibitor fi -laktamazy i srodek przeciwbakteryjny. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 244 951 ujawniono bis-estry o* ogólnym wzorze 9, w których sulbactam sprzezony jest ze znanymi, dzia¬ lajacymi przeciwbakteryjnie* "penicylinami poprzez metanodiol. We wzorze 9, R-| oznacza pewne grupy acylowe znanych dzialajacych przeciwbakteryjnie penicylin, np. grupe 2-amino-2-feny- loacetylowa lub grupe 2-amino-2-/p-hydroksyfenylo/acetylowa.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 342 772 ujawniono analogicz¬ ne zwiazki, w których penicyliny i inhibitory 0 -laktamazy, takie jak 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego, kwas klawulanowy i kwasy 6 fi -chlorowcopenicylanowe polaczone sa poprzez reszty 1,1-alkanodiolowe.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 540 687 ujawniono zwiazki o wzorze 9, w którym FL oznacza grupe o ogólnym wzorze 28, w którym R2 oznacza pewne grupy alkilowe lub alkoksylowe.Ampicylina, to jest kwas 6-/b-/2-amino-2-fenyloacetamido/7 penicylanowy znana jest z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 985 648, amoksycylina, to jest kwas 6-/b-/2-amino-2-/p-hydroksy-fenylo/acetamido/7p€nicylanowyf znana jest z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 192 198, a pochodne £-acylowe amoksycyliny z opisów pa¬ tentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 985 648, 3 520 876 i 4 053 360.2 141 306 Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 256 733 znany jest 1,1-dwu- tlenek kwasu 2 fi-acetoksymetylo-2oC-metylo-penamo-3^-karboksylowego jako uzyteczny inhi¬ bitor^ -laktamazy. 1,1-dwutlenek kwasu 2 /8-chlorometylo-2et-metylopenamo-30t-karboksylowe- go ujawniono jako inhibitor^ -laktamazy w brytyjskim opisie patentowym nr 2 070 592. Bis- -estry 1t1-alkanodioli i 1,1-dwutlenek kwasu 6fi-hydroksymetylopenicylanowego ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 342 768, Odpowiednie pochodne 1,1-dwu¬ tlenku kwasu 64/ -hydroksymetylopenicylanowego sa równiez znane. Stanowiace inhibitory 0-laktamazy 1,1-tlenki kwasów 6-aminoalkilopenicylanowyeh ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 427 678.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o wzorze 1 o wlasnosciach prze- ciwbakteryjnych, które szybko wchlaniaja sie z przewodu pokarmowego ssaka, a nastepnie ule¬ gaja bardzo szybkiej przemianie w komponentowa penicyline (PCOOH) i/lub komponentowy inhi¬ bitor fi -laktamazy (BCOOH), wzglednie w sole tych zwiazków.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki przedstawione wzorem 1, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli kationowych lub farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli z kwasami. We wzorze ogólnym 1, A oznacza grupe C-.-Cq alkilenowa, grupe (CH^^C, cykloheksylenowa lub grupe fenylenowa, Br oznacza atom wodoru, n jest równe zero lub 1, R i R sa rózne i R oznacza grupe P lub grupe B, przy czym gdy n jest równe zero, R oznacza atom wodoru, grupe C*-C^-alkilowa, grupe benzylowa, grupe CH2C1, grupe Ch^J lub grupe czte- robutyloamoniowa, zas gdy n jest równe 1, to R oznacza grupe P lub grupe B, przy czym P oznacza grupe o ogólnym wzorze 29, w którym R oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 30, gru- pe o wzorze CgHcOCI^CO lub grupe o ogólnym wzorze 24, w którym Q oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, a R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, B oznacza grupe o wzorze 39, w którym Y oznacza atom wodoru, a X oznacza atom wodoru, grupe CI^OH lub grupe o wzorze Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze RCOOM, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie a M oznacza kation tworzacy karboksylan i zwiazek o wzorze 21, w kto- 1 l rym n, A, R ir maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu, jodu, grupe CH,S020 albo p-CH,-CgHZf-S020, ale jesli R lub R oznaczana reszte P, gdzie P oznacza grupe o wzorze 29, w której Pr oznacza grupe o wzorze 24, to Q ma wyzej podane znaczenie lub oznacza grupe N,, benzyloksykarbonyloaminowa lub 1-metylo-2-metoksykarbonylo-winyloaminowa, 4 1 1 a R ma wyzej podane znaczenie oraz jesli R lub R oznaczaja reszte B, to X ma wyzej podane znaczenie lub oznacza grupe C^NfK^O^CgHe, kontaktuje sie w obecnosci N,N-dwumetyloforma- midu, octanu etylu, dwuchlorometanu lub acetonu w temperaturze 0-80°C, korzystnie 25-50°C, 1 2 i jesli R lub R oznaczaja reszte P, gdzie P oznacza grupe o wzorze 29, w której R oznacza grupe o wzorze 24, w którym Q oznacza grupe N*, benzyloksykarbonyloaminowa lub 1-metylo-2- -metoksykarbonylo-winyloaminowa lub Jesli R albo R oznaczaja reszte B, gdzie B oznacza gru- 1 1 pe o wzorze 39, w której X oznacza grupe CH2NHC02CH2C£Hci przeksztalca sie te grupe Q lub X w grupe aminowa w znany sposób.Dzialanie farmakologiczne wykazuja zwiazki o wzorze 1 lub ich sole, w którym a/ n jest równe zero, a R oznacza grupe C-j-C^ alkilowa lub atom wodoru oraz b/ n jest równe 1 a jeden z podstawników R i R oznacza grupe B, zas drugi z nich oznacza grupe P, przy czym 2 4 1 R i R maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom wodoru lub grupe aminowa.Szczególnie korzystne sa jako srodki przeciwbakteryjne te zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym n jest równe zero, a R oznacza atom wodoru, a takze ich sole kationowe lub addycyjne sole z kwasami, a gdy n«1 R oznacza grupe o wzorze 22, to jest zwiazki o wzorach 2, 3 i 4.Szczególnie korzystnymi kwasami karboksylowymi o wzorze BCOOH, od których pochodza zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, sa 1,1-dwutlenki kwasów o ogólnym wzorze 10, w którym Y i X maja wyzej podane znaczenie. Szczególnie korzystnymi znaczeniami grupy B sa reszty karboksylowych kwasów o wzorze 10, w którym Y oznacza atom wodoru, a X oznacza atom wodoru 4 lub grupe CH20H, a zwlaszcza korzystnie reszta kwasu o wzorze 10, w którym Y i X kazdy ozna¬ cza atom wodoru, to jest pochodne 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego •141 306 3 2 W powyzszych zwiazkach o ogólnym wzorze 4 i w zwiazkach o wzorze 6, w którym R oznacza grupe 4-R C^H^CH/O /CO, szczególnie korzystnymi znaczeniami R sa atom wodoru, gru¬ pa hydroksylowa, grupa acetoksy, grupa III-rz,butylokarbonyloksylowa i grupa izobutoksykar- bonyloksylowa. Szczególnie korzystnymi znaczeniami podstawnika Q w powyzszych zwiazkach sa atom wodoru, NF^, grupa N,, grupa benzyloksykarbonyloaminowa i grupa 1-metylo-2-metoksykar- bonylowinyloaminowa, a zwlaszcza atom wodoru lub grupa NH2 w przypadku zwiazków wykazujacych dzialanie przeciwbakteryjne.Inne szczególnie korzystne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku to zwiazki A o wzorze 5, w którym R oznacza atom wodoru, grupe C^-C^ alkilowa, grupe benzylowa, grupe CH2C1, grupe Ct^J lub kation czterobutyloamoniowy a takze zwiazek o wzorze 7» Szczególnie korzystne sa zwiazki, w których R^ oznacza atom wodoru* Niektóre zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa cennymi zwiazkami wyjscio¬ wymi lub aktywnymi prekursorami leków, gdyz zawarta w nich jest penicylina lub inhibitor £-laktamazy, Przykladowo, zwiazki o wzorze 5, w którym Air maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru, grupe ^-Ci alkilowa lub farmakologicznie dopuszczalny kation, sa cennymi prekursorami sulbactamu, zas zwiazki o wzorze 6, w którym R oznacza grupe o wzorze 4-R CgH^CH/Q /CO, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, Q oznacza grupe aminowa, Ai r maja wyzej podane znaczenie, zas R oznacza grupe C^-Ca alkilowa lub atom wodoru a takze farmakologicznie dopuszczalne sole kationowe tych zwiazków oraz ich addycyjne sole z kwasami sa uzyteczne jako prekursory ampicyliny (R oznacza atom wodoru) lub amoksy- cyliny (R oznacza grupe hydroksylowa)• Zwiazki o wzorze 5 lub 6, w których R oznacza np, grupe CtLjCl, benzylowa lub czterobutyloamoniowa oraz zwiazki o wzorze 6, w którym Q ma zna¬ czenie inne, niz atom wodoru lub grupa NH2 ssk uzyteczne jako zwiazki posrednie.Podobnie te zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, które zawieraja obie reszty B i P sa wartosciowymi badz jako pólprodukty, badz jako srodki przeciwbakteryjne, które sa dobrze absorbowane w przewodzie pokarmowym ssaków, gdzie ulegaja szybkiej transformacji w skladnik penicylinowy i inhibitor £-laktamazy w zasadzie w ilosciach równomolarnych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku o ogólnym wzorze 1, majace wolna grupe aminowa w jednej lub w obu grupach P i B, jak zdefiniowano wyzej, sa zdolne do tworzenia soli addycyjnych z kwasami. Wytwarzanie takich soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami obje¬ te jest sposobem wedlug wynalazku. Przykladem takich kwasów sa kwasy chlorowodorowy, bromo- wodorowy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy, cytrynowy, winny, jablkowy, maleinowy, fumarowy, glukonowy, cukrowy, benzenosulfonowy, p-tolueno-sulfonowy, p-chlorobenzenosulfonowy i 2-na- ftaleno-sulfonowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa pochodnymi kwasu penicylanowego, któ¬ rego strukture przedstawia wzór 23. We wzorach pochodnych kwasu penicylanowego linia przery¬ wana obrazujaca wiazanie podstawnika z ukladem dwupierscieniowym oznacza, ze podstawnik znaj¬ duje sie pod plaszczyzna tego ukladu, 0 takim podstawniku mówi sie, ze znajduje sie w konfi¬ guracji^. Wiazanie przedstawione za pomoca linii rozszerzajacej sie oznacza, ze podstawnik znajduje sie ponad plaszczyzna ukladu, to jest w konfiguracji/5 • Wiazanie przedstawione jako ciagla linia prosta oznacza, ze podstawnik zwiazany z ukladem dwupierscieniowym moze znajdo¬ wac sie w konfiguracji oi lub A , Zwiazki o wzorach 1-9 okreslane sa jako dwuestry kwasów dwukarboksylowych o wzorze H00C-A-C00H, w którym A ma wyzej podane znaczenie. Przykladowo, zwiazek o wzorze 8, w którym 4 1 R oznacza atom wodoru, Q oznacza grupe NHg a A oznacza grupe (CI^^ okresla sie jako bur- sztynian 6-/2-amino-2-fenylo-acetamido/-penicylanoiloksymetylo-1,1 -dwuoksydo-penicylanoilo- ksymetylowy, zwiazek o wzorze 8, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, A oznacza grupe (CH^pC, a Q grupe azydowa, nosi nazwe dwumetylomalonian 6-/2- azydo-2-/p-hydroksyfenylo/ace- tamidQ7penicylanoiloksymetylo-1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowego, zas zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe benzylowa, R^ oznacza atom wodoru, a A oznacza grupe (CHU),, nosi nazwe glutaranu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowobenzylowego.k 141 306 Rmadto, w niniejszym opisie wszelkie wzmianki dotyczace zwiazków zawierajacych pe¬ nicylinowe ugrupowanie P, zdefiniowane powyzej, w którym R oznacza podstawnik o wzorze 24, w którym R i Q maja wyzej podane znaczenie, (z wyjatkiem atomu wodoru jako znaczenia Q ), odnosza sie do zwiazków, w których podstawnik o wzorze 24 znajduje sie w konfiguracji D, na¬ wet gdy nie jest to zaznaczone.Zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac wieloma metodami znanymi w chemii estrów, jednak korzystny sposób obejmuje wytwarzanie soli droga kondensacji soli karboksylanowej i estru chlorowcometylowego, w którym atom chlorowca jest odszczepiajacym sie podstawnikiem X. Ko¬ rzystnie X oznacza atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupe CH,S020 lub grupe p-CH^C£HZfS020.Na schematach 1-2 przedstawiono przykladowo ogólne metody, stosowane w przypadku, gdy n»1, R oznacza atom wodoru, R oznacza grupe P, R oznacza grupe B, przy czym P oznacza grupe o ogólnym wzorze 25, w którym Q oznacza grupe N,, grupe o wzorze C^HeC^OCONH, grupe o wzo¬ rze 26, zas B oznacza grupe o wzorze 27, M oznacza kation tworzacy sól karboksylanowa, ko¬ rzystnie kation sodowy, potasowy lub kation N(CVHqV, a X ma wyzej podane znaczenie.Zgodnie z wynalazkiem w kazdej z reakcji przedstawionych na schematach 1-2, w celu wytworzenia produktu o wzorze 8a, odpowiedni karboksylan o wzorze 11 i odpowiedni ester chlo- rowcometylowy o wzorze 26 kontaktuje sie w ilosciach w przyblizeniu równomolowych, w obec¬ nosci polarnego rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze okolo 0-80°C, korzystnie okolo 25-50°C. Jakkolwiek, jak stwierdzono powyzej, stosuje sie w przyblizeniu równomolowe ilosci reagentów, mozna takze stosowac nadmiar zarówno karboksylanu jak i estru chlorowcometylowego, nawet dziesieciokrotny nadmiar molowy.W reakcji tej mozna stosowac rózne rozpuszczalniki, jednak na ogól korzystne jest uzywanie rozpuszczalników stosunkowo polarnych, co pozwala skrócic czas reakcji. Zazwyczaj stosowanymi rozpuszczalnikami sa N, N-dwumetyloformamid, octan etylu, dwuchlorometan, aceton.Czas, po którym reakcja dobiega zasadniczo konca rózni sie w zaleznosci od pewnej liczby czyn¬ ników, takich jak rodzaj reagentów, temperatura reakcji i rozpuszczalnik. W temperaturze okolo 25°C ozas reakcji wynosi zazwyczaj od okolo 10 minut do okolo 24 godzin.Zadane zwiazki o wzorze 8a wyodrebnia sie nastepnie dobrze znanymi metodami. Rrzy- kladowo, mieszanine reakcyjna roztwarza sie w rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z woda, np. w octanie etylu, chloroformie lub dwuchlorometanie, przemywa woda, a potem solanka i suszy sie. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie przejsciowy zwiazek o wzorze 8a, który moz¬ na w razie potrzeby oczyszczac, np. droga chromatografowania na zelu krzemionkowym.Usuwanie grupy chroniacej grupe aminowa ze zwiazku przejsciowego o wzorze 8a prowa¬ dzi sie metodami znanymi w technice, patrz na przyklad Gross i in. "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology", Academic Press, New York, N.Y. Vol. 3, 1981, ale nalezy zwrócic uwage na labilnosc pierscieniaP -laktamowego i wiazan estrowych. Na przyklad jesli Q oznacza gru¬ pe 1-metylo-2-metoksykarbonylowinyloaminowa, ochronna grupe 1-metylo-2-metoksykarbonylo-wi- nylowa, mozna usunac w prosty sposób przez dzialanie na zwiazek o wzorze 8a równomolowa ilos- cla wodnego roztworu kwasu, na przyklad chlorowodorowego w neutralnym rozpuszczalniku w tem¬ peraturze w zakresie -10 do 30°C.W typowym przypadku na posredni zwiazek enaminowy dziala sie równomolowa iloscia kwasu chlorowodorowego w wodnym roztworze acetonu. Z reguly reakcja szybko dobiega konca, na przy¬ klad w ciagu godziny, po czym aceton usuwa sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, a produkt uboczny acetylo-octan metylu usuwa sie przez ekstrakcje eterem. Ostatecznie zwiazek o wzorze 8, w którym Q oznacza grupe NI^ wyodrebnia sie przez liofilizacje w postaci chloro¬ wodorku.Zwiazek posredni o wzorze 8, w którym Q oznacza grupe azydowa lub grupe benzyloksy- karbonyloaminowa mozna przeksztalcic w odpowiedni zwiazek o wzorze 8, w którym Q =grupa NH« poddajac zwiazek posredni warunkom powszechnie stosowanym przy katalitycznej hydrogenolizie* Zwiazek posredni miesza sie w atmosferze wodoru, wzglednie wodoru w mieszaninie z neutralnym gazem rozcienczajacym, na przyklad z azotem albo argonem w obecnosci katalitycznej ilosci141 306 5 katalizatora hydrógenolizy. Dogodnymi rozpuszczalnikami, do takiej hydrogenolizy sa. nizsze alkanole, takie jak metanol i izopropanol, etery takie jak tetrahydrofuran i dioksan, estry o niskim ciezarze czasteczkowym takie jak octan etylu i octan butylu, chlorowane weglowodo¬ ry takie jak dwuchlorornetan i chloroform, woda i mieszanina takich rozpuszczalników. Zazwy¬ czaj dobiera sie tak warunki, w których material wyjsciowy jest rozpuszczalny, tfydrogenolize zwykle prowadzi sie w zakresie temperatur 0-60 C i pod cisnieniem od atmosferycznego do 0,99 mPa, korzystnie w zakresie 0,294-0,392 MPa.Katalizatory stosowane w reakcjach hydrogenolizy sa typowymi srodkami znanymi w tech¬ nice tego typu transformacji, a typowymi przykladami sa nikiel i metale szklachetne takie jak pallad, platyna i rod. Katalizator stosuje sie zwykle w ilosciach 0,5 do 5,0, a korzys¬ tnie 1,0 krotnej w stosunku do ilosci zwiazku przejsciowego o wzorze 8. Czesto dogodnie jest naniesc katalizator na neutralny nosnik, a szczególnie korzystnym katalizatorem jest pallad naniesiony na neutralny nosnik taki jak wegiel.Ebzostale zwiazki wytwarzane wedlug wynalazku, zawierajace penicylinowy czlon P ta- p kie jak zwiazek o wzorze 3, 6, 7 czy 8, w których R oznacza grupe o wzorze 30, CgHcOCh^CO lub o wzorze 24, gdzie Q oznacza atom wodoru i nie zawierajace grupy aminowej w reszcie B wytwarza sie taka sama metoda oczywiscie z tym wyjatkiem, ze nie wymagany jest ostatni etap usuwania grupy ochronnej grupy aminowej. Wszystkie pozostale zwiazki o wzorze 1 albo 2, za¬ wierajace element P -laktamazy wytwarza sie równiez wedlug powyzszego postepowania* wycho¬ dzac z odpowiednich prekursorów, z wyjatkiem tych w których B oznacza reszte o wzorze 39, w którym Y oznacza atom wodoru, a X oznacza reszte o wzorze -O^NI^* Korzystny sposób postepowania przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1 lub 2, zawiera¬ jacych element £-laktamazy wymaga uzycia Jako substancji wyjsciowej substancji z zabezpieczo¬ na grupa aminowa czlonu P -laktamazowego takiego jak na przyklad 1,1-dwutlenek 6-alfa-/ben- zyloksykarbonyloaminometylo/-penicylanowy. Przeksztalca sie go w sól o wzorze 14 BCOOM, w którym M oznacza jon sodu lub potasu albo jon tetrabutyloamoniowy i jak opisano wyzej taka sól poddaje sie reakcji na przyklad ze zwiazkiem posrednim o wzorze 15. Nastepnie grupe ochronna grupy aminowej usuwa sie na przyklad przez hydrogenolize, jak opisano wyzej uzysku¬ jac pozadany farmaceutycznie aktywny zwiazek, w którym X oznacza grupe -CH/R /NIk. Oczy¬ wiscie jesli pozadany produkt jest zwiazkiem o wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 22, wystepujaca grupa ochronna w czlonie penicylinowym moze byc usunieta równoczesnie.Przejsciowe zwiazki o wzorze 2 mozna wytworzyc np. metoda zilustrowana schematem 3, dla przypadku, w którym R5 oznacza atom wodoru. We wzorach zwiazków na; schemacie 3Af B, M 2 i X maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe X lub grupe odszczepiajaca sie latwiej niz grupa X. Przykladowo, gdy X oznacza atom chloru, to wówczas a mozna oznaczac atom chlo¬ ru, atom bromu, atom* jodu,-grupe 0S02Cl, grupe OSO^CH^ lub grupe p-CH^OCgH^SO^O. Szczegól¬ nie korzystnymi znaczeniami a sa atom bromu i atom jodu.Pierwszy etap zilustrowany na schemacie 3, zgodnie z którym sól pólestru benzylowego o wzorze 17 poddaje sie reakcji z estrem chlorowcometylowym kwasu 1,1-dwuoksydopenicylano- wego, o wzorze 13 z wytworzeniem zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza grupe benzylowa, pro¬ wadzi sie w sposób opisany dla przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 8..Selektywne usuwanie grupy benzylowej prowadzi sie zazwyczaj droga hydrogenolizy ka¬ talitycznej taka sama metoda i w takich warunkach jak opisano wyzej dla konwersji zwiazków o wzorze 8, w którym Q oznacza grupe azydowa, benzyloksykarbonyloaminowa do odpowiedniego zwiazku o wzorze 8, w którym Cr oznacza grupe Nl^. Zgodnie ze szczególnie korzystnym warian¬ tem jako katalizator stosuje sie pallad na weglu, prowadzac reakcje pod cisnieniem 294,2^ 392,3 kPa, w srodowisku tetrahydrofuranu lub octanu etylu jako rozpuszczalnika* Kwas karbo-6 141 306 ksylowy o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru mozna nastepnie wyodrebnic znanymi me¬ todami lub poddac go reakcji z odpowiednia zasada, w celu otrzymania soli o wzorze 2a, w któ¬ rym M oznacza kation tworzacy sól karboksylanowa o wyzej zdefiniowanym znaczeniu. Korzystny Sposób wytwarzania sodowych i potasowych soli o wzorze 2a polega na stosowaniu soli sodowej lub potasowej kwasu 2-etylopentanokarboksylowego jako zasady. Zazwyczaj kwas karboksylowy o wzorze 2 rozpuszcza sie w octanie etylu, po czym w trakcie mieszania dodaje sie równomo- lowa ilosc soli sodowej (lub potasowej) kwasu 2-etylopentanokarboksylowego• Wytracona sól o wzorze 2a odsacza sie i przemywa.Sole o wzorze 2a, w którym M oznacza kation czterobutyloamoniowy, mozna otrzymac z odpowiedniego kwasu albo z soli sodowej lub potasowej. Przykladowo, w przypadku uzycia kwa¬ su karboksylowego o wzorze 2 poddaje sie go zazwyczaj reakcji z równomolowa iloscia wodo¬ rotlenku czterobutyloamoniowego w obecnosci nie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika orga¬ nicznego, korzystnie chloroformu. Warstwe rozpuszczalnikowa oddziela sie i produkt wyodreb¬ nia sie przez odparowanie rozpuszczalnika.Zwiazki przejsciowe o wzorze 2b mozna wytworzyc droga eliminacji elementu Ma w re¬ akcji odpowiedniego zwiazku o wzorze 2b i zwiazku o wzorze XCHp^f w których to wzorach M, Xi r maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie stosujac tok postepowania i warun¬ ki takie same jak opisano powyzej dla przypadku wytwarzania zwiazków przejsciowych o wzorze 8.Zwiazki o wzorze 3 mozna wytwarzac stosujac tok postepowania i warunki opisane po¬ wyzej dla przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 2, lecz z uzyciem analogicznych pochodnych penicylinowych o wzorze PCOOH/R /X zamiast zwiazków o wzorze BCOOCH/R /X. Przyklad takiej reakcji, prowadzonej z uzyciem zwiazków, w których R oznacza atom wodoru, przedstawia sche~ mat 4, na którym we wzorach zwiazków A, M, X, k~ i P maja wyzej podane znaczenie. Grupe ochron¬ na grupy aminowej mozna usunac tak jak opisano wyzej w przypadku konwersji zwiazku posred¬ niego o wzorze 8, w zwiazek aminowy o tym wzorze.Kwasy karboksylowe i sole o wzorach 2 do 6, w których R oznacza atom wodoru lub ka¬ tion metalu alkalicznego, np. kation sodowy lub potasowy, sa nie tylko uzytecznymi zwiazkami wyjsciowymi do wytwarzania przeciwbakteryjnych zwiazków o wzorze 1, w którym n jest równe 1, ale takze uzytecznymi substancjami prolekowymi inhibitorów£-laktamazy-BCOOH, lub penicyliny- -PC00H, w których grupy B i P maja wyzej podane znaczenie. Szczególnie korzystnymi zwiazkami inhibitujacymi fy -laktamazy sa zwiazki o wzorze 5 w którym R oznacza atom wodoru, kation sodowy lub kation potasowy, a A i R^ maja wyzej podane znaczenie, bedace prolekami 1,1-dwu- tlenku kwasu penicylanowego (sulbactamu).Badobnie, penicylinowe pochodne o wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru, kation sodowy lub kation potasowy, a R oznacza grupe 2,6-/CH,0/2C^H,C0, CgHeOCT^CO lub 4-R -CgH/CH /NH2/C0 i farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami tych zwiazków, w których R ma podane wyzej znaczenie, sa uzytecznymi prolekami odpowiednich penicylin. Szczególnie ko- 2 rzystne sa pochodne o wzorze 6, w których R oznacza grupe o wzorze 22, a specjalnie te, w których R oznacza atom wodoru lub grupe OH sa cennymi prolekami tworzacymi dobrze znane srod¬ ki przeciwbakteryjne amplicyline i amoksycyline.Zwiazki o wzorze 1, zawierajace wolna grupe aminowa tworza sole addycyjne z kwasami, a ich wytwarzanie wchodzi w zakres wynalazku. Takie sole addycyjne z kwasami wytwarza sie standardowymi metodami dla zwiazków penicylinowych, na przyklad przez polaczenie roztworów zwiazków o wzorze 1 w odpowiednim rozpuszczalniku (na przyklad w wodzie, octanie etylu, ace¬ tonie, metanolu, etanolu lub butanolu) z roztworem zawierajacym stechiometryczna ilosc odpo¬ wiedniego kwasu. Jesli sól wytraci sie, oddziela sie ja przez odsaczenie. Alternatywnie moz¬ na ja wydzielic przez odparowanie rozpuszczalnika, albo w przypadku roztworów wodnych przez liofilizacje. Szczególnie cenne sa siarczany, chlorowodorki, bromowodorki, azotany, fosforany, cytryniany, winiany, sole kwasu 4,4'-metyleno-bis/3-hydroksy-2-naftoesowego/, nadchlorany, *ulfosalicylany, benzenosulfoniany, 4-toluenosulfoniany i 2-naftaleno-sulfoniany. Zwiazki141 306 7 o wzorze 1 i ich sole mozna oczyszczac metodami znanymi w chemii penicylin, np. droga re¬ krystalizacji lub chromatografowania, przy czym odpowiednia uwage nalezy zwrócic na nie¬ trwalo sc pierscieniowych ukladów/l-laktamowyeh i wiazan estrowych* Jak podano w opisie stanu techniki, wiele inhibitorów^-laktamazy stosowanych jako zwiazki wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku to zwiazki znane, 1,1-dwutlenek kwasu 6o£-hy- droksymetylopenicylanowego wytwarza sie w reakcji 6,6-dwubromopenicylanianu benzylu z chlor¬ kiem Ill-rzed.butylolitu lub III-rz.butylomagnezu, w temperaturze od -70 do -20°C, w roz¬ puszczalniku neutralnym dla reakcji* Fbwstaly enolan poddaje sie dzialaniu formaldehydu i wyodrebnia sie otrzymana mieszanine izomerów 6-bromo-6-hydroksymetylopenicylanianu benzylu.Mieszanine te utlenia sie do odpowiedniego 1,1-dwutlenku, na przyklad stosujac nadkwas organiczny, taki jak kwas m-chloronadbenzoesowy. Wyodrebniony sulfon uwodornia sie w obec¬ nosci stanowiacego katalizator palladu na weglanie wapniowym, uzyskujac w rezultacie sulfon kwasu 6ofc-hydroksymetylopenicylanowego. Jak podano wyzej, sulfon kwasu 6fi-hydroksymetylo- penicylanowego opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 342 768.Zgodnie z korzystnavmetoda wytwarzania 1,1-dwutlenków kwasu 6-aminometylo- i 6-/1- -aminoetylo/penicylanowego jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie takze 6,6-dwubromopenicyla- nian benzylu. Fbddaje sie go reakcji z 1 równowaznikiem molowym bromku metylomagnezowego w rozpuszczalniku eterowym, w temperaturze od -100 do -50°C, w krótkim okresie czasu. Rwsta- ly mono-odczynnik C2*ignarda kontaktuje sie z 0,5 równowaznika molowego octanu benzyloksy- karboksamidometylu lub octanu 1-benzyloksykarboksyamidoetylu, w tej samej temperaturze, w ciagu okolo 0,5-2 godzin, otrzymujac mieszanine epimerów, na przyklad 6-bromo-6-benzy- loksykarbonyloaminometylopenicylanianu benzylu. Mieszanine te poddaje sie reakcji w nastep¬ nym etapie lub rozdziela sie je stosujac chromatografie kolumnowa. W nastepnym etapie usuwa sie atom bromu, na przyklad droga halogenolizy z uzyciem wodorku trój-n-butylocyny, ewen¬ tualnie w obecnosci niewielkiej ilosci inhibitora wolnych rodników, korzystnie 2,2'-azobis- -izobutyronitrylu (ALBN) i rozpuszczalnika weglowodorowego, np. benzenu lub toluenu w tem¬ peraturze 60-100°C. Ester kwasu 6 fi-benzyloksykarbonyloaminometylopenicylanowego wyodrebnia sie nastepnie droga krystalizacji (jesli jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie mieszanine epi¬ merów), a epimer 6«£-odzyskuje sie odparowujac roztwór macierzysty i poddajac pozostalosc chromatografowaniu. Epimeryczne siarczki utlenia sie potem do sulfonów, np. w sposób opisany powyzej w odniesieniu do 6-hydroksymetylopenicylanianów, a zabezpieczajace grupy benzylowe usuwa sie standardowymi metodami hydrogenolizy.W terapeutycznych zastosowaniach soli przeciwbakteryjnych zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku, konieczne jest stosowanie soli farmakologicznie dopuszczalnych, przy czym jednak inne sole moga miec wiele róznych zastosowan. Do zastosowan takich naleza wyodreb¬ nianie i oczyszczanie poszczególnych zwiazków, a takze przeprowadzanie wzajemnych przemian soli farmakologicznie^dopuszczalnych i odpowiadajacych im zwiazków nie bedacych solami.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sprzezone zwiazki o wzorze 1, w którym n jest równe 1, jeden z podstawników R i R oznacza grupe B, okreslona wyzej, a drugi z nich oznacza grupe P okreslona wyzej, a R oznacza grupe 2,6-dwumetoksybenzoilowa, grupe fenoksyacetylowa lub grupe 4-R CgH^C/NI^/HCO, kwasy karboksylowe o wzorach 2 lub 5 oraz nizsze alkilowe estry tych kwasów i sole metali alkalicznych tych kwasów, a takze kwasy karboksylowe o wzorze 6, w którym R oznacza grupe 2,6-dwumetoksybenzoilowa, grupe fenoksyacetylowa lub grupe 4-R^C^H^C /nh2/HC0 oraz nizsze estry alkilowe tych kwasów i sole metali alkalicznych tych kwasów za¬ wierajace wolna grupe Nt^, wykazuja przeciwbakteryjne dzialanie in vivo wobec ssaków. Dzia¬ lanie to mozna zademonstrowac stosujac techniki znane w badaniach zwiazków penicylinowych.Przykladowo, wyzej wymienione zwiazki o wzorze 1, 2, 5 lub 6 podaje sie myszom, u których ostre zapalenie wywolano dootrzewnowym wstrzyknieciem standaryzowanej kultury bakterii cho¬ robotwórczych.8 141 306 Nasilenie zapalenia standaryzuje sie w ten sposób, ze myszom podaje sie od jednokrot¬ nej do dziesieciokrotnej dawki LDLqq/LIX.qq: minimalne stezenie powodujace smierc 100% badanych myszy/. Po zakonczeniu testu dzialanie zwiazku okresla sie zliczajac populacje tych osobników pozostalych przy zyciu, które takze zarazono bakteria i którym podano badany zwiazek. Prze- ciwbakteryjnie dzialajace zwiazki o wzorze 1 oraz kwasy karboksylowe, ich estry i sole z meta¬ lami alkalicznymi o wzorach 2, 5 i 6 mozna podawac doustnie (p.o.) lub podskórnie (s.c).Dzialanie przeciwbakteryjne in vivo zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku umozliwia ich stosowanie do zwalczania zakazen bakteryjnych u ssaków, w tym takze i u ludzi, przez podawanie doustne lub pozajelitowe. Zwiazki te sa uzyteczne jako srodki zwalczajace in¬ fekcje powodowane u ludzi przez wrazliwe na dzialanie tych zwiazków bakterie.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, na przyklad zwiazek o wzorze 8, w któ¬ rym Q = Nlk a R ma inne znaczenie niz atom wodoru po podaniu pacjentowi zarówno doustnym jak i pozajelitowym rozpada sie na kwas 6-/2-amino-2-/^-hydroksyfenylQ7-acetamido-penicylano- wy (amoksycyline) i 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego (sulbactam). Sulbactam nastepnie dzia¬ la jako inhibitor beta-laktamazy i zwieksza dzialanie przeciwbakteryjne amoksycyliny. Fb- dobnie zwiazek o wzorze 8, w którym R oznacza atom wodoru rozpada sie do kwasu 6-/2-amino-2^ -fenylo-acetamido/-penicylanowego (ampicyliny) i sublbactamu. Tak wiec sprzezone zwiazki o wzorze 1 powinny znalezc zastosowanie w zwalczaniu bakterii, wrazliwych na srednio równo- molowa mieszanine penicyliny-PCOOH i BCOOH, na przyklad mieszanine 1:1 amoksycyliny i sulbactam jesli chodzi o zwiazek o wzorze 8, w którym Q oznacza grupe NH2 a R oznacza grupe OH, albo ampicyliny i sulbactam jesli chodzi o odpowiedni zwiazek, w którym R oznacza atom wodoru. ftrzykladem takich bakterii sa szczepy Escherichia coli i Staphylococcus aureus. 1 3 Kwasy karboksylowe o wzorze 2, a zwlaszcza zwiazki o wzorze 5, w którym R i R^ ozna- czaja atomy wodoru, jak równiez estry C^-C^ alkilowe tych zwiazków i ich sole z metalami alka¬ licznymi, szczególnie sole sodowe i potasowe, sa przydatne jako proleki sulbactamu do poda¬ wania doustnego i pozajelitowego i jako takie maja zastosowanie terapeutyczne jako inhibitory P -laktamazy, na przyklad w przypadkach dla których takie zastosowanie sulbactamu ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 234 579 • Przeciwbakteryjnie dzialajace kwasy karboksylowe, estry i sole o wzorze 6 jak zdefi-» niowano wyzej, a zwlaszcza zwiazki o wzorze 20, ich C^-C^-alkilowe estry i farmaceutycznie dopuszczalne sole kationowe sa przydatne do podawania doustnego i pozajelitowego jako proleki amoksycyliny (jesli R ma inne znaczenie niz atom wodoru) i ampicyliny (jesli R oznacza atom wodoru).Przykladami farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami zwiazków wytwa- 1 1 rzanych wedlug wynalazku o wzorze 1, zawierajacych wolna grupe aminowa jako Q albo X , sa sole kwasów chlorowodorowego, bromowodorowego, siarkowego, fosforowego, octowego, maleinowe¬ go, fumarowego, bursztynowego, mlecznego, winnego, cytrynowego, glukonowego, cukrowego, ben- zenosulfonowego, p-tolueno-sulfonowego, p-chloro-benzeno-sulfonowego i 2-naftaleno-sulfonowego* Przykladami farmakologicznie dopuszczalnych kationowych soli kwasów karboksylowych o wzorze 2, 3, 5 lub 6 sa sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe i potasowe, a takze sole amonowe i sole farmakologicznie dopuszczalnych amin, na przyklad N-metyloglukaminy, N,N-dwubenzyloetylenodwuaminy, etanoloaminy i prokainy.Opisane wyzej proleki o wzorach 2 i 3, w których R oznacza grupe Ci-Ca alkilowa, atom wodoru lub kation tworzacy farmakologicznie dopuszczalna sól mozna takze podawac jako fi¬ zyczne mieszaniny dwóch zwiazków, korzystnie jako mieszaniny, w których wagowy stosunek sklada ników wynosi od okolo 1:3 do 3:1. Takie mieszaniny, po podaniu ssakowi doustnie lub pozaje- litowo, równiez ulegaja rozpadowi na inhibitor f -laktamazy (BCOOH) i penicyline (PCOOH).141 306 9 Y/ celu okreslenia, czy dany szczep Escherichia coli lub Staphylococcus aureus jest wrazliwy na dzialanie danego zwiazku lub danej mieszaniny, mozna stosowac opisany powyzej test in vivo. Alternatywnie, mozna na przyklad zmierzyc minimalne stezenia inhibitujace (KIC) mieszaniny (1 :1 ) amoksycyliny i sulbactamu lub ampicyliny i sulbactamu. Wartosc MIC mozna mierzyc stosujac tok postepowania zalecany w International Collaborative Study on Antibiotic 3ensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta, Pathologica et Microbiologia 5candinav.Supp. 217, Section B: 64-68 (1971), zgodnie z którym stosuje sie mózgowo-sercowy agar in- fuzyjny (BHI) i urzadzenie replikujace inokulum. Komórki namnozone w probówkach w ciagu nocy rozciencza sie stukrotnie i stosuje sie je jako inokulum standardowe (20 000-10 000 komórek w okolo 0,02 ml umieszcza sie na powierzchni agaru, stosujac 20 ml agaru BHI na 1 szkielko).Stosuje sie 12 dwukrotnych rozcienczen badanego zwiazku, przy czym jego stezenie poczatkowe wynosi 200 yug/ml. ELytki bada sie po uplywie 18 godzin (utrzymuje sie je w temperaturze 37°C), nie biorac pod uwage pojedynczych kolonii, Wrazliwosc badanego drobnoustroju (MIC) okresla sie jako najnizsze stezenie zwiazku zdolnego do calkowitego zahamowania wzrostu dajacego sie ocenic nieuzbrojonym okiem.Badania farmakokinetyczne.Metoda. Dane farmakokinetyczne uzyskano przy uzyciu 80-100 g doroslych szczu¬ rów Spraque-Dawley. Badane zwiazki podawano doustnie (na 1 zwiazek 5 szczurów) w postaci 0,5 ml wodnej zawiesiny, zawierajacej 10 albo 20 mg/kg leku. Próbki krwi pobierano w okreslo¬ nych odstepach czasu i poddawano róznym badaniom biologicznym celem okreslenia poziomów ampicyliny i 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego (sulbactamu).Badania biologiczne ampicyliny prowadzono przy uzyciu Sarcina lutea (ATCC 9341), które sa podatne na ampicyline ale niwrazliwe na inhibitory beta-laktamazy przy stezeniu do 100/ug/ml, poniewaz nie zawieraja one beta-laktamazy. Dlatego organizmy te nie wykazuja synergii przy kombinacji ampicyliny i sulbactamu lub innych inhibitorów beta-laktamazy• Standardowa krzywa tworzy sie w normalnej surowicy przy poziomie ampicyliny 4, 2, 1, 0,5, 0,25 i 0,125 /ug/ml. Sterylne krazki z bibuly filtracyjnej pokrywano 25 lambda objetoscia Badane plytki wytwarzano przy uzyciu agaru posiewowego (OLfco). Calonocna hodowle Sardina lutea rozcienczano 1 :100 i 1 ml takiego rozcienczenia dodawano do 100 ml agaru w plytkach 30/30 cm. ELytki inkubowano w temperaturze 18°C w ciagu 18 godzin, po czym mierzo¬ no strefy. Badania biologiczne amoksycyliny i penicyliny V wykonywano tak samo stosujac krzywa standardowa wytworzona przy uzyciu odpowiednich penicylin.Okreslenie sulbactamu bazuje na niewrazliwosci Pasteurella histolytica (59B010) na wysokie stezenia zarówno samej ampicyliny jak i samego sulbactamu. Jednakze, poniewaz ta opornosc jest sterowana via beta-laktamaze, hodowla reaguje synergicznie wobec kombi¬ nacji ampicyliny i sulbactamu. Standardowa krzywa tworzono analogicznie jak to opisano wyzej dla ampicyliny. Efcytki badane tworzono przez dodanie 1 ml calonocnej hodowli festeurella hystolytica do 100 ml agaru Mueller-Hinton, do którego dodano 50 /ug/ml ampicyliny i 5% sterylnej krwi bydlecej. ELytki inkubowano w temperaturze 37°C w ciagu 18 godzin, po czym mierzono strefy.Taka sama metoda okreslano 1,1-dwutlenek kwasu 6-beta-hydroksymetylopenicylanowego i 1,1-dwutlenek kwasu 6-alfa-aminometylopenicylanowego. Wyniki zestawiono w tablicy 1.10 141 306 Tablica 1 Dane farmakokinetyczne przy podawaniu doustnym szczurom zwiazków o wzorze 1 1. Zwiazki o wzorze 1, w którym n-Ot R-B 1 V 1 ! B i r t""~ j-. wzór 27 i i wzór 27 j wzór 27 r"«^27* { wzór 27 1 wzór 27 i ¦ ! wzór 27 j wzór 27 j wzór 27 j wzór 27 j wzór 23 | wzór 34 ! wzór 34 { wzór 16 I | wzór 18 | ¦—^—-——^ i i r1 |""2 I H I l " i .<& - | « ¦ ¦ H"~H i. w% i H | H H H r *™"l Na lit i Ni ! . I H [ "«fa194 | 1 1 1 A \^z::i:~.~: i ' i /CH3/2C 1 /^2° \ TCHg/ ! /c%74 i '^4 wzór 29 wzór 40 wzór 41 wzór 40 (cis) (kontrola) /afe/3 | / (kontrola) i W IT- j wzór 40 i '(kontrola) j j Dawka Jmg/kg t""?:^::.. i 10 i 10 ! 10 i" 1° i 10 ! 10 ! 10 I 10 i 10 10 | 10 | 10 | 10 j 10 j 10 I 10 1 1 ] L—... ... i Snax r"5i: i - L- —_-J | - i - i - - - • 1 - . | i i - l l • - i J 1 . - j Penicylina l j AUC i—3 SI i • L_—M . - - - """ 1 - j ] ! 1 - i i ——i - i i i | T/2 !::::z::i tMV««_«9. i ! ¦ - ¦ _ — - ] • i ¦-¦¦—w -J .-J i Inhibitor l 1 „__ .« L—ji.: | 4,74 |. 3,92 1 1»15 ( 1.92 /4,94 ! 1t65 3,17 | /5,67 0,52 3^26" "j /IfÓl ! 1,6B | i 3,52 | 0,81 ! 0,71 j 1—3™- | 5,12 j 6,19 | 2,52 | 3,45 i 6,08 2,32 4,63 7,22 1.17 3.97 2f17 | 2,59 ! i 4,48 ! 1,67 i 0,69 | 0,14 [ 0,27 | 1 1 j~ T/2 J—W ! 0,6 | 0,79 | ~& " | o7e3 " 0^78/* ! 1,04 0,76 0,78/* I **' 0,84 1.357* 0,91 0,73 1»25 0,43 0,85 Tablica 2 2« Zwiazki o wzorze 1, w którym mO, R»P |T————' l P S"r:ri:~ i AHP 1 Ftn V | Pn V |""Jin"?" " L—. i r* ' ¦ ¦¦¦ i I «1 i""?~"! H H H *H" i A k».-_-¦—- \-TTSL Z /CR2/4 /CH3/20 /CHg/j ^4 ! [Dawka !¦*/*« 5 10 10 10 10 I ——. J ! Fi |::::5::":^ 3,77 1,67 3,11 2,65 micylina i AUC ! ..c -3: 3.35 j 1.36 f 2.47 | 2,50 j | tf2 I (^ ™2 :i~ ,n§, 1 0.57J - 0,68j 1 0,89! i.... , 0,72j Inhibitor ! AUC »~s::::' r»__*____^ • ^.———j f" T/2 f—TO - —-¦ ¦ ¦141 306 11 c.d. tablicy 2 3i Zwiazki o wzorze 1, w którym n-1 AMP iz+zzzr~z£zzz AMP AMP AM0X AMP wzór 27 wzór 27 wzór 27 wzór 27 wzór 27 / / /CH3/2C /CH3/2C L- / 3: 20 20 20 20 20 1.81 3,26 /2f50 3,73 1,32 2,18 0,57 2,55 1,79 2,71 ::s: 0,95 1,36 | 3,60 0,95 J 2,45 { 4,00 0,89 { 2,36 i 4,26 i t »r- 2,40 0,54 | 2,66 i wzór 42 AMP AMP AMP 3. Zwiazki o wzorze 1, w którym n-1 T" ! _L__„ 0,86 ! 1,24 j 2,84 1,18 1,10/* 1,00 3,00 1,05 wzór 27"|r"/CHL/2C ! 20 wzór 27 J O^ wzór 27 | III«rz«cy- i kloheksyl wzór 27 | wzór 41 20 4- 20 20 1,05 2,72 1.72 1,78 /3,11 5,21 1,24 1,76 1,63 0,70 0,99 0,92 0,93 j 2,10 ~SrT\ 3^09 2,02 4,04 0,91 j 1,98 i 1,41 0,94 1,17/X 1,<*0 x Srednia z szeregu powtórzen; l c Jest maksymalnym poziomem we krwi w mikrogramach/ml; AUC Jest zakresem pod krzywa surowicy w mlkrogremach/ml^h dla próbek pobieranych po 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3 i 4 godzinach; T/2 Jest polowa zyoia badanego zwiazku, w godzinach (faza beta)* da wartosci P, AMP, AM0X i Fen V odpowiadaja handlowym produktom Ampicillin, AmoxiciUin i fenicillin 7 Wnioski, Z danych powyzszych mozna wnioskowac, ze przy podawaniu doustnym zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1f w którym n«0, a R i B sa okreslone w zastrze¬ zeniu 1 powoduja znaczaco wysoki poziom we krwi odpowiedniego inhibitora beta-laktamazy (BCOOH).Fbdobnie zwiazki o wzorze 1, w którym n-0f a R i P sa okreslone w zastrzezeniu 1 powoduja znaczaco wysoki poziom we krwi odpowiedniej penicyliny, PC00H# Ebdawanie doustne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1, w któryn n«1 powoduje znaczaco wysoki po¬ ziom we krwi równoczesnie obydwu BCOOH i PCOOH w przyblizeniu w równomolowych ilosciach* Gdy zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku lub ich sole podaje sie jako srodki przeciwbakteryjne ssakom, a zwlaszcza czlowiekowi, to mozna je podawac same lub w mieszani¬ nach z innymi substancjami antybiotycznymi i/lub farmakologicznie dopuszczalnymi nosnikami lub rozcienczalnikami. Nosnik lub rozcienczalnik dobiera sie w zaleznosci od drogi podawania leku. R?zykladowo, przy podawaniu doustnym przeciwbakteryjny zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci tabletek, kapsulek, pastylek do ssania, proszków w oplatkach, syropów, eliksirów, wodnych roztworów i zawiesin, itp., zgodnie z powszechna praktyka farmaceutyczna.Stosunek substancji czynnej do nosnika zalezy oczywiscie od chemicznego charakteru, rozpuszczalnosci i trwalosci substancji czynnej, a takze od stosowanej dawki, W przypadku tabletek do podawania doustnego stosowanymi zazwyczaj nosnikami sa laktoza, cytrynian sodu i sole kwasu fosforowegoi Tabletki zawieraja zazwyczaj rózne srodki ulatwiajace rozpad, ta¬ kie jak skrobia, a takze srodki poslizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy i talk. W przypadku kapsulek do podawania doustnego uzytecznymi rozcienczalnikami sa laktoza i glikole polietylenowe o wysokiej masie czasteczkowej, np, 2000-4000, Gdy doustnie zamierza sie podawac zawiesiny wodne, to na ogól przy ich wytwarzaniu substancje czynna mie¬ sza sie ze srodkami ulatwiajacymi powstawanie emulsji i zawiesiny, W razie potrzeby mozna dodawac pewne srodki slodzace i/lub smakowe.12 141 306 W przypadku podawania pozajelitowego, obejmujacego podawanie domiesniowe, dootrzew¬ nowe, podskórne i dozylne, stosuje sie na ogól jalowe roztwory substancji czynnej, przy czym odczyn roztworów doprowadza sie do wlasciwej wartosci pH i roztwory te buforuje siei W przypadku podawania dozylnego calkowite stezenie substancji rozpuszczonych nalezy regulo¬ wac tak, aby uzyskac preparat izotoniczny.Jak wspomniano powyzej, przeciwbakteryjne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac ludziom, przy czym stosowane dawki dzienne nie róznia sie w istotny spo¬ sób od dawek innych stosowanych klinicznie antybiotyków penicylinowyehi Przepisujacy lek lekarz ustali dawke wlasciwa dla danego czlowieka - pacjenta, przy czym nalezy przyjac, ze dawka ta bedzie zalezec od wieku, wagi i reakcji poszczególnych pacjentów oraz od charakte¬ ru i ostrosci objawów u nich wystepujacych.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie doustnie zazwyczaj w dawce od 20 do okolo 100 mg na 1 kg wagi ciala dziennie, a pozajelitowo w dawce od okolo 10 do okolo 100 mg na 1 kg wagi ciala dziennie, na ogól w dawkach podzielonych. W pewnych przypad¬ kach moze byc konieczne zastosowanie dawek wykraczajacych poza podawane zakresy.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady. Widma magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) wykonywano w zdeuterowanym chloroformie (CDCl*) lub deuterowanym dwumetylosulfotlenku (DMSO-dg).Polozenie pików podano w czesciach na milion w odniesieniu do piku czterometylosilanu jako wzorca wewnetrznego * Dla okreslenia ksztaltu pików stosowano nastepujace skróty: bs - sze¬ roki singlet, s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwadruplet, m - multiplet.Przyklad I. Wytwarzanie estrów monobenzylowych kwasów dwukarboksyIowychi A. Ester monobenzylowy kwasu trans-1,4-cykloheksanodwukarboksylowego. Do roztworu 1,0 g (2,8 mola) trans-1,4-cykloheksanodwukarboksylanu dwubenzylu w 20 ml cieplego Ill.rzi- butanolu dodano roztwór 19 g wodorotlenku potasowego w 10 ml 111-rz.-butanolu. Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym z powstalej metnej mieszaniny odpa¬ rowano rozpuszczalniki Pozostalosc roztwarzano w wodzie i odczyn doprowadzono za pomoca roz¬ cienczonego kwasu solnego do wartosci pH 5,3, a po uplywie 30 minut do wartosci pH 5,25.Wytracona substancje stala odsaczono i rozpuszczono powtórnie w rozcienczonym roztworze wo¬ doroweglanu sodowego. Odczyn powstalego roztworu doprowadzono do wartosci pH 5,25» Wytraco¬ no oczyszczony monoesteri Widmo H-NMR (DMSO-dg)cf: 1,1-2,3 (m, 10H), 5t1 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), ppm.B. Tereftalan monobenzylu. Do cieplego roztworu 10 g tereftalanu dwubenzylu w 200 ml Ill-rz.-butanolu dodano 1,9 g wodorotlenku potasowego w 100 ml- III-rz.-butanolu i 10 ml wody.Ibwstala mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 60 godzin, po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roztworzono w wodzie, zakwaszono do wartosci pH 5,3 i poddano dalszej obróbce jak w czesci A, otrzymujac zadany monoester (5696 wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 178°C. Widmo H-NMR (EMSO)^: 5,3 (s, 2H), 7,4 (s, 5H), 8,1 (s, 4H) ppm. Widmo IR: 1690 i 1710 cm"1 i 15 g tereftalanu dwu¬ benzylu zmydlono w 225 ml alkoholu benzylowego zawierajacego równomolowa ilosc wodorotlenku potasu, prowadzac mieszanie w temperaturze pokojowej w ciagu nocyi Po roztarciu produktu w eterze etylowym otrzymano (7596 wydajnosci teoretycznej) sól potasowa tereftalanu mono- 1 benzylu.Przykl ad II. Ester monobenzylowy kwasu cis-1,2-cykloheksano dwukarboksylowegoi Do 15,4 g (0,10 mola) bezwodnika kwasu cis-1,3-cykloheksanodwukarboksylowego w 200 ml toluenu wkroplono roztwór 10,8 g (0,10 mola) alkoholu benzylowego w 50 ml toluenu. Miezasnine mie¬ szano w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, a nastepnie ogrzano do temperatury 60°C, która utrzymywano w ciagu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowano do uzyskania niewielkiej obje¬ tosci, a po ochlodzeniu odsaczono wytracony produkt, to jest zadany monoest.er. Temperatura topnienia 69-71°C. 1 H-NMR (CDCl^) ppm (delta): 1,3-2,0 (m 8H), 2,4 (m, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,3 (s, 5H). Widmo w podczerwieni (CHCU) cm"1: 1700, 1720, 2400-3700. Alternatywnie, mie-141 306 13 szanine reakcyjna w toluenie poddano dzialaniu uzytego w równomolowej ilosci wodorotlenku potasowego w roztworze etanolowym. Otrzymano sól potasowa estru monobenzylowegoi Sól sodowa otrzymano stosujac w analogiczny sposób metanolowy roztwór wodorotlenku sodowego* Stosujac wyzej podany tok postepowania z uzyciem nizej podanych bezwodników kwasów dwukarboksylowych, otrzymano odpowiednie estry monobenzylowe wzglednie ich sole sodowe lub potasowe: bezwodnik kwasu bursztynowego, bezwodnik kwasu glutarowego (po calonocnym ogrze¬ waniu w toluenie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna).Przyklad III. W atmosferze azotu ogrzewano w ciagu nocy w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna mieszanine 17,0 g (0,0665 mola) 1,1-dwuoksydopenicylanianu sodu, 18,0 g (0,0634 mola) adypinianu chlorornetylowo-benzylowego, 6,7 g (0,020 mola) bromku czte- robutyloamoniowego i 300 ml acetonu. Aceton odparowano, a stanowiacy pozostalosc zel roztwo¬ rzono w 300 ml octanu etylu. R) dodaniu 150 ml wody warstwe organiczna oddzielono, a warstwe wodna wyekstrahowano 150 ml swiezego octanu etylu. Polaczone ekstrakty organiczne przemyto woda (3 x 250 ml) i solanka (2 x 150 ml) i osuszono nad Tfe^SO^ i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do otrzymania 31,8 g oleju. Olej chromatografowano na 700 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine (2:1) heksanu i octanu etylu w celu usuniecia mniej polarnych zanieczyszczen, a nastepnie mieszanine (1:1) octanu etylu i heksanu dla uzyskania produktu.Pd odparowaniu rozpuszczalnika z frakcji zawierajacej produkt otrzymano 27f3 g (89,5# wydaj¬ nosci teoretycznej) zadanego zwiazku.Stosujac powyzszy tok postepowania z uzyciem pólestru metylowego lub innych odpo¬ wiednich pólestrów alkilowych, np. estru etylowego, n-propylowego, izopropylowego, n-butylo- wego lub izobutylowego w miejsce pólestru benzylowego, otrzymano odpowiednie dwukarboksylany 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-alkilowe. Stosujac powyzszy tok postepowania, pozostale estry monobenzylowe z przykladów I i II przeprowadzono w odpowiednie zwiazki o wzorze ogól¬ nym 31, w którym A ma znaczenie zdefiniowane poprzez wyjsciowy ester monobenzylowy. a) adypinian 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-benzylowy: H-NMR (CDd,) ppm (delta): 1,46 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,53-+,86 (m, 4H), 2,22-2,6 (m, 4H), 3,46 (d, 2H)f 4,42 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,13 (s, 2h), 5,82 (kwartet AB, 2H), 7,33 (s, 5H), b) dimetylomalonian 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowobenzyIowy: H-NMR (CDd*) ppm (delta): 1,4 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 3,45 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,56 (t, 1H), 5,22 5,78 (kwartet AB, 2H), 7,35 (s, 5H), c) malonian 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-benzylowy: H-NMR (CDCU) ppm (delta): 1,43 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,46 (d, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,85 (kwartet AB, 2H), 7,39 (s, 5H). Widmo w podczerwieni (nujol) cm"1: 1795, 1790, d) sebacynian 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetyIowo-benzylowy (olej): H-NMR (CDC1,) ppm (delta): 1,2-1,9 (m, 18H), 2,1-2,5 (m, 4H), 3,4 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,8 (q, 2H), 7,3 (s, 5H).Przyklad IV. Wytwarzanie bursztynianu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo- sodowego. Roztwór 8,4 g (0,019 mola) bursztynianu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-ben- zylowego w 75 ml tetrahydrofuranu dodano do zawiesiny 4 g 10# (udzial wagowy) palladu na weglu w tetrahydrofuranie (THF) i calosc wytrzasano w urzadzeniu do uwodorniania w atmosferze wodoru, pod cisnieniem 344,5 kPa. R uplywie 30 minut odsaczono katalizator przez pomocniczy material filtrujacy, a placek filtracyjny przemyto 75 ml THF* Pblaczone przesacze zatezono pod zmniejszonym cisnieniem i roztworzono w 75 ml octanu etylu. Do roztworu dodano w trakcie mieszania 3,07 g (0,019 mola) 2-etylopentanokarboksylanu sodu. R uplywie 15 minut odsaczono wytracona substancje, przemyto ja eterem etylowym i osuszono w atmosferze azotu, otrzymujac 6,8 g (95% wydajnosci teoretycznej) bialego stalego produktu.14 141 306 Stosujac powyzszy tok postepowania otrzymano nizej wymienione sole sodowe. W przy¬ padkach gdy po dodaniu 2-etylopentanokarboksylanu sodu nie wytracil sie osad, w celu wywola¬ nia wytracania dodano eter etylowy, a) Glutaran 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-sodowy (93% wydajnosci teoretycz¬ nej): Widmo 1H-NMR (E^O) 4,68 (s, 1H), 4,8-5,13 (m, 1H), 5,86 (kwartet AB, 2H), ppm b) Adypinian 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetyIowo-sodowy (79% wydajnosci teoretycz¬ nej). Widmo 1H-NMR (C^O)cT : 1,46 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,44-1,8 (m, 4H), 2,1-2,6 (m, 4H), 3,1-3,56 (m, 2H), 4,56-4,76 (pik HOD, boczne C-3H), 5,0-5,16 (m, 1H), 5,92 (kwartet AB, 2H) ppm c) Dwumetylomalonian 1,1 -dwuoksydopenicylanoiloksymetylowosodowy (94,5% wydajnosci teoretycznej, po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu otrzymano krystaliczne igly). 1H-NMR (E^0)(T: 1,33 (s, 6H), 1,44 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,16-3,9 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,93-5,1 (m, 1H), 5,93 (kwartet AB, 2H) ppm. Widmo IR (nujol): 1780 cm"1. d) Malonian 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-sodowy (88% wydajnosci teoretycz¬ nej). Widmo 1H-NMR (E^O)cT: 1,45 (s, 3K),1f6 (s, 3H), 3,2-3,93 (m, 2H) 4,66; (s, 1H), 4,96-5,13 (m, 1H), 5,88 (kwartet AB, 2H) ppm. Stwierdzono, ze nastapila wymiana ato¬ mów wodoru grupy CH2 malonianu z D^O. e) Seabacynian 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-sodowy (80% wydajnosci teore¬ tycznej). Widmo 1H-NMR (E^O) : 1,2-1,7 (m, 18H), 2,15 (t, 1H), 2,45 (t, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,65-3,75 (dd, 1H), 4,75 (s, 1H), 5,15-5,25 (m, 1H), 5,8-6,0 (dd, 2H) ppm. Widmo IR (KBr), 1570, 1770 i 1800 cm"1. f) Pozostale estry benzylowe wytworzone Jak w przykladzie III uwodorniono i przepro¬ wadzono w odpowiednie sole sodowe stosujac wyzej podany tok postepowania. Z uzyciem 2-ety¬ lopentanokarboksylanu potasu uzyskano odpowiednia sól potasowa.Przyklad IV A. Wytwarzanie krystalicznego wodzianu adypinianu mono-1,1-dwu- oksydopenicylanoiloksymetylowego. Do 200 ml acetonu dodano 48,5 g (0,19 mola) 1,1-dwuoksy- dopenicylanianu sodu, 48,0 g (0,17 mola) adypianianu chlorometylowo-benzylowego i 19,3 g (0,06 mola) bromku czterobutyloamoniowego. Mieszanine ogrzewano w ciagu nocy w. atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, przesaczono i przemyto acetonem a prze¬ sacz odparowano. Pozostalosc* roztworzono w 500 ml octanu etylu, przemyto naprzemiennie 250 ml porcjami solanki i wody i znowu solanka i osuszono nad MgSO^i ft odparowaniu rozpusz¬ czalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 89,6 g Jasnozóltego oleju. Olej roztworzono w 250 ml octanu etylu, a po dodaniu 20,9 g 10% Pl/c uwodorniono pod cisnieniem 344,5 kPa w ciagu 1 godziny.Pd dodaniu 15 g swiezego katalizatora uwodornianie kontynuowano w ciagu 2,5 godziny.Po odsaczeniu katalizatora placek filtracyjny przemyto 1500 ml acetonu, po czym przesacz polaczony z roztworami z przemywania odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac lepki olej. Olej roztworzono w 150 ml acetonu, po czym w celu zapoczatkowania krystalizacji dodano powoli wode i dodawanie kontynuowano do zuzycia 800 ml. W ciagu 30 minut prowadzono miesza¬ nie, a nastepnie krystaliczny produkt odsaczono, przemyto woda i osuszono na powietrzu, otrzy¬ mujac 58,2 g tytulowego zwiazku. R rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano Jednowodzian o temperaturze topnienia 100-102°C.Analiza elementarna dla C^J^ OgNS.HgO Obliczono: C 44,00 H 5,66 N 3,42 Stwierdzono: C 43,93 H 5,65 N 3,42 Rentgenogram potwierdzil krystalicznosc produktu.Przyklad V. Wytwarzanie trans-1,4-cykloheksanodwukarboksylanu 1,1-dwuoksy- dopenicylanoiloksymetylowo-sodowego.141 306 15 A* Wytwarzanie trans-1,4-cykloheksanodwukarboksylanu benzylowo-chlorometylowego.Do mieszaniny 3,06 g (0,036 mola) wodoroweglanu sodu,, 5,46 g (0,018 mola) trans-1,4-cyklo- heksanodwuokarboksylanu benzyIowo-potasowego, 50 ml wody i 500 ml chloroformu dodano 6,17 g (0,018 mola) wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Pd rozdzieleniu sie warstw warstwe wodna wyekstrahowano dwukrotnie chloroformem.Fblaczone warstwy chloroformowe osuszono i odparowano do sucha* Rwstala sól czte- robutyloamoniowa roztworzono w 20 ml chlorku metylenu i roztwór wkroplono w temperaturze 0°C do 20 ml bromochlorometanu* Fbwstala mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 70 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodano octan etylu* Wytraco¬ ny bromek czterobutyloamoniowy odsaczono, a przesacz osuszono nad Na2S0^ i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5 g (91% wydajnosci teoretycznej) surowego produktu* Produkt w celu oczyszczenia chromatografowano na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine (1:3) eteru etylowego i heksanu* Otrzymano 1,9 g (35% wydajnosci teoretycznej) za¬ danego produktu w postaci oleju* Widmo H-NMR (CDd^JcT: 1,0-2,4 (m, 10H), 5,1 (s, 2H)f 5,7 (s, 2H), 7,3 (s, 5H) ppm* B* Wytwarzanie trans-1,4-cykloheksanodwukarboksylanu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksy- metylowo-benzylowego* Roztwór 4,2 g (13,5 mmola) trans-1,4-cykloheksanodwukarboksylanu ben¬ zylowo-chlorometylowego* 3,63 g (14,2 mmola) 1,1-dwuokeydopenicylanianu sodu, 1,45 g (4,5 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego i 100 ml acetonu ogrzewano w ciagu nocy w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna* R odparowaniu acetonu dodano 100 ml octanu etylu, roztwór przemyto trzykrotnie woda, a potem solanka i osuszono nad bezwodnym Ne^SO^* Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym olsnieniem, otrzymujac surowy produkt, który oczyszczono w ko* lumnie chromatograficznej zawierajacej lei krzemionkowy* Jako eluent stosowano mieszanine (1:1) octanu etylu i heksanu* Otrzymano 5,3 g (78% wydajnosci teoretycznej) oczyszczonego pro¬ duktu w postaci oleju, który stosowano w nastepnym etapie* Widmo H-NMR (CDd,) J*: 1,3-1,65 (m, 6H), 1,65-2,6 (m, 10H, 3,4 (d, 2H), 4f4 (s, 1H). 4,55 (t, 1H), 5.1 (s, 2H), 5,8 (q, 2H), 7,3 (s, 5H)f ppm. Widmo IR (CHO^): 1730, 1760 i 1810 cm"1* Do roztworu 2,5 g (4,9 mmola) estru benzylowego, otrzymanego Jak w czesci B, w 50 ml octanu etylu dodano w atmosferze azotu 1,5 g 10tf Ett/c stanowiacego katalizator* Powstala mie¬ szanine uwodorniono pod cisnieniem 98,1-196,2 kFa w ciagu okolo 20 minut* R odsaczeniu ka¬ talizatora do przesaczu dodano 0,82 g (4,9 mmola) 2-etylopentanokarboksylanu sodu, miesza¬ nine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, potem zatezono do 1/3 objetosci i dodano do niej trzy objetosci eteru etylowego* Wytracony zwiazek tytulowy odsaczono i przemy¬ to eterem i osuszono w atmosferze azotu, otrzymujac 1,7 g (789* wydajnosci teoretycznej w tym etapie) produktu* Widmo 1H-NMR (E^O)cT: 1,3-2,4 (m, 16H), 3,4- 3.6 (m, 2H), 4.6 (s, 1H), 4.9-5,0 (m, 1H), 5,7 (q, 2H) ppm. Widmo IR (KBr): 1565. 1760, 1810 i 1780 cm"1.Przyklad VI* Wytwarzanie krystalicznego estru mono-1,1-dwuoksydopenlcylano- iloksymetylowego kwasu trans-1,4-cykloheksanodwukarboksylowego* Do roztworu 6,07 g (12 mmoli) trans-1,4-cykloheksanodwukarboksylanu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-benzylowego w 100 ml octanu etylu dodano w atmosferze azotu 3,2 g 109* W/c stanowiacego katalizator* Mie¬ szanine uwodorniono w ciagu 45 minut, prowadzac wytrzasanie pod cisnieniem 344,5 kffe* Mie¬ szanine przesaczono, a przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac Jako pozo¬ stalosc olej, który krystalizowal podczas stania* Produkt rekrystallzowano w atmosferze azotu z mieszaniny octanu etylu i heksanu, otrzymujac 2,35 g krystalicznego produktu, który zdawal sie zawierac nieco oleju* Produkt ten roztworzono w 100 ml octanu etylu 1 dodano don równo- molowa ilosc 2-etylopentanokarboksylanu sodu* Wytracona sól sodowa mieszano w ciagu 45 minut, zatezono .do 1/3 objetosci i w celu doprowadzenia wytracania do konca dodano eter etylowy* Sód sodowa odsaczono, przemyto eterem i osuszono w atmosferze azotu, a nastepnie roztworzono w 50 ml wody, zakwaszono kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu*16 141 306 Ekstrakty osuszono nad Na^SO^, a po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc wykrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu i osuszono w atmosferze azotu, otrzymujac 1,85 g (37% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperatu¬ rze topnienia 118,5-119°C. Krystalicznosc produktu potwierdza rentgenogram. Widmo H-NMR (CDCl3) 3,4-3,6 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,6-4,65 (m, 1H), 5,7-5,95 (dd, 2H) ppm. Widmo IR (KBr): 1700, 1760, 1780 i 1800 cm"1.Przyklad VII. Wytwarzanie tereftalanu mono-1,1-dwuoksydopenicylanoiloksy- metylu i jego soli sodowej.A. Tereftalan benzylowo-chlorometylowy. Do roztworu 18,53 g (0,062 mola) tereftalanu benzylowo-potasowego w 300 ml wody dodano 600 ml chloroformu, 10,38 g (0,12 mola) wodoro¬ weglanu sodu i 20,95 g (0,062 mola) wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego. Rwstala mie¬ szanine mieszano w temperaturze pokojowej, w ciagu 3 godzin, po czym oddzielono warstwe orga¬ niczna, a warstwe wodna wyekstrahowano dwukrotnie chloroformem. Warstwy organiczne polaczono i osuszono nad Na^SO^, po czym odparowano rozpuszczalnik, otrzymujac sól czterobutyloamonio- wa tereftalanu monobenzylu. Sól te roztworzono w 25 ml chlorku metylenu i roztwór wkroplono w temperaturze 0°C do 100 ml bromochlorometanui Ibwstala mieszanine pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, a potem mieszano w ciagu nocy. Produkt wyodrebniono i oczyszczono metodami podanymi w czesci A przykladu V. Tytulowy dwuester otrzymano w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 64-66°C. Widmo 1H-NMR (CDCl,) 5H)f 8,1 (s, 4H) ppm. Widmo IR (KBr): 1720 i 1735 cm 1.B. Tereftalan 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-benzylowy. Roztwór 6,34 g (0,021 mola) tereftalanu benzylowo-chlorometylowego, 5,58 g (0,022 mola) 1,1-dwuoksydopeni- cylanianu sodu, 2,24 g (0,0069 mola) bromku czterobutyloamoniowego i 200 ml acetonu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin* Aceton odparowano, a pozostalosc roztworzono w octanie etylu, przemyto trzykrotnie woda i osuszono nad Na2S0^» Pd odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 11 g surowego produktu, który oczysz¬ czono na kolumnie (20x2 cm) zawierajacej zel krzemionkowy. Jako eluent stosowano mieszanine (1:1) octanu etylu i heksanu. R odparowaniu frakcji zawierajacych produkt otrzymano 10 g (9696 wydajnosci teoretycznej) zadanego estru w postaci oleju. Widmo H-NMR (CDC1,)0: 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,1 (q, 2H), 7,4 (s, 5H), 8,1 (s, 4H) ppm. Widmo IR ( CHCL^): 1725, 1745, 1780 i 1810 cm"1.C« Roztwór 9 g estru benzylowego, otrzymanego jak w czesci B, w 50 ml octanu etylu poddano dzialaniu zmniejszonego cisnienia w celu usuniecia powietrza, a nastepnie umieszczo¬ no w atmosferze azotu; R dodaniu 2,5 g 10# Pl/c prowadzono uwodornienie pod cisnieniem 294,3 kPa w ciagu 20 minut. Mieszanine przesaczono przez pomocniczy material filtracyjny 9 prowadzac przemywanie octanem e£ylu. Do przesaczu i roztworów z przemywania dodano 2,98 g 2-etylopenta- nokarboksylanu sodowego i powstala mieszanine mieszano w ciagu 30 minut. Pd dodaniu 50 ml octanu etylu i 50 ml eteru etylowego do uzyskanej gestej mieszaniny, przesaczono ja i przemyto eterem etylowym. Produkt suszono w ciagu nocy, otrzymujac 5,8 g (75# wydajnosci teoretycznej) krystalicznej soli sodowej.D. Do roztworu 1 g soli sodowej, otrzymanej jak w punkcie C, w 50 ml wody dodano 5 ml 1n kwasu solnego, a powstala mieszanine ekstrahowano 75 ml eteru etylowego. Pd zatezeniu roz¬ tworu octanowego pod zmniejszonym cisnieniem -do konsystencji szlamu dodano octan etylu w ta¬ kiej tylko ilosci aby spowodowac rozpuszczenie wytraconego osadu. Do roztworu mieszanego w temperaturze pokojowej dodano powoli heksan do osiagniecia punktu zmetnienia, po czym uzyska¬ na mieszanine ogrzewano na lazni parowej do przeprowadzenia jej w roztwór. Pd dodaniu kilku kropli heksanu mieszanine ochlodzono do temperatury pokojowej i umieszczono w lodówce. Wytra¬ cone krysztaly odsaczono i osuszono w atmosferze azotu, otrzymujac 900 mg (95% wydajnosci teoretycznej) tytulowego estru o temperaturze topnienia 167-169°C (z rozkladem). Widmo 1H-NMR (DMSO)cT: 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 4,6 (s, 1H), 5,1-5,3 (m, 2H), 6,1 (q, 2H), 8,1 (s, 4H) ppm. Widmo IR (KBr): 1700, 1750, 1780 i 1810 cm"1.141 306 17 Przyklad VIII. Wytwarzanie izoftalanu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylo- wo-sodowegoi A« Izoftalan chlorometylowo-benzylowy. Stosowano tok postepowania z czesci A przy¬ kladu VII. 17,0 g (0,058 mola) izoftalanu benzylowo-potasowego w 45 ml wody i 500 ml chloro¬ formu przeprowadzono w sól czterobutyloamoniowa, która poddano reakcji z nadmiarem bromo- chlorometanu.. Otrzymano 15 g surowego produktu, który rozpuszczono w octanie etylu i dodano do 45 g zelu krzemionkowego i Z powstalej papki odparowano rozpuszczalnik, a stanowiacy po¬ zostalosc zel krzemionkowy, umieszczono w warunkach bezwodnych w kolumnie (19f6 cm) i eluo- wano mieszanina (1:3) eteru etylowego i heksanu. R odparowaniu rozpuszczalnika z frakcji zawierajacych produkt otrzymano zadany dwuester w postaci oleju. Widmo H-NMR (CDC1,) (Ti 5,3 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,3 (s, 5H), 8,0-8,3 (m, 3H), 8,55 (t, 1H) ppm.Fm Izoftalan 1,1«dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-benzyIowy. Mieszanine 12,22 g (0,04 mola) izoftalanu benzylowo-chlorcmetylowego, 10,75 g (0,042 mola) 1,1-dwuoksydopeni- cylanianu sodu, 4,31 (0,0134 mola) bromku czterobutyloamoniowego i 400 ml acetonu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 godzin. Aceton odparowano i zasta¬ piono octanem etylu, po czym roztwór przemyto trzykrotnie woda i raz solanka i suszono nad Na2S0^. Bd odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine (65:35) eteru etylowego i heksanu. Otrzymano produkt (4196 wydajnosci teoretycznej) w postaci oleju, który krystalizowal podczas stania. Widmo H-NMR (CDC13)(T: 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,0 (q, 2H), 7,4 (s, 5H), 7,5-7,7 (m, 1H), 8,1-8,4 (m, 2H), 8,7-8,8 (m, 1H) ppm. Widmo IR (KBr): 1720, 1750 i 1805 cm"1 i C. Mieszanine 8,14 g (0,016 mola) estru benzylowego, otrzymanego Jak w czesci B, 2,5 g 109^ Bi/C i 50 ml octanu etylu uwodorniono stosujac tok postepowania z czesci C przykla¬ du VII. Pd odsaczeniu katalizatora dodano 2,70 g (0,016 mola) 2-etylopentanokarboksylanu sodu.Powstala gesta zawiesine mieszano w ciagu 20 minut, a nastepnie zatezono do 1/3 objetosci i dodano eter etylowy w celu doprowadzenia wytracania do konca* Wytracone krysztaly odsaczo¬ no i osuszono w atmosferze azotu, otrzymujac 6,33 g (90# wydajnosci teoretycznej) tytulowej soli sodowej. Widmo 1H-NMR (DMSO) cT: 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,5-5,6 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 5,0-5,2 (m, 1H), 6,05 (q, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,8-8,8 (m, 2H), 8,5 (bs, 1H) ppm. Widmo IR (KBr): 1575, 1620, 1740 i 1810 cm"1 i Przyklad IX. Wytwarzanie 6- f D-/2-/l-metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino/- -2-fenyloacetamidoy J -penicylanianu czterobutyloamoniowego. Do 300 ml chloroformu dodano 39,3 g trójwodzianu kwasu 6-/b-/2-amino-2-fenyloacetamido/7penicylanowego, a nastepnie 50 ml wody, po czym odczyn mieszaniny doprowadzono do wartosci pH 8,5 dodajac 40# wodiy roztwór wodorotlenku czterobutyloamoniowegoi Warstwy rozdzielono i warstwe wodna nasycono siarczanem sodowym i ekstrahowano swiezym chloroformem. Ekstrakty i poczatkowo oddzielona dolna warstwe polaczono i odparowano z nich rozpuszczalnik do uzyskania objetosci okolo 250 ml. Pd dodaniu 150 ml acetooctanu metylu i 30 g bezwodnego siarczanu magnezowego mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, a nastepnie pozostawiono ja do opadniecia osadu i zdekantowano ciepla wierzchnia warstwe organiczna. Przejrzysty roztwór chloroformowy pozostawiono do ochlodzenia. Pa wytraceniu sie krysztalów tytulowego zwiazku otrzymano produkt (5296 wydajnosci teoretycznej) topniejacy z rozkladem w temperaturze 182-184°C.Widmo 1H-NMR (ODCl^cT: 0,8-2,0 (m, 4H), 1,88 (s, 3H), 3,1-3,6 (m, 8H), 3,6 (s, 3H), 4,17 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,38-5,6 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,35 (s, 5H), 9,4 (d, 1H) ppm.Przyklad X. Wytwarzanie 5-f D-/2-/l-metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino/- -2-/4-hydroksyfenylo/acetamidq7J penicylanianu czterobutyloamoniowego. Do 300 ml dwuchloro¬ metanu dodano 41,9 g trójwodzianu kwasu 6-/2-amino-2-/4-hydroksyfenylo/acetamidq7-penicyla- nowego i 50 ml wody, po czym odczyn doprowadzono do wartosci pH 8,4 za pomoca k0% wodnego roztworu wodorotlenku czterobutyloamoniowego. Otrzymano trzy warstwy. Górna warstwe oddzielo-18 141 306 nof nasycono siarczanem sodowym i ekstrahowano dwuchlorornetanem. Ekstrakty polaczono z warstwa srodkowa i dolna i powstala mieszanine odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac olej, który krystalizowal po roztarciu w acetonie. Otrzymano 44,6 g 6-/2-amino-2-/4-hydroksyfeny- lo/acetamido/penicylanianu czterobutyloamoniowego. Sól te dodano do 150 ml acetooctanu metylu i powstala zawiesine ogrzewano w temperaturze okolo 65 C do uzyskania przejrzystego roztworu (okolo 8 minut). Mieszanine pozostawiono do ostygniecia, po czym odsaczono stala substancje, która przemyto kolejno acetooctanem metylu i eterem etylowym. Otrzymano 49,25 g 6-/5-/1-me¬ tylo-2-metoksykarbonylowinyloamino/-2-/4-hydroksyfenylo/acetamidQ7penicylanianu czterobuty¬ loamoniowego w postaci krysztalów.Przyklad XI. Wytwarzanie dwumetylomalonianu 6-/2-fenoksyacetamido/penicyla- noiloksymetylowo-sodowego.A. Dwumetylomalonian 6-/2-fenoksyacetamido/penicylanoiloksymetylowo-benzylowy. Do 50 ml dwumetyloformamidu dodano 3,88 g (0,01 mola) 6-/fenoksyacetamido/penicylanianu potasowego i 2,7 g (0,01 mola) dwumetylomalonianu benzylowe-chlorometylowego, po czym mieszanine miesza¬ no w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin, a nastepnie wlano do 150 ml octanu etylu, prze¬ myto woda (3 x 50 ml) i solanka (1 x 50 ml), osuszono nad Na2S0Zf i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w niewielkiej ilosci octanu etylu i umiesz¬ czono w kolumnie chromatograficznej zawierajacej 200 g zelu krzemionkowego. Jako eluent sto¬ sowano mieszanine (1:1) octanu etylu i heksanu. Erakcje zawierajace produkt polaczono i zate- zono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2,0g produktu w postaci bezbarwnego oleju. Widmo 1H-NMR (CDCl3){f: 1,42 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,4-5,86 (mf 4H), 6,8-7,5 (m, 5H), 7,3 (m, 5H)i B. Mieszanine 2,0 g (3,4 mmola) produktu z czesci A, 40 ml octanu etylu i 2,0 g 1096 Ri/C mieszano w atmosferze wodoru pod cisnieniem 344,5 kEa w ciagu 45 minut. Po dodaniu Jesz¬ cze 1 g katalizatora mieszanie kontynuowano w ciagu 30 minut. Mieszanine przesaczono, a placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Przesacz i roztwory z przemywania zmieszano, dodajac 0,56 g (3,37 mmola) 2-etylopentanokarboksylanu sodu. Mieszanie kontynuowano, dodajac równo objetosciowa ilosó octanu etylu, wytracone substancje stale granulowano mieszajac przez 30 minut, a nastepnie odsaczajac te substancje, przemywajac Je eterem i suszac w atmosferze azotu.Otrzymano 1,35 g (7796 wydajnosci teoretycznej) tytulowej soli sodowej. Widmo H-NMR (D^0) 1,33 (s, 9H)* 1,4 (s, 4H), 4,4-4,6 (s, nalozony na szeroki singlet, 3H), 5,5 (bs, 2H), 5,8 (dd, 2H), 6,63-7,33 (m, 5H) ppm.Przykl ad XII. Wytwarzanie glutaranu 6-/2-fenoksyacetamido/penicylanoiloksyme- tylowo-sodowego.A. dutaran 6-2/-fenoksyacetamido/penicylanoiloksymetylowo-benzylowy. Do 50 ml dwu¬ metyloformamidu dodano 3,88 g (0,01 mola) 6-/2-fenoksyacetamido/penicylanianu potasowego i 2,7 g (0,01 mola) glutaranu benzylowo-chlorometylowego, po czym mieszanine mieszano w ciagu 3 godzin, a nastepnie dodano 3,0 g (0,02 mola) Jodku sodowego i mieszanie kontynuowano w cia¬ gu nocy. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 150 ml octanu etylu, przemyto Ja woda (3 x 50 ml) i solanka (1 x 50 ml) i osuszono nad Na2S0^. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 6,0 g oleju, który chromatografowano na kolumnie zawierajacej 300 g zelu krzemionkowego. Jako eluent stosowano mieszanine (1:1) acetonu i heksarnu Po zatezeniu frakcji zawierajacych produkt otrzymano 5,0 g (8596 wydajnosci teoretycznej) produktu w postaci bez¬ barwnego oleju. Widmo 1H-NMR (ODCl^cT: 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,73-2,16 (m, 2H), 2,16- 2,6 (mf 4H), 4,4 (sf 1H), 4,5 (s, 2h), 5,05 (s, 2h), 5,4-5,83 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,66- 7,4 (m, 5H), 7,28 (s, 5H) ppnu B» 5,0 g (0,0085 mola) produktu z czesci A, 50 ml octanu etylu i 5 g 1096 Ri/C uwodor¬ niono pod cisnieniem 294,3 kEa w ciagu 1 godziny. Po dodaniu Jeszcze 2,5 g katalizatora, uwodornianie kontynuowano w ciagu 2 godzin. Mieszanine przesaczono przez ziemie okrzemkowa,141 306 19 stosujac przemywanie octanem etylu. Przesacz polaczony z roztworami z przemywania (200 ml) umieszczono w czystej kolbie, do której dodano 6,13 ml 2-etylopentanokarboksylanu sodu i octan etylu (0,23 g/ml). W ciagu 30 minut prowadzono mieszanie, po czym mieszanine roz¬ cienczono równa objetoscia octanu etylu i przesaczono otrzymujac 2,25 g (51 # wydajnosci teoretycznej) soli sodowej. Widmo 1H-NMR (D^0) 6K), 4,4-4,8 (HOD), 5,46 (bs, 2H), 5,73 (bs, 2H), 6,64 (- 7,4 (m, 5H) ppm.Przyklad XIII. \Vytwarzanie dwumetylomalonianu 6-/2,6-dwumetoksybenzamido/ /penicylanoiloksymetylowo-sodowego. Mieszanine 4,02 g (0,01 mola) 6-/2,6-dwumetoksybenza- mido/penicylanianu sodowego, 3,3 g (0,01 mola) dwumetylomalonianu benzylowo-chlorometylowe¬ go i 30 ml dwumetyloformamidu mieszano w temperaturze 25°C w ciagu 60 godzin, po czym pro¬ dukt wyodrebniono i oczyszczono stosujac tok postepowania z przykladu XII. Otrzymano dwu- metylomalonian 6-/2,6-dwumetyloksybenzamido/penicylanoiloksymetyIowo-benzylowy (6596 wydaj¬ nosci teoretycznej). Widmo 1 H-NMR (CDCl3)(f: 1,46 (s, 9H), 1,6 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 4,38 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,5-6,1 (m, 4H), 6,53 (d, 2H), 7,1-7,43 (m, 1H), 7,3 (s, 5H) ppm.Do 3,5 g (5,7 mola) tego estru benzylowego w 50 ml octanu etylu dodano 2,5 g 10# Bi/c i mieszanine uwodorniono pod cisnieniem 344,5 kPa w ciagu 1 godziny. Pd odsaczeniu ka¬ talizatora do przesaczu dodano równomolowa ilosc 2-etylopentanokarboksylanu sodu w octanie etylu. Stanowiaca produkt sól sodowa wytracono dodajac eter etylowy i odsaczono, otrzymujac 1,95 g (63% wydajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku. Widmo H-NMR (D^O)J": 1,33 (s, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,73 (dd, 2H), 6,6 (d, 2H), 7,13-7,46 (m, 1H), ppm. Widmo IR (KBr): 1787 cm"1.Przyklad XIV. Powtórzono tok postepowania z przykladu XIII, z uzyciem 6-/2,6- -dwumetoksybenzamido/penicylanianu sodu i glutaranu benzylowo-chlorome tylowego (skala 2,2 mmola). Otrzymano z wydajnoscia ilosciowa glutaran 6-/2,6-dwumetoksybenzamido/penicylanoilo- ksymetylowobenzylowy w postaci oleju. Widmo H-NMR (CDCl*)/*: 1,48 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,7-2,2 (m, 2H), 2,2-2,62 (m, 4H), 3,8 (x, 6H), 5,38 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,5-6,06 (mf 4H)f 6,5 (d, 2H), 7,1-7,38 (m, 1H), 7,3 (s, 5H). 1,4 g (2,2 mmola) estru benzylowego uwodorniono na katalizatorze rl/c sposobem opi¬ sanym w poprzednich przykladach, a nastepnie przeprowadza w sól sodowa dzialajac 2-etylopen- tanokarboksylanem sodu* Otrzymano 0,87 g (72,5# wydajnosci teoretycznej) glutaranu 6-/2,6- -dwumetoksybenzamido/-penicylanoiloksymetylowo-sodowego. Widmo H-NMR (E^0) 1,58 (s, 3H), 1,5-2,5 (m, 6H), 3,75 (s, 6H), 4,4-4,7 (sygnal HOD), 5,5-5,9 (m, 4H), 6,6 (d, 2H), 7,13-7,5 (m, 1H) ppm* Widmo IR (KBr): 1786 cm"1* Przyklad XV. Wytwarzanie trans-1,4-cykloheksanodwukarboksylanu 1,1-dwuoksy- dopenicyloksymetylowo-6- [ I/2-/l-metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino/-2-fenyloacetamido l - -penicylanoiloksymetylowego. Powtórzono tok postepowania z poprzednich przykladów i otrzyma¬ no produkt z wydajnoscia 40# (wydajnosci teoretycznej). Widmo 1H-NMR (CDCl,)^: 1,3-2,4 (m, 16H), 3,3-3,7 (m, 5H), 4,3-4,4 (s, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,0-5,2 (d, 1H), 5,3-5,4 (m, 2H), 5,5-5,9 (m, 4H), 6,5-6,8 (d, 1H), 7,3 (s, 5H) ppm. Widmo IR (KBr)* 1600, 1760 i 1800 cm"1* Przyklad XVI. wytwarzanie sebacynianu benzylowo-chlorometylowego. Do miesza¬ niny 48,67 g (0,155 mola) sebacynianu monobenzylu, 26,04 g (0,310 mola) wodoroweglanu sodu, 200 ml wody i 52,55 g (0,155 mola) wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego dodano 100 ml chlo¬ roformu i calosc wytrzasano. Warstwe organiczna oddzielono, a faze wodna wyekstrahowano* Rwtórzono tok postepowania z poprzednich przykladów i otrzymano zwiazek tytulowy* Widmo 1H-NMR (CDC13) Przyklad XVII* wytwarzanie sebacynianu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo- -6 ¦[ D-Z^-/l-metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino/-2-fenyloacetamldc/J penicylanoiloksymetylu*20 141 306 fbwtórzono tok postepowania z poprzednich przykladów i otrzymano zadany produkt. Widmo 1H-NMR (CDC13) (s, 2H), 4,6-4,7 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (s, 1H), 5,6-6,0 (m, 4H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (s, 5H) ppm.Przykl ad XVIII. A. Tereftalan 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-6- il-/2-/l-metylo-2-^netoksyakarbonylowinyloamino/-2-fenyloacetamidQ7j penicylanoiloksymetyIo¬ wy. Powtórzono tok postepowania z poprzednich przykladów i otrzymano zadany produkt. Widmo 1H-NMR (CDa3) (mf 2H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (s, 1H), 5,8-6,1 (m, 4h), 6,9 (d, 1H), 7,2 (s, 5H), 8,0 (s, 4H) ppm.Przyklad XIX. Izoftalan 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-6-{ D-/2-/1- -metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino/-2-fenyloacetamidojJ penicylanoiloksymetylowego • Pdw- tórzono tok postepowania z poprzednich przykladów i otrzymano zadany produkt. Widmo H-NMR (CDCl3) 4,6-4,7 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 5,9-6,2 (m, 4h), 6,9 (bd, 1H), 7,3 (s, 5H), 7,5-7,7 (m, 1H), 8,1-8,4 (m, 2H), 8,7 (bs, 1H), 9,4 (d, 1H) ppm.Przyklad XX. Glutaran 6-/7D-/2-azydo-2-fenyloacetamido / J penicylanoiloksy- metylowo-1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowego. Powtórzono tok postepowania z poprzednich przykladów i otrzymano zadany produkt. Widmo H-NMR (CDCl,) cT: 1,41 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,77-2,23-2,23 (m, 2H), 2,26-2,66 (m, 4H), 3,42 (d, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,58 (t, 1H), 5,06 (s, 1H), 5,4-5,9 (m, 6H), 7,1 (d, 1H), 7,33 (s, 5H) ppm.Przykl ad XXI. Wytwarzanie dwumetylomalonianu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksy- metylowo-jodometylowego.A. D/umetylomalonian 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowochlorometylowy. Do roz¬ tworu 10 g (0,025 mola) dwumetylomalonianu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-sodowego w 25 ml wody dodano kolejno 150 ml chloroformu i 8,5 g (0,025 mola) wodorosiarczanu cztero- butyloamoniowego. Odczyn warstwy wodnej doprowadzono do wartosci pH 7,5, dodajac wodoro¬ weglan sodowy. Warstwe chloroformowa oddzielono, a wodna ekstrahowano chloroformem (1 x 100 ml). Polaczone warstwy chloroformowe osuszono nad NapSOA i zatezono pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 19,5 g lepkiego oleju zawierajacego nadal chloroform, Olej rozpuszczo¬ no w 95 ml chlorojodometanu i mieszano w ciagu nocy. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem i przeprowadzeniu chromatografowania na 300 g zelu krzemionkowego z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny (1:1 objetosciowo) octan etylu i heksanu, otrzymano 7,4 g (7096 wydaj¬ nosci teoretycznej) estru chlorometylowego w postaci oleju. Widmo H-NMR (CDCU)o : 1,43 (s, 3H), 1,5 (s, 6H), 1,6 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,6 (t, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,8 (q, AB, 2H) ppm.B. Do roztworu 7,4 g (0,0156 mola) dwumetylomalonianu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksy- metylowo-chlorometylowego w 50 ml acetonu dodano 11,75 g (0,078 mola) jodku sodu i roztwór mieszano w ciagu 20 godzin. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano oleista sub^ stancje stala, która rozdzielono miedzy 50 ml wody i 100 ml octanu etylu. Warstwe wodna oddzielono, a warstwe organiczna przemyto 50 ml wody i 50 ml solanki, osuszono nad Na^SO^ i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zólty olej. Olej chromatografowano na 150 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine (1:1) objetosciowo/ octanu etylu i heksanu. Otrzymano 8,3 g (100# wydajnosci teoretycznej) estru jodometylowego w postaci przejrzystego lepkiego oleju. Widmo 1H-NMR (CDCl^cf: 1,48 (s, 3H), 1,52 (s, 6H), 1,65 (s, 3H), 3,46 (d,2H), 4,45 (s, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,89 (q, AB, 2H), 5,93 (s, 2H) ppm. Widmo IR (czysta.próbka): 1810 i 1735 cm"1.141 306 21 C. Powtórzono powyzszy tok postepowania, z uzyciem jako zwiazków wyjsciowych po¬ zostalych soli sodowych lub potasowych z przykladu IV. Otrzymano zwiazki o wzorze 21, w któ¬ rym X oznacza atom chloru lub jodu.Przyklad XXII. Dwumetylomalonian 6-f D-/2-/l-metylo-2-metoksy-karbonylowi- nyloamino/-2-/p-hydroksyfenylo/-acetamidq7J penicylanoiloksymetylowo-1,1-dwuoksydopenicyla- noiloksymetylowego. Do mieszaniny 1,83 g (0,0026 mola) 6- { D-/2-/l-metylo-2-netoksykarbo- nylowinyloamino/-2-/p-hydroksyfenylo/-acetamido.7J penicylanianu czterobutyloamoniowego i 1t35 g (0,0026 mola) dwumetylomalonianu 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-jodometylowego dodano 10 ml dwumetyloformamidu i calosc mieszano w ciagu 15 minut. Roztwór rozcienczono 100 ml octanu etylu, przemyto solanka (1 x 25 ml), woda (3 x 25 ml) i solanka (25 ml), osuszono nad NaoSOr i zatezono, otrzymujac piane. Piane rozpuszczono w octanie etylu i chromatogra- fowano na 100 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine (1:1 objetosciowo) octa¬ nu etylu i heksanu. Otrzymuje sie 1,2 g (54% wydajnosci teoretycznej) adduktu o zabezpieczo¬ nej grupie aminowej. Widmo 1H-NMR (CDCl^cf: 1,4-1,66 (m, 18H), 1,96 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 3,66 (s, 3K), 4,46 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,56-4,73 (m, 2h), 5,02 (d, 1H), 5,43-5,96 (m, 6H), 6,7 (d, 2H), 7,13 (d, 2H) ppm. Widmo IR (nujol): 1810-1725 cm"1 (szerokie pasmo).Przyklad XXIII. Wytwarzanie glutaranu 6- [ I/£-/metylo-2-metoksykarbonylo- winyloamino/-2-fenyloacetamidq/J -penicylanoiloksymetylowo-benzylowego.A. Glutaran benzylowo-chlorometylowy. Mieszanine 1,5 g (3,75 mmola) glutaranu benzy- lowo-czterobutyloamoniowego i 20 ml chlorojodometanu mieszano w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 3 godzin i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac lepki olej. Olej rozpuszczo¬ no w 20 ml octanu etylu i 30 ml heksanu i przesaczono w celu usuniecia jodku czterobutyloamo¬ niowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na 75 g zelu krzemionkowego. Jako eluent stosowano mieszanine (70:30 obje^ tosciowo) octanu etylu i heksanu, odbierajac frakcje o objetosci 15 ml co 0,7 minuty. Frakcje zawierajace zadany produkt (frakcje 8-11) polaczono, a po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 0,55 g (62,5% wydajnosci teoretycznej) zadanego produktu* Widmo 1H-NMR (CDCl^)£': 1,65-2,2 (m, 2H), 2,26-2,64 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 5,65 (s, 2K), 7,3 (s, 5H) ppm.B. Mieszanine 0,55 g (2 mmole) glutaranu benzylowo-chloro metylowego, 1,37 g (2 mmole) 6- { I/2-/l-metylo-2-metoksykarbonylowinyloamino/-2-fenylqacetamido7 j -penicylanianu cztero¬ butyloamoniowego i 20 ml acetonu mieszano w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Po odparowa¬ niu acetonu pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine (60:40 objetosciowo) octanu etylu i heksanu. Otrzymano 1,2 g (88% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu w postaci oleju. Widmo H-NMR (CDd,) 3H), 1,9 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,22-2,62 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 5,4-5,73 (m, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,3 (s, 5K), 7,34 (s, 5H), 9,3 (d, 1H) ppm.Przyklad XXIV. Dwumetylomalonian 6- [ D-/"2-/l-metylo-2-metoksykarbonylowiny- loamino/-2-fenyloacetamido/J -penicylanoiloksymetylowo-1,1 -dwuoksydopenicylanoiloksymetylo- wego. Powtórzono tok postepowania z poprzednich przykladów i otrzymano zadany produkt. Widmo 1H-NMR (CDCl3)cf: 1,43 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,53 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,9 (sf 3H), 3,42 (d, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,53-4,57 (m, 2h), 5,06 (d, 1H), 5,35- 5,93 (m, 6H), 6,73 (d, 1H), 7,33 (s, 5H), 9,4 (d, 1H) ppa.Przyklad XXV. Powtórzono tok postepowania z przykladów XXIII z uzyciem odpo¬ wiednich zwiazków wyjsciowych o wzorze BCOOH albo ich soli sodowych lub potasowych. Otrzyma¬ no odpowiednie zwiazki o wzorze BCOOCH (R5)cl, w których R^ oznacza atom wodoru, a B ma zna¬ czenie podane w tablicy 3.22 141 306 Tablica 3 | B j Sposób otrzymywania zwiazku BCOOH lub jego soli J j wzór 32 | opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki J i i nr 4 342 772 i J wzór 33 ¦ opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki i i i nr 4 342 772 i | „+. 1 i wzór 34 i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki i ! J nr 4 342 768 | i wzór 35 i przyklad XLVII i i wzór 36 i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki i { j nr 4 256 733 | i wzór 37 S brytyjski opis patentowy nr 2 070 592 j j wzór 38 J opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki [ } J nr 4 342 772 i Przyklad XXVI, Krystaliczne kwasy o wzorze 5, w którym R =R^»H.A. Ester mono-1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetyIowy kwasu glutarowego. Glutaran 1,1-dwuoksydopenicylanoiloksymetylowo-benzylowy poddano hydrogenolizie metoda z przykladu IV A. Pd odparowaniu octanu etylu z przesaczu stanowiacy pozostalosc olej rozpuszczono w izo- propanolu. Mieszanine mieszano w temperaturze 22°C w ciagu 60 minut i pozostawiono w ciagu nocy w temperaturze 50 C. Rjwstala stala substancje rozpuszczono w izopropanolu, przesaczono i przemyto zimnym izopropanólem i heksanem. Powstale krysztaly estru mono-1,1-dwuoksy dope¬ rlicylanoiloksymetylowego kwasu glutarowego osuszono pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze pokojowej, otrzymujac produkt (63% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 76-78°C.B. Ester mono-1,1-dwuoksy dopenicylanoiloksymetylowy kwasu dwumetylomalonowego. Na roztwór 10 g dwumetylomalonianu 1,1-dwuoksydopenicylano iloksymetylowo-sodowego w 100 ml octa¬ nu etylu dzialano 23 ml 1n kwasu solnego w 50 ml wodyi Mieszanine mieszano, a potem odsta¬ wiono* R oddzieleniu warstwy organicznej osuszono ja i rozpuszczalnik odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografowano na 400 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine (1:1 ) octanu etylu i acetonu. Frakcje zawierajace produkt polaczono i od¬ parowano. Otrzymany lepki olej rozpuszczono w eterze etylowym i przesaczono dla usuniecia substancji nierozpuszczalnych. Erzesacz odparowano, otrzymujac olej, który wykrystalizowal po potarciu scianki naczynia. Uzyskano 7,2 g bialych krysztalów o temperaturze topnienia 121-123°C.Analiza elementarna dla C^H^gOnNS Obliczono: C 44,56 H 5,07 N 3,71 Stwierdzono: C 44,13 H 5,19 N 3,65 Przyklad XXVII. Wytwarzanie dwumetylomalonianu dwubenzylowego. Do 75 ml wody zawierajacej 4,0 g wodorotlenku sodowego dodano w temperaturze 0°C 17,0 g (0,05 mola) wodoro¬ siarczanu czterobutyloamoniowego i mieszanine mieszano w ciagu 15 minut, pozwalajac Jej ogrzac sie. Pd dodaniu -100 ml chloroformu zawierajacego 14,2 g (0,05 mola) malonianu dwubenzylu i 6,6 ml (0,10 mola) jodku metylu, mieszanine (poczatkowa wartosc pH ponad 12) mieszano w cia¬ gu 30 minut. W tym okresie czasu wartosc pH mieszaniny zmienila sie do okolo 8. Mieszanie kontynuowano w ciagu 10 minut, po czym oddzielono faze organiczna i dodano do niej 4,0 g wodorotlenku sodowego, 17,0 g wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego w 73 ml wody i 6,6 g141 306 23 jodku metylu. Fbwstala mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym oddzielono warstwe chloroformowa, osuszono ja nad Na2S0^ i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem* Stanowiacy pozostalosc olej roztarto w 500 ml eteru etylowego, odsaczono sub¬ stancje stala i przemyto ja dokladnie eterem. Erzesacz i roztwory z przemywania odparowano, otrzymujac 15f0 g (96% wydajnosci teoretycznej), który identyfikowano za pomoca widma H-IWIR.Przyklad XXVIII. Y/ytwarzanie dwumetylomalonianu monobenzylowego. Roztwór 3,12 g (48 mmola) 85% KOH w 75 ml alkoholu benzylowego dodano do 15f0 g dwumetylomalonianu dwubenzylu w 75 ml alkoholu benzylowego. Ebwstaly roztwór mieszano w ciagu 60 godzin. R) do¬ daniu 1,5 litra eteru etylowego uzyskana mieszanine ekstrahowano woda (2 x 100 ml)i Polaczo¬ ne warstwy wodne przemyto 100 ml eteru. Do warstwy wodnej dodano 100 ml eteru etylowego i mieszanine zakwaszono do wartosci pH 2,5 za pomoca 6n kwasu solnego. Warstwe eterowa oddzie^ lono, a warstwe wodna wyekstrahowano ponownie eterenu Ekstrakty eterowe osuszono nad NagSO* i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 8,6 g (81% wydajnosci teoretycznej) produktu w postaci bezbarwnego oleju o 1^^0,1 (chromatografia cienkowarstwowa, mieszanina 2:1 heksanu i octanu etylu). Budowe zwiazku potwierdzilo widmo H-NMR.Przyklad XXIX. Wytwarzanie 6-/2-benzyloksykarbonyloamino-2-/4-hydroksyfeny- lo/acetamidq7penicylanianu czterobutyloamoniowego. Do intensywnie mieszanej mieszaniny 1,0 g kwasu 6-/^-benzyloksykarbonyloamino-2V4-hydroksyfenylo/-acetamidq7penicylanowego, 30 ml dwuchlorometanu i 20 ml wody dodano 40% wodny roztwór wodorotlenku czterobutyloamoniowego do uzyskania wartosci pH 8,0. Mieszanie przy wartosci pH 8,0 kontynuowano w ciagu 30 minut, po czym rozdzielono warstwy. Warstwe wodna wyekstrahowano dwuchlorometanem, po czym pola¬ czone roztwory dwuchlorometanowe osuszono nad Na2S0f i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymano 1,1 g tytulowego zwiazku. Widmo NMR (DMS0-d^){f: 0,70-1,80 (mf 34H), 2,90-3,50 (m, 8H), 3,93 (s, 1H), 5,10 (s, 2h), 5,23-5,50 (m, 3H), 6,67 (d, 2h), 7,20 (d, 2H), 7,40 (m, 5K), 7,76 (d, 1H) i 8,6 (d, 1H) ppm.Przyklad XXX. wytwarzanie adypinianu benzylowo-chlorometylowego. Do 350 ml bromochlorometanu ochlodzonego do temperatury 0°C dodano 67 g (0,14 mola) adypinianu benzy- lowo-czterobutyloamoniowego i mieszanine mieszano w ciagu nocy w temperaturze 0°C, a potem pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Nadmiar bromochlorometanu odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalosci dodano 400 ml eteru etylowego i mieszanine miesza¬ no w celu uzyskania krysztalów bromku czterobutyloamoniowego. Krysztaly odsaczono, przemyto eterem, mieszano z 300 ml octanu etylu w ciagu 1 godziny, ponownie odsaczono i przemyto octa¬ nem etylu. PDlaczone przesacze odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosó oczysz¬ czono chromatograficznie na 1 kg zelu krzemionkowego. Jako eluent stosowano mieszanine (2:1) heksanu i octanu etylu. Otrzymano 19,1 g (48% wydajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku.Widmo 1H-NMR (CDCl3) 7,38 (s, 5H) ppm. Rzostale estry benzylowo-chlorometylowe o wzorze CgHeCHgOCO-A^COCI^Cl, w którym A ma znaczenie podane w przykladach wytwarzano stosujac powyzszy tok postepowania.Przyklad XXXI. Wytwarzanie 6^-bromo-6^-/benzyloksykarbonyloaminometylo/pe- nicylanianu benzylu i zwiazku 6 fi -bromo-6«C -benzyloksy. Do roztworu 108,73 g (0,242 mola) 6,6-dwubromopenicylanianu benzylu w 600 ml bezwodnego czterowodorofuranu (THF), ochlodzonego do temperatury -7S°C, dodano 83,5 ml 2,9 m roztworu eterowego bromku metylomagnezowego.W ciagu 15 minut prowadzono mieszanie w temperaturze -78°C, po czym w ciagu 10 minut dodano roztwór 27 g (0,121 mola) octanu benzyloksykarboksamidometylu w 200 ml bezwodnego THFi.Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze -78°C, po czym dodano 14,52 ml kwasu octowego. Mieszanine ogrzewano do temperatury pokojowej i skladniki lotne usuwano pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze ponizej 35°C.24 141 306 W celu rozpuszczenia pozostalosci dodano octanu etylu, a potem roztwór przemyto woda (100 ml), wodnym roztworem NaHCO, (100 ml) i woda (2 x 100 ml), osuszono nad Na2S0^ i zate- zono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 113 g oleistego produktu, Olej chromatografo- wano na kolumnie zawierajacej 1,2 kg zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent najpierw 6 li¬ trów mieszaniny (1:1) heksanu i chloroformu a nastepnie chloroform. Pierwsze 6 litrów eluatu odrzucono, a nastepnie odebrano frakcje o objetosci 25 ml. Frakcje 181-190 zatezono. Widmo PNMR pozostalosci potwierdzilo obecnosc ScC -bromo-6/5 -/benzyloksykarbonyloaminometylo/-peni- cylanianu benzylu. Widmo PNMR (CDCL3) TMS ) d~: 1,37 (3H, s), 1,57 (3H, s), 3,86 (2H, d, J-6 Hz), 4,42 (1H, s), 5,06 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,52 (1H, s), 7,25 (10H, s) ppm.Frakcje 201-249 zatezono* Widmo PNMR potwierdzilo obecnosc 6fi -bromo-6«c -benzyloksy- karbonyloaminometyW-penicylanianu benzylu. Widmo PNMR (CDCl^, TMS) : 2,36 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,90 (2H, d, J-6,2 Hz), 4,47 (1H, s), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,40 (1H, t, J-6,2), 5,47 (1H, s), 7,28 (5H, s), 7,30 (5H, s) ppm. Produkt z frakcji 171-240 polaczono i zatezono, otrzymujac 22 g piany, która uzyto w nastepnym doswiadczeniu.Przyklad XXXII. Wytwarzanie 6^-/benzyloksykarbonyloaminometylo/penicylania- nu benzylu. Do roztworu mieszaniny epimerów zwiazku tytulowego z przykladu XXXI (22 g, 0,0413 mola) w 100 ml benzenu dodano 32,7 ml (0,124 mola) wodorku trój-n-butylocyny, po czym mieszanine ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymany olej roztarto czterokrotnie w 100 ml heksanu. Stanowiacy pozostalosc lepki olej rozpuszczono w 70 ml eteru, z którego w ciagu 1 godziny wykrystalizowal tytulowy produkt (8,1 g w dwóch rzutach). Widmo PNMR (CDC1,, TMS)(T; 1,37 (3H, s), 1,57 (3H, s), 3,58 (3H, m), 4,34 (1H, s), 5,04 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,33 (1H, d, J-4 Bz)9 7,32 (10H, s) ppnu 6«C-/benzyloksykarbonyloaminometylo/penicylania- nu benzylu wyodrebniono zatezajac roztwory macierzyste i prowadzac chromatografowanie.Przyklad XXXIII* wytwarzanie 1*-tlenku 6 fi -/benzyloksykarbonyloaminometylo/ /penicylanianu benzylu i 1 jfe-tlenku-6j0 -/benzyloksykarbonyloaminometylo/penicylanianu ben¬ zylu* Do roztworu 5,54 g (0,01 mola) tytulowego zwiazku z przykladu XXXII w 70 ml octanu etylu dodano 2,02 g (0,01 mola) kwasu m-chloronadbenzoesowego w 30 ml octanu etylu. Miesza¬ nine mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, przemyto 50 ml nasyconego roztworu NaHCO* i woda (2 x 50 ml)* Osuszono nad NagSO^ i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, po czym pocierajac scianke naczynia wywolano krystalizacje tytulowego 1 cc-tlenku. Otrzymano 2,2 g produktu o temperaturze topnienia 123-124°Ci Widmo FNMR (CDCU, TMS) cT: 1,22 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,7 (3H, m), 4,34 (1H, s), 4,63 (1H, d, J-4 Hz), 5,13 (2H, s), 5,22 (2H, s), -5,50 (1H, m), 7,34 (5H, s), 7,40 (5H, s) ppm* Pd zatezeniu roztworu macierzystego pod zmniejszonym cisnieniem do sucha otrzymano 2,5 g tytulowego 1*-tlenku w postaci lepkiego oleju* Widmo PNMR (CDCl^, TMS) 1,60 (3H, s), 3,8 (3H, m), 4,63 (1H, s), 4,73 (1H, d, J-4 Hz), 5,13 (2H, s), 5,23 (2H, q), 5,70 (1H, m), 7,35 (5H, s), 7,39 (5H, s), ppm* Przyklad XXXIV. Wytwarzanie 1 fi -tlenku 6 *-/benzyloksykarbonyloaminometylo/ /penicylanianu benzylu* Do 2,3 g (4,9 mmola) tytulowego zwiazku z przykladu XXXIII w 100 ml CHCL^ dodano 0,607 g (4,9 mmola) 1,5-diazabicykloAi3«0/penemu-5 (DBN), po czym mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut i rozcienczono 50 ml 1n HCL. R rozdzie¬ leniu warstw, warstwe organiczna przemyto woda (2 x 50 ml), osuszono nad Na2S0^ i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2,3 g oleju. Olej chromatografowano na kolumnie za¬ wierajacej 100 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine (4:1) CHCU i octanu etylu i odbierajac frakcje o objetosci 20 ml. Frakcje 41-70 polaczono i zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 0,9 g tytulowego zwiazku w postaci lepkiego oleju* Widmo RMR (CDC13, TMS) (Ti 1,03 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,67 (3H, m), 4,46 (1H, s), 4,88 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, q), 5,39 (1H, m), 7,32 (5H, s), 7,37 (5H, s) ppm*141 306 25 Przyklad XXXV, Wytwarzanie 1 f1-dwutlenku 6 fi -/benzyloksykarbonyloaminomety¬ lo/peni cylaniami benzylu. Do roztworu 8,0 g (0,0176 mola) tytulowego zwiazku z przykladu XL w 200 ml octanu etylu, ochlodzonego do temperatury 0-5°C, dodano 10,68 g (0,0528 mola) kwasu m-chloronadbenzoesowego* Mieszanine ogrzewano do temperatury pokojowej, mieszano w ciagu 6 godzin, ochlodzono do temperatury 0-5°C i rozcienczono 50 ml nasyconego NaHSO,. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaHCO, (2 x 50 ml) i woda (2 x 50 ml), osuszono nad Na2S0^ i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem* otrzymujac 8,6 g lepkiego oleju* Olej chromatografowano na 250 g zelu krzemionkowego, stosujac Jako eluent mieszanine (19:1) CHC1, i octanu etylu i odbierajac frakcje o objetosci 25 ml. Frakcje 44-150 polaczono i za¬ tezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 7,6 g tytulowego zwiazku w postaci bialej zywicowatej piany. Widmo PNMR (CDC13, TMS) (1H, d, J=4 Hz), 5,09 (2H, s), 5,19 (2Hf q), 5,36 (1H, bs), 7,36 (10H, s) ppm.Przyklad XXXVI. Wytwarzanie 1,1-dwutlenku 6aL-/benzyloksykarbonyloaminome- tylo/penicylanianu benzylu. Stosujac tok postepowania z przykladu XL, 3,3 g (6,79 mmola) ty¬ tulowego zwiazku z przykladu XLI przeprowadzono w 3,1 g surowego zadanego produktu. Irodukt ten oczyszczono chromatograficznie na kolumnie zawierajacej 150 g zelu krzemionkowego, sto¬ sujac Jako eluent mieszanine (1:9) octanu etylu i CHC1, i odbierajac frakcje o objetosci 20 ml. Frakcje 26-37 polaczono i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oczyszczony tytulowy zwiazek w postaci lepkiego oleju, który wykrystalizowal podczas stania* Otrzymano 1t9 g produktu o temperaturze topnienia 112-113°C. Widmo PNMR (CDCl^, TMS)cT: 1,20 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,65 (3H, m), 4,32 (1H, s), 4,59 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, q), 5,30 (1H, br), 7,32 (10H, s) ppnu Tytulowy zwiazek otrzymano takze poddajac dalszemu utlenianiu tytulo¬ wy zwiazek z przykladu XXXIV za pomoca kwasu m-chloronadbenzoesowego, przy zastosowaniu meto¬ dy z przykladu XXXV* Przyklad XXXVII. Wytwarzanie 1,1-dwutlenku kwasu 6 fi -aminometylopenicylanowego* 1#9 g tytulowego zwiazku z przykladu XLI, 40 ml THF, 40 ml HgO i 1,9 g 10% Pi/c polaczono i uwodorniono pod cisnieniem 344,5 kfk w ciagu 1 godzinyi Katalizator odsaczono, a THF odpa¬ rowano z przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem* Warstwe wodna przemyto 30 ml octanu etylu i liofilizowano, otrzymujac bialy proszek* Rozcierajac proszek w 5 ml wody uzyskano pierwszy rzut krysztalów (0,26 g)* Drugi rzut (0,14 g) wykrystalizowano po dodaniu do roztworu macie¬ rzystego 10 ml acetonu, a trzeci rzut (0,35 g), po odparowaniu drugiego roztworu macierzys¬ tego do objetosci 2 ml i dodaniu 50 ml acetonu* Ogólem otrzymano 0,75 g tytulowego zwiazku.Widmo PNMR (250 MHz, D^O, DSS) cf: 1,47 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,74 (2H, m), 4,36 (1H, td, j«4, 5,5 Hz), 4,45 (1H, s), 5,17 (1H, d, J-4 Hz) ppm* W celu uzyskania soli potasowej 1,0 g tytulowego produktu rozpuszczono w 30 ml wody i ochlodzono na lazni lodowo-wodnej, po czym w trakcie intensywnego mieszania wkroplono 1 równowaznik 1n KOH i powstaly roztwór fiolili- zowano * Przyklad XXXVIII* Wytwarzanie 1,1-dwutlenku kwasu 6 *-aminometylopenicylano- wego. Stosujac tok postepowania z przykladu XXXVI, 1,7 g tytulowego zwiazku z przykladu XXXVI przeprowadzono w zadany zwiazek tytulowy, z tym wyjatkiem, ze krystaliczny produkt uzyskano bezposrednio~~przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem roztworu po ekstrakcji octanu etylu* Otrzymano 0,7 g produktu* Widmo FNMR (250 MHz, D^O, DSS)(T: 1,44 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,63 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,07 (1H, td, J=2, 5,5 HZ), 4,31 (H, s), 5,06 (1H, d, J«2) ppm* W celu wytworzenia chlorowodorku 0,7 g produktu rozpuszczono w 30 ml wody, wkroplono 1 równowaznik kwasu solnego (rozcienczonego) i powstaly roztwór liofilizowano. W celu otrzy¬ mania soli sodowej 0,7 g produktu rozpuszczono w 30 ml wody i w temperaturze 0-5°C dodano w trakcie intensywnego mieszania równowaznik rozcienczonego NaOH* Bdwstaly roztwór poddano liofilizacji.ze 141 306 Przyklad XXXIX© Wytwarzanie 1,1 -dwutlenku 2 fi -chlorometylo-2oc-metylo-3o(. - -karboksylanu potasui A. 1-tlenek kwasu 6*.-bromopenicylanowego. 30 g (37,5 mmola) soli kwasu 6°C-bromo- penicylanowego i N,N -dwubenzyloetylenodwuaminy (DBDE) (Nature, 201, 1124 (1964), J. Org# Chem., 27, 2668 (1962) rozpuszczono w 330 ml chlorku metylenu i do roztworu ochlodzonego do temperatury 0°C wkroplono powoli 13 ml (156 mmola) stezonego kwasu solnego, po czym miesza¬ nine mieszano w ciagu 10 minut w temperaturze 0-5°C. Wytracony chlorowodorek DBDE odsaczono i przemyto 150 ml chlorku metylenu. Mozliwie jak najszybciej polaczono przesacz i roztwory z przemywania przemyto 60 ml zimnej wody, przy czym przed rozdzieleniem warstw prowadzono mieszanie w ciagu 5 minuti Warstwe organiczna zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do obje¬ tosci 65-80 ml i stezony roztwór ochlodzono w trakcie mieszania do temperatury 5°C. W ciagu 30 minut w temperaturze 15-18°C (laznia lodowa) dodano 13 ml (86,9 mmola) 40% kwasu nadocto¬ wego. Powstala mieszanine mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze 0-5°C i przesaczono.Placek filtracyjny przemyto 10 ml wody o temperaturze 5°C, chlorkiem metylenu o temperaturze 0-5°C i heptanem. Erzemyta substancje stala osuszono, otrzymujac 16,26 g (73% wydajnosci teoretycznej) bromosulfonu.B. 1-tlenek 6*-bromopenicylanianu p-nitrobenzylu. Do roztworu 12 g (0,04 mola) pro¬ duktu z czesci A w 100 ml acetonu dodano 7,5 g (0,041 mola) 2-etylopentanokarboksylanu po¬ tasu. Wytracona sól odsaczono, przemyto zimnym acetonem i osuszono na powietrzu* 10 g soli potasowej rozpuszczono w 75 ml N,N-dwumetyloacetamidu i dodano 7,8 g (0,04 mola) bromku p-nitrobenzylu, po czym mieszanine mieszano w temperaturze 23°C w ciagu 24 godzin, rozcien¬ czono 500 ml wody, wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto woda, osu¬ szono nad MgSO^ i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac olej krystalizujacy podczas stania. Olej roztarto w eterze* Po odsaczeniu otrzymano 9 g (7096 wydajnosci teoretycz¬ nej) estru topniejacego z rozkladem w temperaturze 124-125°C.C. 2p -chlorometylo-2*C-metylo-6-bromopenamo-3oC -karboksylan-p-nibrobenzylu. Roz¬ twór 5 g (0,012 mola) estru z czesci B w 120 ml bezwodnego dioksanu ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 1,5 g (0,012 mola) chinoliny i 1,6 g (0,012 mola) chlorku benzoilu. Ogrzewanie prowadzono w ciagu 4 godzin, po czym mieszanine rozcienczono 600 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu* Ekstrakty przemyto 5% roztworem NaHCO,, 5% ^PO^l i wreszcie woda* Warstwe organiczna osuszono nad MgSO^ i odparowano rozpusz¬ czalnik. Stanowiacy pozostalosc olej przemyto eterem etylowym i zimnym toluenem, otrzymujac 3,5 g krysztalów topniejacych z rozkladem w temperaturze 130-135°Ci D. 1-tlenek 2fi -chlorometylo-2oC -metylo-6-bromopenamo-3°^ -karboksylanu p-nitrobenzylu.Do roztworu 1 g (0,0022 mola) produktu z czesci C w 50 ml chlorku metylenu dodano 473 mg (0,0022 mola) kwasu m-chloronadbenzoesowego i roztwór mieszano w temperaturze 23°C w ciagu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowano do objetosci 20 ml, zatezony roztwór rozcienczono 50 ml heptanu i zdekantowano rozpuszczalnik. Bszostalosc roztarto w eterze etylowym, otrzymujac 250 mg (24% wydajnosci teoretycznej) krysztalów topniejacych z rozkladem w temperaturze 136-137°C.E. Do roztworu 7 g (0,015 mola) produktu z czesci D w 150 ml octanu etylu dodano zawiesine 4 g 30% palladu na ziemi okrzemkowej i 2,8 NaHCO, w 150 ml wody. Mieszanine uwodor¬ niono pod cisnieniem 344,5 klfe. w ciagu 3 godzin- Mieszanine przesaczono, wodny przesacz od¬ dzielono i dzialano nan 1,5 g nadmanganianu potasowego w 50 ml wody. Mieszanine mieszano w ciagu 1 godziny, a po dodaniu 250 mg wodorosiarczynu sodu przesaczono* Odczyn przesaczu do¬ prowadzono do wartosci pH 2 za pomoca stezonego kwasu solnego, po czym przesacz liofilizo¬ wano, otrzymujac bezpostaciowy proszek. Proszek ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakty za¬ tezono do objetosci 20 ml i rozcienczono 100 ml heptanu dla wytracenia stalego 1,1-dwutlenku kwasu 2^-chlorometylo-2* -metylopenamo-3<* -karboksylowego- Odsaczony kwas rozpuszczono w141 306 27 acetonie i poddano dzialaniu stalego 2-etylopentanokarboksylanu potasu. Wytracony krysta¬ liczny zwiazek tytulowy odsaczono, otrzymujac 170 mg produktu topniejacego z rozkladem w temperaturze 140 C.Analiza elementarna dla C^HyClKNOeS^f^O Obliczono: C 28,27 H 3,24 N 4,t2 Stwierdzono: C 28,27 H 3,66 N 3,84 Widmo 1H-NMR (E^O)/: 1,68 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, J okolo 2 Hz, J okolo 4 Kz, J okolo 6 Hz, 2H), 4,0-4,4 (m, 2H), 4,3 (s, 1H), 5,02 (dd, J okolo 4 Hz, J okolo 2 Hz, 1K) ppm.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych dwukarboksylanów 1,1-alkanodioli o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe C^-Cg-aLkilenowa, grupe (CH, )2C, grupe cykloheksylenowa lub fe- nylenowa, R^ oznacza atom wodoru, n oznacza zero lub 1, R i R sa rózne i R oznacza P lub B, przy czym Jesli n ma wartosc zero, R oznacza atom wodoru, grupe C^-C^-alkilowa, grupe benzylowa, grupe CKgCl, grupe CHgJ lub czterobutyloamoniowa, a Jesli n ma wartosc 1, R oznacza P lub B, przy czym P oznacza grupe o wzorze 29, w którym R oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 30, grupe CgHcOCHgCO lub grupe o wzorze 24, w którym Q oznacza atom wodoru lub grupe NH~, a R oznacza atom wodoru lub grupe OH, B oznacza grupe o wzorze 39f w któ- rym Y oznacza atom wodoru, a X oznacza atom wodoru, grupe Olg^Yi lub grupe CH2-NK2 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli kationowych i soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze RCOOM, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a M oznacza kation tworzacy sól karboksylanowa i zwiazek o wzorze 21, w którym n, A, R i R maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu, Jodu, grupe CH^SO^O albo p-CH^-CgH^-SO^O, ale Jesli R lub R oznaczaja reszte P, gdzie P oznacza grupe o wzorze 29, w której R oznacza grupe o wzorze 24, to Oj ma wyzej podane znaczenie lub oznacza grupe N,, benzyloksykarbonyloaminowa lub 1-metylo-2-metoksykarbonylo-winylo-aminowa a R ma wyzej podane znaczenie oraz Jesli R lub R oznacza reszte B, gdzie B oznacza grupe o wzorze 39, to X1 ma wyzej podane znaczenie lub oznacza grupe -CHgNHCOgCT^CgHc, kontaktuje sie w obec¬ nosci N,N-dwumetyloformamidu, octanu etylu, dwuchlorometanu lub acetonu w temperaturze 0° do 80°C, korzystnie 25-50°C i Jesli R lub R oznaczaja reszte P, w której R oznacza grupe o wzorze 24, w którym Q^ oznacza grupe N,-benzyloksykarbonyloaminowa lub 1 -metylo-2-metoksy- karbonylo-winyloaminowa, lub Jesli R lub R1 oznaczaja reszte B, w której X oznacza grupe -CHg-NHCOgCHgC^H^, przeksztalca sie te grupe Oj lub X w grupe aminowa w znany sposób.141 306 R-a RCOCKJC-0 b&Ch(r}0C-O r A . A-COOR' 4/ ' \ */ * Wzór 2 R1(COCH)nOC=0 o pcoch(r}oc=o ACOOR' WzOr 1 WzCr3 R^-OCH^-NH CH3 u c-och(r3)oc=o °n A Wzór< O . / 0 0 BC0CH(R3)0O0 o^K0** o 9 COOCHOC-ACOR1 I R3 COCHfR^OC^ u \ 0 ACOOR1 Wzór 6 R2NH ^ Cu u C0CH0C=0 _SVCH3 A 0^RCH / C0CH0C=0 11 ' . 0 R3 Wiór 7141 306 0 COCHOC-0 00° \ COCH20C-0 mór 8 0 R,NHY_S^H3 0 roo h-|-yS S^CH3 CH2 COon X4CV n^—l\|—'^ny wiano C00 HOOU V°/CH; cr^^coo Wzertó 0 0 CT N toOH Wzór 18 Wzór 19 transzy -^3 Wzór 40 yyzór4f 0 Wzór 42141 306 R^CHC0NH CH3 ta ap^cH, XCH0C=O cr u COzCH^C-A-COOh Wzór20 X R3 XA R4-\CHC0 Rfcoc^oc-o nh2 II " O Wzór 22 Wzór 21 H XH *Vzor 23 Q1 R4O^TONH CH3 ^Lf^J CH3 T ETT^CM3 NHi tjpfcH, ^ CH,y OCH, "tdr! 121 W~ OCH3 Wzór 30141 306 00„ u C0CH20C=0 " \ CsHsCHjOC-O Wzor 31 °° 00 nom, V cu, hoch, v "nI^S^h, huch2 w ch *•*«"* mar 3S 00 v ,CH20C0CH3 0^ N-A,CH3 KKzdr 36 ,_JCch,ci o^_Jch3 Vzór37 ^ CHCH2OH fYzór 38141 306 PCOOH 4- XCH2OCO Wzór H BCOOtfCO 6 \ "MX WZOr 2b PC00CH20C0 BCOCHjOCfb ó Wzór 8a usuwanie qrupy ^Uf i S ^^Z, ochronnej NH2 _J—|N| K.CH3 CH3 C00CH20C0 0< Schemat i OJ3 Cl-U X £& / N "COCHaOCO ^*°(Q1=NH2) PC00CH20C0 \ XCH2OCb BCOOM Wzór 14 -MX Wzdr 8a Wzór 8 lYzdr *5 Schemat 2141 306 CgHsCH^O-A-COOM + BCQ£HX "MX- W**ri7 Wzór 13 CcHsWEO hooc \ katalizator \ A H, /A' ^2(R^C6H5CH2-) ««r^H) MOOC A / BCOOCH2OCO - Wzor 2a -MX2 XCH2X2 XCH20C0 BCOOCHOCO mór 2b Schemat 3 CcHsCHzOCO-A-COOM + PCACH^ Wzór17 Wzór 12 -MX PCOzCHjOCO-A- COjCHzCgHs H* katalizator ^Or3(R=C6H5CH2-) PCOzCHiOCO-A-COOH ———- rrrar3(R1=H,aVNH2) PCO^OCO -A-COOM ~M)(2 - XCH2X2 »Mr9 (RLM(Q^NH2) PC02CH2OCO-A-COOCH2X Schemat 4 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1982239651A 1981-12-22 1982-12-21 Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates PL141306B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33402281A 1981-12-22 1981-12-22
US06/429,915 US4457924A (en) 1981-12-22 1982-09-30 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL239651A1 PL239651A1 (en) 1985-01-16
PL141306B1 true PL141306B1 (en) 1987-07-31

Family

ID=26989011

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982248637A PL140291B1 (en) 1981-12-22 1982-12-21 Process for preparing novel esters of dicarboxylic acids of 1,1-alkanodiols
PL1982239651A PL141306B1 (en) 1981-12-22 1982-12-21 Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates
PL1982256903A PL145927B1 (en) 1981-12-22 1982-12-21 Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982248637A PL140291B1 (en) 1981-12-22 1982-12-21 Process for preparing novel esters of dicarboxylic acids of 1,1-alkanodiols

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982256903A PL145927B1 (en) 1981-12-22 1982-12-21 Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4457924A (pl)
EP (1) EP0083484B1 (pl)
JP (1) JPH02270881A (pl)
KR (1) KR860001370B1 (pl)
AU (1) AU537214B2 (pl)
BG (4) BG50160A3 (pl)
CA (1) CA1213582A (pl)
DD (1) DD207379A5 (pl)
DE (1) DE3269267D1 (pl)
DK (3) DK565482A (pl)
ES (3) ES518425A0 (pl)
FI (1) FI80039C (pl)
GR (1) GR77066B (pl)
GT (1) GT198200058A (pl)
HU (1) HU187737B (pl)
IE (1) IE54333B1 (pl)
IL (1) IL67530A (pl)
NO (1) NO824305L (pl)
NZ (1) NZ202670A (pl)
PH (1) PH18311A (pl)
PL (3) PL140291B1 (pl)
PT (1) PT76012B (pl)
RO (2) RO87709A (pl)
SU (1) SU1405704A3 (pl)
YU (2) YU43111B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675186A (en) 1985-04-18 1987-06-23 Pfizer Inc. 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives
LU87821A1 (fr) * 1990-10-12 1992-05-25 Cird Galderma Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
ATE115538T1 (de) * 1991-03-11 1994-12-15 Schweizerhall Saeurefab Verfahren zur herstellung von halogenierten carbonsäureestern.
ATE115114T1 (de) * 1991-03-11 1994-12-15 Schweizerhall Saeurefab Verfahren zur herstellung von chlorierten carbonsäureestern.
EP1561748A4 (en) * 2002-10-18 2011-03-02 Meiji Seika Kaisha MONOESTERS OF MALONIC ACID AND METHOD OF MAKING SAME
WO2011068138A1 (ja) * 2009-12-01 2011-06-09 住友化学株式会社 シクロアルカンジカルボン酸モノエステルの製造方法
US7973194B1 (en) 2010-03-18 2011-07-05 Eastman Chemical Company High solvating cyclohexane dicarboxylate diesters plasticizers
CN115385934A (zh) * 2022-10-26 2022-11-25 北京纳百生物科技有限公司 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985648A (en) * 1958-10-06 1961-05-23 Doyle Frank Peter Alpha-aminobenzylpenicillins
NL299897A (pl) * 1962-11-02
US3520876A (en) * 1967-11-01 1970-07-21 American Home Prod Process for the preparation of 6-(alpha-aminoacylamino)penicillanic acids
ES436565A1 (es) * 1974-06-05 1977-04-01 Bristol Myers Co Un procedimiento para la preparacion de acidos acetamidope- nicilanicos.
FR2290443A1 (fr) * 1974-11-06 1976-06-04 Aries Robert Nouveaux esters bispenicillaniques
FR2309570A1 (fr) * 1975-04-29 1976-11-26 Aries Robert Derives polymeriques des penicillines et cephalosporines
GB1569421A (en) * 1976-06-11 1980-06-18 Beecham Group Ltd Penicillin compositions
US4234579A (en) * 1977-06-07 1980-11-18 Pfizer Inc. Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
US4309347A (en) * 1979-05-16 1982-01-05 Pfizer Inc. Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide
US4244951A (en) * 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide

Also Published As

Publication number Publication date
RO84911A (ro) 1984-08-17
ES8503001A1 (es) 1985-02-01
DK69192A (da) 1992-05-26
ES8402310A1 (es) 1984-02-01
DK69092D0 (da) 1992-05-26
PT76012B (en) 1985-12-13
YU284482A (en) 1985-03-20
DK69092A (da) 1992-05-26
BG48694A3 (en) 1991-04-15
RO87709B (ro) 1985-10-01
IL67530A (en) 1986-02-28
HU187737B (en) 1986-02-28
DD207379A5 (de) 1984-02-29
NZ202670A (en) 1985-12-13
AU537214B2 (en) 1984-06-14
GT198200058A (es) 1984-06-09
US4457924A (en) 1984-07-03
PH18311A (en) 1985-05-29
BG50162A3 (en) 1992-05-15
PL145927B1 (en) 1988-11-30
BG50161A3 (en) 1992-05-15
PL140291B1 (en) 1987-04-30
IE54333B1 (en) 1989-08-30
YU43111B (en) 1989-02-28
FI824409A0 (fi) 1982-12-21
IE823034L (en) 1983-06-22
RO87709A (ro) 1985-10-31
ES518425A0 (es) 1984-02-01
PT76012A (en) 1983-01-01
KR860001370B1 (ko) 1986-09-17
PL248637A1 (en) 1985-02-27
SU1405704A3 (ru) 1988-06-23
EP0083484B1 (en) 1986-02-19
IL67530A0 (en) 1983-05-15
EP0083484A1 (en) 1983-07-13
AU9172182A (en) 1983-06-30
FI80039C (fi) 1990-04-10
DK69192D0 (da) 1992-05-26
DE3269267D1 (en) 1986-03-27
NO824305L (no) 1983-06-23
DK565482A (da) 1983-06-23
GR77066B (pl) 1984-04-05
ES524895A0 (es) 1985-02-01
ES8530002A1 (es) 1985-02-01
FI824409L (fi) 1983-06-23
BG50160A3 (en) 1992-05-15
CA1213582A (en) 1986-11-04
YU43992B (en) 1990-02-28
ES524894A0 (es) 1985-02-01
JPH02270881A (ja) 1990-11-05
RO84911B (ro) 1984-09-30
FI80039B (fi) 1989-12-29
YU183084A (en) 1986-10-31
KR840002840A (ko) 1984-07-21
PL239651A1 (en) 1985-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0161534B1 (en) New process for the synthesis of pyrido-imidazo-refamycins
PL141306B1 (en) Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates
US4468351A (en) Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives
EP0094227A1 (en) Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
EP0102226B1 (en) Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents
EP0121383B1 (en) Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides
US5332731A (en) Cephalosporin derivatives
EP0128719B1 (en) 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor
JPH0331717B2 (pl)
PL140375B1 (en) Process for preparing novel derivatives of penicicillin and inhibitor of beta-lactomase connected with bis-hydroxymethyl bridge
EP0128037B1 (en) Beta-lactamase inhibiting 6-(alkoxyaminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives
EP0128718B1 (en) Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof
AU616345B2 (en) Antibacterial 2-carbapenem derivatives
US4588527A (en) Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives
FI81353B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya penicillansyra 1,1-dioxid-derivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet.
JPH0841063A (ja) カルバペネム誘導体
JP2999216B2 (ja) カルバペネム誘導体
EP0381534A1 (en) Novel spirocyclic 6-amido-carbapenems
DE3306199A1 (de) 7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carbonsaeuren und deren derivate
JPS63239287A (ja) β−ラクタム化合物、該化合物の製造方法及び該化合物を含有する細菌感染症治療用医薬組成物並びに該化合物の合成中間体
CS268156B2 (en) Process for preparing 1,1-dioxydes of 6-aminoalkylpenicillanic acids
JPH0717980A (ja) カルバペネム誘導体又はその塩
CS236867B2 (cs) Způsob výroby antibakteriálně účinných 1,1-alkandiol-dikarboxylátů
JPH06100565A (ja) カルバペネム誘導体又はその塩