JPS6318949B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗菌剤として価値ある新規化合物に
関する。さらに特定すれば、それは、ある新規な
メタンジオールのビス−エステル類に関し、この
化合物中では、メタンジオールの一つのヒドロキ
シ基は６−（２−アミノ−２−〔４−アシルオキシ
フエニル〕アセタミド）ペニシラン酸化合物のカ
ルボキシ基でエステル化され、他方のヒドロキシ
基は、ベーターラクタマーゼ阻害剤のカルボキシ
基でエステル化されている。上記の後者のベータ
ーラクタマーゼ阻害剤は、カルボキシ基と同様に
ベーターラクタム環を含有している型のものであ
る。 米国特許第4244951号、ベルギー特許第887173
号および公表された英国特許出願第2044255号に
は、種々の式 のメタンジオールのビス−エステル類およびその
薬学的に許容し得る塩〔式中、R¹は一定のアシ
ル基をあらわし、基Ｗ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−は、カル
ボキシ基と同時にベータ−ラクタム環を含有する
ベーターラクタマーゼ阻害剤、Ｗ−Ｃ（＝Ｏ）−
OH，の基をあらわす〕が記載されており、上記
の式の化合物は抗菌剤として有用である。特
に、R¹は、２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）アセチル基をあらわすことができる。し
かしながら、今や基R¹が一定の２−アミノ−２
−（４−アシルオキシフエニル）アセチル基を表
している式の化合物が、哺乳類における細菌感
染の治療に顕著な価値を有する新しい属のメタン
ジオールのビス−エステルを構成することが見出
された。その上、式中のR¹が一定の２−（保護さ
れたアミノ）−２−（４−アシルオキシフエニル）
アセチル基を表わす式の化合物は、本発明の抗
菌剤への中間体として有用である。 本発明の抗菌剤は、哺乳類の胃腸管から有効に
吸収され、そして吸収後それらは、６−（２−ア
ミノ−２−〔４−ヒドロキシフエニル〕アセタミ
ド）ペニシラン酸（アモキシシリン）とベータ−
ラクタマーゼ阻害剤とに変形される。 ６−（２−アミノ−２−〔４−ヒドロキシフエニ
ル〕アセタミド）ペニシラン酸および６−（２−
アミノ−〔４−アシルオキシフエル〕アセタミド）
ペニシラン酸は、公知である；さらに米国特許第
2985648号、3520876号および4053360号を参照さ
れたい。ペニシラン酸１，１−ジオキシドは、米
国特許第4234579号から公知である。 本発明は式 の薬学的に活性な化合物、およびその薬学的に許
容し得る酸付加塩。 〔式中、R²は、炭素原子１ないし６個を有す
るアルキル基〕 に関する。 本発明は、ペニシラン酸の誘導体に関し、この
もの次の構造式 によつて表わされる。式中、置換基の二環核へ
の破線結合は、その置換基が二環核の平面より下
にあることを示し、そしてそのような置換基は、
アルフアー配置にあると言われる。反対に、置換
基の二環核への実線結合は、その置換基が核の平
面の上に結合していることを示し、そしてこの後
者の配置はベーター配置と呼ばれる。さらに、置
換基の二環核への波線結合は、その置換基がアル
フアー配置またはベーター配置にあるかまたは混
合物が存在することを示している。 式の化合物類は、ペニシラン酸ペニシラノイ
ルオキシメチル（）の誘導体として命名され、
そこでは二つの環系の間を識別するためにプライ
ム記号のついた位置とつかない位置が用いられ
る。すなわち： さらに、この明細書を通じて、ペニシラン酸誘
導体の６−位に２−アミノ−２−（置換）アセタ
ミドまたは２−（置換アミノ）−２−（置換）アセ
タミド基を有する化合物に言及するときは何時で
もこれは、上記２−アミノ−２−（置換）アセタ
ミド基または２−（置換アミノ）−２−（置換）ア
セタミド基がＤ−配置を有する化合物を指してい
る、ということは理解されるべきである。 式の化合物は、以下のようにして製造される
ことができる。適当な、式 （式中、Ｘはアミノ基保護基であり、W¹は

【式】である）の化合物中のフ エノール性ヒドロキシ基を、式R²−Ｃ（＝Ｏ）
OH（式中R²は炭素数１〜６のアルキルである）
のカルボン酸の活性化誘導体でアシル化して、相
当する、式 の化合物を得る。このアシル化に続いて、保護基
Ｘを除去する。 基Ｘとして種々の保護基を用いることができ
る。しかしながら、基Ｘは、基W¹−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｏ−と互いに相容れなくてはならない。基Ｘは、
基W¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−に不利な影響を及ぼさな
い条件を用いて除去し得るものでなくてはならな
い。こうしてＸとして都合のよい基は、上記アル
コキシ成分中に１から３個の炭素を有する１−メ
チル−２−アルコキシカルボニルビニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基および４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基である。１−メチル−２−
メトキシカルボニルビニル（−Ｃ〔CH₃〕＝CH−
COOCH₃）が特に好適である。 式Ｘの化合物のアシル化は、上記の式Ｘの化合
物を、式R²−CO−Clの酸塩化物、式（R²−
CO）₂Oの酸無水物と反応させることによつて実
施され得る。アシル化反応は通常、反応に不活性
な溶媒系中で行われる。典型的工程においては、
0.5から2.0モル当量、そして、好適には約１モル
当量の、式R²−CO−Cl，（R²−CO）₂O，のアシ
ル化剤が、反応に不活性な溶媒中、第三アミンの
存在で、−10ないし30℃の範囲の温度で、上記式
Ｘの化合物と接触させられる。このアシル化に用
いられることのできる反応に不活性な溶媒は：ク
ロロホルムおよびジクロロメタンのような塩素化
炭化水素類；ジエチルエーテルおよびテトラヒド
ロフランのようなエーテル類；酢酸エチルおよび
酢酸ブチルのような低分子量エステル類；アセト
ンおよびメチルエチルケトンのような低分子量脂
肪族ケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドお
よびＮ−メチル−ピロリドンのよう第三アミド
類；アセトニトリル；およびそれらの混合物類；
である。第三アミンは普通、式R²−CO−Cl，
（R²−CO）₂Oの化合物に等値の量で使用され、そ
して使用され得る典型的な第三アミンは、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジンおよび４−ジメチルアミ
ノピリジンである。 式の化合物は、蒸発による溶媒の除去のよう
な一般的な手段によつて単離されることができ
る。それらは、所望ならば、再結晶またはクロマ
トグラフイーのような一般方法によつて精製され
ることができ；代りに、保護基Ｘを粗製のアシル
化生成物から除去することができる。 保護基Ｘは、その特定の保護基に対する一般的
な方法によつて、式の化合物から除かれるが、
二つのベーターラクタム環とメチレンジオキシ結
合の不安定性に十分な注意を払わなくてはならな
い。 １−メチル−２−アルコキシカルボニルビニル
基は、単に、式の化合物を、酸性PH、すなわち
PH0.5ないし３で、水性または一部水性の溶媒系
にさらすことによつて除去されることができる。
これはアシル化生成物を、任意に補助溶剤の存在
において、室温で、水および１モル当量の強酸で
処理することによつて都合よく達成される。使用
され得る強酸の典型的な例は、塩酸、臭化水素
酸、過塩素酸、硫酸、硝酸およびメタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸お
よびナフタレンスルホン酸のようなスルホン酸で
ある。種々の補助溶剤を用いることができるが、
そうした溶剤に対して主として要求されること
は、それが少なくとも一部、水と混和することが
でき、出発物質または生成物のどちらにも不利な
影響を及ぼさないことである。典型的な補助溶剤
は、アセトンのような低分子量ケトン類およびテ
トラヒドロフランおよび１，２−ジメトキシエタ
ンのような低分子量エーテル類である。反応は通
常、１時間以内に完了し、そして生成物は一般的
な方法で単離される。多くの場合、単に、真空蒸
発によつて補助溶剤を除き、ジエチルエーテルの
ような水と混和しない溶媒を用いる抽出によつて
アセト酢酸アルキルを除去し、そしてその後残留
する水溶液を凍結乾燥させれば十分である。これ
によつて、最初に添加された酸に相当する塩とし
て、式の必要な化合物が得られる。 ベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基は、触媒による水添分
解によつて式の化合物から除去することができ
る。この場合には、Ｘがベンジルオキシカルボニ
ル基または４−ニトロベンジルオキシカルボニル
基である式の化合物は、触媒量の水添分解触媒
の存在において、水素または、窒素またはアルゴ
ンのような不活性希釈剤と混合された水素、の雰
囲気下で、撹拌または振盪される。この水添分解
に都合のよい溶媒は、メタノールおよびイソプロ
パノールのような低級−アルカノール類；テトラ
ヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテル
類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルのような低分子
量エステル類；ジクロロメタンおよびクロロホル
ムのような塩素化炭化水素類；水；およびこれら
の溶媒の混合物類；である。しかしながら、その
条件下で出発物質が可溶性である条件を選ぶのが
普通である。水添分解は通常、温度０ないし60
℃、そして圧力20ないし100psig、好適には約
50psigで実施される。この水添分解反応に用いら
れる触媒は、この種の変形に対し当分野で公知の
型の試薬であつて、典型的な例は、ニツケル、パ
ラジウム、白金およびロジウムのような貴金属類
である。触媒を不活性担体上に分散させるのがし
ばしば便利であり；特に便利な触媒は炭素のよう
な不活性担体上に分散されたパラジウム、例えば
炭素上の10％パラジウムである。炭素上の10％パ
ラジウムが使用されるとき、それは通常、式の
化合物の重量の0.5ないし5.0倍、そして好適には
約1.0倍の重量で使用される。 式の化合物は、酸付加塩を形成するであろ
う。そしてこれらの酸付加塩は、本発明の範囲内
にあると考えられる。上記酸付加塩は、ペニシリ
ン化合物について標準的な方法、例えば適当な溶
媒（例えば水、酢酸エチル、アセトン、メタノー
ル、エタノールまたはブタノール）中の式の化
合物の溶液を、化学量論的当量の適当な酸を含有
する溶液と結合させることによつて、製造され
る。もしその塩が沈殿するならばそれは濾過によ
つて回収される。別法として、それは溶媒の蒸発
によつて、あるいは水溶液の場合には凍結乾燥に
よつて回収されることができる。特に価値のある
のは、硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、
燐酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パモイン酸塩、
過塩素酸塩、スルホサリチル酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩および２−
ナフタレンスルホン酸塩である。 本発明の抗菌化合物の塩を治療に使用しようと
するときは、薬学的に許容し得る塩を用いること
が必要である；しかしながら、これらのもの以外
の塩は種々の目的に使用されることができる。そ
のような目的には、特定の化合物の単離および精
製、および薬学的に許容し得る塩類およびその非
塩体の相互交換が包含される。 式の化合物とその塩類は、ペニシリン化合物
に対する一般的な方法、例えば再結晶またはクロ
マトグラフイーによつて精製されることができる
が、しかしベーターラクタム環系とメチレンジオ
キシ結合の不安定性に十分注意しなくてはならな
い。 公知の式の化合物は、公知の方法によつて製
造され、そして公知化合物の同族体である式Ｘの
化合物は、公知方法に類似の方法によつて製造さ
れる。一般に、式の化合物は式 （式中、Ｘはアミノ基保護基であり、Ｍはカル
ボン酸塩形成陽イオンである）の化合物と、適当
な式W¹−Ｃ（Ｏ＝）−Ｏ−CH₂−Ｚ（式中、Ｚは良
好な脱離基、例えば、塩素、臭素または沃素であ
る）の化合物との反応によつて製造される。Ｍの
例は、ナトリウム、カリウムおよびテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムである。さらに、米国特許第
4244951号、公表された英国特許出願第2044255
号、公表されたオランダ特許出願第81／00209号
およびベルギー特許第887173号を参照されたい。 式XIの化合物の製造方法は、米国特許第
4244951号および第3325479号に示されている。 式W¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−CH₂−Ｚの化合物のう
ちのいくつかは公知化合物であり残りのものは公
知化合物の同族体である。公知である化合物は、
公表された工程によつて製造され、そして公知化
合物の同族体である化合物は、公表された工程に
類似の方法によつて製造される。一般にに、相当
する遊離酸、W¹−Ｃ（＝Ｏ）−OH，の塩は、式
Ｚ−CH₂−Z¹（ここでZ¹は脱離基であり、それは
Ｚと同一のものまたはより良好な脱離基である）
の化合物と反応させられる。さらに、例えば、米
国特許第4244951号、公表された英国特許出願第
2044255号、公表されたオランダ特許出願第81／
00209号およびベルギー特許第887173号を参照さ
れたい。 式W¹−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化合物とそれらの塩
の製造については、例えば米国特許第4234579号、
第4287181号、第4256733号および第4110165号、
公表されたオランダ特許出願第81／00209号；ベ
ルギー特許第887173号および公表されたヨーロツ
パ特許出願第13517号を参照されたい。 式の化合物は、哺乳動物において生体内抗菌
活性を有しており、この活性は、ペニシリン化合
物に対する標準的な技術によつて証明されること
ができる。例えば、式の化合物は病原菌の標準
化された培養物を用いた腹腔内接種によつて急性
感染させられたマウスに投与される。感染の重さ
は、マウスがLD₁₀₀（LD₁₀₀：100パーセントの対
照マウスを終始一貫して殺すのに必要とされる最
小接種量）の１から10倍を受けるように標準化さ
れる。試験の終りに、その化合物の活性は、細菌
によつて攻撃されそしてまた式の化合物をも投
与された生存者の数を数えることによつて評価さ
れる。式の化合物は、経口（p.o.）および皮下
（s.c.）経路の両方によつて投与されることができ
る。 本発明の抗菌化合物の生体内活性のために、そ
れらは、経口および非経口投与形態の両方によつ
て、人を含む哺乳動物における細菌感染を制御す
るのに適する。この化合物は、人間が感受性を有
する細菌によつて引起こされた感染の抑制に有用
である。 式の化合物は、経口および非経口経路の両方
によつて哺乳類患者に投与された後、６−（２−
アミノ−２−〔４−ヒドロキシフエニル〕アセタ
ミド）ペニシラン酸（アモキシシリン）と式W¹
−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化合物、例えばペニシラン酸
１，１−ジオキド（サルバクタム）とに分解す
る。式W¹−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化合物は、その後、
ベーターラクタマーゼ阻害剤として作用して、ア
モキシシリンの抗菌効果を増大させる。こうして
式の化合物は、アモキシシリンと式W¹−Ｃ（＝
Ｏ）−OHの１：１混合物に対して感受性の細菌、
例えば大腸菌および黄色ブドウ球菌の感受性菌株
の制御に使用されることが見出されるであろう。 大腸菌または黄色ブドウ球菌の特定の菌株が特
定の式の化合物に感受性であるかどうかを決定
するには、前に記述した生体試験を使用すること
ができる。別法として、アモキシシリンと式W¹
−Ｃ（＝Ｏ）−OHの化合物との１：１混合物の最
小阻止濃度（MIC）を測定することができる。
このMICは抗生感受性試験に関する国際共同研
究（International Collaborative Study on
Antibiotic Sensitivity Testing）によつて推奨
された方法〔エリツクソン（Ericcson）およびシ
エリス（Sherris）、Acta.Pathologica et
Microbiologia Scandinav，補遺217，Ｂ節：64
−68〔1971〕〕によつて測定されることができる
が、この方法には脳心臓浸出液（BHI）寒天お
よび接種反復装置を使用する。標準接種物として
使用するために、一夜生育管を100倍に希釈する
（ほぼ0.002ml中20000−10000細胞が寒天表面上に
置かれる；20mlBHI寒天／皿）。試験化合物の２
倍希釈物を12使用するが、試験薬の初めの濃度は
200mcｇ／mlである。37℃で18時間後に平板培地
を読むとき、単一集落は無視する。試験細菌の感
受性（MIC）は、肉眼で判定されるとき生育を
完全に阻止することのできる化合物の最小濃度と
して示される。 本発明の抗菌化合物またはその塩を、哺乳類、
特に人間に使用するとき、その化合物は単独で投
与することができ、またそれは他の抗生物質およ
び／または薬学的に許容し得る担体または希釈剤
と混合することができる。上記担体または希釈剤
は、意図された投薬形式に基づいて選択される。
例えば、経口投薬形式を考えるとき、本発明の抗
菌化合物は、標準的な製薬方法に従つて錠剤、カ
プセル剤、ロゼンジ、トローチ、散剤、シロツプ
剤、エリキシル、水溶液および水性懸濁液および
これに類するもの、の形で使用されることができ
る。活性成分の、担体に対する比率は当然、意図
された投与量と同様に活性成分の化学的性質、溶
解度および安定性に依存するであろう。経口作用
のための錠剤の場合には、通常使用される担体と
しては、乳糖、クエン酸ナトリウムおよびリン酸
の塩類が包含される。澱粉のような種々の崩解
剤、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよび滑石のような潤滑剤が通常、錠剤
中に用いられる。ガプセルの形での経口投薬に対
しては、有用な希釈剤は、乳糖および高分子量の
ポリエチレングリコール、例えば分子量2000から
4000を有するポリエチレングリコールである。経
口使用のために水性懸濁液が必要とされるとき
は、活性成分は乳化および懸濁剤と合わせられ
る。所望ならば、一定の甘味および／または香味
剤を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮
下、および静脈内使用を包含する非経口投薬用に
は、活性成分の無菌溶液が通常、製造され、そし
てこの溶液のPHは、適当に調整され緩衝される。
静脈内使用のためには、溶質の全濃度は、その製
剤を等張にするように調節されねばならない。 前に指示したように、本発明の抗菌化合物は、
人間の患者に有用であり、使用されるベき一日の
投与量は、他の臨床的に使用されるペニシリン抗
生剤とそれ程異ならないであろう。担当医師が結
局個々の人間の患者に対する適当な投与量を決定
するであろうが、これはその患者の症状の性質お
よび重さと同じく、個々の患者の年令、体重、お
よび反応によつて変化すると考えることができ
る。本発明の化合物は普通は、経口的には一日に
体重１キログラム当り20から約100mgまでの範囲
内の投与量で、そして非経口的には、一日に体重
１キログラム当り約10から約100mgまでの投与量
で、通常分割された投与量で、使用されるであろ
う。ある場合には、これらの範囲外の投与量を用
いることが必要であるかもしれない。 以下の実施例および製法は単にさらに具体的な
説明のためだけに与えられる。核磁気共鳴スペク
トル（NMR）は重水素化したクロロホルム
（CDCl₃）または重水素化ジメチルスルホキシド
（DMSO−d₆）中の溶液について測定され、ピー
クの位置は、テトラメチルシランから低磁場側へ
のppm（parts per million）で報告されている。
ピークの形に対して以下の省略が使用されてい
る：bs，幅広単一線；ｓ，単一線；ｄ，二重線；
ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線。 実施例 １ ペニシラン酸6′−（２−アミノ−２−〔４−イソ
ブチリルオキシフエニル〕アセタミド）ペニシ
ラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド塩酸
塩 アセトン30ml中の1.5ｇのペニシラン酸6′−（２
−〔１−メチル−２−メトキシカルボニルビニル
アミノ〕−２−〔４−イソブチリルオキシフエニ
ル〕アセタミド）ペニシラノイルオキシメチル
１，１−ジオキシドの溶液を撹拌しながら、これ
に0.1N塩酸20mlを加えた。撹拌を５分間続けた
後、アセトンを真空蒸発によつて除去した。残留
する水溶液を、ジエチルエーテル30mlづつで２度
抽出した。二つの抽出を捨て、水性層をセライト
（Celite）（珪藻シリカ生成物）を通して濾過し
た。濾液を凍結乾燥させて、表題生成物1.09ｇを
固体として得た。 この生成物のNMRスペクトル（DMSO−d₆
中）は、1.20−1.60（ｍ，18H），2.64−3.00（ｍ，
1H），3.05−3.92（ｍ，2H），4.40（ｓ，1H），4.50
（ｓ，1H），5.05−5.30（ｍ，2H），5.32−5.60（ｍ，
2H），5.85（ｓ，2H），7.10（ｄ，2H）および7.50
（ｄ，2H）ppmで吸収を示した。 実施例 ２ 実質的に、実施例１の工程に従つて、参考例１
および３−５の生成物を0.1N塩酸で加水分解し
て、次の化合物を得た。

【表】 実施例 ３ ペニシラン酸6′−（２−アミノ−２−〔４−アセ
トキシフエニル〕アセタミド）ペニシラノイル
オキシメチル１，１−ジオキシド ペニシラン酸6′−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−〔４−アセトキシフエニル〕ア
セタミド）ペニシラノイルオキシメチル１，１−
ジオキシド1.9ｇ、ジクロロメタン50ml，イソプ
ロパノール50mlおよび10％炭素上パラジウム2.0
ｇの混合物を水素雰囲気下、約45psigで20分間振
盪した。この時点で、追加の炭素上パラジウム
2.0ｇを加えて、混合物を水素下、約45psigで20
分間振盪した。その後、追加の2.0ｇの炭素上パ
ラジウムの添加および水素下約45psigでの振盪と
いう工程を、さらに４回繰り返した。それから、
反応混合物を、セライト（珪藻シリカ生成物）を
通して濾過して、残留物（フイルタ−ケーキ）を
１：１ジクロロメタン−イソプロパノールで十分
に洗浄した。合せた濾液と洗浄液を真空蒸発させ
て、白色固体を得て、このものをジエチルエーテ
ル下で研和した。これによつて表題化合物の第一
収穫物0.3ｇを得た。 上のフイルタ−ケーキを、アセトン、ジクロロ
メタンおよびイソプロパノール各100mlで連続し
て洗浄した。合わせた洗浄液を真空濃縮して灰色
の固体を得た。この固体をジエチルエーテル下で
研和した。これによつて、表題化合物の第二収穫
物を0.2ｇ得た。 表題化合物の第一収穫物のNMRスペクトル
（DMSO−d₆中）は、1.35（ｓ，6H），1.48（ｓ，
6H），2.28（ｓ，3H），3.00−3.90（ｍ，2H），4.42
（ｓ，1H），4.50（ｓ，1H），5.00（bs，1H），5.05
−5.20（ｍ，1H），5.34−5.58（ｍ，2H），5.90（ｓ，
2H），7.10（ｄ，2H）および7.54（ｄ，2H）ppm
で吸収を示した。 実施例 ４ ペニシラン酸6′−（２−アミノ−２−〔４−アセ
トキシフエニル〕アセタミド）ペニシラノイル
オキシメチル１，１−ジオキシド塩酸塩 実施例３からの、ベニシラン酸6′−（２−アミ
ノ−２−〔４−アセトキシフエニル〕アセタミド）
ペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド
の二つの収穫物を合わせて水20mlおよび0.1N塩
酸6.7mlから製造した、冷たい（０℃）撹拌され
た混合物に加えた。撹拌を15分間続けた後、混合
物を濾過した。濾液を凍結乾燥させて、表題の塩
を0.34ｇ得た。 参考例 １ ペニシラン酸6′−（２−〔１−メチル−２−メト
キシカルボニルビニルアミノ〕−２−〔４−アセ
トキシフエニル〕アセタミド）ペニシラノイル
オキシメチル１，１−ジオキシド 30mlのジクロロメタン中の、3.5ｇのペニシラ
ン酸6′−（２−〔１−メチル−２−メトキシカルボ
ニルビニルアミノ〕−２−〔４−ヒドロキシフエニ
ル〕アセタミド）ペニシラノイルオキシメチル
１，１−ジオキシドおよび0.61ｇの４−ジメチル
アミノピリジンの溶液を撹拌したものに0.47mlの
無水酢酸を加えた。撹拌を30分間続けた後、反応
混合物を体積半分まで濃縮した。後者の溶液をそ
の後、等体積の酢酸エチルで希釈し、溶離剤とし
て１：１酢酸エチル−ジクロロメタンを用いてシ
リカゲル100ｇ上のクロマトグラフにかけた。適
当な画分を合わせて真空蒸発させ、淡橙色の泡沫
として表題化合物2.7ｇを得た。 参考例 ２ ペニシラン酸6′−（２−〔１−メチル−２−メト
キシカルボニルビニルアミノ〕−２−〔４−イソ
ブチリルオキシフエニル〕アセタミド）ペニシ
ラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド ジクロロメタン30ml中の、ペニシラン酸6′−
（２−〔１−メチル−２−メトキシカルボニルビニ
ル〕−２−〔４−ヒドロキシフエニル〕アセタミ
ド）ペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキ
シド2.12ｇと４−ジメチルアミノピリジン0.366
ｇとの溶液を撹拌し、これに塩化イソブチリル
0.314mlを加えた。30分間撹拌を続けてから、更
に75mlのジクロロメタンを加えた。この混合物を
水および飽和塩化ナトリム溶液で連続して洗浄
し、その後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ
た。溶媒を、真空蒸発によつて除去して、残留物
を、溶離剤として60：40ジクロロメタン−酢酸エ
チルを用いてシリカゲル150ｇ上のクロマトグラ
フにかけた。これによつて、表題化合物1.5ｇが
無色の泡沫として得られた。 参考例 ３ 実質上、実施例６の工程に従つて、ペニシラン
酸6′−（２−〔１−メチル−２−メトキシカルボニ
ルビニルアミノ〕−２−〔４−ヒドロキシフエニ
ル〕アセタミド）ペニシラノイルオキシメチル
１，１−ジオキシドを、塩化プロピオニル、塩化
ピバロイル、塩化ｔ−ブチルアセチル、塩化ベン
ゾイル、塩化４−メトキシベンゾイルおよび塩化
４−シアノベンゾイルで別々にアシル化した。こ
れによつて次の化合物が得られた。

【表】 ※この生成物はクロマトグラフにかけられなかつた。
参考例 ４ ペニシラン酸6′−（２−〔１−メチル−２−メト
キシカルボニルビニルアミノ〕−２−〔４−エト
キシカルボニルオキシフエニル〕アセタミド）
ペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオキシ
ド ジクロロメタン30ml中のペニシラン酸6′−（２
−〔１−メチル−２−メトキシカルボニルビニル
アミノ〕−２−〔４−ヒドロキシフエニル〕アセタ
ミド）ペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオ
キシド2.12ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン
0.366ｇの溶液を撹拌し、これにクロロ蟻酸エチ
ル0.28mlを加えた。45分間撹拌を続けた後、反応
混合物を、ジクロロメタンで希釈して100mlとし
た。こうして得た混合物を水、次いで飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、
そして真空蒸発させた。これにより2.1ｇの泡沫
が得られた。この泡沫を50mlのジクロロメタンに
再溶解させ、そして0.52mlのジイソプロピルエチ
ルアミン、続いて0.28mlのクロロ蟻酸エチルを加
えた。約10分後に、溶媒を真空蒸発によつて除去
し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。この酢酸
エチル溶液を、水、0.05N塩酸、水および飽和塩
化ナトリウムで連続して洗浄した。乾燥させた
（Na₂SO₄）溶液をその後真空蒸発させると、表
題化合物2.0ｇが泡沫として得られた。 参考例 ５ ペニシラン酸6′−（２−〔１−メチル−２−メト
キシカルボニルビニルアミノ〕−２−〔４−イソ
ブトキシカルボニルオキシフエニル〕アセタミ
ド）ペニシラノイルオキシメチル１，１−ジオ
キシド ジクロロメタン30ml中の、ペニシラン酸6′−
（２−〔１−メチル−２−メトキシカルボニルビニ
ルアミノ〕−２−〔４−ヒドロキシフエニル〕アセ
タミド）ペニシラノイルオキシメチル１，１−ジ
オキシド2.12ｇおよびジイソプロピルエチルアミ
ン0.52mlの溶液を撹拌して、これにクロロ蟻酸イ
ソブチル0.388mlを加えた。10分間撹拌を続けて
から、約20mgの４−ジメチルアミノピリジンを加
えた。30分間撹拌を続けた後、溶媒を真空蒸発に
よつて除去した。残留物を酢酸エチルに溶解さ
せ、この溶液を水、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液によつて洗浄した。この溶液を乾燥させ
（Na₂SO₄）て、真空蒸発させると、2.2ｇの泡沫
が得られた。この泡沫を、溶離剤として60：40ジ
クロロメタン−酢酸エチルを用いて、シリカゲル
75ｇ上のクロマトグラフイーによつて精製した。
これにより、1.4ｇの表題化合物を泡沫として得
た。 参考例 ６ ペニシラン酸6′−（２−〔ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ〕−２−〔４−アセトキシフエニル〕
アセタミド）ペニシラノイルオキシメチル１，
１−ジオキシド ジクロロメタン50ml中の2.23ｇのペニシラン酸
6′−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−〔４−ヒドロキシフエニル〕アセタミド）ペニ
シラノイルオキシメチル１，１−ジオキシドの溶
液を撹拌し、これに、無水酢酸0.28ml、次いで４
−ジメチルアミノピリジン0.366ｇを加えた。10
分間撹拌を続けた後、真空蒸発によつて溶媒を除
去した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、得られ
た溶液を水で洗浄した。それからこのものを、硫
酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空濃縮して表
題化合物2.0ｇを泡沫として得た。 NMRスペクトル（CDCl₃中）は、1.35−1.60
（ｍ，12H），2.25（ｓ，3H），3.40（ｄ，2H），4.38
（ｓ，2H），4.56（ｔ，1H），5.04（ｓ，2H），5.20
−5.60（ｍ，3H），5.80（ｓ，2H），6.12（ｄ，1H），
6.48（ｄ，2H），7.24（ｓ，5H），および7.30（ｄ，
2H）ppmで吸収した。 実施例 ５ ペニシラン酸6′−（２−アミノ−２−〔４−ブチ
リルオキシフエニル〕アセタミド）ペニシラノ
イルオキシメチル１，１−ジオキシド４−トル
エンスルホン酸塩 酢酸エチル75ml中の7.1ｇのペニシラン酸6′−
（２−〔１−メチル−２−メトキシカルボニルビニ
ルアミノ〕−２−〔４−ヒドロキシフエニル〕アセ
タミド）ペニシラノイルオキシメチル１，１−ジ
オキシドの溶液を撹拌して、これに４−ジメチル
アミノピリジン1.22ｇ、次いで酪酸無水物1.63ml
を加えた。20分間撹拌を続けた後、反応媒質を、
酢酸エチルで希釈して125mlとし、そして水、お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。得られ
た溶液を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そ
れから、酢酸エチル35mlおよび水１ml中の４−ト
ルエンスルホン酸／水和物1.9ｇの溶液を、撹拌
しながら、２分間に加えた。30分後に沈澱を濾過
によつて除去した後、それを酢酸エチルで洗浄
し、空気乾燥させた。それから生成物をジエチル
エーテル下で研和し、さらに乾燥させた。これに
よつて、6.2ｇの表題化合物を得た。 この生成物のNMRスペクトル（DMSO−d₆）
は、1.03（ｔ，2H），1.3−1.9（ｍ，14H），2.33
（ｓ，3H），2.4−2.8（ｍ，2H），3.1−3.9（ｍ，
2H），4.46（ｓ，1H），4.56（ｓ，1H），5.06−5.3
（ｍ，2H），5.4−5.66（ｍ，2H），5.93（bs−2H），
7.0−7.36（ｍ，4H）および7.4−7.66（ｍ，4H），
ppmで吸収を示した。 生成物のIRスペクトル（ヌジヨール・マル）
は、1790cm^-1で吸収を示した。 製法 １ ペニシラン酸6′−（２−〔１−メチル−２−メト
キシカルボニルビニルアミノ〕−２−〔４−ヒド
ロキシフエニル〕アセタミド）ペニシラノイル
オキシメチル１，１−ジオキシド 300mlのジクロロメタンに６−（２−アミノ−２
−〔４−ヒドロキシフエニル〕アセタミド）ペニ
シラン酸３水和物41.9ｇおよび水50mlを加えてか
ら、40％の水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム水溶液を用いてPHを8.5に調整した。三つの層
が得られた。上部層を除いて、硫酸ナトリウムで
飽和させてから、それをジクロロメタンで抽出し
た。抽出物を中間層および下部層と合わせ、得ら
れる混合物を真空蒸発させると、油が得られた
が、このものは、アセトンで研和すると結晶化し
た。これにより、44.6ｇの６−（２−アミノ−２
−〔４−ヒドロキシフエニル〕アセタミド）ペニ
シラン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムが得ら
れた。 上記の塩を150mlのアセト酢酸メチルに加えて
透明な溶液が得られるまで（８分）懸濁液を約65
℃に加熱した。混合物が冷えてから、固体を濾過
によつて回収した。この固体を、アセト酢酸メチ
ルで、次いでジエチルエーテルで、洗浄して、
49.25ｇの６−（２−〔１−メチル−２−メトキシ
カルボニルビニルアミノ〕−２−〔４−ヒドロキシ
フエニル〕アセタミド）ペニシラン酸テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムを得た。 ジメチルホルムアミド250ml中の47.5ｇの後者
の生成物に、０℃で撹拌しながら、同じ溶媒50ml
中の18.26ｇのペニシラン酸ヨードメチル１，１
−ジオキシドを20分にわたつて加えた。この添加
完了後10分して、反応混合物を３の酢酸エチル
に注ぎ、生ずる沈澱を濾過して除いた。この沈澱
を酢酸エチル（100ml）で洗浄し、その後、合わ
せた酢酸エチル溶液を、ブライン溶液（４×500
ml）、水（４×500ml）およびブライン溶液（２×
500ml）で引続いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。溶媒を除去した後に残る残留物を、
溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル750
ｇ上のクロマトグラフにかけた。画分（各々250
ml）２−５を合わせて濃縮して、31.2ｇの表題化
合物を得た。 NMRスペクトル（DMSO−d₆， ¹H100.1M
Hz）は、1.37（ｓ，3H），1.38（ｓ，3H），1.48
（ｓ，3H），1.57（ｓ，3H），1.76（ｓ，3H），3.14
−3.82（ｍ，2H），3.51（ｓ，3H），4.42（ｓ，1H），
4.44（ｓ，1H），4.54（ｓ，1H），5.1−5.22（ｍ，
1H），5.3−5.64（ｍ，3H），5.9（ｓ，2H），6.7
（ｄ，2H），7.14（ｄ，2H），9.02（ｄ，1H），9.24
（ｄ，1H），および9.34−9.54（bs，1H）ppmで吸
収を示した。 製法 ２ ペニシラン酸6′−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−〔４−ヒドロキシフエニル〕
アセタミド）ペニシラノイルオキシメチル１，
１−ジオキシド 乾燥アセトン50ml中の６−（２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−〔４−ヒドロキシフエ
ニル〕アセタミド）ペニシラン酸テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム9.5ｇに、ペニシラン酸ヨード
メチル１，１−ジオキシド4.78ｇを加え、反応混
合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を
真空濃縮し、残留物を、酢酸エチル／ジクロロメ
タン（１：1V：Ｖ）を用いるシリカゲル200ｇ上
のクロマトグラフにかけ、25mlづつのカツトをと
つた。画分29−49を合わせ、濃縮すると、所望生
成物6.5ｇが黄色泡沫として得られた。 NMRスペクトル（DMSO−d₆）は、1.42（ｓ，
3H），1.52（ｓ，3H），1.6（ｓ，3H），3.1−3.9
（ｍ，2H），4.45（ｓ，1H），4.58（ｓ，1H），5.08
（ｓ，2H），4.98−5.7（ｍ，4H），5.95（ｓ，2H），
6.68（ｄ，2H），7.2（ｄ，2H）および7.35（ｓ，
5H）ppmで吸収を示した。 製法 ３ ６−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−〔４−ヒドロキシフエニル〕アセタミド）
ペニシラン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム 迅速に撹拌している、６−（２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−〔４−ヒドロキシフエ
ニル〕アセタミド）ペニシラン酸1.0ｇ、ジクロ
ロメタン30mlおよび水20mlの混合物に、PH8.0と
なるまで、40％の水酸化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム水溶液を加えた。PH8.0で30分間撹拌を
続けてから、各層を分離した。水性層をジクロロ
メタンで抽出した後、合わせたジクロロメタン溶
液を乾燥させ（Na₂SO₄）、真空蒸発させた。こ
れにより、表題化合物1.1ｇを得た。 NMRスペクトル（DMSO−d₆中）は、0.70−
1.80（ｍ，34H），2.90−3.50（ｍ，8H），3.93（ｓ，
1H），5.10（ｓ，2H），5.23−5.50（ｍ，3H），6.76
（ｄ，2H），7.20（ｄ，2H），7.40（ｓ，5H），7.76
（ｄ，1H）および8.6（ｄ，1H）ppmで吸収を示
した。 製法 ４ ペニシラン酸クロロメチル１，１−ジオキシド ペニシラン酸１，１−ジオキシド4.66ｇ，ジク
ロロメタン50mlおよび水35mlの混合物を、十分な
水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（水中40
％）で処理して、PH6.0とした。ジクロロメタン
層を分離し、水性相を新しいジクロロメタン（２
×50ml）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濃縮して、ペニシラン酸
１，１−ジオキシドのテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム塩を10.1ｇ得た。 上記のペニシラン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム１，１−ジオキシドを50mlのクロロヨード
メタンに加えて反応混合物を周囲温度で一夜撹拌
した。この反応混合物を真空で濃縮して半分の体
積とし、そして溶離剤として酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いるシリカゲル200ｇ上のクロマトグラフ
にかけ、30秒毎に12mlのカツトをとつた。画分41
−73を合わせる濃縮乾燥させ、表題化合物を3.2
ｇ得た。 NMRスペクトル（CDCl₃）は、1.5（ｓ，3H），
1.66（ｓ，3H），3.42（ｄ，2H），4.38（ｓ，1H），
4.6（ｔ，1H），および5.7（dd，2H），ppmで吸収
を示した。 製法 ５ ペニシラン酸ヨードメチル１，１−ジオキシド 窒素雰囲気下に保たれた乾燥アセトン100ml中
のペニシラン酸クロロメチル１，１−ジオキシド
7.9ｇの溶液に21.0ｇのヨウ化ナトリウムを加え、
そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混
合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル150mlお
よび水150mlに溶解させた。有機層を分離して水
性層を新しい酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
を合わせ、水（１×500ml）およびブライン（１
×50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。溶媒を除去すると、表題生成物、融点100−
102℃が10.5ｇ得られた。 NMRスペクトル（CDCl₃）は、1.55（ｓ，
3H），1.68（ｓ，3H），3.5（ｄ，2H），4.4（ｓ，
1H），4.65（ｔ，1H），および6.0（dd，2H）ppm
で吸収を示した。 製法 ６ ジメチルマロン酸のモノベンジルエステルモノ
酸塩化物 ジメチルマロン酸のモノベンジルエステル1.0
ｇ，塩化チオニル1.0mlおよびジクロロメタン15
mlの混合物を、室温で１時間撹拌してから、４時
間加熱して還流させた。それから、真空蒸発によ
つて揮発性成分を除去して表題化合物を得て、こ
のものを、式の化合物のアシル化に直接使用し
た。 製法 ７ ジメチルマロン酸のモノベンジルエステル 75mlのベンジルアルコール中の3.12ｇ（4.8ミ
リモル）の85％水酸化カリウムの溶液を、ベンジ
ルアルコール75ml中のジメチルマロン酸ジベンジ
ル15.0ｇに加えた。こうして得られる溶液を60時
間撹拌し、エチルエーテル1.5リツトルを加え、
そして得られる混合物を水100mlづつで２回抽出
した。合わせた水性層をエーテル100mlで洗浄し
た。この水性層に、100mlのエチルエーテルを加
えて、混合物を6N塩酸で酸性化してPH2.5とし
た。エーテル層を分離して水性相を再びエーテル
で抽出した。エーテル抽出物を乾燥させ
（Na₂SO₄）、溶媒を蒸発させると、生成物が無色
の油として8.6ｇ（81％）得られた。 製法 ８ ジメチルマロン酸ジベンジル 4.0ｇの水酸化ナトリウムを含有する水75mlに
０℃で、17.0ｇ（0.05モル）の硫酸水素テトラブ
チルアンモニウムを加え、混合物を15分間撹拌し
て、あたため、そしてマロン酸ジベンジル14.2ｇ
（0.05モル）および沃化メチル6.6ml（0.10モル）
を含有するクロロホルム100mlを加えた。この混
合物（はじめのPH＞12）を30分間撹拌すると、そ
の時点で混合物はPH約８であつた。10分間撹拌を
続け、有機相を分離した。この有機層に、別の、
水75ml中の水酸化ナトリウム4.0ｇ、硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム17.0ｇおよび沃化メチル
6.6ｇの装入材料を加えた。こうして得られる混
合物を室温で30分間撹拌し、クロロホルム層を分
離して乾燥させ（Na₂SO₄）、真空濃縮した。こ
の結果生ずる残油を500mlのエチルエーテルで研
和し、得られる固体を濾過し、エーテルで十分に
洗浄し、そして濾液と洗浄液を蒸発させると、
15.0ｇ（96％）の生成物が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の薬学的に活性な化合物、およびその薬学的に許
   容し得る酸付加塩。 〔式中、R²は、炭素原子１ないし６個を有す
   るアルキル基〕。 ２ R²がイソプロピルである特許請求の範囲第
   １項の化合物。