PL145927B1 - Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates - Google Patents

Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates Download PDF

Info

Publication number
PL145927B1
PL145927B1 PL1982256903A PL25690382A PL145927B1 PL 145927 B1 PL145927 B1 PL 145927B1 PL 1982256903 A PL1982256903 A PL 1982256903A PL 25690382 A PL25690382 A PL 25690382A PL 145927 B1 PL145927 B1 PL 145927B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
ethyl acetate
mixture
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1982256903A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL145927B1 publication Critical patent/PL145927B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C07D499/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania iniawydh dwukariboksylanów l,lnaiLkianadMA mono- esitrów d dwuestrów w których grupa, kanboksyIo¬ wa reszty penicyliny i/aibo kariboksylowa reszt pewnyoh inhibitorów /f-laktamazy sa zejstryfikowia- me. Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie przeciwbakte- ryjne.Z opisu patentowego S(t. Zjedn. Ameryki nr 4 234 579 znany jest 1,1-dwutlenek kwasu penicy- lainiowego (sulbacitam) jako skutecznie dzialajacy inhibitor /?-laiktamazy i srodek przecdwbakteryjny.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 244 951 ujawniano bis-estry o ogólnym wzorze 9, w którym sulhactam sprzezony jeist ze znany¬ mi, dzialajacymi przecdiwbakteryjnlie penlteylma/mi poprzez metanodiiol. We wzorze 9, Rj oznacza pe¬ wne grupy acylowe znanych dzialajacych przeciw- bakteryjmie penicylin, np. grupe 2-aorLino-2Hfenylo- -acetylowa lub grupe 2naimina-2i-/|p-hydroksyfeny- lo/iacetylowa.W opasie patentowyim St. Zjedn. Ameryki rur 4 342 772 ujawniano analogiczne zwiazki, w któ¬ rych penicyliny i inhibitory /Maktamazy, takie jak 1,1-dwutlenek kwasu penicylanowego,. kwas klawulanowy i kwasy 6^-chloirx)W(X)peinicylariowe polaczone sa poprzez reszty l,lHailkanodiialowe.W oposach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 4 540 687 i 4 582 829 ujawniono zwiazki o wzo- irze 9, w którym Rj oznacza grupe o ogólnym wzo- , rze 28, w którym R2 oznacza pewne grupy alki¬ lowe lub aifooksylowe.Ampicylina, to jest kwas 6-[D-/2-amino-2-fenylo- iacetaimidOi/]peniicyil:anowy -znana jest z opisu paten- 5 towego St. Zjedn. Ameryki nr 2 985 648, arnoksy- cylina, to jest kwas 6-[D-/2-aoriiino-2-/p-hydroksy- fenydjo/acetamiidoi/Jpeniicyilanowy, znana jest z opisu patentowego St Zjedn. Ameryki nr 3192198 (wy¬ danego ponownie za nr 28 744), a pochodne /?-acy- io iowe anioksycyliny z opisu patentowego St. Zjedn.Ameryki nr mr 2 985648, 3 520 876 i 4 053 360.Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryka hr 4 256 7313 znany jest 1,1-dwutlenek kwasu ^-laceto- ksymetyio-2^-metylope:namo-3«-ka(rboksylowego ja¬ ko uzyteczny inhibitor jff-laktamazy. 1,1^dwutlenek kwaisu 2^Hchlarometylo-2«-metylo- (penamo-3 tor /Maktamazy w brytyjskim opisie patentowym nr 2 070 592.Bdis-estry 1,1-alkianodioli i 1,1-dwutlenku kwasu 6(^-hydrokisymetylopenicylanowego ujawniono w o- ipisiie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 342 768.Stanowiace inhibitory ./?-laktaimazy 1,1-tlenki kwa¬ sów 6^arninoalkilopenicylanowych ujawniono w o- jpisde patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 427 678.Siposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we zwiazki o wzorze 1 o wlasciwosciach przeciw-' bakteryjnych, które szybko wchlaniaja sie z prze¬ wodu pokarmowego ssaka, a nastepnie ulegaja bardzo szybkiej przeitoiainie w komjpanentowa pe- 15 20 25 145 927145 927 ndicyline (PCOOH) i/lub komponentowy inhibitor /Maktamazy (DCOOH), wzglednie w sole tych zwiazków.SjpospbgftJL vweo!lug IwynaHaizku wytwarza sie zwia¬ zki przedstawione' wzorem 1, ewentualnie w posta¬ ci -farniakologicznie dopuszczalnych soli kationo¬ wych J.ub, f^rarnakologfazniie dopuszczalnych soli z kwiasasnad.** Wie wzorze ogólnymi 1, A oznacza gru¬ pe ^^^'"aUrilem^ girupe /CH3,/2C, cykloheksy- lenowa lub grupe fenylenowa, R8 oznacza atom wodoru, n jest równe zero lufo 1, R i R1 sa róz¬ ne i R ozmaioza grupe P lub grupe B, gdy n jest równe zero, a B1 oznacza atom wodoru, grupe Ci-^4-aikilioiwa, grupe benzylowa, grupe CH2C1, grupe CHgJ lub grupe czterobutyloamoniowa, zas gdy n jest irówine 1, to R1 lozinaioza grupe P lub grupe B, przy czym P oznacza grupe o ogólnym wzorze. 29, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 30, grupe o wzorze CeH^OCH^CO Mb grupe o ogólnym wzoirze 2)4, w którym Q} oznacza atom wodoru, grupe aminowa, grupe N3, grupe beinzyloksykarbonyloaimiiinowa lub 4-ndtiro-foen- zyloksykairbonyloaimiinowa lub gruioe. il-metylo-2^me- toksykairbonylowimyloamdnowa, a R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe C2—C7- -alkanoiloksylowa, C2—C7-alkoksyfcarbonyloksylo- wa, R5 C6IH4COO — gdzie R5 oznacza H; Ci_4al- kil, Ci_4 alkoksyl, F, Cl, Br lub grupe CN, a B oznacza grupe o wzorze 2&a, w którym Y oznacza atom wodoru, a X1 oznacza altom wodoru lub gru¬ pe CH^OH lub grupe o wzonze CH2—NH2, lub grupe CH2|NlHGO Sposób wedlug wynalazku polega ma* tym, ze zwiazek o wzorze RCOQCH2X, w którym R ma wyzej podiane znaczenie a X oznacza) oddzielajaca sie grupe reaktywna .poddaje sie reakcji ze zwia¬ zkiem o wzorze 21, w którym in, A i R1, R8 maja wyzej podane znaczenie a M oznacza kation two¬ rzacy sól karboksylanowa, w polarnym rozpusz- czaniku organicznym, korzystnie NyN-ddmetylofior- imaimliidz&e, octanie etylu,, dichlorometanie lub ace¬ tonie w temperaturze 0—|80°C, korzystnie 25 do 50°C, a w przypadku gdy R lulb R1 oznacza gru¬ pe azydowa, Isenzyloksyfcarbonyloaminowa lub 1- -metylo^-metoksykarbonyflo^ prze¬ ksztalca sie te grupy w grupe aminowa w znany Dzialanie farmakologiczne wykazuja zwiazki o wzorze 1 lub iclh sole, w którym a) n jest równe zero, a IR1 - oznacza grupe Ci—C4 alkilowa, atom wodoru luib kation metalu alkalicznego, tworzacy isól, korzystanie sodowy lub potasowy, oraz b) n jest równe 1, a jeden z podstawników R i R1 ozna¬ cza grupe B, zas drugi z mich oznacza grupe P, przy Czyni R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, ia Q1 loznacza atom wodoru lub grupe aminowa.Szczegóflinie korzystne sa jako srodki przeciw- bakteryjne te zwiazki o wzorze 1, w którym n jest równe zero, a R1 oznacza atom wodoru, a takze ich sole kaitiionowe lub addycyjne sole z kwasami* a gdy n = 1 R2 oznacza grupe o wzo¬ rze 22, to jest zwiazki o wzorach 2, 3 i 4.Szczególnie korzystnymi kwasami karboksylowy- raii o wzorze BCOOH, od których pochodza zwia¬ zki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, sa lyl-dwutlenki kwasów o ogólnym wzorze 10, w któ¬ rym Y i X1 maja wyzej podane znaczenie.Szczególnie korzystnymi znaczeniamlL grupy B sa reszty karboksylowyoh kwasów o wzorze 10, 5 w (którym Y oznacza atom wodoru, a X1 ozna- . cza atom wodoru lub grupe CH2OH, a zwlaszcza korzystnie reszta kwasu o wzorze 10, w którym Y d X1 kazdy oznacza atom wodoru, to jest po¬ chodne 1,1-dwutlenku kwasu pendcylanowego. 10 W powyzszych zwiazkach o ogólnym wzorze 4 i w zwiazkach o wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe 4-R4C©H4CH/QVCO, szczegóiLnfle korzystnymi zinaczeniaimi R4 sa atom wodoru, grupa^ hydroksy¬ lowa, grupa acetoksy, grupa ni-ra.-ibutylokartoony- 15 loksylowa i grupa izobutoksykainbonyloksylowa.Szczególnie korzystnymi znaczenliamd podstawnika Q1 w powyzszych zwiazkach sa atiom wodoru, NH2, grupa N3, grupa benzyloksykarbonyloaminowa i grupa l-metylo-2-metoksykaribonylowdnyloa^ 20 a zwlaszcza) atom wodoru lub grupa NH2 w przy¬ padku zwiazków wykazujacych dzialanie przeciw- bakteryjne.Inne szczególnie korzystne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku to zwiazki o wzorze 25 5, w którym R1 oznacza atom wipdoru, grupe Ci—C4 , aOkiilowa, grupe benzylowa (wzór 31), grupe CH2C1, grupe CH2J lu^ katlion tworzacy sól karboksylano¬ wa, szczegóMe korzystny jest kation czterobuty- loamioniiowy lub kation metalu alkalicznego, zwla- 30 szcza kation sodowy lub potasowy, a takze zwia¬ zek o wzorze 7. Szczególnie korzystne sa zwiazkfi w których R8 oznacza altom wodoru.Niektóre zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa cennymi zwiazkami wyjsciowymi lub 35 aktywnymi prekursorami leków, gdyz zawarta w nich * jest penicylina lub inhibitor 0-laktamazy.Przykladowo, zwiazki o wzorze 5, w którym A i R8 maija wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru, girupe Ci-^4 aflJkilowa lub farmakwh 40 lpgliiczoie dopuszczalny kation, sa cennymi prekur¬ sorami s'ulbaotamu, zas zwiazki o wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 4-R4C(jH4CHl/ /QVCO, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, Q1 oznacza grupe amiiniowa, 45 A i R8 maja wyzej podane znaczenie, zas R1 o- znacza grupe Ci—C4 alkilowa lub atom wodoru a takze iaomakologicznie dopuszczalne sole katio¬ nowe tych zwiazków oraz ich addycyjne sole z kwasiami sa fUzyteczne jako prekursory ampicyliny 50 (R4 oznacza atiom wodoru) lub amolpsycyliny AR* oznacza grupe hydroksylowa). Zwiiazki o wzorze 5 lub 6, w których R1 oznacza np. grupe CH2C1, ben¬ zylowa lub ozterobutyloamoniiowa oraz zwiazki o , wzorze 6, w którym Q* ma znaczenie inne, niz 55 altom wodoru lulb grupa NH2 sa uzyteczne jako zwiazki posrednie. ' Piodobnie te zwiazki wyiWarzane sposobem we¬ dlug wynalazku, które zawieraja obie reszty B d P sa wartosciowymi! badz jako pólprodukty badz 60 jako srodki pa^eciwibakteryjne, które sa dobrze ab¬ sorbowane w przewodzie pokarmowym ssaków, gdzie ulegaja szybkiej tnainsforimacji w skladnik penicylinowy i inhibitor /?-AaJkbamazy w zasadzie w ilosciach równoimolarinyich. «5 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz-145 Atr ku o ogólnym wzorze 1, majace wolna grupe ami¬ nowa w jednej lub w obu grupach P i B; jak zdefiniowano wyzej, sa zdolne do tworzenia soli addycyjnych z kwasami. Wytwarzanie takich so¬ li z farmaceutycznie dojpuszczalinymi kwasami obje¬ te jest sposobem wedlug wj^naiazku. Przykladem takich kwasów sa kwiaisy ohlorciwiodoirowy, broino- wodoirowy, jodowodoirowy, siarkowy, fosforowy, cy¬ trynowy, winny, jablkowy, maleinowy, fumarowy, glukonowy, cukrowy, benzenosulfonowy, p-tolueno- -isuilfionowy, p^chloirioibenzenoisulfonowy i 2-naitale- no-sulfonowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug.wynalazku sa pochodnymi kwasu penicylanowego, którego strukture przedstawia wzór 23. We wzorach; po*- cihodnych kwasu penicylanowego linia przerywana obrazujaca wiazanie padisitawnika z ukladem dwu- pierscieniowym oznacza, ze podstawnik znajduje sie pod plaszczyzna tego ukladu. O takim pod¬ stawniku mówi sie, ze znajduje sie w konfigura¬ cji a* Wiazanie przedstawione za pomoca linii roz¬ szerzajacej sie oznacza, ze podstawnik znajduje sie pomad plaszczyzna ukladu, to jest w konfigura¬ cji fi, Wiaziainde przedstawione. jako ciagla linia prosta oznacza, ze podstawnik zwiazany z ukla-^ dem dwupierscieniowym moze znajdowac sie w konfiguracji a lub fi.Zwiajzkfi o wzorach 1^9 okreslone sa jako dwu^ esitry kwasów, dwukarboksylawych o wzorze HOOG—A—COOOH, w którym A ma. wyzej po¬ dane znaczenie. Przykladowo', zwiazek o wzorze 8, w którym R4 oznacza atom wodoru, Q} oznacza igfr/upe NH2 a A oznacza grupe /GH2/2 okresla sie jako bursiztyinian 6V2-amino-2-fenylOHacetamido/-pe- ndicylianoLl-okisymetylo-1,1-dwuoiksydo-penicylainoilo- ksymetylowy, zwiazek o wzorze 8, w którym R4 oznacza grupe hydroksylowa, A oznacza grupe /CH$/$C, a Q1 oznacza grupe aizydowa, nosi na¬ zwe dwumetylomalonian 6-[2-aiz^dor2~y|p-hydroksy- fenylo/aoetamlidoJpenicylanoMoksymetylo-1,1-dwur- oksydopenicylanoiloksycmetylowego, zas zwiazek o wzorze 5, w którym R1 ozmiacza grupe benzylowa, R1 oznacza atom woidoru, a A oiznacza grupe /CH2/3, nosi nazwe glutaranu 1,1-dwuokisydopenicy- lainoilctaymetylowobemylowegoi.Ponadto, w ruiniejsizym opisie wszelkie wzmian¬ ki dotyczace zwiazków zawierajacych penicylinowe ugrupowanie P, zdefiniowane powyzej, w którym R2 oznacza podstawnik o wzorze 24, w którym R4 i Q* maja wyzej podane znaczenie, (z wyjat¬ kiem atomu wodoru jako znaczenia Q1),' odnosza sie do zwiazków w których podstawnik o wzorze M znajduje sie w konfiguracji D, nawet gdy nie jest to zaznaczone.Zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac wieloma metodami, znanymi w chemii estrów, jednak ko¬ rzystny sposób obejmuje wytwarzanie soli droga kondensacji soli karboksylanowej i estru chlono- wcometyiowego, w którym atom chlorowca jest odszczepiajacym sie podstawindkiem X. Korzystnie X oznacza atom chloru, atom bromu, altom jo¬ du, grupe CH^SOa -lub grupe p—GH0C0H4SO2O. Na schematach J^—8 przedstawiono przykladowo ogól¬ ne metody, stosowane w przypadku, gdy n = 1, R1 oznacza atom wodoru, R oznacza grupe P, R1 oznacza grupe B, przy czym P oznacza grupe o ogólnym wizorze 25, w którym Q* oznacza grupe N8, grupe o wzorze CeH^OH^OCONH, grupe o wzorze p^N02GoHd!CGONH lub grupe o wzio- 5 nze 26, zas B oznacza grupe o wizorze 27, M ozna¬ cza kation tworzacy sól karboksylainowa, korzyst¬ nie • katijon sodowy, potasowy luib kation N/C4H&/4, a X ma wyzej podaine znaczenie.Zgodnie z wynalazMem w kazdej z reakcji przed¬ lo stawionych na schematach 1—2, w celu wytwo¬ rzenia produktu o wzorze 8a odpowiedni karbo- ksylan (wzór 2a) i odpowiedni ester chlorowco- metylowy (wzór 11) kontaktuje sie w ilosciach w przyblizeniu równomoliowych, w obecnosci polar- 15 negp rozpuszczalnika organicznego, w temperatu¬ rze okolo 0-—80°C, korzystnie 25—i5G°G. Jakkol¬ wiek, jak stwierdzono powyzej, stasuje sie w przy¬ blizeniu ró:wnomolowe ilosci reagentów, mozna takze stosowac nadmiar zarówno karboksylanu jak 20 i estru chlorowoometylowego, nawet dziesieciokro¬ tny nadmiar molowy. W reakcji tej mozna sto¬ sowac rózne rozpuszczalniki, jednak na ogól ko¬ rzystne jest uzywanie rozpuszczalników stosun¬ kowo polarnych, ao pozwala skrócic czas leakcji. 25 Zazwyczaj stosowanymi rozpuszczalnikami sa N,N- -dwumetyloformamid, N,iN-dwumetyloacetamid, N- -meltylopirolidon, dwumetylosulfotlenek, octan ety¬ lu, dwuciMorometan, aceton i .szesciometylotiójiamid kwaisu fosforowego. Czas, po którym reakcja do- •o biega zasadniczo konca rózni1 sie w zaleznosci od pewnej liczby czynników, takich jak rodzaj re¬ agentów, temperatura reakcji i rozpuszczalnik. W temperaturze okolo 25°C czas reakcji wynosi za¬ zwyczajj od okolo 10 minut do okolo 24 godzin. 35 Zadane zwiazki o wzorze 8a wyodrebnia sie na¬ stepnie dobrze znanymi metodami. Przykladowo, miesizanine reakcyjna roztwarza sie w rozpuszczal- nikiu nie miesza/jacym sie z woda, np. w octanie etylu, cnloroformie lub dwuchlorometanie, przemy¬ to wa woda, a potem solanka i suszy sie. Po odpa¬ rowaniu niozpuszczalnika otrzymuje sie przejsciowy zwiazek o- wzorze 8a, który mozna w razie po¬ trzeby oczyszczac, np. droga chromatografowanda na zelu krzemionkowym. 45 Usuwanie grupy ochraniajacej grupe aminowa ze zwiazku, przejsciowego o wzorze 8a prowadzi sie metodami znanymi w technice, patrz na przy¬ klad . Gross i in. „The peptides, Analysiis, Synthesis, Bioiogy", Academic Press, New York.. N.Y. Vol. 50 3, ' 1981, ale nalezy zwrócic uwage na labilniosc pierscienia ^-laktamowego i wiazan estrowych. Na przyklad jesli Q* oznacza grupe l-metylo-2-meto- iksykaii^bonylowinyLoaminowa, oichronna gruipe 1-me- ityilo-2-mjeitokisykarbianylowinylawa, mozna usunac 55 w prosty sposób przez dzialanie na zwiazek o wzo¬ rze 8a równomolowa iloscia wodnego roztworu kwalsiu, na przyklad chlorowodorowego w neutral¬ nym rozpuszczalniku w temperaturze w zakresie —.10 do 30°C. 60 w typowym przypadku na postredni zwiazek enaminowy dziala sie równomolowa iloscia kwasu chlor owodorowego w wodnym roztworze acetonu.Z reguly reakcja sizylbko dobiega konca, na przy¬ klad w ciagu gadziny, po czym aceton usuwa 65 sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnie-145 927 ndem, a produkt uboczny acetylooctan metylu usu¬ wa sie przez ekstrakcje eterem. Ostatecznie zwia¬ zek o wzoirze 8, w którym CJ1 oznacza grupe NH2 wyodrebnia sie przez liofilizacje w postaci chlo¬ rowodorku.Zwiazek posredni o wizanze 8, w którym QA oznacza grupe aizydowa lub benzyloksykarbonylo- aminowa mozna przeksztalcic w odpowiedni zwia¬ zek o wzorze 8, w którym Qx = grupa NH2 pod¬ dajac zwiazek posredni warunkom powszechnie sto¬ sowanym przy katalitycznej hydrogenaLizde. Zwia¬ zek posredni miesza sie w atmosferze wodoru, wzglednie wodoru w mieszaninie z neutralnym ga¬ zem rozcienczajacym, na przyklad z azotem albo argonem w obecnosci katalitycznej ilosci katali¬ zatora hydrogenoliizy. Dogodnymi rozpuszczalinika- onii do takiej hydrogenolizy sa nizsze alkanole, ta¬ kie jak metanol i izopropanol, etery takie jak tetrahydrofuran i dioksan, estry o niskim ciezarze czasteczkowym, takie jak octan etylu i octan bu¬ tylu, chlorowane weglowodory, takie jak dwuchlo- rometan i chloroform, woda i mieszanina takich rozpuszczalników. Zazwyczaj dobiera sie takie wa¬ runki, w których material wyjsciowy jest rozpu¬ szczalny. Hydrogenolize zwykle prowadzi sie w za¬ kresie temperatur 0—60°C i pod olsnieniem od atmosferycznego do 0,99 mPa, korzystnie w zakre¬ sie 0,294-^0,392 mPav Katalizatory stosowane w reakcjach hydrogeno- ' lizy sa typowymi srodkami znanymi w technice tego typu transformacji, a typowymi przyklada¬ mi sa nikiel i metale szlachetne takie jak pallad, platyna i rod.(Katalizator stosuje sie zwykle w ilosciach 0,5 do 5,0, a korzystnie 1,0 krotnej w stosunku do iHosci zwiazku przejsciowego o wzorze 8. Czesto dogod¬ nie jeist naniesc katalizator na neutralny nosnik, a szczególnie korzystnym katalizatorem jest pal¬ lad naniesiony na neutralny nosnik taki jak we¬ giel.Pozostale zwiazki wytwarzane wedlug wynalaz¬ ku, zawierajace penicylinowy czlon P takie jak zwiazek o wzorze 3,, 6, 7 ozy 8, w których R2 oznacza grupe o wzorze 30, C6H5OCH2CO lub o wzoirze 24, gdzde Q* oznacza atom wodoru i nie zawierajace grupy anilinowej w reszcie B wytwarza sie taka sama metoda oczywiscie z tym wyjat¬ kiem, ze nie wymagany jest ^istatni etap usuwa¬ nia grupy ochronnej aminowej. N Wszystkie pozostale zwiazki1 o wzorze 1 albo 2, zawierajace elernent jff-laktamazy wytwarza sie równiez wedlug powyzszego postepowania, wycho¬ dzac z odpowiednich prekursorów.Korzystny sposób postepowania przy wytwarza- miu zwiazków o wzorze 1 lufo 2, zawierajacych element ^-laktaimazy wymaga uzycia jako sub¬ stancji wyjscliowej substancji z zabezpieczona gru¬ pa aimfonowa czlonu ^-laktamaziowego takiego jak na przyklad l,l^dwutienek 6-alfa-ybenzyloksykar- bonyloaiminometylo/ni)enicylain(owy. Nastepnie gru¬ pe ochronna grupy anilinowej usuwa sie na przy¬ klad przez hydrogenoilize, jak opisano wyzej uzy¬ skujac pozadany fainmaioeiutycznie aktywny zwia¬ zek. Oczywiscie jesli pozadany produkt ma wzór 6, w którym R* oznacza atom wodoru albo grupe o wzorze 22 wystepujaca grupa ochronna w czlo¬ nie penicylinowym moze byc usunieta rówtnocze- sniie. Przejsciowe zwiazki o wzorze 2 mozna wytwo- 5 rzyc np. metoda zilusitrowiana schematem 3, dla przypadku, w którym Rs oznacza atom wodoru.We wzorach zwiazków na schemacie 3 A, B, M i X maja wyzej podane znaczenie.Pierwszy etap zilustrowany na schemacie 3, zgo- 10 dnie z którym sól pólestru benzylowego (wzór 17) poddaje sie reakcji z esitarem^cMorowicwimeitylowym (wzór 13) kwasu 1,1-tdwuoksydoperiiicylanowego, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 2, w którym R* oznacza) grupe benzylowa, prowadzi sie w sposób 15 opisany dla przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 8.Selektywne usuwanie grupy benzylowej prowa¬ dzi sie zazwyczaj droga hydrogenolizy katalitycz¬ nej taka sama metoda i w takich warunkach jak 20 opisano wyzej dla "konwersji zwiazków o wzoirze 8, w którym Q* oznacza grupe azydowa, bemzylo- ksykartoonyloamiinowa lub 4-niiltro-benzyloksykajrbo- nyloaminowa do odpowiedniego zwiazku o wzorze 8, w którym Q* oznacza grupe NHf. godnie ze 25 szczególnie korzystnym wariantem jako kataliza¬ tor stasuje sie pallad na weglu, prowadzac re¬ akcje pod cisnieniem 294,2—392,3 kPa* w srodo¬ wisku tetrahydrofuranu lub ^octanu etylu jako roz¬ puszczalnika. Kwas kanboksylowy o wzorze 2, w 30 którym R1 oznacza atom wodoru mozna nastepnie wyodrebnic znanymi metodami lub poddac go re¬ akcji z odpowiednia zasada, w celu otrzymania so¬ li o wzorze 2a, w którym M oznacza kation two¬ rzacy sól karboksylanowa o wyzej zdefiniowanym 35 znaczeniu. Korzystny sposób wytwarzania sodo¬ wych j potasowych soli o wzorze 2a polega na stosowaniu soli sodowej lub potasowej kwasu 2- -etylopentanokaitboksylowego jako zasady. Zazwy¬ czaj kwas karboksylowy o wzorze 2 rozpuszcza sie 40 w octanie etylu, po czym w trakcie mieszania dodaje sie równomolowa ilosc soli sodowej (lub potasowej) kwasu 2-etyló-pentenokairboksylawego.Wytracana sól o wzorze 2a odsacza sie i przemy- wa-. 45 Sole o wzorze 2a, w którym M oznacza kation czterobutyilaamoniiowy, mozna otrzymac z odpo^ wiedniego kwasu albo z soli sodowej lub pota¬ sowej. Przykladowo, w przypadku uzycia kwasu karboksylowego o wzorze 2 poddaje sie go zazwy- 50 czaj reakcji z równomolowa iloscia wodorotlenku cztearobutyloamorriowego w obecnosci nie miesza¬ jacego sie z woda rozpuszczalnika organicznego, korzystnie chloroformu. Warstwe rozpuszczalnikowa oddziela sie i produkt wyodrebnia sie przez odpa- 55 rowande rozpuszczalnika.[Zwiazki o wzorze 3 mozna wytwarzac stosujac , tok postepowania i warunki opisane powyzej dla przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 2, lecz z uzyciem analogicznych pochodnych penicylino- 60 wych o wzorze PCOOH/H8/X zamiast zwiazków o wzorze BCOOCH/8/X. Przyklad takietj reakcji, pro¬ wadzonej z uzyciem zwiazków, w których R8 ozna¬ cza atom wodoru, przedstawia schemat 4 (ze zwia¬ zków o wzorach ogólnych 17 i 12) na którym we 65 wzorach zwiazków A, M, X, d P maja wyzej po-145 927 10 dane znaczenie a X2 ma znaczenie jak grupa X Lub oznacza grupe odszczepiajaca sie latwiej niz grupa X. Grupe ochronna grupy aminowej mozna usunac tak jak opisano wyzej w przypadku kon¬ wersji zwiazku posredniego o wzorze 8 w zwiazek aminowy o tym wzorze.Zwiazki, w których R4 oznacza okreslona wyzej grupe acylokisylowa lub alfcoksykairbonyloksylowa, mozna wytworzyc stosujac' jako zwiazki wyjsciowe ¦odpowiednie pochodne p-acyloaimoksycyliny hub p- -alkoksyfcarbonyloamokisycyliny, wytworzone na przyklad droga acylowania kwasu 6-aiminopenicy- lanowego odpowiednim kwasem o wzorze 22a, w którym Q* ma wyzej podane znaczenie, a R4 ozna¬ cza grupe formyloksylowa, alkanoiloksyiowa lub aOkoksyteairbonylokisylowa albo pochodna tego kwa¬ su zafctywowana przy grupie karboksylowej w sposób ujawniony w opisie patentowym St. Zjedn.Aimerykii nr 4 053 360. Alternatywnie, zwiazki przej¬ sciowe o wzorze 8a onaz ich prekursoiry o wzorach 3a i 13, w których R4 oznacza grupe hydroksylo¬ wa, mozna wytwarzac stosujac tok positejpowania opisany powyzej, a nastepnie zwiazek o wzorze 8a, w którym R4 oznacza grupe hydroksylowa poddawac acylowamiu lub alfkoksykarbonylowainiu, wytwarzajac- odpowiedni zwiazek o wzorze 8, w którym R4 oznacza grupe fccmyloksylowa, aUkiio- karbonyloksylowa lub alkoksykair^bonyloksylowa jak to opisano wyzej. < Acylowanie lub alkoksykarbonylowanie zwiazku o wzorze 8a, w którym R4 ozmaioza grupe hydro¬ ksylowa, a Qx ma wyzej podane znaczenie, mozna iprowadzic np. poddajac zwiazek o wzorze 8a re¬ akcji z odpowiednim chlorkiem kwasowym, bez¬ wodnikiem kwasowym lub mieszanym bezwodni¬ kiem kwasowym. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obecnosci ukladu rozpuszczalnikowego neutral¬ nego dla reakcji. Na ogól stosuje sie 0,5—2,0 ró- wnowazndków molowych, a! korzystnie okolo 1 ró- wnowannaka molowego chlorku lub bezwodnika kwasowego, który kontaktuje sie z wyjsciowym zwiazkiem o wzorze 8a, w którym R4 oznacza gru¬ pe hydroksylowa, w neutralnym dla reakcji roz¬ puszczalniku, w obecnosci aminy Ill-rzedowej, w temperaturze od —40°C do 30aC. Neultralnymi dla reakcji rozpuszczalnikami, które mozna uzyc w re¬ akcji acylowamia sa chlorowanie weglowodory, ta¬ kie jak chloroform i dwuchloromejtan, etery, ta¬ kie jak eter etylowy i tetrahydirofuran, estry o ni* skiej masie czasteczkowej, takie7 jak octan etylu i octan butylu, alifatyczne ketony o niskiej masie czasteczkowej, takie jak aceton i keton metylowo- -etylowy, ITI-rzedowe amidy, takie jak N,N-dwu- imetylaformaniid i N-metyloflpirolidon oraz aceto- ndltaryl i mieszaniny tych rozpuszczalników. Trze¬ ciorzedowa amine stosuje sie zwykle w ilosci ró¬ wnowaznej wzgledem ilosci chlorku lub bezwod¬ nika kwasowego, przy czym typowymi odpowied¬ nimi do tego celu aminami sa trójetyloamlina, trój- butyloarnina, dwuozopropyloetyloamina, pirydyna i 4^wimietyloaminopirydyna.Kwasy karboksylowe i sole o wzorach 2 do 6, w których R1 oznacza atom wodoru lub kation metalu allcaOiicznego, np. kation sodowy lub pota¬ sowy, sa nie tylko uzytecznymi zwiazkami wyj- / sciowymi do Wytwarzania przeciwbakteryjnych zwiazków o wzorze 1, w którym n jest równe 1, ale takze uzytecznymi subsfoancjaimi prolekowyrcii lidMbittorów /?4aktaimazy-BCOOH lub penicyliiny- 5 -PCOOH, w których' grupy B i P maja wyzej podane znaczenie. Szczególnie korzystnymi zwiaz¬ kami dnihifoitujacyimi yMaktamazy sa zwiazki o wzo¬ rze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru, kation siodowy lub kation potasowy, a A i R* maja wy- 10 zej podane znaczenie, bedace prolekami 1,1-dwu- tlenku kwasu penicylanowego (siulbactamu).Pontonie, penicylinowe pochodne o wzorze 6, w którym R1 oznacza atom wodoru, kation sodo¬ wy lub -kation potasowy, a R2 oznacza, grupe 15 2,6-/OHtfO/zC6HsOO, C6H$OCH2CO lub 4-R4- -C^I^CHyiNiH/CO i fairniakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami tych zwiazków, w któ¬ rych R2 ma podane wyzej znaczenie, sa uzytecz-" nymi prolekami odpowiednich penicylin. 20 Szczegóilnie korzystne sa pochodne o wzorze 6, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 2i2i, a spe¬ cjalnie te, w których R4 oznacza atom wodioru lub grupe OH sa cennymi prolekami tworzacymi ¦dobrze znane srodki przecdwbakJteryjine: ampicyline 25 qi amoksycyline.ZwiazM o* wzorze 1, zawierajace wolna grupe amiinowa tworza sole addycyjne z kwasairA a ich wyitwarzande wchodzi w zakres wynalazku. Takie sole addycyjne z kwasami wytwarza sie sltoandair- 30 dowymi metodami dla zwiazków penicylinowych, oa przyklad przez polaczenie rloztworów zwiazków o wzorze 1 w odpowiednim irozpuszczalniku (na przyklad w wodzie, octanie etylu, acetonie, meta- ; nolu, etanolu lub butanolu) a roztworem zawoera- 35 jacym stechiometryczna ilosc/od(powiediniego kwa¬ su. Jesli sól wytraci sie, oddziela sie ja przez od¬ saczenie. Alternatywnie mozna ja wydzielic przez odparowanie rozpuszczalnika albo w przypadku roztworów wodnych przez liofilizacje. Szczególnie 40 cenne sa siarczany, chlorowodorki, baxmowodoirki, azotany, fosforany, cytryniany, winiany, sole kwa¬ su 4,4/nmetyleiio-bis/3t^ydiroksy-2-naifitoesiowegoA nadchlorany, sulfosaiioany, benzenosulfomany, 4-to- luenosuifoniiainy i 2nnaftyleno-sulfoniany. 45 Zwiazki o wzorze 1 i ach sole mozna oczyszczac imetodataii znanymi w chemii penicylin, np. droga rekrystalizacji lub ohromatogiraifowania, przy czym odpowiednia uwage nalezy zwrócic na nietrwa- losc pierscieniowych ukladów ^nlaiktamowych i wia- 50 zan estrowych.Jak podano w opisie stanu techniki, wiele inhi¬ bitorów ^-iaktaimazy sltoslowanych jako zwiazki wyj¬ sciowe w sposobie wedlug wynalazku to zwiazki znane. 1,1-dwutlenek kwasu 6a-hydroksymetylope- 55 nicylanowego wytwarza sie w reakcji 6,6^dwubro- niopendcylanianu benzylu z chlorkiem Ill-apzed.-bu- tyloiitu lub Ill-a^butylomagnezu, w temperaturze od —70 do —20°C, w rozpuszczalniku neutralnym dla reakcji. Powstaly enolan .poddaje sie dzialaniu 60 formaldehydu i wyodrebnia sie otrzymana miesza¬ nine izomerów 6-bromo^-hydiroksymetylojpei^yla- nianu benzylu. Miesaamirue te utlenia sde do odpo¬ wiedniego 1,1-dwutienku, na przyklad stosujac nadkwas organiczny, taki jak kwas m-chloronad- 65 benzoesowy. Wyiodrebniiony sulforj, uwodornia sie11 145^27 12 w obecnosci stanowiacego katalizator palladu na weglanie wapniowym, uzyskujac w rezultacie sul¬ fon kwasu 6«-hydiroksymetylopeofcylanowego.Jak podano powyzej, sulfon kwasu 6^-hydro- ksyme/tyiopeiniicylainowegfo opisano w opisie paten¬ towymi Sit. Zjedn. Ameryki nr 4 342 768.Zgodnie z korzystna metoda wytwarzania 1,1- ^dwuiJenku kwasu 6-aimiinotmetyl'O- i 6-/lHaminoety- lo/panicylanowegio jako zwiazek wyjsciowy stosuje stie takze 6,6-dwubromopenwcylanian benzylu. Pod¬ daje sie go reakcji z 1 równowaznikiem molowym bromku metyiomagnezowego w rozpuszczalniku e- teinowym,, w temperaturze od —100 do —50°C, w krótkim okresie czasu. Powstaly mono-odczyirmik Grignarda kontaktuje sie z 0,5 rówinowaiznika mo¬ lowego octanu benzylokisykafftooksyamiwlc^ lub octanu 1-benzyloksykarbofksyanTidoeityiu, w tej sa¬ mej temperaturze, w ciagu okolo 0,5—2 godzin, otrzymujac mieszanine epimerów, na przyklad 6- -Jbrorno-6-bemyloksyk^ laniainu benzylu. Mieszanine te poddaje sie reakcji w nastepnym etapie lub rozdziela sie ja stosujac chromatografie kolumnowa. W nastepnym etapie usuwa sie atom bromu, na przyklad diroga halo- gemolizy z uzyciem wodorku trój-n-butylocyny, ewentualnie w obecnosci niewielkiej ilosci inhibi¬ tora wolnych rodników, korzystnie 2,2'-azabdte*izo- butyronitrylu (AIBN) i rozpuszczalnika weglowo¬ dorowego, np. benzenu lub toluenu w temperatu¬ rze 60—100°C. Ester kwasu 6^-benzyloksyfcartoiony- loamlinometyOopenicylainoweigo wylodrebnia sie na¬ stepnie diroga krystalizacji (jesli jako zwiazek wyj¬ sciowy stosuje sie rnieiszainline epdimerów), a epimer 6«- odzyskuje sie odparowujac roztwór macierzy¬ sty i poddajac pozostalosc ohromatcjgraiflowaniLU.Eptirneryiczne siarczki utlenia sie potem do sulfo¬ nów, np. w sposób opisany powyzej w odniesie- miu do 6-hydiroksymetylo(peiiicylanianów, a zabez- ipieczajace grupy benzylowe usuwa sie staodardo- wyimi metodami hydncgenoHiizy.W terapeutycznych zatstosowainiiach soli. przeciw- bafcteryjnych zwiazków wyparzanych sposiobem wedlug wynalazku konieczne jest stosowanie soli farmakologicznie dopuszczalnych, przy czym jed¬ nak inne sole moga miec wiele róznych zastoso¬ wan. Do zastosowan takriioh naleza wyodrebnianie i oczyszczanie poszczególnych zwiazków, a takze przeprowadzanie wzajemnych przemian soli far¬ makologicznie dopuszczalnych i odpowiadajacych (im zwiazków nie bedacych solami.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sprze¬ zone zwiazki o wzorze 1, w którym n jest równe 1, jeden z podstawników R i R1 oznacza grupe B, ©kreslona wyzej., a drugi z nich oznacza grupe P okreslona wyzej, a R2 oznacza, j grupe 2,6ndwume- toksytoenzoilowa, grupe fenoksyacetylenowa lub gru¬ pe 4-R4C6H40/IHN2/HCO, kwasy karboksylowe o wzorach 2 lub 5 oraz miizsze alkilowe estry tych (kwasów i sole metalli alkalicznych tych kwasów, a takze kwasy karboksylowe o wzorze 6, w któ¬ rym R2 oznacza grupe 2,6-dJWumetokByfoenzoilowa, igrupe fenoksyacetylowa lub grupe 4-R4C$H4C/iNH2/ /HOO oraz nizsze estry alkilowe tych kwasów i sole metali alkalicznych tych kwasów zawierajace wolna grupe NH?, wykazuja przeciwtoatoteryjiae dzialanie in vivo wobec sisaków. Dzialanie ito mo¬ zna zademonstrowac stosujac teohinriki znane w ba¬ daniach zwiazków penicylinowych. Przykladowo, wyzej wymienione zwiazki o wzorze 1, 2, 5 lub 6 5 podaje sie myszom, u których ositre zapalenie wy¬ wolano dootrzewnowym wstrzyknieciem standary¬ zowanej kultury bakterii chorobotwórczych. Nasi- lenJie zapalenia standaryzuje sie w ten sposób, ze myszom podaje sie od jednokrotnej do dziesie- 10 ctLokrotnej dawki LDjoo/IDioo1 minimalne stezenie powfadiujaoe smierc 100»/o badanych myszy). Po za¬ konczeniu testu dzialanie zwiazku okresla sie zli¬ czajjac populacje tych osobników pozostalych przy zyciu, które takze zarazono bakteria i którym 15 podano badiany zwiazek, Pirzeoiwbakteryjnjie dzia¬ lajace zwiazki o wzorze 1 oraz kwasy karboksy¬ lowe, ich estry i sole z metalami alkalicznymi o wzorach 2, 5 i 6 mlozna podawac doustnie (pjo) lub podskórnie fls.c). 20 Dzialanie przeciwbafcteryjne in vivo zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku umo¬ zliwia ich stosowanie do zwalczania zakazen bak¬ teryjnych u ssaków, w tym takze i u ludzi-, przez podawanie doustne lub pozajelitowe. Zwiazki te 25 isa uzyteczne .jako* srodki zwalczajace infekcje po¬ wodowane u ludzi przez wrazliwe na dzialanie tych zwiazków bakterie.'Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wyna¬ lazku, na przyklad zwiazek o wzorze 8,, w którym 30 Qi = NH2 a R4 ma inne znaczenie niz atom wo¬ doru po podaniu pacjentowi! zarówno doustnym jak i pozajelitowym rozpada sie na kwas 6-/2namino-2- - [4-hydroksyfenylo]-aoetamiido-penicylaniowy (aimo- ksycyline) i 1,1-dwutlenek kwasu peniicylanowego 35 (sulbactaim). Sullbaotam (nastepnie dziala jako inhi¬ bitor beta-laktamazy i zwieksza dzialanie przeciw¬ bakteryjne amoksycyiiny. Podobnie zwiazek o wzo¬ rze 8, w którym R4 oznacza atom wodoru rozpa¬ da sie do kwasu 6-/2-amino-2-fenylo-acetamidia'- 40 -penicylanowego (ampicyliny) i siulbactamu. Tak wiec sprzezone zwiazki o wzorze 1 powdnny zna¬ lezc zastosowanie w zwalczaniu bakterii, wrazli¬ wych na srednio równomolowa mieszanine penicy- liny-POOOH i BCOOH, na przyklad mieszanine 45 1:1 amoksycyliny i sulbactam jesli chodzi o zwiazek o wzorze 8, w którym Q1 oznacza grupe NH2 a R4 oznacza grupe OH, albo ampicyliny i sulbactam jesli chodizd o odpowiedni zwiazek, w którym R4 oznacza atom wodoru. Przykladem ta- 50 kich bakterii sa szczepy Esicherichia coli i Staphy- locoocus aureus.Kwasy karboksylowe o wzorze 2, a zwlaszcza zwiazki o wzorze 5, w którym R1 i R* oznaczaja atomy wodoru, jak równiez estry Ci—C4 alkilowe 55 tych zwiazków i ich sole z metalami alkaliczny¬ mi, szczególnie sole sodowe i potasowe, .sa :przy- datne jako proleki sulbactamu do podawania do¬ ustnego i pozajelitoweigoi i jako takie maja zaisto- sowanie terapeutyczne jako inhibitory ^-laktamazy, 60 ba przyklad w przypadkach dla których takie za¬ stosowanie siulbactamu ujawniono w opisie paten¬ towym St. Zjedn. Ameryki nr 4 234 579.(Przeciwbakteryjnie dzialajace kwasy karboksylo¬ we, estry i sole o wzorze 6 jak zdefiniowano wy- 65 zej, a zwlaszcza zwiazki o wzorze 20, ich Cj-^Ci-13 145 927 14 -alkilowe estry i farmaceutycznie dopuszczalne so¬ le kationowe sa przydatne do podawania doustne¬ go i pozajelitowego jako proleM amofcsycyliiny (je¬ sli R4 ma inne znaczenie niz atom wodoru) i am¬ picyliny (jesli R4 oznacza atom wodoru)..Przykladami farmaceutycznie dopuszczalnych so¬ li addycyjnych z kwasami zwiazków wytwarza¬ nych wedlug wynalazku o wzorze 1, zawieraja¬ cych wolna gro-upe aminowa jako Qx albo X1, sa sole kwasów chlorowodorowego, bromowodorowe- gq, siarkowego, fosforowego, octowego, maleinowe¬ go, fiumairoweigo, bursztynowego, mlecznego, win¬ nego, cytrynowego, glukonowego, cukrowego; ben- zenosiulfonowego, p-itolueno-sulfonowego, p-chloro- -berizenósulfoniowego i 2-naftaOeno-sulfonowego.Przykladami farmakologicznie dopuszczalnych ka¬ tionowych soli kwasów kamboksylowych o wzorze 2, 3, 5 lub 6 sa sole 'metali alkalicznych, takie jak sole sodowe i potasowe, a takze sole,amoniowe i sole fatrmakologicznde dopuszazalnych amin, na przyklad N-metyloglukaminy, N,N-£wutoenzyloety- lenodwniaminy, etanoloaminy i ptrotoadmy.Opisane wyzej proleki o wzorach, 2 13, w któ¬ rych R1 oznacza grupe Cj—C4 alkilowa, atom wo¬ doru lufo kation tworzacy farmakologicznie do¬ puszczalna sól mozna takze podawac jako fdzycz- ine mieszaniny dwóch zwiazków^. korzystnie jako mieszaniny, w których wagowy stosunek skladni¬ ków wynosi1 od okolo 1:3 do 3:1, Takie miesza¬ niny, po padaniu ssakowi doustnie lub pozajeli- towó, (równiez ulegaja rozpadowi na inhibitor fj- -laktamazy (BCOOH) i penicyline (PCOOH).W celu okreslenia, czy dany szczep Escherichia coli lub Staphylococcus aureuis jest wrazliwy na dzialanie danego zwiazku lub danej mieszanin^, mozna stosowac opisany powyzej test in vivo. Alter- matywnie, mozna na przyklad zmierzyc minimalne stezenie inhibitujace (MIC) mieszaniny (1:1) amo- ksycyliny i ssulbaotamu lub ampicyliny i sulbac¬ tamu. Wartosc MIC mozna mierzyc stosujac tok postepowania zalecany w Iinternajtional Collabora- tive Study on Antibiotic Senaiitiviity Testing (Eri- coson and Sneiris./Aota, Patholiogiica et Microbio- logia Scandilnav, Supp. 217; Section B: 6-4-^68 (1971), zgodnie z którym stosuje sie mózgowo-ser- * cowy agar infuzyjny (BHI) i urzadzenie replita- jace ^inlokulum. Komórki namnozone w ^probów¬ kach w ciagu nocy rozciencza sie stukrotmie i sto¬ suje sie je jako inokulum standardowe (20 000 — 10 000 komórek w okolo 0,02 ml umieszcza sie na powierzchni agaru, stosujac 2)0 ml agaru BHI na 1 szkielko). Stosuje sie 12 dwukrotnych rozcden- czen badanego zwiazku, przy czym jego . stezenie poczatkowe wynosi 200 ^ug/ml. Plytki bada sie po uplywie 18 godzin (utrzymuje sie je w temjperatu- rze 37°C), nie biorac pod uwage pojedynczych ko- lonoi. Wrazliwosc badanego! drolbnoustroju (MIC) okresla sie jako najnizsze stezenie zwiazku zdolne do calkowitego zahamowania wzrostu, dajacego sie ocenic nieuzbrojonym okiem.Badania fiainnak(oikiinetyczne Dane z badan farmakokinetycznyeh uzyskano na 80—1.00 g doroslych szczurach Spraque—Dawley.Badane zwiazki podawano1 dousitjnie (5 szczurów na 1 zwiazek) w postaci zawiesiny wodnej w ilos¬ ci 0,5 ml, zawierajacej 10 lub 20 mgikg leku.Próbki krwi pobierano w okreslonym czasie 5 i poddawano je róznym badaniom biologicznym w celu okreslenia poziomu ampicyliny i sulbacta¬ mu 1,1-dwutlenku ' kwasu pendcylanowego.W próbie na ampicyline wykorzystywano Sorcie na lutea (ATGC 9341), kitóry jest wrazliwy na 10 aimpicyline ale niewrazliwy na inrjdlbiitory^ beta-lak- tamazy w stezeniu do 100 jWg/nU, poniewaz nie zawiera on beta-laktamaizy. Z tego wzgledu orga¬ nizm ten nie nadaje sie do" wykazania synergii polaczenia ampicyliny i sulbacitamu lub innych 15 inhibitorów betardaktamazy.Standardowa krzywa wykreslono z normalnym osoczem przy poziomie ampicyliny 4, 2, 1, 0,5, 0,25 i 0,125 ^g/iml. Sterylne saczki pokryto objetoscia 25 lambda. Plytki* do próby wytworzono przy uzy- *) ciai agaru posdewowego (Diifiao). Calonocna hodowle Sorcina lutea orozcrienczono 1:100 i 1 ml tego roz¬ cienczenia dodano do 100 ml agaru na tworzywo- wycli tackach 30X30 cm. Tacki Tmkubowano w teaniperattarze 37°C w ciagu 18 godzin, po czym 25 mierzono strefy.Próby botailogiczne *' AmoksycyiLiny i Penicyliny V wykonano w ten sam sposób przy uzyciu krzy¬ wej standardowej wykreslonej z odpowiednia pe- . niicyiina. 30 Okreslenie sulbactamu bazowano na intensywnosci Pasteurella hdstolytica (59BO10) przy duzych sifee- zeniaah samej ampicyliny badz sulbactamu. Jed¬ nakze, poniewaz jego opornosc jest zmniejszana przez beta-lakitamaze, hodowla daje odpowiedz sy- 35 nergiczna na polaczenia aimipicyliny i sulbactamu.Krzywa standardowa wykreslono w analoigczny sposób jak opisano wyzej dla ampicyliny.Plytki do próby wytworzono przez Ndodaniie 1 ml calonocnej hodowli Pasifieurella hiistolytica do 100 40 ml agaru Mulier-Hintona z dodatkiem 50 ^ug/ml ampicyliny i 5*/© sterylnej krwi bydlecej. Plytki inkfulbowano w temperaturze 37°C w ciagu 18 go¬ dzin, po czym mierzono strefy. Ta sama metoda okreslono zawartosc 1,1-dwutlenku kwasu 6-foeta- . 45 -hyo^cdasynTetylo-penicylanowego i 1,1-dwutlenku kwasu 6-alfa-aminometylOTjpenicylanowego. ^v Wyniki zestawiono w tablicy 1.Wnioski: z danyph zawartych w tablicy wynika, ze podawanie doustne wytwarzanych sposobem we- 50 dlug wynalazku, zwiazków o wzorze 1, w którym n = 0, a R oznacza B o takim znaczeniu jak w zastrzezeniu 2 wywoluje znaczaco wysoki poziom we krwi od(pawiedniego inhibitora laktamazy — BCOOH. Podobnie zwiazki o wzorze 1, w którym 55 ci — 0, a R oznacza P o takim znaczeniu jak w zastrz. 2 wywoluja znaczaco wysoki poziom we krwi odpowiedniej penicyliny — PCOOH. /Poda¬ wanie doustne zwiazków o wzorze 1, w którym n = 1 daje wysoki poziom we krwi zarówno 60 BCOOH jak i PCOOH jednoczesnie w iitosciach w przyblizeniu rówinomolowych.Gdy zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku lub ich isole podaje sie jako srodki przeciw- bakteryjne ssakom, a zwlaszcza czlowiekowi, to 65 mozna je podawac same lub w mieszaninach z in-15 145 927 Tablica 1 16 Daine farmakiokiinetyczjrLe u iszczurów przy doustnym podawaniu izwiiazków o wzorze 1 L. Zwiazki o wzorze 1, w którym n = zero, R = B R1 Dawka Penicylina**) Inhibitor **) "^^ Amalia. AVC T/2 cmaks. AVC T/2 10 wizór 27 wzór 27 wzór 27 wzór 2iV wzór 27 wzór .27 wzór 27 wzór 27 wzór 27 Wizór 27 wzór 10, wizór 14 wizór 14 wzór 34 (wzór 2da.X*= Y = wizór 10, X*= Y = X*= Y = =H, =H =CH2iNH2 =,H =CH2NHS =H H H C2H5 H H CqRsCH.2 H H H H Na Na - Na H » /CH2./3 /CH9/2C /CHa/aC Ch2 /CH2/4 . /CH2,/4 wzór 35 wzióir 36a ¦wzór 37 'wzór 36b kontrola ycH^8 ,1CH2/4 kontrola wzór 35 kontrola (10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 \ 10 10 4,74 3,92 1,15 1,92 /4,94 1,63 3,17 ' /5,67» 0,52 3,2l6 /1,01 1,68 3,52 a8i 5,12 6,19 2,52 3,45 6,08 2,32 4,63 7,22 1,17 3,97 2,17 2,59 4,48 1,67 0,6 0,79 1,27 0,83 0,78/*) 1,04 0,7§ 0,78/*) 1,22 0,84 1,357*) 0,91 0,73 1,25 0,71 0,14 0,69 0,27 0,43 0,85 2. Zwiazki o wzorze 1, w którym n = zero, R = P AMP Pen V [Pein V |Pen V- H H H H /CH2/4 /CH8/2C /CH2/3 ^GH2/4 ,3. Zwiazki 0 wzorze 1, w którym n = P AMP \ AMP AMP AMOX AMP ?wzór 39 R4=^CHa/3CC/: fOJO iwtzór 39 R4=CH3COO AMiP AMP R4 = = /CH3/2CHCOO AMP AMP wzór 38 wzór 38 wzór 38 wzór 38 wzór 38 wzór 38 wzór 38 wzór 38 wzór 38 wzór 38 , wzór 38 /CH2/3 CH2/4 /CH^aC /OHg/gC /CH2/2 /CHj/fC /CH5/2C OH2 /CK2/4 wzór 36a iwzór 37 10 10 10 10 1 210 20 20 20 20 20 20 20 210 2(0 20 3,77 1,67 3,11 2,65 1,81 /2,50 1,32 0,57 1,79 1,05 1,55 1,72 1,97 /3,11 1,24 3,3)5 1,36 2,47 2,50 3,26 3,73 2^18 2,55 2,71 2^72 3,14 1,78 6,15 5,21 1,76 0,57 0,68 0,89 0,72 0,95 0,95 0,89 2,40 0,86 1,63 1,17 0,70 1,58 0,99 . 0,92 — — — — ' 1,36 2,45 ¦, 2,36 0,54 1,24 0,93 1,81 1,97 1,11 2,02, 0,91 — — — — f 3,60 4,00 4,26 2,66 2,84 ¦ 2,10 3,26 3,09 2,31, 4,04 1,98 — — — — 1,18 110/*) 1,08 3,00 1,05 1,41 1,18 0,94 1,22 1,17/*) 1,40 *) Srednia z kilku powtórzen **) cmaks. jest maksymalnym pozliiomeim we krwdj w luig/1ml; AVC oznacza obsizar pod krzywa surowicy w jLig/iml. h dla próbek pobranych po 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3 i 4 godiziinaeh; TV2 oznacza polowiczny Cizas zycia badanego zwiazku w godzinach, (faza Ibeta).Dla P w,artosci AMP, AMOX d Pen V oznaczaja produkty handlowe odpowiednio Ampilcyline, Amoksy- cyline i Penicyline V.17 145 927 is nymi substancjami ant^bilotycznymi i/lub farmako¬ logicznie dopuszczalnymi nosnikami lub rozcien- czaiMkaimi. Nosnik lub [rozcienczalnik dobiera sie w zaleznosci od drogi podawania leku. Przyklado¬ wo, przy podawaniu doustnym przectiwbakteryjny Ziwdazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac, w postaci tabletek, kapsulek, pa¬ stylek do ssania:, proszków w oplatkach, syropów, eliksirów, wodnych roztworów i zawiesin, itp., zgo- dnie z powszechna praktyka farmaceutyczna. Sto¬ sunek substancji czynnej do nosnika zalezy oczywi soie od chemiicznego charakteru, rozipuszczalnoscd ii trwalosci substancji czynnej, a takze od stoso- wainej dawki. W przypadku tabletek do podawa¬ nia doustnego stosowanymi , zazwyczaj nosnikami sa laktoza, cytrynian sodu i sole* kwasu fosfo¬ rowego. Tabletki zawieraja zazwyczaj rózne srod¬ ki ulatwiajace rozpad, takie jak skrobia, a takze srodiki poslizgowe, takde jak stearynian magnezu, laurylosiatrczan sodowy i talk. W przypaidku kap¬ sulek do podawania doustnego uzytecznymi roz¬ cienczalnikami sa lakitoza i glikole polietylenowe o wysiokdej masie czasteczkowej, np. 21000—4000. Gdy doustnie zamierza sie podawac zawiesiny wod-. ne, to na ogól przy ich wytwarzaniu substancje ozynina miesza sie ze srodkami ulatwiajacymi po¬ wstawanie emulsji i zawiesiny. W razie potrzeby mozna dodawac pewne srodki slodzace i/lub sma¬ kowe. ¦ - W przypadku podawania pozajelitowego, obej¬ mujacego podawanie domiesniowe, dootrzewniowe, podskórne i dozylne, stosuje sie na ogól jalowe roztwory substancji czynnej, przy. czym odczyn roztworów doprowadza sie do wlasciwej wartosci pH i roztwory te buforuje sie. W przypadku po¬ dawania dozylnego calkowite stezenie substancji rozpusizczonych nalezy regulowac tak, aby uzyskac preparat izotoniczny. v Jak wspomniano powyzej, przeciwbakteryjine zwiaziki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac ludziom, przy czym stosowane dawki dzienne nie róznia sie w istotny sposób od dawek innych stosowanych klinicznie antybio¬ tyków penicylinowych. • Przepisujacy lek lekarz ustali dawke s wlasciwa dla danego czlowieka — pacjenta, przy czym nalezy przyjac, ze dawka ta bedzie zalezec od wieku, wagi i reakcji poszcze¬ gólnych pacjentów oraz od charakteru i ostrosci objawów u nich wystepujacych.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie doustnie zazwyczaj w dawce od 20 ido okolo 100 mg na 1 kg wagi ciala dziennie, a. pozajeMowio w dawce 'od okolo 10 do okolo 100 mg na 1 kg wagi ciala dziennie, na ogól w dawkach podzielonych. W pewnych przypadkach moze byc konieczne zastosowanie dawek wykraczajacych po¬ za podawane zakresy. -} Wynalazek zlustruja ponizsze przyklady. Widma magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) wy¬ konywano w zdeutenowanym chloroformie /CDCI3/ lub deulterowanyim diwiumetylosulfiotlenku /DMSO- -de/. Polozenie pików podano w czesciach na mi¬ lion/w odniesieniu do piku' czterometylosilanu ja¬ ko wzorca wewnetrznego. Dla okreslenia ksztaltu pików stosowano nastepujace skróty: bs — szero¬ ki siingjet, s — singlet, d — dublet, t — triplet, q — kwadruplet, m — multiplet.Przyklad I. Wytwarzanie estrów mionoben- zyilowych kwasów dwukarboksylowych 5 A. Ester monobenzylowy kwasu trans-1,4-cyklo- heksiainodwukarboksylowego Do roztworu 10 g (2,8 mola) trans-l,4-cyMoheksa- n)odwukarboksy!lami dwuibenzylu w 20 ml cieplego Ill-rz.-butanolu dodano roztwór 19 g wodorotlen- 10 ku potasowego w 10 ml Ill-rz.-butanolu. Miesza¬ nine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym z powstalej metnej mieszaniny od¬ parowano rozpusizczalnik. Pozostalosc roztwarzano w wodzie i odczyn doprowadzono za pomoca roz- 15 cienezonego kwasu solnego do wartosci pH 5„3, a po Uplywie 30 minut do wartosci pH 5,25. Wytra¬ cona substancje stala odsaczano i rozpuszczono po- * wtórnie w rozcienczonym roztiworze wodorowegla- inu sodowego. Odczyn powstalego roztworu dopro- 29 wadzono do wartosci pH 5,25. Wyitraconio oczysz¬ czony monoesiter. v Wdktao iH^NMR /DMSO-d^: 1,1—2,3Tm, 10H/, 5,1 /s, 1H/, 7,35 /m, 5H/ ppm.B. Terefftalan monobenzylu 25 Do cieplego roztworu 10 g tereftalanu dwuiben¬ zylu w 200 ml Ill-rz.-butanolu dodano 1,9 g wodorotlenku potasowego w 100 ml III-rz.-buta¬ nolu i 10 ml wody. Powstala mieszanine mieszano w temperaiturze pokojowej w ciagu 60 godzin, pó 30 odparowaniu rozpuszczalnilka pod zmniejszonym ci¬ snieniem, pozostalosc roztworzono w wodzie, za¬ kwaszono do wartosci pH 5,3 i poddano dalszej obróbce jak w czesci A, otrzymujac zadany mo¬ noesiter (56§/0 wydajnosci teoretycznej) o tempera- 35 fcurze tCipnienila 178°C.Wiiidimo LH-NJVtR /DMSO/Ó: 5,3 /s, 2,H/,' 7,4 /s, 5H/, 8,1 /s, 4H/ ppm. j Widmo IR: 1690 i 1710 cm"1.. 15 g tereftalanu dwuibenzylu zmydlono w 225 ml 40 alkoholu benzylowego zawierajacego równomolowa ilosc wodorotlenku potasu, prowadzac mieszanie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Po roztar¬ ciu produktu w eterze etylowym otrzymano (75p/o wydajnosci teoretycznej) sól potasowa tereftalanu 45 monobenzylu.Pnayklad II. Ester mioniobenzylowy kwasu ctils-1^cykloheksanodwukarboksylowego Do 15,4 g i(0,10 mola) bezwodnika kwasu cis-1,3- -cyklohekisainodwukarboksylowego w 200 ml tolu- 50 enu wkroplono roztwór 10,8 g (0,10 mola) alkoholu benzylowego w 50 ml toluenu. Mieszanine miesza¬ no w tempera/turze pokojowej w ciagu 1 godziny, a nastepnie ogrzano do temperatury 60°C, która utrzymywano w ciagu 1 godziny. Rozpuszczalnik 55 odparowano do uzyskania niewielkiej objetosci, a po ochlodzeniu odsaczono wyiracony staly produkt, to jest zadany \monoester, o temperaturze topnie¬ nia 69—71°C iH^NMR /ODCla/ ppm /delta/:. 1,3^2,,0 /m, 8HA 2,4 60 yni, 2H/, 5,1 M, 2H/, 7,3 /s, 5H(.Wildmo w podczerwieni /CHCI3/ 1700, 1720, 2400— 3700 om"1.Alternatywnie, mieszanine reakcyjna w toluenie poddano dzialaniu uzytego w równomolowej ilosci 65 wodorotlenku potasowego w roztworze etanolo-145 927 19 20 wyim. Otrzymano sól potasowa estru monobenzylo- wego. Sól sodowa otrzymano stosujac w analogicz- iny sposób metanolowy roztwór wodorotlenku so¬ dowego.• Stosujac wyzej podamy tok postepowania z uzy¬ ciom nizej podanych bezwodników kwasów <}wu- kanbioksyliowych, ortarzymano odpowiednie estry mo- nobenzylowe wzglednie ich gode sodowe lufo pota¬ sowe: ibezwodriiik kwasu bursztynowego, bezwodnik kwaisu ^lutarowego (po calonocnym ogrzewaniu w toluenie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna).'Przyklad III. Wytwarzanie bursztynaanu 1,1- -dwajoksydiqpeniicylanoiloksym'dtyliofwo-lbenzylo(wego Stosujac intensywne mieszanie do ( mieszaniny 9,2 g (0,044 mola) bur&ztyniianu monobenzylu; 200 ml chloroformu i 25 ml wody dodano 40% wod¬ ny roztwór wodorotlenku czterofbutyloamoniowego ido chwiM uzyskania wartosci pH 8,5. Warstwe chlo-, rotformowa oddzielono, warstwe wodna wyekstra¬ howano chloroformem (1X100 ml). Polaczone eks¬ trakty chloroformowe osuszono nad Na^SK^ i za¬ wezono pod zmniejszonym cisnieniem. Powstaly olej polaczono z 200 ml toluenu i dodano 16^5 g (9,044 .mola)' 1,1^dwutlenku penicylaniianu jodometytyi.Mieszanine mieszano w ciagu 30 minut, rozcien¬ czono do objetosci 400 ml octanu etylu i odsa¬ czono wytracony jodek czterobutyloamioniowy. Pla¬ cek fiiltracyjny przemyto 100 ml octanu etylu* po czym .polaczone przesacze przemyto nasyconym NaHCOs (1X100 ml), woda, (1X100 ml) i solanka (1X100 ml), osuszono nald Na2SC4 i zaitezomo pod zmnliejszonym cisniieriiem do otrzymania oleju. Olej ohromatografiowano na 1 kg zelu krzemionkowego mieszanina (1:1 objetosciiowo) octanu etylu i hek¬ sanu. Otrzymano 8,5 g (43o/0 wydajnosci teoretycz¬ nej) bialej substancji stalej.Widmo iH-NMR /ODOtytf: 1,45 /s, 3.H/, 1,63 /s, 3H/, 2,77 /s, 4H/, 3,47 7d, 2H/,\ 4,43 /s, liH^, 4,62 /t, IH/, 5,17 ,1s, 2H/, 5,84 /kwartet AB, 2|H/, 7,4 /s, 5H/ ppm.W analogiczny sposób otrzymano z odpowiednich eslterów mónobenzylowyoh nastepujace zwiazki: a) Glutaran 1,1-idwuoksydopenlicyilanodloksymetylo- wo-benzylowy (61»/0 wydajnosci teoretycznej) Widmo -^NMR /CDCI3/Ó: 1,42 /s 3H/, 1,6 /Im, 3H/, 1,8^2,2 /m, 2B', 2,28—2y68. /m, 4H/, 3,45 /d, 2IH/, 4,4 /s, IH/, 4,6 ft, IH/, 5^14 /s, IH/, 5,8 /kwartet AB, 2iH/, 7,37 /sf, 5H/, ppm. b) Adypinian l,l-"dwuoksydopenicylanoiloiksymetylo- wo-benzylowy (47% wydajnosci teoretycznej) Wtidnio /H^NMR 1,53-4,86 /Im, 4H/ 2,212-^2,6 /m, 4H/, 3,46 /d, 2H/, 4,42 M, IH/, 4,6 /t, IH/, 5,13 /s, 2H/, 5,82 /kwartet AB, 2H/, 7,33 /s, 5H/, ppm. c) Dwarnietyloiriaionian 1,1-dwuioiksydopendcylanoilo- ksymetylowo-foenzylowy (73»/0 wydajnosci teoretycz¬ nej) , Wdidmo *H-NMR /CDCtyó: 1,4 7s, 3H/, 1,53 is, 9H/" S,45 /d, 2H/, 4,4 /s, IH/, 4,56 /t, IH/, 5,22 /s, 2H/A 5,718 /kwartet AB, 2H/, 7,36 /s, 5H/ ppm. d) MaEonian 1,1-dwuoksydopendcylanoilolksynietylio- wo-benzylowy (45»/a wydajnosci teoretycznej/ Wntoo *H-NMR /CDCI3tf: 1,43 /s, 3H/, 1,6 7s, 3H/, 3,46 /d, 2H/, 3,53 /s, 21*/, 4,42 /s, IH/, 4,«-/t, IH/, 5,2 /s, 2 Widmo IR /mujol/': 1795 i 1790 cm"1, e) Sebacyindian l,l-.dwuoksydoperiicylanoiloksymety- 5 lowo-benzylowy <54P/0 wydajnosci teoretycznej), olej Widmo ^H-NMR /DDCa3/<5: 1,2—1,9 An, 18H/, 2,1^2,5 Jmy v4H/, 3,4 /d, 2Ify, 4,4 /s,, IH/, 4,6 /t, IH/, 5,1 /s, 2H/, 5,8 /q, 2H/, 7,3 /s, 5H/ ppm.IPrzyklad IV. Wytwarzanie bursztyoianu 1,1- 10 ^dwuoksydopeniicylanodloksymetylowo-sodowegio Roztwór 8,4 g (0,019 mola) bursztyjn&anu 1,1- -dwucksydopeoicylanoiilolkByir)^^ w 75 ml tetrahydrofuranu dodano do zawiesiny 4 g lOio/o (udzial wagowy) palladu na weglu w tetra- 15 hydrofuraniie (THF) i calosc wyitazasano w urzadze¬ niu do uwodorniania w atmosferze wodoru, pod cisnieniem 344,5 kPa. Pio*uplywie 30 mdnut odsa¬ czono kataldzator przez pomocniczy material fil¬ tracyjny, a placek Mitracyjny przemyto 75 ml 20 TiHF. Polaczone przesaaze zatezono* pod zmnijejszo- inym cisnieniem i rc^worzono w 75 ml octanu ety¬ lu. Do roztworu dodano w trakcie miieszania 3,07 g (0,019 mola) 2-et'ylopentanokarboksylanu , sodu.Po uplywie 15 minut odsaczono wytracona suib- 25 stancje, przemyto ja eterem etylowym i osuszono w atmosferze azotu, otrzymujac 6,8 g (95jo/0 wy¬ dajnosci teoretycznej) bialego stalego produktu.Stosujac powyzszy tok postepowania otrzymano nizej wymienione sole sodowe. W przypadkach gdy W po dlodaniu 2-etylope.ntanokiairboksylanu' sodu nie wytracil sie osad, w celu wywolania wytracenia diodaino eter etylowy. a) Glutaran 1,1-dwuoksydopenicyianoiloksymety- lowo-sodowy (93fl/© wydajnosci teoretycznej) 35" Widmo iH-NMR fD&Jd: 1,48 /s, 3H/, 1,63 /s, 3H/,, 1,6-^2,7 /m, 6H/, 3,22^3^98 /m, 2H/, 4,68 /s, IH/, 4,8—(5,13 /m, IH/, 5,86 \ /kwartet AB, ZHJ ppm b) Adypiniian 1,1-dwuokisydopenicylanoiloksyme- tyHowoHSodowy (79f/0 wyidajnasci teoretycznej) '* Wdidmo iH-NMR /B^O/S: 1,46 /s, 3Hi/, 1,63 /s, 3H/, 1,44—1,8 ./m, 4H/, 2,1—2,6 /m, 4H/, 3,1—3,56 /m, 2H/, 4,56^^,76 /pik HOD, boczne C-3W, 5,0-^5,15 /m, IH/, 5,92 /kwartet AB, 2H/ ppm c) EhviLmetylomaloniain !l,lHdwiuokj$ydopenicylano- ^3 iloksymetylowo-siodowy "C7l9p/o wydajnosci teoretycz¬ nej, 'po rekrystalizacji z anieszaniiny octanu etylu i heksanu otrzymano krystaliczne igly) Widmo^H-iNMR (D2O/S: 1,33 /s, 6H/, 1,44 /s, 3H/, 1,58 /s, 3W, 3,16^3,9 ta, 2iH/, 4,65 As, IH/, 4,93—5,1 50 /m, 1iH/( 5,93 /kwartet AB, 2H/ ppm.Widmo IR /nujol/: 1780 cm-1. d) Malonian l,l-dwuoksydo!penicylanoiloksymety- liowo-sodowy (88«/o wyda«jnosci teoretycznej) Widmo iH-NMR /D^O/^:l,4S /s, 3lH/, 1,6 /s, 3H/, 55 3,2—,3,93 /m, 2H/, 4,66 fe, IH/, 4y96—5,13 /m, IH/, 5,83 /kwartet AB, 2H7 ppm..Stwierdzono, ze nastapila wymiana atomów wo¬ doru grupy CH2 malonianu z D20. e) Sebacyndan 1,1-dwUoksydopenicyianoiloksyme- 60 tyljowo-sodowy (80»/0 wydajnosci teoretycznej) Widmo ^H-NMR /D20/<$: 1,2^1,7 /m, 18H/, 2,15 /t, IH/, 2,45 /t, 2H/, 3,45 ,/d, IH/, 3,65—(3,75 /dd, IH/, ' 4,75 /s, IH/, 5,15—5,25 /m, IH/, 5,8—6,0 /dd, 2H/, ppm. , •5 Wdidmo IR /KBr/: 1570, 1770 i 1800 om"1.145 927 21 22 f) Pozostale estry benzylowe wytworzone jak w przykladzie HI uwodorniono i przeprowadzono w odipojwiiedinie sole sodowe stosujac wyzej podany tok postepowania. Z uzyciem 2-etyilopentanokar- boksylanu potasu uzyskano odpowiedinia sól pota¬ sowa.Przyklad IVA. Wytwarzanie krystalicznego wódziami adypiriianu mono-l,l-dwuoksydapenicyla- noiloksymefrylowego Do 200 ml acetonu- dodiaino 48,5 g (0,19 mola) 1,1-dwuoksydopenicylanianu sadu, 48,0 g (0,17 mo- /la) adypiniamu chlorometylawo-benzylowego¦' i 19,3 g (0,06 mola) bromu czterobutyloamoniowego. Mie¬ szanine ogrzewano w ciagu nocy w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna, przesaczono i przemyto acetonem, a przesacz odiparowano. Pozostalosc roztworziano w 500 ml oc¬ tanu etylu, przemyto naprzemiennie 250 ml por¬ cjami^ splamki i wody i znowu solanka i osuszono nad M45SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 80,6 g jasno¬ zlotego oleju. Olej roztworzono w 250 ml octanu etylu, a £0 dodaniu 20,9 g 10^ Pd/C uwodornio¬ no pod cisnieniem 344,5 kPa w , ciagu 1 godziny.Po -dodaniu 15 g swiezego'katalizatora uwodornia¬ nie kontynuowano w ciagu 2,5 godziny. Po odsa¬ dzeniu katalizatora placek filtracyjny przemyto 1500 ml acetonu, po czym przesacz polaczony z nozjfciworami z przemywania odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac lepki olej. Olej roz^ (tworzono w 150 ml acetonu, po czym w celu iza- poczarfkowandia krystalizacji dodano powoli wode i dodawanie kontynuowano do zuzycia 800 ml. W ciagu 30 minut prowadzono mieszalnie, a nastepnie krystaliczny produkt odsaczono, przemyto woda i osuszono na powietrzu, otrzymujac 58,2 g tytulo¬ wego zwiazku. Po rekrystalizacji z octanu- etylu- otrzymano jednowodziain o temperaturze topnienia 100—102°C. / AraHiiza elememfoirna dla C15H21O9NS • H2O Obliczono: C 44,0 H 5,66 N 3,42 Stwierdzono: C 43 93 H 5,65 N 3,42. flent^enogram .potwierdzil kirystaUczinotsc produk¬ tu.Przyklad V. Wytwarzanie trans-1,4-cykIohe- faaanodwukarboksylanu i,l-diwuoksydopendcylano- iloksynieitylowo-slodowego A. Wytwarzainde trans-1,4-cykloneksanodwukarbo- ksyHawu betozylowo-chiorometylowego Do mieszaniny, 3,06 g (0,036' mola) wodorowegla¬ nu sodu, 5,46 tg (0,018 mola) fcrams-l,4-cykloiheksa- nodwukarboksylanu benzylowo-potasowego, 50 ml wody i 500 ml chlonoformu dodano 6,17 g (0,018 mola) wodorosiarczanu raterobutyloamoriiowego i inieszaindne miesziano w temperaturze pokojowej w ciagiu nocy. Po rozdzieleniu sie warstw warstwe .1 wodna wyekstrahowano dwukrotnie chloroformem.Polaczone warstwy chloroformowe osuszano i od¬ iparowano do sucha. Powstala sód czterobutylo- amoniowa roztworziano w 20 ml chlorku metylenu i roztwór wkropdono w ternperaturze 0°C do 20 ml bflamochlorometanu. Powstala mieszanine miesza¬ no w temperaturze pokojowej w ciagu 70 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik, a do pozosta¬ losci dodano octan etylu. Wytracony bromek czte- nabutyloamomiowy odsaczono, a przesacz osuszo^ no nad Na2S04 i odparowano pod zmniejszonym cdsnientiem, otrzymujac 5 g (91»/» wydajnosci teo¬ retycznej) surowego produktu1. Pnddukt w celu o- 5 czysziraenia chromatógriafowaino na zelu krzemion¬ kowym, stosujac jako eluent miieszianine (1:3) eteru etylowego i heksanu. Otrzymano 1,9 g (35»/< wy¬ dajnosci teoretycznej) zadanego produktu w po¬ staci ' oleju. 10 Wdidmo iH-NMR /CDCI3/ d: 1,0 — 2,4 (m, IOH), 5iyl (s, 2H), 5,7 (s, 2H), 7,3 (Is, 5H) ppm.B. Wytwairzianie trans-l,4-cykilaheksanodfwuka[rbo- ksylamu 1,1-dwuoksydopenicylainofiioksymetylowo- -benzylOwego is Roztwór 4,2 g (13,5 mmola) trams-l,4-cykloheksa- nodwukiarlboksylanu benzylowo-cihlorometylowego, 3,63 g (14,2 mmola) 1,1-dwuokisydope^ylaManu sodu, 1,45 g (4,5 mmola) i 100 ml acetonu ogrzewa¬ no w, ciaigu" nocy w temperaturze wrzenia pod 20 chlodnica zwrotna.. Po odparowaniu acetonu doda¬ no 100 ml octanu etylu, roztwór przemyto trzykrot¬ nie woda, a potem solanka i osuszono nad bezwod¬ nym NasSC^. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnienliem, otrzymujac surowy pro- 25 dukt, który oczyszczono w kolumnie chromatogra¬ ficznej zawierajacej zel krzemionkowy. Jako eluent stosowano mieszanine (1:1) octanu etylu i heksanu.Otrzymano' 5,3 g (78*/0 wydajnosci teoretycznej) loczyszczónego produktu w postaci oleju, który sto- 30 sowano -w nastejpnym etapie.Widmo !H-NMR /CDCI3/ d: 1,3 — 1,65 (m, 6H), 1,65 — 2,6 (m,,10H), 3,4 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,55 WKidmo IR /GDGL3/: 1730, 1760 i 1810 cm~K 35 Do roztworu 2,5 g (4,9. mmola) esitru benzylowe¬ go, otrcymainego jak w czesci B„ w 50 ml octanu etylu dodano w atmostferze azotu 1,5 g 10»/0, Pd/C (stanowiacego katalMizatar. Powstala mieszanine u- wodomniono (pod cisnieniem 98,1 — 196,2 kPa w 40 ciagu okolo 20 minut. Po odsaczeniu katalizatora ido przesaczu dodano 0,82 g (4,9 mmola) 2-etylopen- tanokariboklsydanu siadu, mieszanine mieszaino w terniperatuirze pokojowej w ciagu 30 mlinult, potem zatezono do 1/3 objetosci i dodano do miej trzy 45 objetosci eteru etylowego/ Wytracony zwiazek ty¬ tulowy odsaczono i przemyto eterem i osuszono w atmosferze azotu, otrzymujac 1,7 g {78p/< wydajnosci teoretycznej w tym etapie) produktu.Widmo iH-NMR /D2O/ d: 1,'3 — 2,4 50 3,6 (m, 2H), 4,6 (s, UH), 4,9 — 5,0 (m, 1H), 5,7 (q. 2H) ppm.Wlidimo IR /KBr/: 1565, 1760, 1810 i 1780 om"1.Przyklaid VI. Wytwarzanie krystalicznego estru mono-l,l-diwuoksydopem(icyiLanoiloksym^ * 55 wego kwasu trans-l,4-cykloheksanodwu)karboksylio- wego. iDo roztworu 6,07 g (12 mmoli) trans-l,4-cyklohek- sanodwukarboksylanu 1,1-dwuoksydopenicylairioailo- ksymetylowo-ibenzyllowego w 100 ml octanu etylu 60 dodano w atmosferze a^otu 3,0 g lOP/o Pd/C sta- nowiacegio katalizator. Mieszanine uwodornion-o w ciagu 45 minut, prowadzac wytrzajsanie pod ci¬ snieniem 344,5 kPa. Mieszanine przesaczono, a przesacz zatezono pod zmniejszonym cdsnieriiem, 65 otrzymujac jako pozostalosc olej, który torystailiizo-145 927 23 24 wal podczas stania. Produkt rekrystalizowanio w atmosferze azotu z mieszaniny octanu etylu i hek¬ sanu, otrzymujac 2,35 g krystalicjznego produktu, który zdawal sie zawierac nieco oleju. Produkt ten roztworzono w 100 ml octanu etylu i dodano don równomolowa ilosc 2-etylopentainokaiiboksylanai so¬ du. Wytracona sól sodowa mieszano w ciagu 45 miinut, zatezono' do 1/3 objetosci li w celu dopro¬ wadzenia wytracania do konca dodano eter etylo¬ wy. Sól sodowa odsaczono, iprzemylto eterem i osur szono w atmosferze azotu, a nastepnie roztworzo¬ no w 50 ml wody, zakwaszono kwasem siolnym i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty osuszono nad Na^SO^ a P° odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc wykrystali¬ zowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu i osuszono w atmosferze azotu, otrzymujac 1,85 g (3f7»/a wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 118,5 — 119°C. Krystaliicznosc produktu potwierdza rentgenogonam.Widimo iH-NMR /CDC1S/ <5: 1,4 i(s, 3H), 1,4 — 1,55 , 1,6 (s, 3H), 2,05 — 2,15 (m, 4H), 2,25 — 2,46 (m, 2H), 3,4 ^.3,6 (im, 2H), 4,4 (s, 1 4,65 (im, 1H), 5,7—5,95 Widmo IR /KBr/: L700, 1760, 17-80 i 1800 cm"1.Przyklad VII. Wytwiarzainde tereftalami mo- no-l,l-dwuoksydopenacylainoiloksyinetylu i jego so¬ li sodowej A. Tereftalan benzylowo-chlorometylowy - Do roztworu 18,53 g (0,062 mola) teratftalanu ibenzylowo-potasowego w 300 mi wody dodano 600 ml clhlorofortmu, 10,38 g (0,12 mola) wodorowe¬ glanu sodu i 20,95 g (0,06j2i mola) wodórosdairczanu czfcerobutyloamoniowego. Powstala mieszanine mie¬ szano w temperaturze pokojowej, w ciagu 3 go- dizdin, po czym oddzielono warstwe organiczna, a warstwe wodna wyekstrahowano dwukrotnie chlo¬ roformem; Warstwy organiczne polaczono i osu¬ szano nad Na2SC4, po czym odparowano rozpusz¬ czalnik, otrzymujac sól czteriobutyloamoniowa te- reftalanu monobenzylu. Sól te roztworzono w 25 ml dhlorku metylenu i roztwór wkroplono w tem¬ peraturze 0°C do 100 ml bromoohliorometanu. Po¬ wstala mieszainine pozostawiono do ogrzania do tenperatury pokojowej, a potem mieszano' w cia¬ gu nocy. Produkt wyodreibnionid i oczyszczono me¬ todami podanymi w czesci A przykladu V. Tytu¬ lowy dwuester otrzymano w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 64 — 66°C.Widmo iH^NiMR /CDC13/ d: 5,3 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 7J3 Widmo IR /KBr/: ,1720 i 1735 om"1.B. TeretCtalan l,l-dwuoiksyo)perii)Cylainoiloksyme- tylowo-foenzylowy Roztwór 6,34 g (0,021 mola) tereftaianu benzylo- wo-chlorometylowego, 5,58 g (0,022 mola) i 1,1-dwu- oksydopenicylanianu , sodu, 2,24 g (0,0069 mola) bromku cztoobutyloamoniowego i 200 ml acetonu mieszano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zrwmatna w ciagu 18 godzin.Aceton odwirowano, a pozostalosc roztworzono w octanie etylu, przemyto tozykirotnie woda i osuszo¬ no nad Na2SC4, po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano ¦ 1L g surowego produktu, który oczysz¬ czono na kolumnie (20 X % cm) aawieragaceg zel 10" 15 20 krzemionkowy. Jako eluent , stosowano mieszanine <1:1) octanu etylu i heksanu. Po odpairowainiu frakcji zawierajacyeh produkt otrzymano 10 g (960/g wydajnosci teoretycznej) zadanego estru w /postaci oleju.Widimo iH-NMR /CDCi3/ <5: 1,4 (s, 3H), 1,5 i(s, 3H), 3,4 , 5,4 (s, 2H), 6,1 <(q, 2iH), 7,4 (s, 5H), 8,1 (;s, 4H) ppm.Widmo IR /CDCl;*/: 1725, 1745, 1780 i 1910 om"1.C. Roztwór 9 g estru benzylowego, otrzymanego jak w czesci B, w 50 ml octanu etylu poddano dzialaniu zmniejszonego cisnienia w celu usunie¬ cia powietrza, a nastepnie uimiiesizczonjo w atmosfe¬ rze azotu. Po dodaniu 2,5 g 10p/o Pd/C prowadzono uwodornianie pod cisnieniem 294,3 kPa w ciagu 20 minut. Mieszanine 'przesaczono przez pomocniczy material filtracyjny, prowaidzac przemywanie octa¬ nem etylu. Do przesaczu i roztworów z przemywa- inlia dodano 2,98 g 2-e4ylopentanokarboksylanu to- dowego i powstala mieszanine mieszano w ciagu 30 minut. Po dodaniu 50 ml octanu etylu i 50 ml eteru etylowego do uzyskanej gestej -mieszaniny, przesaczono ja i przemyto eterem etylowym. Pro¬ dukt suszono' w ciagu nocy, otrzymuijac 5,8 g. (75?/o 25 wydaljnosoi teoretycznej) krystalicznej soli sodo¬ wej. / D. Do roztworu 1 g soli sodowej, otrzymanej jak w punkcie C, rw 50 ml wody dodano 5 ml In kwasu solnego, a powstala mieszanine ekstraho¬ wano 75. ml eteru etylowego. Po zatezeniu roztwo¬ ru octanowego pod zmniejszanym cisnieniem do konsystencji szlamu dodano octan etylu w takiej tylko oiosci - aby spowodowac rozpuszczenie wytra¬ conego osadu. Do roztworu mieszanego , w tempe¬ raturze pokojowej dodano powoli heksan do o- siagniecdia punktu zmetnienia, po czym uzyskana mieszanine ogrzewano na lazni parowej d,o prze¬ prowadzania jej w roztwór. Po dodaniu kilku kro¬ pli heksanu mieszanine ochlodzono do tempera¬ tury .pokojowej i umieszczono w lodówce. Wytra¬ cone krysztaly odsaczono' i osuszono w atmosferze azotu, -otirzyimuijac 900 ml (95*ya wydajnosci teorety¬ cznej) tytulowego estru o temperaturze topnienia 167—469°C Widmo iH-NMR /DMSO/ <5: 1,4 (s, 3H), 1;5 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 4,6 (b, 1H), 5,1 — 5,3 (m, 2H), 6,1 (q, i2lH), 8,1 Widmo IR /KBr/: 1700, 1750, 1780 i 1810 cm"1. i Przyklad VIII. Wytwarzanie izoftalanu lyl- ^diwuoksypamcyianoiloksyme^ A. Izoftalan chloDXmetylowo-[benzyliowy Stosowano tok postepowania z czesci XA przykla¬ du VII. 17,0 g (0,058 mola) izoftaianu benzylowo- -potasowego w 45 ml wody i 500 ml ichloroformu przeprowadzono w sól cztenobutyloamoniowa, któ¬ ra ipoiddano reakcjii z nadmiarem bromochloirometa- nu. Otrzymano 15 g siurowegjo produktu, który rozpuszczono w octanie etylu i dodano 45 g zelm krzemiiorikowego. Z powstalej papki odparowano rozpuszczalnik, a stanowiacy [pozostalosc zel krze¬ mionkowy, umieszczono w warunkach bezwodnych w kolumnie (19,6 om) i eluowano mieszanina (1:3) eteru etylowego i heksanu. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika z frakcji zawierajacych produkt o- trzymano zadany dwuesiter w postaci oleju. 30 35 40 45 50 55 65145 927 25 U Widmo ^HhNMR /CDC13/ 8: 5,3 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 7.3 (,s, 5H), 8,0—8,3 B. Izoftalam 1,1-djwiiokisyidoipenicyiLanjoiLloksymety- lowo-benzydiowy .Mieszanine 12y23 g (0,04 mola) izoftalainu benzy- lowo-cMoriametylowego, 10*75 g (0,042 mola) 1,1- -diwtioksydojpeoicyilariiainu sodu, 4,31 (0,0134 mola) bromku czterobutyloamoniowego i 400 ml acetonu ogirzewaino w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwnotna w ciagu 30 godziiin. Aceton odparowano i zastapiono octanem etylu, po czym roztwór przemy¬ to tmykrotnie woda i raz solanka i suszono nad Nai2S04* Po odparowaniu rozpuszczalnika pozosta¬ losc chiromatografowa.no na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine (65:35) eteru ety¬ lowego i heksanu. Otrzymano produkt (41b/fl wy¬ dajnosci teoretycznej)' w postaci oleju, który kry¬ stalizowal podczas stania.Widmo iH-NMR /CDClg/ 8: 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 3.4 (d, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,6 (q, 2lH),,4 $m, 2H), 8,7 — 8,8 (im, 1H) ppm.Wlidmo. IR fKBrJ: 17120, 1750 i 1806' cm"1.C. Mieszanine 8,14 g (0,016 moiai) estru benzylo¬ wego, (otrzymanego jak w czesci B, 2,5 g 10% Pd/C d 50 ml octanu etylu uwodorniono stosujac tok postepowania z czesci C przykladu VII. Po odsaczeniu katalizatora dodano 2i,70 g (0,016 mola) 2^tylopentanokaorboksylainu siodu. Powstala, gesta zawiesine mieszano w ciagu 20 minut, a nastepnie zatezono do 1/3 objetosci i dodano eter etylowy w celu doprowadzenia wytracania do konca. Wy¬ tracone krysztaly odsaczono (i osuszono w itmosfe-. rze azotu, otrzymujac 6,33 g (&0o/o wydajnosci teo¬ retycznej) tytulowej soda sodowej.Wlidmo iH-NMR /DSSO/ <5: 1,3 (s, 3fH),^ 1,5 (s, 3H), 3,3 — 3,4 (m, liH), 3,5 ^ 5,6 5,0 — 5,2 (m, 1H), 6,05 (q, 2H), 7,45 (t,. 1H), 7,8 — 8,8 Widmo IR /K&rJ: 1575, 1620, 1740 i 1810 cm"1. .Przyklad IX. Wytwairzanie 6-{D-[2-'/l-mety- lo-2^meilx)ksykairbonylowiinyloamino/-2^enyloacete- md)do]}-penicylandaniu cztetroibutyloamoniowego Do 300 ml chloroformu dodano 39,3 g trójwo^ diztianu kwasu 6T[|D-/2Hamino-2-f:enyloacetami'do^lpe- nicylanowego, a nastepnie 50 ml wody, po czym odczyn mtieszaininy doprowadzono do wairtoscd pH 8.5 dodajac 4Qo/o wodny roztwór wodorotlenku czte- robutyloamoniowego. Warstwy rozdizielono i war¬ stwe wodna nasycono siarczanem sodowym i eks¬ trahowano swiezym cWotrafo^mem. Ekstrakty i po¬ czatkowo oddzielona dolna warstwe polaczono i od- pairowano z nich rozpuszcizafljndk do uzyskania Obje¬ tosci okolo 250 ml. Po dodaniu 1J0 ml aceto^octanu metylu i 30 g bezwodnego siarczanu maignezowego mieszanine ogrzewaino w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, a naste¬ pnie pozostawiono ja do opadniecia osadu i zde- kamitiowano ciepla wierzchnia warstwe organicz¬ na. Przejrzysty roztwór chloroformowy pozostawio- njo do odhlodzenia. Po wytraceniu sie krysztalów tytulowego zwiazku otrzymano produkt (52»/o wy¬ dajnosci teoretycznej) topniejacy z rozkladem, w temperaturze 18&—184°C Wdidmo iH-NMR /CDGL3/ ó: 0,8 — 2,0 (m, 4H), 1,88 (s, 3H), 3,1 — 3,6 (m, 8H), 3,6 (s, 3H), 4,17 (is, LH), 4,58 i(s, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,38 — 5,6 (m, 2H), 6,78 «d, 1H), 7,315 Przyklad X. Wytwarzanie <5-{LD-[2-/l-metylo- * -i2-meitoksykar!bonylowmyloamiino/-i2(-/4Hhydirioksyfe- ! nyflo/acetamido]}penicylanianu raterobutyloaimbnio- wego , x Do 300 ml dwuchloTtometanu dodano 41,9 g trój- wodzuianu kwiasu 6-[2-amino-2-/4^hydroksyfenylo/a- 10 cetamido]ipenicylanowego i 50 ml wody, po czym odczyn doprowadzono do wartoscli pH 8,4 za pomo¬ ca 40«/a wodnego roztworu wodorotlenku 'cztero- butyloaimoniowego. Otrzymano trzy warstwy. Gór¬ na warstwe oddzielono, nasycono siairczanem sodo- 19 wym i ekstrahowano dwuchloinoimetainem. Ekstrak¬ ty polaczono z warstwa srodkowa i dolna i powsta¬ la mieszanine odparowano pod zimniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac olej, który krystalizowal po roztairciiu w acetonie. Otrzymano 44,6 g 6-[2-amiLno- 20 -2-T^hydiroksyfenylo/acetam czte- irobutyioaimoniowego. Sól te dodano do 150 ml a- cetooctanu metylu i powstala zawiesine ogrzewa¬ no w temperaturze okolo 65°C do uzyskania przej¬ rzystego roztworu (okolo 8 minut). Mieszanine po- 25. zostawiono do ostygniecia^, po czym odsaczono sta¬ la substancje^, która przemyto kolejno acetonem metylu \- eterem etylowym. Otrzymano 49,25 g 6-[2-/l-metylo-2-me1oksykaT)bOnyliawiinyloaimim -M-hydroksyfenylo/acetaniido]penicyianiianu cztero- 30 butyloamiondowego w postaci krysztalów.Przyklad XI. Wytwarzanie dwumetylomalo- nianu 6-/2^fenoksyacetamiido/penicylanoiiloksyme- tylowo-sodowe@o ¦ • _ A. Dwumetylomaionlian 6-/2-fehioksyacetamido/pe- 35 ndcylanoiloksymetylowo^benzylowy Do 50 ml1 dwumetylofiorniamiidu dodano 3,88 g (0,01 mola) 6-/fenoksyace1aniiido/peniicylanianu po¬ tasowego i 2,7 g (0,01 mola) dwunietylomialonianu benizylowo-chlorometyliowego, po czym mieszanine; 40 mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 3 go¬ dzin, a nastepnie wlano do 150 . ml octanu etylu, iprzemyto woda (3 X 50 ml) i solanka (1 X 50 ml), osuszono nad Na2S04 i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono 45 w niewielkiej ilosci octanu etylu i umieszczono w kolumnie chromatograficznej zawierajacej 200 g zelu krzemionkowego. Jako eluent stosowano miie- sizanine (l-.l) octanu etylu i heksanu. Frakcje za¬ wierajace produkt polaczono i zatezono pod zimniej- 50 szonym cisnieniem, otrzymujac 2,0 g produktu w - postaca bezbarwnego Oleju.Widimo iH-NMR /CDCI3/ 8: 1,42 (s/OH), 1,5 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,4 — 5,86 (im, 4H), 6,8 — 7,5 (m, 5H), 7,3 i()m, 5H) ppm. 55 B. Miieszianiine 2,0 g (3,4 mmola) produktu z czesci A, 40 ml octanu etylu i 2,0 g 10p/j Pd/C mieszano w atmosferze wodoru pod cisnieniem 344,5 kPa w ciagu 45 mtinuit. Po dodaniu jeszcze 1 g katalizatora mieszanie kontynuowano w ciagu 60 30 minut. Mieszaniine przesaczono, a placek filtra¬ cyjny przemyto octanem etylu. Ptrzesacz i roz¬ twory z przemywania zmieszano, dodajac 0,56 g (3,37 . mmola) _ 2-etylopentanokairboksylaou sodu.MiesizanJie kontynuowano, dodajac równoobjetoscio- 65 Va .ilosc octanu etylu. Wytracone su/bsftancje stale145 927 27 granulowano mieszajac przez 30 minut, a nastepnie odsaczajac te substancje, przemywajac je eterem i suszac w atmosferze azotu. Otrzymano 1,35 g (77*/o wydajnosci teoretycznej) tytulowej soM sodowej.Widmo iH-NMR /D20/ d: 1,33 tfs, 9H), 1,4 4,4 — 4,6 (s nalozony na szeroki singlet, 3H), 5,5 Cbs, 2H), 5,8 (dd, 2H), 6,63 — 7,33 (ni, 5H) pprni. ' Przyklad XII A. Wytwarzanie 6-{D^[2,-/l-me- tylo^Hmetoksykarbonyilowmyto^ -fenyloace- taimiido]}ipenicylainiianu chlorometylu 10 Do 42,9 g (0,062 mola) 6-{D-[2-/l-metylo-2-meto- l^yka^bonylowiinyloaindnol-2-fenyloacetamido]} pe- inicylainiainju cztenoibuityloamoniowego dodano 500 ml chlorojodomefiainu i mieazandine mieszano w ciagu 1 gadziny w temperatuirze pokojowej, a nastepnie 15 zatezono d dironnatografowano na 1 kg zelu krze¬ mionkowego, stosujac jako eluent mieszanine (80:i2O objetosciowego) octanu etylu i heksanu 1 odbiera¬ jac frakcje o objetosci 75 ml. Frakcje 5—13 pola¬ czono i odparowano do sucha, otrzymujac zólty 2° olej. Olej poddano ponownemu cnromatogirafowa- intiu, stosujac jako eluent maesizaniine (1:1 objeto¬ sciowo) tych samych rozpiiszczalndków. Otrzymano 30,ff g {80*/* wydajnosci teoretycznej) zadanego es- tru chlorometylowego w postaci piany. 25 Wiiidmo iH^NMR /CDCy 8: 1,5 (s, SH), 1,57 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), '3,65 (s, 3H, 4,4 {s, 1H), 4,65 (s, 1H), 5,12 Od, 1H), 5,42 — 5,7 (m, 2H), 5,75 (dd, 2H), .6,8 (d, 1H), 7,4 (s, 5H)k 9,35 (d, SLH) ppm. ' B. Wytwarzanie 6-{D-[l2-A-metylo-2-metoksykair- 30 banylowinyloammo/-2-fenyloacetam^ ' nu jodiometylu 4,^6 g (10, mimola) estim cMorometylowego, otrzy¬ manego jak w czesci A, polaczono z 7,5 g (50 mmo- la) jodku sodu i 50 ml acetonu d mieszano w cia- 35 gu nocy. Mieszanine zatezono do sucha, a pozosta¬ losc rozpuszczono w 160 ml octanu etylu, przemy¬ to, woda <3 X 50 ml) i solanka (1 X 50 ml) osu¬ szono nad Na2iS04 i zatezono otrzymujac 8,0 g produktu w postaci bladozóltej piany.^ Po roztar- ^ 4° ciu w eterze naftowym otrzymano 5,2 g (89o/* wy¬ dajnosci teoretycznej) jasmozóltej substancji sta- C. Stosujac jako zwiazek wyjsciowy 6-{D-[2-/1- ^etylo^nmetoksyfcarbonylowinyfo 45 dox)ksyfenylo/acetamido]}pen^ czteróbutylo- amoniowy w wyzej opasanym toku postepowania, z uzyciem dwumetylofooimaimidu jako wspólrozpu- szczalnika w etapie opisanym w czesci A, otrzy¬ mano ester jodometylowy azoksycylinoeniaiminy. sb Przyklad XIII. Wytowiarzantie glutairanu 6-/2- -fenoksyaoetamido/penicylanDi^^ wego A, Ólutaran 6-/2-fenokByacetaimiido ksymetylowo-benzyiowy 55 Do 50 ml diwumetylofotfm^midu dodano 3,88 g (0, tasowego i 2,7 g (Q,01 mola) glutaranu benzylowo- Kshlorometylowego, po czym mieszanine miesza¬ no w-ciagu 3 godzin* a nastepnie dodano 3,0 g (0/X2 60 mola) jodku sodowego i mieszanie kontynuowano w ciagu nocy. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 150 ml octanu etylu, przemyto ja wóda (3 X 50 ml) i so¬ lanka (1 X 50 ml) i osuszono nad ^a&SOi. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika [pod znnimejszonym ci- *5 sndeniiem otrzymano 6,0 g oleju, który charomatogra- fowano na kolumnie zawierajacej 300 g zelu krze¬ mionkowego. Jako eluent stosowano "mieszanine {1:1) acetonu i heksanu. Po zatezeniu frakcji za¬ wierajacych produkt otrzymano. 5,0 g (85p/a wy¬ dajnosci teoretycznej)y produktu W postaci bezibar- wmego oleju. ' » Widmo ,iH-NMR /GDOI3/ S: 1,45 (s., 3H), 1,55 (s, 3H), 1,73 — 2,16 (m, 2H), A16 — 2,6 {im,, 4H), 4,4 i(s, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,4 — 5,83 (m, 2H), 5,73 (st 2H), 6,66 — 7,4 (m, 5H), 7^8 (s, 5H) ppm.B. 5,0 g (0,0085 mola) produktu z czesci A, 50 ml octanu etylu i 5 g 10% Pd/C uwodorniono (pod crilsndeniem 294,3 kPa w ciagu 1 godziny. Po dodaniu jeszcze 2,5 g katalizatora, uwodornianie ikontynuowano w ciagu 2 godzin. Mieszanine prze¬ saczono przez ziemie okn^zemkowa, s/tostujac' prze- mywianie octanem etylu. Przesacz polaczony z roz¬ tworami z przemywania (200 ml) umieszczono w czystej kolbie, do której dodano. 6,13 ml 2-etylo- pentanokairboksylanu sodu i octan etyllu (0,20 g/ml).W diiagu 30 minut prowadzono mieszanie, po czym mieszanine rozcienczono równa objetoscia octanu etylu i przesaczono otrzymujac 2,25 g (51»/o wydaj¬ nosci teoretycznej) soli sodowej. . ¦ - Widmo iH-NMR'/D20/ ó: 1,4 (s,. 3H), 1,43 (s, 3iH), 1,4 — A5 (m, 6H), 4,4 — 4,8 (HOD), 5,4£ (bs, 2H), 5,73 (bs„ 2/H), 6,64 — 7,4 (m, 5H) ppm.Przyklad XIV. Wyljwairzande dwumetyloma- lonianu 6-/2,6-dwuimetolksybenzaflnddo/pendcylanodl ksymetytlowo-sodowego.Mieszanine 4,02 g {0,01 mola) 6-/2,6-dwumetok- sybenzamido/penacylanianu sodowego, 3,3 g (0,01 mola) dwumetylomalonianu benzylowo-chloromety- lowego i 30 ml dwumertylolormamidu mieszano w temperaturze 25°C w ciagu 60 'godzin, po czym jprodiukt wyodrejbndono i oczyszczono stosujac tok postepowania z przykladu XIII. Otrzymano dwu- metylomalooian 6-/2^6-dwumetyloksybenzamiido/pe- .ndcylanodloksyimetylowo-ibea^ylowy '(fiEp/e wydajno¬ sci teoretycznej).Widmo iH-NMR ICDCI9I 8: 1,46 (s, 9H), 1,6 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 4,38 (s, 1H), 5,16 (s, 2H)b 5,5 — 6,1 (m, 4H), 6,53 {d, 2H), 7,1 — 7,43 (m, 1H), 7,3 (s, 5H) ppm.! Do 3,5 g (5^7 mnola) tego es.tru .benzylowego w 50 ml octanu etylu dodano 2,5 g 10*/* PdTC i mie¬ szanine uwodorniono pod cisnieniem 344,5 kPa w ciagu 1 godziny. Po odsaczeniu kattaOizatora do pazesaczu dodano równomolowa ilosc 2-etylopen- taniokarboksylanu sodu w octanie etylu. Stanowiaca produkt sól sodowa wytracono dodajac eter etylo¬ wy i odsaczano, otrzymujac 1,95 g (63l»/0 wydajno¬ sci teoretycznej) tytulowego zwiazku.Widmo iH-NMR /D20/ 8: 1,33 (s, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,73 (Idd, 2H), 6,6 {d, 2H), 7,13 ^7,46 {Hi, 1H), ppm.Widmo IR /KBr/: 1787 om-1.Przyklad XV. Powtórzono tok postepowania z .przykladu XIV, z uzyciem 6-/2,6-dwumetoksyben- zaimido^pemicylanianu sodu i giutaranu banzylowo*- -chlorometyloweigo (skala 2,2 mola). Otrzymano z wydajnoscia ilosciowa glubaran 6-/2,6-diwumetok- . sybenzamddo/penicylanoiloksyme^ylowo^ w ypostad oleju.145 927 29 SI Widmo iH-NMR /GDCI3/ 8: 1,48 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,7 — 2,2 (m, 2H), 2,2 — 2,6^ (m, 4H)? 3,8 (s, 6H), 5,38 6",5\(4 2H), 7,1 — 7,38 ,1,4 g (2,2 rnmola) estru benzylowego uwodornio¬ no na katalizatorze Pd/C sposobem .opisanym w pojprzedmdch przykladach, a nastepnie przeprowa¬ dzono w sól sodowa dzialajafc 2-etylopentanokar- boksyLanem sodu. Otrzymano 0,87 g (72,5% wy¬ dajnosci teoretycznej) glutaranu 6-/2,6-dwuiineftok- sybenziamido/^penriicylanotilioksym^ Widmo ^-NMR /D20/ 8: 1,43 (s, 3H), 1,58 Cs, 3H), 1,5 —~2,5 (m, 6H), 3,75 HOD), 5,5 — 5,9 (m, 4H), 6,6 (d, 2H), 7,13 — 7,5 Widmo IR /KBr/: 1786 cm-*.(Przyklad XVI. Wytwarzanie trans-1,4-cyklo- he^ainodwukarboksylanu 1,1-idiwuoksydopanicylo- ksymetylowo-6-{D-[2^1-metylo^-metoksykarbony- lowdnyloaimdino/-i2-fenyloa^ metylowego Mieszanine 2^3 g (3,97 mmola) trans-1,4-cyklo- hettasanodwukarboksylam l^noWiolasydopeindc^la- noalol^ymetylowo-sodoiweigo, 1,72 g (3,97 mola) 6- - (D-[2-/metylo-2-metoksykarbonylowi^^ -fenyloacetaimoio^llpenicylanianu jodometylu i 40 ml dwumetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej/ w ciagu 5 (minut, a nastepnie rozcden- czono octanem etylu, przemyto trzykrotnie -ma¬ lymi porcjami wody d raz solanka, a potem osu¬ szano nad Na^SO^ Jlozpuiszczalnik odiparowarno pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc chromato- griafowano na kolumnie zawierajacej zel krze¬ mionkowy, stosujac jako eluent - mieszanine. (7:3) octanu etylu d heksanu. Otrzymano 1,4 g (4ffilo wydajnosci teoretycznej) zadanej enaminy.Widmo *H-NMR /CDCI3/ 8: 1,3 — 2,4 (m, 16H\ 3,3 — 3,7 ,2H),. 5,0 — 5,2 (d, 1H, 5,3 — 5,4 (m, Zil), 5,5 — 5,9 (m, 4H), 6,5 — 6,8 (d, 1,H), 7,3 (s, 5H) ppm.Widmo IR /KBr/: 1600, 1760 i 1®0Ó om"1.Przyklad XVII. Wytwiairzanie sebacynianu benzytahlcromMylowego Do mdesizandny 48,67 g (0,155 mola) sebacynianu monobanzylu, 26„04 g (0,310 mola) wodoroweglanu sodu, 2lOQ ml wody i 52,55 g (0,155 mola) wodoro- sdarczanu czterdbutyloamondowego dodano 100 ml chloroformu i calosc wytrzasano'. Warstwe, organi¬ czna oddzielono, a faze wodna wyekstrahowano cMorotfonnem, po czym polaczone warstwy chlo¬ roformowe Osuszono nad Na^SO^ Po odparowaniu xozpuszczalndka pozostalosc rozpuszczono w 50 ml bTOtfnóchlorometanu i mieszano w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszanine odparowano pod. zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zmie¬ szano z octanem etylu i przesaczono. Przesacz za- tezono pod zmniejszanym cisnieniem, a stanowia¬ cy pozostalosc surowy protdukt^olnxmiato(grafiawaino w kolumnie na zelu krzemionkowym, otrzymujac 2 g oczyszczonego mionoesitru w postaci oleju.Widmo ilMJMR /CDC13/ S: 1,1 — 1,9 (m, 12H), 2,2 — 2,5 ,(m, 4H), 5,0 (m, 2H); 5,6 (s, 2H), 7,3 (s, . 5H) ppm. iBrzyklasd XVIII. Wytwarzanie sebacynianu 1,1 -.dwuioksydo(peiniicylanoiLloksymetylowo-6 {D-[2-i'l- -metylo-2Hrnetdksykaii^inylowiinyloamino/-2-fenylo- acetaimido],}peniicylanoiloksymeit^liu Do roztworu 0,59 g (1,0 mmol) 6-{D-[2-/l-metylo- 5 ^^meltoksykarbonylow,inyloaimiina/-2^enyloacetama- do]}penuicylindanu jodomietylu w 10 ml dwuimetylo- cformiaimiLdu dodano 0,47 g (1,0 mimola) sebacynia¬ nu 1,1-dwuoksydopeniicylanoiloksymetylowo-sodo- weigo i mieszanine mieszano do calkowitego rozpu- *o szczenia. Mieszanine pod/ano chromatografowaniu rzutowemu w 23 om kolumnie ze zlozem z zelu • krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine (7:13) octanu etylu i heksanu. 'Otrzymano 200 mg (2!2P/o wydajnosci teoretycznej) zadanej enaminy,. 15 Widmo 1H-NMR /CDC13/ 8: 1,2 — 1,8 (m, 24H), 1,9 , (sa 3H), 2,2 — 2,6 (m, 4H), 3,4 — 3,8 (m, 5H), 4,4 (s, 2H), 4,6 —4,7 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (s, 1H), 5,6 — 6,0 (m, 4H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (s^5H) ppm.Przyklad XIX. A. Tereftalan 1,1-dwuoksydo-. 20 !iendcylanoiik)lksymetylowo-6- {D*-[2-/1-metylo-ZHmeto- feykarbonylowdnyloamino/-2i-fenyloaoetaimido]}pe -, ndicyllaniofiloiksyimetylowy Do roztworu 0,5® g (jl mmol) 6-{iD-[2-/l-metylo- -2HmetoksykarlkmylowMyloamdlnoi/-2-fenyloae 25 do]}pendicylanianiu jodometylu w 10 ml diwuimetylo- formami)du dodano 0,48 g (1,1' mmola) tereftalanu 1,1-idwAioksydopenicylanoiifoksynietylowo-sodowego i mieszanine mieszano do uzyskania roztworu. Roz¬ twór rozcienczono octanem etylu, trzykrotnie prze- 30 myto malymi porcjami wody i raz solanka, a po¬ tem osuszono nad Na^SO^ Po odparowaniu rozpu¬ szczalnika pod zmniejszonym ' cisnieniem pozosta¬ losc roizipuszicizono w niewielkiLej ilosci octaou etylu i oczysaczono dmoga chromatografowanda na zelu 35 krzeimionkowym, z uzyciem mieszanilny (6:4) octanu etylu i heksanu jako eluenta. Erakcje zawierajace produkt odparowano, otrzymujac 0,3 g (23»/0 wy- idaljnosidi teoretycznej) produktu.Widmo iH-NMR CDCI3/ 8: 1,1 — 1„5 (m, 12H), 1,7 40 i(s, 3,H), 3,3 -(- 3,6 (m, 5H), 4,4 (im, 2H), 4,4 — 4,6 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (s, 1H), 5tf8 — 6,1 (s, 4H), 6fi.(A 1H), 7,2 (s, 5H), 8,0 (s, 4H ppm.Przyklad XX. Izoftalan l,l^dwuoksydopeni- cylanoiloksymeitylowo-6-(D-[2-/1-metylo-2-imetolksy- ^s katfbcinylowinyloamino/-2-fenyloaicetamido]}ipejnicy- ilaniooloksymetylowego Do roztworu 0,59 g (1,0 mmolli) 6-{D-[2-/1-mety- ,. lo-2nmetokisykarbonylowinyloaminoI-2-fenylo^ mido]}$enicyl.anianu jiodometylu w 10 ml-dwume- 50 ttyloformamidu dodano 6,43 g (,1,0 mmola) dzotfta- lanu 1,1-dwuoksydoipeniJcylaaiioiiloksyimetylowo-só- diowego i miieszanine mieszaino w temperaturze po¬ kojowej do uzyskania pelnego rozflpuszczenia. Mie¬ szanine reakcyjna poddano dalszej ioibr6bce jak w 55 przykladzie XVUiI, otrzymujjacx 200 ang (23»/0 wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu. » Widmo iH-NMR jCDCl$/d: 1^—1,6 /m, 12H/, 1,85 /s, 3H/, 3,6 /s, 3H/, 3^4^-3,55 /m, 2H/, 4,45 /s, 2H/, 4,6—4,7 /m, mil, '5,2 Jd, 1HJ, 5,4-H5,7 to, 2H/, 5,9— 60 6,2 ./m, 4H/, 6,9 Jfod, IW, 7,3 /s, 5H/, 7,5—7,7 /m, liHj/, 8,1—8,4 /m, 2H/, 8,7 yiba 1H/, 9,4 /d, 1H/ ppm.Przyklad XXI. Gluitaran 6-[DV2-azydo-2-fe- nyloacetamido/Jpendcylanoilo^syimetylowo-l, 1-dwu- oksydioipendcylanodloksymetylowiejgo 65 Do mieszaniny 1,18 g (0,0023 mola) 6-[D-i/!2,2-azy-31 145 927 32 do-2-fenyloacetomidiO'/]peniicylainiiajnu jodomietylu i 1,2 g (0,003 mola) glutaranu 1,1-dwuoksydopenicy- lanoiloksymetylowo-sodowego dodano 15 ml dwu- metylotormamidu i mieszaninie mieszano do uzy¬ skamia roatwioffiu. Po uplywie 1 godziny dodano je- sacize 1,0 g soli sodowej, 'a potem roztwór miesza¬ no w ciagu 30 minut, rozcienczono 100 ml octanu v etylu, przemyto solanka (2X30 ml), woda (2X30 ml) i solanka (1X30 ml), osuszono nad Na2S04 i zatezoino pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac piane. Piana chromatografowano na 100 g ze¬ lu, krzemionkowego, eluujac mieszanine (7:3) octa¬ nu etylu i heksanu. Otrzymano 0,7(2 g (43»/0 .wy¬ dajnosci teoretycznej) oczyszczonego aizydo-ziwdazku.Wiidmo iH-NMR ,/CDCl^: 1,41 i's, 3H/, 1,5 /s, 3B/, 1,6 /s, 3H/, 1,63 7s, 3H/, 1,77^23 /m, 2H/, 2,26—2,,66 „«m, 4H/, 3,42 /d, 2H/, 4,38 Is, IH/, 4,43 /s, IH/, 4,58 /t, IH/, 5,06 /s, IH/, 5,4—5,9 An, 6H/, 7,1 M, IH/, 7,33 *. /;s, 5iH/ ppm. ''¦ ¦ .* Przyklad XXII. Wytwarzanie diwumetylomalo" nianu 1,1-diwuoksydopeindjcylanodlolksymetylowo-jo- dometyilowego A. Dwumetylomalonian 1,1-dwuoksydopeoicylano- ¦ dilioksymetyiowo-chloirometyloiwy Do roztworu 10' g (0,025 mola) dwumetyloma- lonianu 1,1-dwuoksydopenicylanoilioksymetylowo-so- doiwego w 25 mil wody dodano kolejno 150 ml chlo¬ roformu i 8,5 g (0,025 mola) wodorosiarczanu czterolbutyloamoniowego. Odczyn warstwy wodnej doprowadzano do wartosci pH 7l}5, dodajac wodo¬ roweglan sodowy, Warstwe cMoroforimowa oddzie¬ lano, a wodna ekstrahowano chloroformem (1X100 ml). Polaczone warstwy chloroformowe osuszono mad Na2&04 i zawezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzyntujac 19,5 g lepkiego oleju zawie¬ rajacego nadal chloroform. Olej rozpuszczono w 95 ml chlorojodometainu i móeszano w ciagu nocy.Po zatezeniu pod zmniejszonym 'Cisnieniem i prze¬ prowadzeniu chromatografowania na 300 g zelu krzemionkowego z zastosowaniem jako eluenitu mieszaniny (1:1 objetosciowo) octan etylu i heksa- • mu, otrzymano 7,4 g (70»/0 wydajnosci teoretycznej) estiru chlorometylowego w postaci oleju.Widmo *H-NMR /CDd^:l,43 /s, 3H/, 1,5 /s, 6H/, 1,6 5,68 /s,2H/, 5,8 /q, AB, 2IH7 ppm.B. Do roztworu 7,4 g {0,0156 mola) dwumetylo- malo»nianu 1,1-dwuoksydicipenicylanoiloksymetyIo¬ wo-chloroimetylowego w 50 ml acetonu dodano 11,75 g (0,078 mola) jodku sodu i roztwór mieszano w ciagu 20 godzin. Po zaitezeniu pod zmniejszo¬ nym ' cisnieniem otrzymano oleista substancje sta¬ la, która nozdzielono miedzy 50 ml wody i 100 ml ófctairou etylu. W.arstwe wodna oddzielono, a war¬ stwe organiczna przemyto 50 ml wody i 50 ml solanki, osuszono nad Na2S04 i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zólty olej.Olej chromatografiowano na 150 g zelu krzemion¬ kowego, stosujac jako eluent mieszanine (1:1 obje¬ tosciowo) octaimi etylu i heksanu. Otrzymano 8,3 g i(100p/o wydajnosci teoretycznej) esffcru jodomeitylio- wego w postaci przejrzystego lepkiego oleju.Widmo iH-NMR /CDCiyó: 1.48 i/s, 3H/, 1,52 /s, GH/, 1,6-5 /s, 3H/, 3,46 /d, 2H/, 4,45 /s, IH/, 4,65 IH/; 5,89 fa, AB, 2H/, 5*93 ,1s, 2H/ ppm.Widmo IR {czysta próbka): 1810 i -1735 cm-1.C Powtórzono powyzszy tok postepowania, z uzyciem jako zwiazków wyjsciowych pozostalych .soli sodowych lub potasowych z przykladu IV. 5 Otrzymano zwiazki o wzorze 21, w którym X ozna¬ cza atom chloru lub jodu.Przyklad XXIII. Dwumetylomalonian 6-{D- - [2-J\l -metylo-2-metoksy^kanbonylowiinyloamino-/- -2-^p-hyo^oksyfenylo/-acietamido]};pendjcylano;iiloksy- 10 metylowo-1,1-dwuoksydopenicylanodloksymetylowe- go iDo mieszaniny 1,83 g (0,00216 mola) 6-{D-[2-^l- -metylo-2-irnetoksykarbonylo(winylaanino/-2-/p-hy- drok5yfenylo/-acetamido]}penteylanianiu czterobu- 15 tyloamóniiowego i 1,35 g (0,0026 mola) dwumetylo- malonianu 1,1-dwuoksydopenicylanjodloksyme-tyIo¬ wo-jodometylowego dodano 10 ml dwumetylofor- mamidiu i calosc mieszano w ciagu 15 minut. Roz¬ twór rozcienczano 100 ml octanu etylu, przemy- 20 to solanka. (1Xi2I5/ml),. woda (3X25 ml) i solanka (25 ml), osuszono nad Na2'S04 i zatezono, otrzy¬ mujac ipiane. Piane rozpuszczono w octanie etylu i ohromatografoiwano na 100 g zelu kirzemionko^ wego, stosujac jako eluent 'mieszano/ne (1:1 objeto- 25 soiowo) octanu etylu i heksanu. Otrzymuje sie 1,2 g i(54(ó/0 wydajnosci teoretycznej) adduktu o zabez¬ pieczonej grupie aminowej.Widmo iH-NMR /GDCljjtf: 1,4^-1,66 An, 18H/, 1,96 /s, 3lH/, 3,45 /d, 2H/, 3,6-6 ,/s, 3H/, 4,46 /s, IH/, 4,5 30 t's, IH/, 4,56—4,73 „tai, 2H/, -5,02 /d, IH/, 5,43^5,96 /m, 6H/, 6,7 /d, 2HJ„ 7,13 /d, 2H/ ppm.Widmo IR (nujol): 1810—1725 cm-1 (szerokie pa- silTio): Przyklad XXIV. Wytwairzainie glutaraniu 6- 35 -{D-[i2-,/metylo-2-nietoksykarbonyliorwinyloamJino/- -2-fenyloacetamido]}'penicylanoiloksymetylowo-ben- zyliowego 1) Glutaran ibenzylowo-cihl-oirometylowy iMieszianine 1,5 g (3,75 rnmola) glutaranu beozy- 40 lowoczterolbutyloamioniowego i 2i0 ml chlorojodo- metanu mieszano w temperaturze pokojowej ' w , ciagu 3 godzin i zatezono pód zrnniejszonym ci- sniemiem, Oitnzymujac lepiki olej. Olej rozpuszczono w 20 ml octanu etylu i 30 ml heksanu d przesa- 45 czono w celu usuniecia jodku czterolbutyloamonio¬ wego. Po odparowaniu rozpuszczalnika ipod zmniej¬ szonym cisnieniem pozostalosc oczyszczono' chro¬ matograficznie ma '75 g zelu kirzerniccLkowego. Jako eluent stosowano mieszanine (70:30 objetosciowo) 50 octanu etylu i heksanu, odbierajac frakcje o obje¬ tosci 15 ml co 0,7 minuty. Frakcje zawierajace za¬ dany produkt (frakcje 8—ill) polaczono, a po od¬ parowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cis¬ nieniem otirzymaino 0,55 g (62,5f»/0 wydajnosci te- 55 oretyoznej) zadanego produktu. .Wiidmo 1H-NMR .ICDCI^: 1,65—2^ ,/m, 2H/, 2,26— 2,64 /m, 4W, 5,1 /s, 2IH/, 5,65 /s, 2H/, 7,3 /s, 5H/ ppm. 2) Mieszaninie 0,55 g (2 mmole) glutaranu benzylo- 60 woHCihlorometylowego, 1,37 g <2 mmole) 6-{D-[2- n/lHmetylo^2-rnejtokisykairbonyJowiniyloaniinoy inyloaicetamido]}-fpendcylaniajnu " czterobutyloamionió- wego i 20 ml acetonu mieszano w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu acetonu 65 pozostalosc loczyszczono chn^oanatografiijaanie na ze-145 927 33 34 lu. krzemionkowym, stosujac jako eltient miesza¬ nine (60:40 objetosciowo) octanu etylu i heksanu.Otrzymano 1,2 g (88p/0 wydajnosci teoretycznej) produktu w postaci olejiu.Widmo iH-NMR /CDC13A5: 1,45 /s, 3H/, 1,53 /s, 3H/, 1,9 A?, 3H/, 1,8^2,2 Im, 2H/„. 2,22^2,62 /m, 4H/, 3,64 Is, 3H/, 5,4—5,73 /m, 2IH/, 5,76 Js, 2H/, 6,84 ,1d, 1,H/, 7,3 /s, 5H/„ 7,34 /s, 5H/, 9,3 /d, 1H/ ppm. iFrzykliad XXV. Dwumetylomalonian 6-{D-[2- -lfll-metyló-2-nietoksykaiit^nylowdinyloamino1/-2-fe- nyloacetamido]} -fpeiniicylanodloksymetylowo-1,1- -dwiuoksydopeniicylanoilolksypetylow Do 4,0 g (0,01 mola1) dwumetylomalo.nlanu 1,1- -dwuoksydqDenicylanotiilioksymetylowo-sodowego i 6,0 g (0,01 mola) 6-{D-[2-/l-meitylo-2-metok:sykanbo- nylowimyloamlino/H2-fenyloacetamido]}-peniicylaniia- nu jodometylu dodano 40 ml, dwumetylofoTmami- du i mieszanine mieszano w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 30 minut. Mieszanine wlano do 300 iml octaimu etylu, przemyto woda (4XilOO ml) i so¬ lanka . (IX ^ 100 ml), osuszono nad Na2S04 i na¬ tezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 9,3 g piany. Piane oczyszeziono chromatograficznie na 300 g zelu krzemionkowego, stosujac jako elu- ent mieszanine (60:40) octanu etylu i heksanu i odbierajac frakcje o Objetosci 25 ml. Frakcje 3.9— —65 polaczono i odparowano pod zmniejszonym 'Cisnieniem, otrzymujac 4,3 g ("5H»/o wydajmpsci te¬ oretycznej) brazowej piany.Widmo iH-NMR /CDCla/<5: 1,43 'te, 3H/, 1,46 /s, 9H/, 1,53 te, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 1,9 /s, 3H/, 3,42 /d, 2H/, 3,63 te, 3H/, 4,4 te, 1H/, 4,42 te, 1H/, 4,53—4,57 /m, 2H/, 5,06 Id, 1(H/, 5,35^5,93 /m, 6H/, 6,73 /d, IW, 7,33 te, 5H/, 9,4 /d, 1H/ ppm.Przyklad XXVI. Wytwarziamie glutananu 6- -^-bromopenicylanoiloksymetylawo-6- [D-^12-amiaio- -2-fenyloacetamido(/]penicylaooiiloksymetylowego A. 6./?-bramopenicylanian jodometylu W trakcie mieszania do roztworu 0,96 g (3 mmo- le) 6-^-broimopenieylaoianu .potasu i 1,80 g (18 mmo- H) wodoroweglanu potasowego w 9 ml wody i 9 ml octanu etylu dodano 0,10 g (0,3 mmola) wo¬ doroweglanu czterobutylaamoniowego, a .nastepnie 0,49 g (4,5 mmola) chliotfosulfonianu chlorometylu.Mieszaniine mieszano w ciagu 1,5 godziny," po czym faze organiczna oddzielono, a wodna wyekstraho¬ wano ocftanem etylu. Polaczone warstwy organicz¬ ne przemyto woda, osuszono i zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem do objetosci okolo 5 ml. Suro¬ wy produkt oczyszczono droga ehromatografiowa- niia ma zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine (9:1) eteru naftowego i octanu etylu.Otrzymano 6-^-broimopenicylaniain chlorometylu w postaci prawie bezbarwnego oleju.Do < roztworu 0,82 g (2,5 mmola) tego esitru w 5 ml acetonu dodano 0,75 g (5 mmoli) jodku so¬ dowego i mieszanine mieszano w ciagu 24 godzin.Wytracona sól odsaczono, a przesacz odparowano ~ pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszczono w octanie. etylu, a powstaly roztwór przemyto woda, osuszono nad MgS04, zatezono do malej objetosci i oczyszczono tak jak ester chlo- rometylowy. Zadany ester chlorómetylowy otrzy¬ mano w postaci zóltego oleju.Wttdmo ^-NMR./CDCl^/ó: 1,55 /s, 3H/, 1,69 /s, 3H/, 4,5 /s„ IW, .5,34 i 5,57 /!2d, J = 4 Hz, 2H/, 5,97 /ABq, J = 5 Hz, 2H/ ppm, B. Glutaran 6-^-bromiojpenicylanioilioksymetylo- wo-6-{D- [2-/2-metylo^2i-metoksykarbanylowinylO'- 5 amlinol/-2-fen3d'oaoetamido]}penlicyianoiiLoksymetylo- wy W trakcie mieszania do roztworu 832 mig (i mimiol) glutaranu 6-[D-'/2-metylicH2-metaksykarbony- ' lowTiinylOian^ino/^-fenyloacetaimido/lipenicylanoilo- 10 ksymetylowego w 3 ml oatanu etylu i 3 ml dwu- chloromietanu dodano roztwór 430 mg (1 , mmol) 6-j/ff-broimiapenicylainianu jiodometylu w 5 ml octa¬ nu etylu i calosc miesizano w ciagu kilku minut.Powstala zawiesine zatezono w celu usuniecia dwu- 15 chlorometanu, przesaczono dla usuniecia wytraco-, nej soili i przesacz przemyto 5 ml wody. Do fazy organicznej dodano 10 ml swriezeij wody i od¬ czyn doprowadzono' do pH 3 za pomoca lin^kwasu solnego. Faze wodna oddzielono i liofilizowano, o- ?° trzymuijac zwiazek tytulowy w postaci cihlorowo- . dorku. ' . • Przyklad XXVII. Powtórzono tok postepo-* wamia z powyzszych przykladów z uzyciem odpo- wtiednoich zwiazków wyjsciowych o wzorze BCOOH 25 albo ich soli sodowych lub potasowych. Otrzyma¬ no odpowiednie" zwiazM o wizorze BCOOH TRtyCl lub BCOOH/R3/K, w których R8 oznacza atom wo¬ doru, a B ma znaczenie podane w tablicy 2. 30 Tablicia 2 Sposób otrzymywania zwiazku BCOOH lub jego soli B 35 wzór 32 opis patentowy St. Zjedn. Ameryki • nr 4 342.7721 wzór* 33 opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 342772 ¦ wzór 14 opis patentowy St. Zjedin! Ameryki 40 nr "4 342 768 wzór 15 —„— wzór 16 opis patentowy Sit. Zjedin. Ameryki nr 4 256 7133 wzór 18 brytyjski -oplis (patentowy inr 2 070 597 45 wzór 19 opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 342^772 Przyklad XXVIII. Krystaliczne kwasy o wzo-' 50 rze 5, w którym R1 = R3 = H A. Ester monc^lyl-dwuioksydqpenicylanoiloksyme- tylowy kwasu glutarowego Glutaran l,l^dwuoksydopenicylanoiloksymetylo- wo-benzylowy poddano hydrogeiholiizie metoda z 55 przykladu IV A. Po odparowaniu octanu etylu z przesaczu stanowiacy pozostalosc olej rozpuszczo¬ no w izopropanolu. Mieszanine mieszano w tem- * 'peraturze 22°C w ciagu 60 minut i poizostawiono w ciagu mocy w temiperaturze 50°C Powstala sita- 60 la substancje rozpuszczono w izopropanolu, prze¬ saczono i przemyto zimnym izopropanolem i heksa¬ nem. Powstale krysztaly esitru mono-1,1-dwuoksy- dopenjicylanoiloksymetylowego kwasu glutarowego, osuszono pod zmniejiSzonym oisnieniem w tempe- 65 raturze pokojowej, otrzymujac produkt (63»/0 * wy-145 927 35 36 . dajnosci teoretycznej/ o temperaturze topnienia 76—78°C.B. Ester monoTl^lnd/wuaksydopenicyla^ tylowy kwasu dwumetyloanalonowego Na roztwór 10' g dwumetylomaionianu. 1,1-dwu- ofcsydojpeiidcylainoailoksyimetylowo-siodowego w 100 rriA loctainu etylu dzialano 23 ml In kwasu solnego w 50 ml wody. Mieszanine mieszano ,a patem odstawiano.. Po oddzieleniu warstwy organicznej osuszono ja i rozpuszczalnik odparowano pod aminiejszonym oisnieniem. Pozostalosc chromatagra- fowaino oa 400 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszainine (1:1) "octanu etylu i aceto¬ nu. Frakcje zawierajace produkt polaczono 1 od¬ parowano. Otrzymano lejpki olej rozpuszczono w eteirze etylowym i przesaczono dla usuniecia sub¬ stancji nierozpuszczalnych. Przesacz odparowano, ' otrzymujac olej, który wykrysitallizowal po potar¬ ciu scianki naczynia. Uzyskano 7J2 g bialych kry- , sztalów o temperaturze topnienia 121—1E3°C.Analiza elementarna dla C14H19O0NS Obliicizono: C 44,56 H 5,07 N 3,71 Stwierdzono: * C 44,13 H «5,19(n 3,65.Przeklad XXIX. Wytwarzainie dwuimetyloma- lonianu Do 75 ml wody zawierajacej 4,0 g wodorotlen¬ ku' sodowego dodano w temperaturze 0°C 17,0 g (0,05 mola) wodorosiarczanu czterobutyloamonio¬ wego i mieszanine mieszano w ciagu 15 minut, • pozwalajac jej ogrzac sie. Po 'dodaniu 100 ml chlioroformu zawierajacego 14,2 g (0,05 mola) ma- lonoanu dwuibenzylu i 6,6 ml (0,10 mola) jodku metylu, mieszanine (poczatkowa wartosc pH po¬ mad 12) mieszano w ciagu 30 minut: W tym okre¬ sie czasu wartosc pH mieszaniny zmienila sie do okolo 8. Mieszanie kontynuowano w ciagu 10 mi¬ nut, po czym oddzielono faze organiczna i doda-, no do nfiiej 4,0 g wodorotlenku sodowego, 17,0 g wodionflosiiaTiczanu czteróbutyloamoniowego w 73 ml wody i 6,6 g jodku metylu. Powstala mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 30 mdniut,-po czym oddzielono warstwe chloroformo¬ wa, osuszono ja nad Na^SO* i zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Stanowiacy pozostalosc olej roz¬ tarto w 500 ml eteru etylowego, odsaczono-sub¬ stancja stala i przemyto ja dokladnie eterem.Przesacz i roztwory z przemywania 'odparowano, otrzymujac 15,0 g (96»/0 wydajnosci teoretycznej), który identyfikowano aa pomoca widma 1H-NMR.Przyklad XXX. Wytwarzanie dwumetyloma- lonianu mondbenzylowego Roztwór 3,12 g (48 mimola) 85P/a KOH w 75 ml alkoholu benzylowego dodano do 15y0 g dwumety- lomalonianu dwubenzylu w 75 ml alkoholu ben¬ zylowego. Powstaly roztwór mieszano w ciagu 60 godzin. Po /dodaniu 1,5 litra eteru etylowego uzy¬ skana mieszanine ekstrahawano woda (2X100 ml).Polaczone warstwy wodne przemyto 100 ml eteru.Do warstwy wodnej dodano 100 ml eteru etylo¬ wego ii mieszanine zakwaszono do wartosci pH 2,5 za pomoca 6n kwasu solnego. Warstwe etero¬ wa oddzielono, a warstwe wodna wyekstrahowano ponownie eterem. Ekstrakty eterowe osuszano nad Nia£SQ4 i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzy¬ mano 8,6 g <81«/o wydajnosci teoretycznej) produk- 25 30 tu w postaci bezbarwnego oleju oRf = 0,1 (chro- .matografia cienkojwarstwowa, mieszanina 2:1 hek¬ sanu i octanu etylu). Budowe zwiazku potwier¬ dzilo widmo 1H-NMR. 5 Przyklad XXXI. Wytwarzanie 1,1-dwutlenku panicylanianu ohlorometylowego Na mieszanine 4,66 g 1,1-dwutlenku kwasu pe- nicylanowego, 50 ml dwuohlorku metanu i, 35 oni wody dzialano taka iloscia 40% roztworu wodioro- 10 tlenku czterobutyloamoniowego w wodzie, aby od¬ czyn mieszaniny doprowadzic do wartosci pH 6,0.Faze c^u(±larometainowa oddzielono,,' a wodna wy¬ ekstrahowano swiezym dwucWorometanem (2XS0 ml). Warstwy organiczne polaczono, osuszono nad 15 Na-2S04 i zatezono otrzymujac 10,1 g soli cztero- butyloamoniowej 1,1-dwutlenku kwasu penicylano- wego. Sól te dodano do 50 ml chlorojodometanu i- mieszanine mieszano w temperaturze pokojo- wej w ciagu nocy. Po zatezeniu maeszanflaiy re- 20 lalfccyjnejl pad zmniejszonym cisnieniem Ido polowy abjejtosci, pozostalosc cihromatogirafowano na 200 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mie¬ szanine octanu etylu i heksanu i odbierajac frak¬ cje o objetosci 12 mil co -30 sekund. Rrakcje 41—73 polaczono i zatezono do,sucha, otrzymujac 3,2 g zwiazku tytulowego.Widmo NMR CD013/:<5 1,5 /s, 3H, 1,66./s, 3H/, 3,42 M, 2H/, 4,38 /s, ,lHf/f 4,6 A, 1H/, 5,7 /dd, 2H/ ppm.Przyklad XXXII. Wytwarzanie 1,1-dwutlen- ku penicylanianu jodometylu Do Roztworu 7,9 g 1,1-dwutlenku penicylanianu chlor.ometylu w 100 ml bezwodnego acetonu, utrzy¬ mywanego w atmosferze azotu, dodano 21,0 g 35 jodku sodowego, po czym mieszanine mieszano w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w 150 ml octanu etylu i 150 ml wody. Warstwe organ:'".zna oddzielono, a 40 warsitwe wodna wyekstrahowano swiezym "octa- nem etylu. Organiczne ekstrakty polacziono, .prze¬ myto woda (1X500 ml) i solanka {1X50 ml) i osu¬ szono nad Na2SC4. Po usunieciu (rozpuszczalnika otrzymano 10,5 g tytulowego zwiazku o tempera- 45 turze topnienia 100—102^C.Widmo NMR /CDClz/d: 1,55 /s, 3H/, 1,68 /s, 3H/, 3,5 /d, 2H/, 4,4 /s, 1H/, 4,65 /t, LH/, i 6,0 Md, -2H/ ppm.^ Przyklad XXXIII. Wytwarzanie 6-[2-ibenzylx)- 50 ksykaanbonylaamdno-2-/4HhydiroiIrc^^ dojpenicylanianu czterobutyloamionioweg© Do intensywnie mieszanej mdeszaniny 1,0 g kwasu 6-[2^benzyloksykaonbonyliciamifl3ió-2-/4-h3rdro- tsyfenylo^-acetaniido]Hpenicylarjiawego, 30 ml dwu- 55 aMarametanu i 20 ml wody ' dodano 4O*/0 wodny roztwór wodorotlenku czterobutyloamoniowego do uzyskania wartosci pH 8,0. Mies^nie przy warto¬ sci pH 8,0 kontynuowano w cd^gu 30 minut, po czym rozdzielono warstwy. Warstwe wodna wy- 60 ekstrahowano dwuchlorometanem, po czym pola¬ czone roztwory dwuc^orometanowe osuszono nad Na2S04 i odparowano pod zmniejszonym cisnie^' oiem. Otrzymano 1,1 g tytulowego zwiazku.Widmo NMR /DMSO-d6/£: 0,70—1,80 /m, 34H/, 2,90^- 65 —3,50 /m, 8H/, 3,93 /s, 1H/, 5,10 /s, 2H/, 5,2S-.5,50145 927 37 38 An, 3H/, 6,67 /d, 2H/, 7,20 /d, 2iH/, 7,40 to, 5H/, 7,76 /d, 1H/ i 8,6 /d, 1H/ ppm.Przyklad XXXIV. Wytwarzanie 6-[D-/2^aizy- do-2-ienyloaoetamióWlpend^ylanaanoi chloromeitylu Roztwór 12,0 g (0,03 mola) 6-[D-/2-aizydo-2-feny- loairetanniido/Jpenicylanianu sodu w 25 ml wody, por laczono ze 100 ml chlorku metylenu i 10,17 g (0,03 mola) wodoirosiairezanu czterobutyloamonfiowego. Od¬ czyn mieszaniny (pH 3,0) doprowadzono do war¬ tosci pH 7,5 za pomioca wodoroweglanu sodo¬ wego i warstwe wodna wyekstrahowano chlor¬ kiem metylenu (2X100 ml). Polaczone .warstwy or¬ ganiczne osuszono- nad Na^SO^ a po odparowa¬ niu rozpuszczalnika stala pozostalosc (roztarto w 13)00 ml octanu etylu i odsaczono. Placek filtra¬ cyjny przemyto kolejno octanem etylu i eterem etylowym i osuszono w atmosferze azotu, otrzy¬ mujac 16,5 g (B9o/9 wydajnosci teoretycznej) soli czterotoutyloamondowejr ^Mieszanine 12,32 g {ty02 mola) tej soli i 70 ml onlorojodometanu mieszano w c$gu nocy w_ tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie zatezono do su¬ cha. Pozostalosc 600 g zelu krzemionkowego,, stosujac jako eluent mieszanine (1:1' objetosciowo) octanu etylu i hek¬ sanu. • Otrzymano 8,1, g {95©/0 wydajnosci teoretycz¬ nej) zadanego estru chlorometylowego w postaci bladozóltego lepkiego oleju. k W analogiczny sposób otrzymaino 6-[2-azydo-2- -^hyicfroksyfenylo/acetarn^ chloro- metylu.Przyklad XXXV. Wytwarzanie 6-[D-/l2-«azydo- -2-fenylo-acetaimido/].penicylanianu jodometylu W kolbie z korkiem polaczono z soba 1,27 g (3 mimole) 6-[D-/2^azyó^-2-fenyloacetamidaTpenicyla- nianu chlorometylu, 20 ml acetonu i 2,25 g (15 mmoli) jodku sodowego. Mieszanine mieszano w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a powstala zawiesine zatezono. Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml octanu etylu, przemyto woda (3X30 ml) i solanka (1X30 ml), osuszono nad Na2S04 i zate¬ zono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac bla- dozólta pdane. Piane oczyszcza sie chromatografi¬ cznie na 75 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine (1:1 objetosciowo) octanu etylu i heksanu £ 'odbierajac frakcje o objetosci 20 ml.Frakcje 11—15 laczy sie i zateza pad zmniejszo¬ nym ^cisnieniem, otrzymujac 1,18 g (76»/0 wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu w postaci bladozóltej zywicy.Przyklad XXXVI. Wytwarzanie adypiniaiAiU , bearcylowochlorometylowego Do 350 ml bromochlorometanu ochlodzonego do temperatury 0°C dodano 67 g (0,14 motla) ady- pGiniianiu benzylowo-czl^irobutyloamoniowego i mie- szanine mieszano w ciagu nocy w temperaturze 0°C, a potem pozostawiono do ogrzania do tem¬ peratury pokojowej. Nadmiar bromochlorometanu odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, do po- (zostalosci dodano 400 ml eteru etylowego i mie¬ szaninie mieszano w celu uzyskania krysztalów bromku czterobutyloamonfiowego. Krysztaly odsa¬ czono, przemyto eterem, mieszano z 300 ml octa¬ nu etylu w ciagu 1 godziny, ponownie odsaczono i przemyto octanem etylu. Polaczone przesacze od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc' oczyszczono chromatograficznie na i kg zelu krzemionkowego. Jako eluent stosowano mieszani¬ ne ^(2:1) heksanu i octanu etylu. Otrzymano 19,1 g 5 i(48°/o wydajnosci teoretycznej) tytulowego zwiazku.Widmo iH-NMR JCDC1$[Ó: 1D5&—il,9 /ni, 4H/, 2,2— -^2,62 to, ^HL', 5,13 /s, 2H/, 5,G8 /s, 2IH7, 7,38 /s, 5H/ ppm.Pozostale estry wytwarzano stosujac powyzszy t 10 wtok postejpowania.' Przyklad XXXVII. Wytwarzanie sulfonu kwa¬ su ew-hydroksyimetyloipenicylanowego A. 6-ibroano-'6-hydroksymetylopenajcylanianu ben¬ zylu 15 W trakcie mieszania w atmosferze gazu obo¬ jetnego do roztworu 44,9 g 6,6-dwubromopenicy- lainianu benzylu w 600 ml bezwodnego czterowo- idorofuiranu ochlodzonego do temperatury —78°C wkroplono 56,4 ml chloru Ill-rz.nbutylomagnezowe- 20 go, utrzymujac temperature —60°C. -Mieszanie kon¬ tynuowano w temperaturze —78CC w ciagu 30 mi¬ nut, po czym na roztwór dzialano w strumieniu azotu gazowym formaldehydem do chwili dodano 5 równowazników molowych. Do mieszaniny re- 25 akcyjnej wkroplono w temperaturze —78°C 5,7 ml oatanu etylu w ciagu 25 minut. Roztwór reakcyj¬ ny pozostawiono ido "Ogrzania do temperatury po¬ kojowej, a potem zatezono pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Do .pozostalosci dodano 200 ml wody i 30 200 ml octanu etylu. Warstwe organiczna oddzie- ' lono, a . wodna wyekstrahowano ponownie octa¬ nem etylu. Fazy organiczne polaczono, przemyto kolejno 200 ml wody, 2/0O ml i5l°/o wodnego roz¬ tworu wodioroweglanu sodowego i 200 ml solanki 35 i osuszono nad Na^SO^ Po usunieciu rozpuszczal¬ nika" pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 38,2 g zadanego produktu, epimerycznego przy atomie wegda w pozycji 6.B. Wytwarzanie sulfonu 6Jbromo-6^hydrioksyme- 40 tylopenicylanianu benzylu Do roztworu 500 mg 6-broco-6-hydroksymety- lopenlicylaniainu benzylu w 30 ml chlorku metylenu, ochlodzonego na lazni wodnej do temperatury 0—- —5°C, wkroplono w ciagu 20 minut 633 mg 85*/o 45 kwasu m-ohloronadtenzoesowego, Mieszanine re¬ akcyjna pozostawiono do lognziainia do temperatury pokojowej i mieszano w ciagu okolo 40 godzin.Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ci¬ snieniem, a na pozostalosc dzialano woda i octa- 50 nem etylu. Odczyn miesizaniny doprowadziono do wartosci pH 7,4 za pomoca nasyconego roztworu wodoroweglanu ^sodowego, po czym faze organi¬ czna oddzielono i dodano do niej 30 ml swiezej ' wody. Odczyn mieszaniny doprowadzono do war- 55 tosci pH 8^2 za pomoca nasycanego roztworu wo¬ doroweglanu sodowego, po czym oddzielono war¬ stwe octanowa i przemyto ja kolejno nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i solanki. Po oddzieleniu warstwy octanowej osuszono ja nad 60 Na2S04 i odparowano, otrzymujac 500 mg oleju.C- Sulfon kwasu Ga-hydiroksymetylopenicylano^ wago Zawiesine 500 mg 5!»/o Pd/C i 600 mg sulfonu ft-broano-6-hydroksymetyloienicylanianu benzylu w w 200 ml 50^/0 roztworu metanole w wodzie wylrza*145 927 89 40 sano w atmosferze azotu prizy poczatkowym cfis- inaeniu 330,7 kPa w ciagu 20 minut. Po dodaniu 500 mg swiezego katalizatora dlsinieiniia wodoru ¦doprowadzono do wartosci $92,4 kPa. Wytrzasanie prowadzono w ciagu 1 godziny, po czym odsa- czionto katalizator, a metanol odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. , Odczyn pozostalosci doprowadzono do wartosci pH 8,0, po czym prowadzono ekstrakcje octanem etylu. Warstwe wodna zakwaszono do wartosci pH 2 za pomoca 6n kwasu solnego d .produkt wyekstra¬ howano octanem etylu. Po usunieciu rozpuszczal- indka otrzymano 100 mg zadanego produktu, który krystalizowano mieszanina chloroformu i octanu etylu zawierajaca krople dwumetylasulfotlenku.Temperatura topnienia 211—2H2PC z rozkladem.Widmo NMR /100 mHz, DMSO-d^ó: <93 /d, IH, J = 2 Hz/, 4,27 /s, IH/, 3,76 /m, 3iH/, 1,5 Js, 3H/, 1;4 /s, 3H/ ppm. iPrzyklad 3pCXVIII. Wytwarzanie 6a-bro- mo^^-yibenzylo'ksykarbonyloaimi!noimetylatpe:nicy nianu (benzylu i zwiazku e^-bnomo-ea-benzyloksy Bo roztworu 108,75 g (0,i2l42 miola) 6,6-dwubromo- penicylaóianu benzylu w 600 ml bezwodnego czte- rowodorofuranu (THF), ochlodzonego do temperatu¬ ry —78°C, dodano 83,5 ml 2,9 m roztworu etero¬ wego bromku metylomagnezowego. W ciagu 15 mi¬ nut prowadzono mieszanie w temperaturze —78°C, po czym w ciagu 10 minut dodano roztwór 27 g (0,121 mola) octanu benzyloksyfcarboksamidoimety- lul w 200 ml bezwodnego THF. Mieszanine reakcyj¬ na mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze —/78°C, po czym dodano 14,52 ml kwasu octowe¬ go. Mieszanine ogrzewano do temjeratury pokojo¬ wej i skladniki lotne -usuwano pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze -ponizej 35°C. W celu napuszczenia .pozostalosci dodano octanu etylu, a ' potem roztwór przemyto woida (100. ml), wodnym roztworem NaHC03 (liOO ml) i woda (2X100 (ml), osuszono nad NasS04 i zatezono pod zmniejszo¬ nym, cisnieniem, otrzymujac 115 g oleistego pro¬ duktu. Olej chromatografowano na kolumnie za¬ wierajacej 1,2 kg zelu krzemionkowego', stosujac jako eluent najpierw 6 litrów mieszaniny (1:1) heksanu ii chloroformu, a nastepnie chlorofiorm.Pierwsze 6 litrów eluatu odrzucano, a nastepnie odebrano frakcje o objetosci 25 ml. Frakcje i81— —190 zatezono. Widimo PNMR pozostalosci po¬ twierdzilo obecnosc 6w-'brorno-6^-yibenzyloksykarDO- nyloaminonietylo/penicylanianu benzylu.Widmo PNMR /CDC13/ TMS/<5: 1,37 ^3H, s/, 1,57 /3H, si/,'3,«6 /2H, d, J = 6 Hz/, 4,42 /IH, s/, 5,06 /2H, &/, 5,12 /2H, s/, 5,52 /IH, s/, 7,25 /10H, s/ ppm.Frakcje 201^249 zaitezono, Widimo PNMR po- < twiiendzdlo obecnosc 6^-tomomo-6a-yibenzyloksykar.bo- nyloamliinonietylo/-!peniiicylanianu benzylu.Widimo PNMR /CDCI3, TMS/<5: 2,36 /3H, s/, 1,60 /3H, s/, 3,90 /2H, d, J = 6,2 Hz/, 4,47 /IH, s/, 5,07 /2H, ,s/, 544 /2H, s/, 5„40 /IH, t, J = 6,2 Hz/, 5,47 /IH, slK 7,28 /5H, s/, 7,30 /5H, sl ppm.Produkt z frakcji 171—(2140 polaczono i zatezono, otrzymujac 212 g piany, która uzyto w nastepnym doswiadczeniu.Przyklad XXXIX. Dyftwarzianlie 6^-/benzylo- ksyildartymyjoemiinc^ety^ benzylu 20 23 Do roztworu mieszaniny epimerów zwiazku ty¬ tulowego z przykladu XXXVII (22 g, 0,0413 mola) w 100 ml benzenu dodano 32,7 ml (0,124 mola) wodorku trój-n-butyioicyny, po czym mlieszanine 5 ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin i zatezonio pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzy¬ many olej roztarto czterokrotnie w 100 ml heksa¬ nu. Stanowiacy pozostalosc lepkii olej rozpuszczono 10 w 70 ml eteru, z którego w ciagu 1 godziny wy¬ krystalizowal tytulowy produkt (8,1 g w dwóch rzutach).Widmo PNMR /CDCI3, TMSJS: 1,37 /3H, s/, 1,57 /3H, s/, 3,58 /3H, m/, 4,34 /IH, a/, 5,04 /2H, s/, 5,12 15 /2H, sf, 5,33 /IH, d, J = 4 Hz/, 7,32 /10H, s/' ppm. 6iaVbenzyloksytoarboaiyloaminonietylo/ipenicyla- nianu benzylu wyodrebniono zatezajac roztwory ma¬ cierzyste i prowadzac chromatagrafowanie.(Przyklad XL. Wytwarzanie lrc-tlenku-6y5-y1ben- zyloksykarbanyiloaminometyloi^penicylanianu bqfi- zylu i l^-tlenku-6^-/benzyloiksykartoionyloaminome- tylo/penicylanianu oenzyflu Do roztworu 5,54 g (0,01 mola) tytulowego zwia¬ zku z przykladu XXXVTIT- w 70 mi octanu etylu dodano 2,02 g (0,01 mola) kwasu m-ehloronadben- zoesiowego w 30 ml octanu etylu. Mieszanine mie¬ szano w ciagu 30 minut w temperaturze pokojo¬ wej., przemyto 50 ml nasyconego roztworu NaHCOs ii woda (2X50 ml). Osuszono nad Na2S04 i zatezo¬ no pod zmniejszonym cisnieniem, po czym pocie¬ rajac scianke naczynia wywolano krystalizacje ty¬ tulowego la-tienku. Otrzymano 2,2 g produktu o temperaturze topnienia 123—124°C Widimo PNMR /CDC13, TMS/<5: 1,22 /3H, s/, 1,51 ,/3H, s/, 3,7 /3H, m/J 4,34 /IH, s/, 4,63 /IH, d, J = 4 Hz/, 5,13 i/12H, s/, 5,22 JI2H, s/, 5,50 /IH, m/, 7,34 /5H, s/, 7^40 /5H, s/ ppm.Po zatezeniu roztworu macierzystego pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha otrzymano 2,5 g ty¬ tulowego la-tlenku w postaci lepkiego oleju.Widmo PNMR /CDC13, TMS./0: 1,05 /3H, si/, 1,60 /3H, s/, 3,8 /3H, m/, 4,63 /IH, s/, 4,73 /UH, d, J = 4 Hz/, 5,13 /2H, s/, 5,23 MHf q/, 5,70 /IH, m/, 7,35 /5H, m/, 7,39 /5H, s/ ippm.Przyklad XLI. Wytwarzantie l|/ff-tlenku 6«- -/benzyloksykarbonyloamiinom benzylu Do 2,3 g (4,9 mmola) tytulowego zwiazku z przy- 50 kladu XL w 100 ml OHCI3 dodano 0,607 g (4,9 mmola) l,5-diazalbicyklo[4.3.0]pememu-5 iflDBN), po czym mieszanine mieszano w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 15 minut i rozciencziono 50 ml In HC1. Po rozdzieleniu warstw, warstwe onga- 55 Miczina przemyto woda (2X50 ml), osuszono nad NazS04 i zatezono" pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2,3 g oleju. Olej Chffornatografiowano na Jcolumnie zawierajacej 100 g zelu krzemionko- wego, stosujac jako eluemt mieszanine (4:1) GHCI3 60 i octanu etylu i odbierajac frakcje o objetosci 20 ml. Frakcje 41—70 polaczono i zatezono ,pod zmniej¬ szonym cisnieriiem, otrzymujac 0,9 g tytulowego zwiazku w postaci lepkiego oleju.Wiildmo PNMR /CDC18, TMS/tf: 1,03 ,/3H, sj, 1,60 65 /3H, &/, 3,67 /3H, m/ 4,46 /IH, s/, 4,88 /IH, m/, 5,08 35 40 45145 927 41 42 /2H, s/,, 5,17 /2H, q/, 5,39 /LH, m/, 7,52 /5H, fi./, 7,37 /5H, s/ ppm.Przyklad XLII. Wytwarzanie 1,1-dwutlenkU 6|/?H/lbenzyloksykarbonyloaminom^^ benzylu Do roztworu 8,0 ,g-(0,0176 mola) tytulowego zwia¬ zku z przykladu XL w 2)00 ml octanu etylu, ochlo¬ dzonego do temperatury 0^5°C, dodano 10,68 g 4 (0,0528 mola) kwasu m-ciMoiroinadbenzoesowego. Mie¬ szanine ogrzewano do teniperaituiry pokojowej, mie¬ szano w ciagu 6 godzin, lochlodzono do temperatu¬ ry 0—5°C .i rozcienczono 50 ml nasyconego NaHS03.Warstwe organiczna oddzielono, przemyto nasyco^ nym roztworem NaHCOs {2X50 mil) d woda (2X50 ml), osuszono nad Na^S04 i zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 8,6 g lepkiego ole¬ ju. Olej chromiatografiowano na 250 g zelu krze¬ mionkowego, stosujac jako eluent mieszaniine (19:1) CHCI3 i octanu etylu i qdbierajac frakcje o obje- tosci 25 ml. Frakcje 44—il:50 polaczono i zatezono pod Eminiejszonym cdsndendem, otrzymujac 7,6 g ty¬ tulowego zwiazku w postaci bialej zywiioowaltej piany.-Widmo PNMR /CDCI3, TM&/<5: 1,25 /3H, &/, 3,98 /3H, m/, 4,45 /m, s/, 4,59 /1H, d, J = 4 Hz/, 5,09 J12H, s-A 5,19 ^H, qy, 5,36 /1,H, bs/, 7,36 /10H, s/ ppm.Przyklad XLIII. Wytwarzanie 1,1^dwutlenku ; Gan/benzyloksyfcarbonyloamin^ benzylu Stosujac , tok postepowania z przykladu XL, 3,3 g (6,79 mmola) tytulowego zwiazku z przykladu XLI przeprowadzono w 3,1 g surowego zadanego produktu. Produkt ten oczyszczono chromatografi¬ cznie na kolumnie zawierajacej 150 g zelu krze¬ mionkowego, stosujac óako eluent mieszanine (1:9) ootainu etylu i CHCI3 i odbierajac frakcje o obje¬ tosci 20 ml. Frakcje 26—37 polaczono i zaitezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oczysz¬ czony tytulowy zwiazek w postaci lepkiego oleju, który wykrystalizowal podczas stawia. Otrzymano 1,9 g produktu o' temperaturze- topnienia 112— ^113°C.WKidmo PNMR /CDCI3, TMSJd: Ij2i0"i/3H, s/, 1,49 /3H, s /2H, s/, 5,14 /2H, q/, 5,30 /UH, br/, 7,32 /10H, s/ ppm.Tytulowy zwiazek otrzymano takze poddajac dalszemu utlenianiu tytulowy zwiazek z .przykladu XL za pomoca kwasu m-oMoronadlbenzoesowego, przy zastosowaniu metody z przykladu XLI.Przyklad XLIV. Wytwarzanie 1,1-^dwutlenku kwasu 6/?-aminometyljopenicylanowego 1,9 g tytulowego zwiazku z przykladu XLI, 40 ml THF, 40 ml H20 i 1,9 g 10*/0 PctyC polaczono 1 uwodórniionó pod -cisnieniem" 344,5 kPa w ciagu 1 * godziny. Katalizator odsaczano, a THF odparowa- no z przesaczu pod zmniejszonym icisnieniem. War¬ stwe wodna przemyto 30 ml octanu etylu i liofili¬ zowano, otrzymujac bialy proszek. Rozcierajac pro¬ szek w 5 ml wody Uzyskano pierwszy rzut kry¬ sztalów (0,26 g). Drugi rzut (0,14 g) wykrystalizo¬ wano po 'dodaniu do roztworu macierzystego 10 ml acetonu, a trzeci rzut {0,35 g) po odparowaniu drugiego roztworu macierzystego do objetosci 2 ml i dodaniu 50 ml acetonu. Ogólem otrzymano 0,75 g tytulowego zwiazku.Widmo PNMR /&50 MHz, D20, DS&/ d: 1,47 /3H, s/, 1,59, J\m, iso', 3,74 /2H, m/, 4,36 /1H, td, J = 4,' 5,5 5 Hz/, 4,45 /1H, is/, 5,17 /1H, d, J = 4 Hz/ ppm.W celu uzyskania s'oii potasowej 1,0 g tytulo¬ wego produktu rozpuszczono w 30 ml wody i chlo¬ dzono na lazni lodowonwodnej, po ozym w trak¬ cie intensywnego mieszania wkrqplono 1 równo- 10 wazmik lin KQH i powstaly roztwór liofilizowano.P.rz y k l a d XLV. Wytwarzanie 1,1-dwutlenku kwasu 6a-aminonietylopenicylanowego Stosujac tok postepowania z przykladu XLII, 1,7 g tytulowego zwiazku z przykladu XLII prze- 15 prowadzono w zadany zwiazek tytulowy, z tym wyjatkiem, ze krystaliczny produkt uzyskano bez¬ posrednio przez odparowanie pod zmniejszonym ci¬ snieniem roztworu pó ekstrakcji octanu etylu .^ Otrzymano 0,7 g produktu. 20 WiMmo PJSTMR 7250 MHz, D20,' DSSi/ <5: 1,44 /3H, ' sl, 1,59 /3H, sl/, 3,63, ,/12H, d, J = 5,5 Hz/, 4,07 /1H, td, J = 2, 5,5 Hz/, 4,31 /1H, s/, 5,06 /OM, d, J = 2/ ppm.W celu wytworzenia chlorowodorku 0,7 g pro- 25 duktu rozpuszczono w 30 ml wody, wknoplono 1 równowaznik kwasu solnego (rozcienczonego) i po¬ wstaly roztwór liofilizowano.W celu otrzymania solii (sodowej 0,7 g produktu rozpuszczono w 30 ml wody d w temperaturze 30 o—6°C dodano w trakcie intensywnego mieszania równowaznik rozcienczonego NaOH. Powstaly roz¬ twór poddano liofilizacji.Przyklad XLVI. Wytwarzanie 1,1^dwutlenku 2^-ichlorornetylo-:2a-metylo- 3ia-kiar:boksylanu potasu 35 A. 1^tlenek kwasu 6a-ibromqpenicylanowego 30 g (37,5 mmola) soli kwasu Ga-ibromopeofcyla- nowego i NyNi-dwubeinzyloetylenodwuaminy (JDlBDE) (Nature, 201, 1124 (1964), J. Org. Chem.,, 27, 2662) rozpuszczono w 330 ml chlorku metylenu i do roz- 40 tworu ochlodzonego do temperatury 0°C wkroplo- no powoli 13 ml (156 mmola) stezonego kwasu sol¬ nego, po czym mieszaniine mieszano w ciagu 10 mi¬ nut w temperaturze 0—5°C. ¦ Wytracony . chlorowo¬ dorek DBDF odsaczono i przemyto 150 ml chlor- 45 ku metylenu. Mozliwie jak najszybciej polaczono przesacz i roztwory z przemywania przemyto 60 ml zimnej wody, przy czym przed rozdzieleniem warstw prowadzono mieszanie w ciagu 5 minut.Warstwe "organiczna zatezono pod zmniejszonym ci- 50 snieniem do objetosci. 65—80 ml i stezony roz¬ twór ochlodzono w trakcie mieszania do tempe¬ ratury 5°C. W ciagu 30 minut w temperaturze . 15—il(8°iC (laznia lodowa) dodano 13 ml (86,9 mmo¬ la) 40*/o kwaisu nadoctowego. Powstala mieszanine 55 mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze 0—5°C i przesaczono.'Placek. filtracyjny przemyto" 10 ml wody o temperaturze 5°C, chlorkiem metylenu o temperaturze 0—5°C i heptanem. Przemyta sub¬ stancje stala osuszono, otrzymujac 16,26 g (73l°/o 60 wydajnosci teoretycznej/ bromosulfonu.B. 1-tlenek 6a-bromcpeniicylanianu p-nitiroben- zylu Do roztworu 12 g (0,04 mola) produktu z czesci A w 100 ml acetonu dodano 7,5 g {0,041 mola) 2- 65 -etylopentanokarboksylanu potasu. Wytracona sól145 927 4S 44 odsadzono, przemyto zimnym acetonem i osuszono na powietrzu. 10 g soli potasowej rozpuszczono w. 75 ml . NyN-dwuimetyloacetaimidu i dodano 7,8 g (0,04 mola) bromku- p-nitrobenzylu, po czym mie¬ szanine mieszano w temperaturze 23°C w ciagu 2il godzlin, rozcienczono 500 ml wody, wyekstraho¬ wano octanem etylu. Ekstrakty organiczne prze¬ myto, woda, osuszono nad MgSO* i odparowaino pod zmniejszonym cisnieniem otrzyimujac olej krysta¬ lizujacy podczas stania. Olej roztarto w eterze. Po odsaczeniu otrzymano 9 g (70% wydajnosci teore¬ tycznej) estoru topniejacego z "rozkladem w tempe¬ raturze 124—125°C. . ¦ * C. 2^-cWorometylo^2a-metylic^nbix)mopena!mo- - Roztwór 5 g '(0,012 mola) esttru z czesci B w 120 ml bezwodnego dioksanu ogrzewaino /w atmo¬ sferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna z 1,5 g (0,012 miola) chinoliny i 1,6 g (0,012 mola) chlorku benzoilu. Ogrzewanie prowa¬ dzono w ciagu 4 godzin, pó czym mieszanine roz¬ cienczono 600 ml wody i wyekstrahowano octa¬ nem etylu. Ekstrakty przemyto 5*/0 Roztworem NaiHCO^, 5»/o H3PO4 i wreszcie woda. Warstwe or¬ ganiczna osuszano nad Mg,S04 i odparowano roz¬ puszczalnik. Stanowiacy pozostalosc olej przemy¬ to eterem etylowym i ^zimnym toluenem, otrzymu¬ jac 3,5 g krysztalów -topniejacych z rozkladem w temperaturze 130—135°C. ^ D. 1-tlenek 2j5^hloioanetylo-^-!metylo-6-!bromo- penamo-3«-karboksylanu p-nitrobenzylu ^ Io roztworu 1 g (0,002i2 mola) prioduktu z cze¬ sci C w 50 ml chlorku metylenu dodano 473 mg (0,002i2 mola) kwasu m-chloronadbenzoesowego i roztwór mieszano w temperaturze 23°C w ciagu 3 godzin. Rozpuszczalinlik odjparowano do objetosci 20 ml, zatezany roztwór rozcienczono 50 ml hep* tanu i zdekantowano rozpuszctzalnik. Pozostalosc roztarto w eterze etylowym, otrzyimujac 2'50 mg (24P/o wydajnlascd teoretycznej) krysztalów topnieja¬ cych z .rozkladem w temperaturze 136—137°C. 1 E. Do rozitiworu 7 g (0,0fl!5 mola) .produktu z cze¬ sci D w 150 ml ootainu etylu dodano zawiesine 4 g 30% palladu na ziemi okmzemkowej i 2,8 NaiHCOj w 150 ml wody. Mieszanine uwodornic^ no pod cisfalieniem 344,5 kPa w ajagu 3 glodiziin.Mieszanine przesaczono, wodiny przesacz- oddzielo¬ no i dzialano nan 1,5 g nadmanganianu potaso¬ wego w 50 ml wody. Mieszanine mieszano w cia¬ gu 1 gadziny, a po dodaniu 250 mg wlodoros^iar- czynu sodu przesaczono. Odiozyin przesaczu dopro- waidzono do wartosci pH 2 za pomoca stezonego kwasu solnego, po czyim przesacz liofilizowano, otrzymujac bezpostaciowy proszek. Proszek ekstra¬ howano octanem etylu, a ekstrakty zatezono do objetosci 20.ml i rozcienczono 100 ml heptanu dla wytracenia stalego 1,1-diwutieinku kwasu 2^-chlo- rametylo-2w-imet^lopena!mo-3a-kar(bokisylow Od¬ sadzony kwas rozpuszczono w acetonie i podda- no dzialaniu stalego 2^tylopentanokarbioksylanu potasu. Wytracony krystaliczny zwiazek tytulo¬ wy odsaczono, otrzymujac 170 mg produktu top¬ niejacego, z rozkladem w temperaturze 140°C.Amaliza elementarna dla CgHTCliKNO&Stf&HgO Obliczono: C 28,27 H 3,24 N 4,12 Stwierdzono: C 28,27 H 3,66 N 3,84.Widmo iH-NMR /D20/d: 1,68 te, 3W, 3,2-i3,9 An, J okolo 2 Hz, J okolo 4 Hz, J okolo 6 Hz, 2H/, 4,0—4,4 /m, ZHf, 4,3 /s, 1H/, 5,02 /dd, J okolo 4 5 Hz, J okolo 2 Hz, 1H/ ppm.Przyklad XLVI. Analogicznie do powyzszych przykladów otrzymano bursztynaan etD-ai/aimiino- -2-fenylaacetamiido/}peini)cylanailioksymetylo-l,l- drwuoksydoipenicylanioiloiksyimetyliawy 10 Widmo NMR (deu^erowainy dwumetyiosulfioitlenek) d: 1,4 J\st 6H/, 1,52 /s, GH/, 2,7 /s, 4H/, 3,1—3,95 /m, 2H/, 4,4 /s, 1.H/, 4,32 /s, 1H/, 5,0^5,28 /m, 2H/, 5,3-^5,68 /m, 2H/, 5,68—fyO /m, 4H/, 7,43 /szerokie s, 5H/ ppm ^ (dla HC1) 15 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych dwukariboksyla- nów 1,1-alkanodoolii o ogólnym wzorze 1, w kito- 20 ,orym A oznacza grupe Ci^Cg^alkilenowa, grupe /CH^C, n ma wartosc 1„ R oznacza girupe o wzo¬ rze 29, w którym R2 oznacza ginupe o wzorze 24, w którym Qr oznacza grupe NH2, a R4 oznacza • atom wodoru, girupe OH, grupe C2-^7-ialkanoilo- 25 ksylowa, grupe C2^C7Halkoksykar(boinyloksyilowa lub grupe^ R5—C6H4^-COO—, gdzie R5 oznacza altom wodoru, grupe Ci-^4-aJMlowa, Ci—C4-alko- ksylowa, -atom F, Cl, Br lub grupe —OH, R1 o- znacza grupe o wzorze 29a, w którym Y oznacza 30 atom wodoru, X1 oznacza atom wodoru, a R8 ozna¬ cza atom wodoru oraz ich farmaceutycznie dopu¬ szczalnych IsoM addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny tym,s ze zwiazek o wzorze R—COOCH2X, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X ozna- 85 cza oddzielajaca sie grupe reaktywna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 21, w którym n ma wartosc 1, A, R1 i Ijt8 maja wyzej podane znaczenie, a M oznacza kation tworzacy sól kar- boksprlamawa w obecnosci polarnego rozpuszczaini- 40 ka organicznego, korzystnie N,N-diwumetyloforma- miidu, octanu etylu, dwiuchlorometanu lub aceton w temperaturze 0—80°C. ii. Sposób wytwarzania nowych dwukarboksyla-, nów 1,1-alkanodioli o iwzorze ogólnym 1, w któ- 45 rym A oznacza grupe Ci—Cg-ailkilenowa, .grupe /CH^2^, grupe cykloheksylenowa lub fenylemowa,.R8 oznacza atom wodoru, n oznacza zeno lub 1, R i R1 sa rózne i R oznacza P lub B jesli n ma wartosc zero, R1 oznacza atom wodoru, grupe 50 Ci—^-alkilowa, grupe benzylowa, grupe CHgCl, grupe OH^J, J0*1 czterobutyloamondowy lub jon me¬ talu alkalicznego, zwlaszcza siadu lub potasu, a jesM n ma wartosc 1, R1 oznacza P lub B, przy czym p oznacza grupe o wzorze* 2l9, w którym R2 55 oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 30, grupe CoH$OCH2CO lub grupe o wzorze 24, w którymi Q1 oznacza atom wodoru, grupe NH2, grupe N3, grupe benzyloksykaribanyita grupe 4-nitro- -toenzylotosykarbonyloamdnowa lub grupe 1-mety- 60 lo-2-metoksykarbcfliylowtoyloaimitni^ a R4 ozna¬ cza atom wodoru, grupe —*OH, grupe C2—Cy^alka- noiiloksylowa lub grupe C2—^-alikoksykarlbonylo- ksylowa- lub grupe RKJeH^OO^, gdzie R5 ozna¬ cza atom wodloru, grupe Ci-HC4-aQkiilofwa, Ci—C4- «s alkoksyiowa, atom Fv Cl, Br lub grup^ CNt a B145 927 45 oznacza grupe o wzorze 29a, w którym Y oznacza atom wodoru, a X1 oznacza grupe GH2—OH, grupe CH2—NH2 lub grupe CH2-^SrH-^COOCH2C6H5 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych sold ka¬ tionowych i sioli addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze RCOOCH2X, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczeniie, a X oznacza oddzielajaca sie grupe reaktywna poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze 21, w którym n, A i R1 i R* maja wyzej podane znaczeniie, a M ozma- 46 cza kation tworzacy sól kair.bokisylanowa w obec¬ nosci polainnego rozpuszczalnika organicznego, ko¬ rzystnie NjNndwumetylofoiiniamddu, octanu etylu, dwuahloirometainu lub acetonu w temparatiurze 0— 5 80°C i jesli R lub R1 zawieraja grupy azydowe. benzyloksykanbonyloaminowe lub l-metylio-2-me- toksykaubonylowdinyloaiminowe przeksztalca sie te grupy w grupe aminowa w sposób znany. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 10 reakcje prowadzi sie w temperaturze 25—50°C.RC0CH0C=0 f /A R\COCH)nOQ=0 Ó ftzón 0 0 BCOCH(RW=0 A-COOR1 WzGr-Z 0 PCXH(R^0C=0 ACOOR1 flzór 3 ri°rvj PH3 CH3 J—N— 0 c-ocKr^o 0 A Wzór4 0 / Q 0 BC0CH(R3pC=0 rf ¦N- 0 0 COOCHOC-ACOR1 HzcrS145 927 u C0CH(R3)0C-0 ii y \ 0 ACOOR1 Wzór 6 u *COCHOC=0 qp ° *3 \ .SVCH3 A ^y,_4cH3 / 0 % / COCHOC=0 O R3 R^CHCONH CH Q1 tfffcH3, 0 ''COCH£C-0 00 O \ w CH3 A H3 / O* N cocH^x;-o RlNH% c CH J NI 1. '3 .1 O O cr-^S; H^ COO ' Tr^r u \y S o o \ J-& CH3 CHe ° C00H N— °^3 / /y«3r A? 0 coo Wzór 9145 927 H0CH2 V CH3 H0CH2 V Wzór.f4 00 _r^J o- -KM, /yav w CH, CH.CHoOCOCH, CH3 0 00 Ni.CH2Cl Wzór 18 O CHCH2OH Wzór 19 0 CO^HpC-A^COOH Wzór20 O MOC-O RtCOC^nOC^O V II O Wzór 21 H CH2 CH, O N * COOH Wzór 23 R4-Q-CHC0 rsjH2 Wzór 22 R4-CHCOOH Q1 Wzór 22a R' HCO G)1 Wzór 24145 927 R% ^CHCONH Q1 i« /S./CH3 CHt O* Cl-k NH Wzór 25 0 0 r-rVCH3 C0aCH3 cHh^CH* Wzór 26 r2coo- NH2 O x1 qp -N S^CH£/ ¦_T' ^ IWzcr29a Wzór 27 R2NH s ,CH, -N- i Wzór 29 0CH3 och3 Wzór 30 0 ^ Cl 4 O 00 vCH* n4ch* 00CH20C-0 O \ / CeHsC^oc^O Wzór 31 HOCH, 0° n. -nJ:.ch3 O £00 Wzór 34 •^ VcfS2 /^zOr .? CH: Q^—IN—^-L ffzÓT33 W2Ór 35 o o O Wzór 38 R4- cis^S Wzór 36b transYs Wzór 36 a ri Wzór 37 o Wzór 39145 927 PCOOCH2X n- MOCO PCOOCH^CO BCOCHpCO BCOCHpOCÓ n " Wzdr2a ° ft/zfr 8a usuwanie ^O^^w^ T • ilu, V/lfCH3 rt^fCH3 / 0' N 'COChWCO II C Schemat! ^8°(QL-NH2) PCOOCH2OCO xA + BC00Oy<-MX «^8<7 _~ /fe0. 8 MOCÓ * Qi=NH, yfzór 13 Wzór 3a Schemat 2 Cy^pHjpCO-A-COOM + BCOgCH^^ /Y^tlr /7 Wzór 13 C^gPiPCO H00C \ katalizator \ A A - BCOOCHjCJCO Hz BCOOCH^DCO ^Rk^5CH2-) «*** (RLH) MOOC BCOOCHflCO NzórZa Schemat 3145 927 CgHsCHpCO-A-COOM-^PCOgCH^ z^~ PC02CH2OCO-A- CQfH£&H5 Wzór 3 (R= C^CH2-) H2 katalizator PCOzCHgOCO- A - COOH -^ Hzór3 (RLh QVNH?) — PCOpCH^OCO-A-COOM "M(2.XCH2X2 /fetfrs (rIm Q^NH2) PCO^HgOCO- A - COOCH2X ^tearj (RiCH2X,Q^NH2) Schemat 4 DN-3, zam. 677/88 Cena 400 zl PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych dwukariboksyla- nów 1,1-alkanodoolii o ogólnym wzorze 1, w kito- 20 ,orym A oznacza grupe Ci^Cg^alkilenowa, grupe /CH^C, n ma wartosc 1„ R oznacza girupe o wzo¬ rze 29, w którym R2 oznacza ginupe o wzorze 24, w którym Qr oznacza grupe NH2, a R4 oznacza • atom wodoru, girupe OH, grupe C2-^7-ialkanoilo- 25 ksylowa, grupe C2^C7Halkoksykar(boinyloksyilowa lub grupe^ R5—C6H4^-COO—, gdzie R5 oznacza altom wodoru, grupe Ci-^4-aJMlowa, Ci—C4-alko- ksylowa, -atom F, Cl, Br lub grupe —OH, R1 o- znacza grupe o wzorze 29a, w którym Y oznacza 30 atom wodoru, X1 oznacza atom wodoru, a R8 ozna¬ cza atom wodoru oraz ich farmaceutycznie dopu¬ szczalnych IsoM addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny tym,s ze zwiazek o wzorze R—COOCH2X, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X ozna- 85 cza oddzielajaca sie grupe reaktywna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 21, w którym n ma wartosc 1, A, R1 i Ijt8 maja wyzej podane znaczenie, a M oznacza kation tworzacy sól kar- boksprlamawa w obecnosci polarnego rozpuszczaini- 40 ka organicznego, korzystnie N,N-diwumetyloforma- miidu, octanu etylu, dwiuchlorometanu lub aceton w temperaturze 0—80°C. ii. Sposób wytwarzania nowych dwukarboksyla-, nów 1,1-alkanodioli o iwzorze ogólnym 1, w któ- 45 rym A oznacza grupe Ci—Cg-ailkilenowa, .grupe /CH^2^, grupe cykloheksylenowa lub fenylemowa,. R8 oznacza atom wodoru, n oznacza zeno lub 1, R i R1 sa rózne i R oznacza P lub B jesli n ma wartosc zero, R1 oznacza atom wodoru, grupe 50 Ci—^-alkilowa, grupe benzylowa, grupe CHgCl, grupe OH^J, J0*1 czterobutyloamondowy lub jon me¬ talu alkalicznego, zwlaszcza siadu lub potasu, a jesM n ma wartosc 1, R1 oznacza P lub B, przy czym p oznacza grupe o wzorze* 2l9, w którym R2 55 oznacza atom wodoru, grupe o wzorze 30, grupe CoH$OCH2CO lub grupe o wzorze 24, w którymi Q1 oznacza atom wodoru, grupe NH2, grupe N3, grupe benzyloksykaribanyita grupe 4-nitro- -toenzylotosykarbonyloamdnowa lub grupe 1-mety- 60 lo-2-metoksykarbcfliylowtoyloaimitni^ a R4 ozna¬ cza atom wodoru, grupe —*OH, grupe C2—Cy^alka- noiiloksylowa lub grupe C2—^-alikoksykarlbonylo- ksylowa- lub grupe RKJeH^OO^, gdzie R5 ozna¬ cza atom wodloru, grupe Ci-HC4-aQkiilofwa, Ci—C4- «s alkoksyiowa, atom Fv Cl, Br lub grup^ CNt a B145 927 45 oznacza grupe o wzorze 29a, w którym Y oznacza atom wodoru, a X1 oznacza grupe GH2—OH, grupe CH2—NH2 lub grupe CH2-^SrH-^COOCH2C6H5 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych sold ka¬ tionowych i sioli addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze RCOOCH2X, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczeniie, a X oznacza oddzielajaca sie grupe reaktywna poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze 21, w którym n, A i R1 i R* maja wyzej podane znaczeniie, a M ozma- 46 cza kation tworzacy sól kair.bokisylanowa w obec¬ nosci polainnego rozpuszczalnika organicznego, ko¬ rzystnie NjNndwumetylofoiiniamddu, octanu etylu, dwuahloirometainu lub acetonu w temparatiurze 0— 5 80°C i jesli R lub R1 zawieraja grupy azydowe. benzyloksykanbonyloaminowe lub l-metylio-2-me- toksykaubonylowdinyloaiminowe przeksztalca sie te grupy w grupe aminowa w sposób znany. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 10 reakcje prowadzi sie w temperaturze 25—50°C. RC0CH0C=0 f /A R\COCH)nOQ=0 Ó ftzón 0 0 BCOCH(RW=0 A-COOR1 WzGr-Z 0 PCXH(R^0C=0 ACOOR1 flzór 3 ri°rvj PH3 CH3 J—N— 0 c-ocKr^o 0 A Wzór4 0 / Q 0 BC0CH(R3pC=0 rf ¦N- 0 0 COOCHOC-ACOR1 HzcrS145 927 u C0CH(R3)0C-0 ii y \ 0 ACOOR1 Wzór 6 u *COCHOC=0 qp ° *3 \ .SVCH3 A ^y,_4cH3 / 0 % / COCHOC=0 O R3 R^CHCONH CH Q1 tfffcH3, 0 ''COCH£C-0 00 O \ w CH3 A H3 / O* N cocH^x;-o RlNH% c CH J NI
1. '3 .1 O O cr-^S; H^ COO ' Tr^r u \y S o o \ J-& CH3 CHe ° C00H N— °^3 / /y«3r A? 0 coo Wzór 9145 927 H0CH2 V CH3 H0CH2 V Wzór.f4 00 _r^J o- -KM, /yav w CH, CH. CHoOCOCH, CH3 0 00 Ni.CH2Cl Wzór 18 O CHCH2OH Wzór 19 0 CO^HpC-A^COOH Wzór20 O MOC-O RtCOC^nOC^O V II O Wzór 21 H CH2 CH, O N * COOH Wzór 23 R4-Q-CHC0 rsjH2 Wzór 22 R4-CHCOOH Q1 Wzór 22a R' HCO G)1 Wzór 24145 927 R% ^CHCONH Q1 i« /S./CH3 CHt O* Cl-k NH Wzór 25 0 0 r-rVCH3 C0aCH3 cHh^CH* Wzór 26 r2coo- NH2 O x1 qp -N S^CH£/ ¦_T' ^ IWzcr29a Wzór 27 R2NH s ,CH, -N- i Wzór 29 0CH3 och3 Wzór 30 0 ^ Cl 4 O 00 vCH* n4ch* 00CH20C-0 O \ / CeHsC^oc^O Wzór 31 HOCH, 0° n. -nJ:.ch3 O £00 Wzór 34 •^ VcfS2 /^zOr .? CH: Q^—IN—^-L ffzÓT33 W2Ór 35 o o O Wzór 38 R4- cis^S Wzór 36b transYs Wzór 36 a ri Wzór 37 o Wzór 39145 927 PCOOCH2X n- MOCO PCOOCH^CO BCOCHpCO BCOCHpOCÓ n " Wzdr2a ° ft/zfr 8a usuwanie ^O^^w^ T • ilu, V/lfCH3 rt^fCH3 / 0' N 'COChWCO II C Schemat! ^8°(QL-NH2) PCOOCH2OCO xA + BC00Oy<-MX «^8<7 _~ /fe0. 8 MOCÓ * Qi=NH, yfzór 13 Wzór 3a Schemat 2 Cy^pHjpCO-A-COOM + BCOgCH^^ /Y^tlr /7 Wzór 13 C^gPiPCO H00C \ katalizator \ A A - BCOOCHjCJCO Hz BCOOCH^DCO ^Rk^5CH2-) « PL PL PL
PL1982256903A 1981-12-22 1982-12-21 Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates PL145927B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33402281A 1981-12-22 1981-12-22
US06/429,915 US4457924A (en) 1981-12-22 1982-09-30 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL145927B1 true PL145927B1 (en) 1988-11-30

Family

ID=26989011

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982239651A PL141306B1 (en) 1981-12-22 1982-12-21 Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates
PL1982248637A PL140291B1 (en) 1981-12-22 1982-12-21 Process for preparing novel esters of dicarboxylic acids of 1,1-alkanodiols
PL1982256903A PL145927B1 (en) 1981-12-22 1982-12-21 Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982239651A PL141306B1 (en) 1981-12-22 1982-12-21 Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates
PL1982248637A PL140291B1 (en) 1981-12-22 1982-12-21 Process for preparing novel esters of dicarboxylic acids of 1,1-alkanodiols

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4457924A (pl)
EP (1) EP0083484B1 (pl)
JP (1) JPH02270881A (pl)
KR (1) KR860001370B1 (pl)
AU (1) AU537214B2 (pl)
BG (4) BG50162A3 (pl)
CA (1) CA1213582A (pl)
DD (1) DD207379A5 (pl)
DE (1) DE3269267D1 (pl)
DK (3) DK565482A (pl)
ES (3) ES8402310A1 (pl)
FI (1) FI80039C (pl)
GR (1) GR77066B (pl)
GT (1) GT198200058A (pl)
HU (1) HU187737B (pl)
IE (1) IE54333B1 (pl)
IL (1) IL67530A (pl)
NO (1) NO824305L (pl)
NZ (1) NZ202670A (pl)
PH (1) PH18311A (pl)
PL (3) PL141306B1 (pl)
PT (1) PT76012B (pl)
RO (2) RO87709A (pl)
SU (1) SU1405704A3 (pl)
YU (2) YU43111B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675186A (en) 1985-04-18 1987-06-23 Pfizer Inc. 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives
LU87821A1 (fr) * 1990-10-12 1992-05-25 Cird Galderma Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
ATE115114T1 (de) * 1991-03-11 1994-12-15 Schweizerhall Saeurefab Verfahren zur herstellung von chlorierten carbonsäureestern.
EP0508943B1 (de) * 1991-03-11 1994-12-14 Säurefabrik Schweizerhall Verfahren zur Herstellung von halogenierten Carbonsäureestern
WO2004035540A1 (ja) * 2002-10-18 2004-04-29 Meiji Seika Kaisha, Ltd. マロン酸モノエステルおよびその製造方法
KR101746250B1 (ko) * 2009-12-01 2017-06-12 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 시클로알칸디카르복실산 모노에스테르의 제조 방법
US7973194B1 (en) 2010-03-18 2011-07-05 Eastman Chemical Company High solvating cyclohexane dicarboxylate diesters plasticizers
CN115385934A (zh) * 2022-10-26 2022-11-25 北京纳百生物科技有限公司 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985648A (en) * 1958-10-06 1961-05-23 Doyle Frank Peter Alpha-aminobenzylpenicillins
NL299897A (pl) * 1962-11-02
US3520876A (en) * 1967-11-01 1970-07-21 American Home Prod Process for the preparation of 6-(alpha-aminoacylamino)penicillanic acids
ES436565A1 (es) * 1974-06-05 1977-04-01 Bristol Myers Co Un procedimiento para la preparacion de acidos acetamidope- nicilanicos.
FR2290443A1 (fr) * 1974-11-06 1976-06-04 Aries Robert Nouveaux esters bispenicillaniques
FR2309570A1 (fr) * 1975-04-29 1976-11-26 Aries Robert Derives polymeriques des penicillines et cephalosporines
GB1569421A (en) * 1976-06-11 1980-06-18 Beecham Group Ltd Penicillin compositions
US4234579A (en) * 1977-06-07 1980-11-18 Pfizer Inc. Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
US4244951A (en) * 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4309347A (en) * 1979-05-16 1982-01-05 Pfizer Inc. Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide

Also Published As

Publication number Publication date
BG48694A3 (en) 1991-04-15
YU43111B (en) 1989-02-28
KR840002840A (ko) 1984-07-21
FI80039B (fi) 1989-12-29
PL140291B1 (en) 1987-04-30
BG50160A3 (en) 1992-05-15
GR77066B (pl) 1984-04-05
PT76012A (en) 1983-01-01
FI80039C (fi) 1990-04-10
YU43992B (en) 1990-02-28
IL67530A0 (en) 1983-05-15
RO84911B (ro) 1984-09-30
FI824409L (fi) 1983-06-23
RO87709B (ro) 1985-10-01
DD207379A5 (de) 1984-02-29
FI824409A0 (fi) 1982-12-21
IE823034L (en) 1983-06-22
YU284482A (en) 1985-03-20
RO84911A (ro) 1984-08-17
ES524894A0 (es) 1985-02-01
ES518425A0 (es) 1984-02-01
SU1405704A3 (ru) 1988-06-23
NO824305L (no) 1983-06-23
CA1213582A (en) 1986-11-04
PL239651A1 (en) 1985-01-16
NZ202670A (en) 1985-12-13
PL248637A1 (en) 1985-02-27
ES524895A0 (es) 1985-02-01
PT76012B (en) 1985-12-13
IL67530A (en) 1986-02-28
PH18311A (en) 1985-05-29
DK565482A (da) 1983-06-23
YU183084A (en) 1986-10-31
AU9172182A (en) 1983-06-30
JPH02270881A (ja) 1990-11-05
BG50162A3 (en) 1992-05-15
AU537214B2 (en) 1984-06-14
BG50161A3 (en) 1992-05-15
RO87709A (ro) 1985-10-31
EP0083484B1 (en) 1986-02-19
IE54333B1 (en) 1989-08-30
DK69092A (da) 1992-05-26
HU187737B (en) 1986-02-28
DK69192A (da) 1992-05-26
EP0083484A1 (en) 1983-07-13
KR860001370B1 (ko) 1986-09-17
US4457924A (en) 1984-07-03
ES8402310A1 (es) 1984-02-01
DK69192D0 (da) 1992-05-26
ES8530002A1 (es) 1985-02-01
DE3269267D1 (en) 1986-03-27
DK69092D0 (da) 1992-05-26
GT198200058A (es) 1984-06-09
PL141306B1 (en) 1987-07-31
ES8503001A1 (es) 1985-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112079B (fi) 2-(2-amino-4-okso-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyridiini- ja pyrimido[5,4-b][1,4]tiatsin-6-yyli)etyyli-4-metyylitien-2-yyli-L-glutamiinihappojohdannaisia
IE49881B1 (en) B-lactam intermediates
HU206118B (en) Process for producing beta-lactam derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0648771A1 (en) Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
PL145927B1 (en) Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates
CA1214176A (en) 7-oxabicycloheptane prostaglandin analogs
CS228919B2 (en) Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid
KR850001339B1 (ko) 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법
FI75165B (fi) Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar.
US4462934A (en) Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides
EP0061274A1 (en) Process and intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates
CA1175807A (en) 2.beta.-CHLOROMETHYL-2.alpha.-METHYLPENAM-3.alpha.-CARBOXYLIC ACID SULFONE
EP0071483B1 (en) Aminonaphthacene derivatives and their production
IE54334B1 (en) Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents
KR830001902B1 (ko) 폐니실란산유도체의 제조방법
US4271172A (en) 6-Amino-spiro[penam-2,4&#39;-piperidine]-3-carboxylic acids, antibacterial compositions thereof and method of use thereof
US4139628A (en) Amino-spiro[oxa(or thia)cycloalkane-penam]-carboxylic acid derivatives
RU2135502C1 (ru) Диаминовые соли клавулановой кислоты, способ их получения (варианты), способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, способ очистки клавулановой кислоты или ее соли
JPS63107956A (ja) ３環性ペナム化合物，その製造法及び用途
FI75166C (fi) Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid.
PL101639B1 (pl) A method of producing 3-tetrazolyl derivatives of 6-aminopenicillinic acid
US20040171834A1 (en) Methods for producing hydroxyalkyl tropane esters
CS236895B2 (cs) Způsob výroby antibakteriálně účinných 1,1-alkandiol-dikarboxylátů
EP0128718A1 (en) Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof
Campbell et al. Transformations of penicillins and cephalosporins: reactions of chlorosulphonyl isocyanate with penams, cephems, and azetidin-2-ones