JPH0251436B2

JPH0251436B2 -

Info

Publication number: JPH0251436B2
Application number: JP57225773A
Authority: JP
Inventors: Jon Jashisu Baitootasu; Suteiibun Kerotsugu Maikeru
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1981-12-22
Filing date: 1982-12-22
Publication date: 1990-11-07
Also published as: JPS58116486A; ZA829372B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌剤として効力のある新規化合物に
関する。詳細には、ペニシリンカルボキシル基及
び／又は特定のベーターラクタマーゼ阻害物のカ
ルボキシル基がエステル化された特定の１，１−
アルカンジオールジカルボキシラートのモノエス
テル及びジエステル類に関する。ペニシラン酸１，１−ジオキシド（サルバクタ
ム）は米国特許4234579から、効果的なベータ−
ラクタマーゼ阻害物であり抗菌剤であることが知
られている。米国特許4244951において、サルバクタムが、
既知の抗菌性ペニシリン類とメタンジオールによ
り互いに結合した式（）のビス−エステルにつ
いて記載している。式中R₁は既知の抗菌性ペニシリン類の特定ア
シル基である。例えば、R¹は２−アミノ−２−
フエニルアセチル又は２−アミノ−２−（ｐ−ヒ
ドロキシフエニル）アセチルで表わす事が出来
る。 1982年８月３日発行の米国特許4342772におい
てペニシリン類と、例えばペニシラン酸１，１−
ジオキシド、クラブラン酸、６−ベータ−ハロペ
ニシラン酸の如き、ベータ―ラクタマーゼ阻害物
を１，１−アルカンジオール基で連結した類似化
合物について記載されている。共に係属中の特許出願第300421号（1981年９月
９日出願、同じ譲受人に譲渡された）には式
（）の化合物が記載されている。式中R₁及びR₂は特定のアルキル又はアルコキ
シ基である。アンピシリン、６−〔Ｄ−（２−アミノ−２−フ
エニルアセトアミド）〕−ペニシラン酸は米国特許
第2985648号に記載されている。アモキシシリン、
６−〔Ｄ−（２−アミノ−２−〔ｐ−ヒドロキシフ
エニル〕アセトアミド）〕ペニシラン酸は米国特
許第3192198号及び再発行第28744号中に記載され
ている。アモキシシリンのｐ−アシル誘導体は米
国特許第2985648，3520876，及び4053360号中に
記載されている。２−ベータ−アセトキシメチル−２−アルフア
−メチル−ペナム−３−アルフア−カルボン酸
１，１−ジオキシドは米国特許第4256733号中に
ベータ−ラクタマーゼ阻害物として有益であると
記載されている。２−ベータ−クロロメチル−２−アルフア−メ
チルペナム−３−アルフア−カルボン酸１，１−
ジオキシドは英国特許出願第2070592号中にベー
タ−ラクタマーゼ阻害物として記載されている。６−ベータ−ヒドロキシメチルペニシラン酸
１，１−ジオキシドと１，１−アルカンジオール
とのビス−エステルは米国特許第4342768号中に
記載されている。６−アルフア−ヒドロキシメチルペニシラン酸
１，１−ジオキシドの対応する誘導体は同一の譲
受人に譲渡された、ともに係属中の特許出願第
338794号（1982年１月11日提出）中に記載されて
いる。６−アミノアルキル−ペニシラン酸１，１
−ジオキシドベータ−ラクタマーゼ阻害物は同
一譲受人に対して譲渡されたともに係属中の特許
出願第383324号（1982年６月14日提出）中に記載
されている。本発明は抗菌剤である式（）の化合物及び特
定の、その中間体を提供する。式（）の抗菌性
化合物はホニユウ類の胃腸管から効率よく吸収さ
れ、速やかに、ペニシリン、PCOOH、及び／又
はベータ−ラクタマーゼ阻害物、BCOOH、又は
それぞれの塩に分解される。上述の本発明の化合
物は次式の化合物又は医薬として適当なそのカチ
オン塩又は酸付加塩である。１式〔式中Ａは（C₁−C₁₂）アルキレン、（C₁−C₁₂）
アルキリデン、（C₃−C₇）シクロアルキレン、フ
エニレン、ナフタレン、

【式】

【式】あるいはフエニルまたはカルボキシで置換された上述のアルキレンまたはアルキ
リデンであり； R³はＨまたは（C₁−C₃）アルキルであり、Ｒ
およびR¹は異るものであり、ＲはＰまたはＢであり、 R¹はＰまたはＢであり；Ｐは式（（式中R²はＨ、

【式】 C₆H₅OCH₂COまたは

【式】（Q¹は、Ｈ、NH₂、N₃、ベンジルオキシカル
ボニルアミノ、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノまたは１−メチル−２−メトキシカル
ボニルビニルアミノであり；R⁴はＨ、OH、（C₂
−C₇）アルカノイルオキシ、（C₂−C₇）アルコキ
シカルボニルオキシまたはR⁵C₆H₄COO〔式中R⁵
はＨ、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキ
シ、Ｆ、Cl、BrまたはCNである〕である）であ
る））であり；Ｂは式

【式】または（式中、ＹがＨの場合、X¹はＨ、CH₂OHまた
はCH（R⁸）NH₂〔式中R⁸はＨまたはCH₃である〕
であり；ＹがClまたはCH₃COOの場合、X¹はＨ；およ
び X³はCl、BrまたはＩである）である〕式（）の医薬として活性な化合物及び塩は次
の如きものである。Ｒ及びR¹の１ツはＢ、他はＰで、R²とR⁴は上
述で明示したものであり、Q¹はＨ又はNH₂であ
る。このような、良好な抗菌剤としては、R²は

【式】すなわち、R¹がＨの式（）の化合物である。特に良好なＡは（C₁−C₁₂）アルキレン、（C₁
−C₁₂）−アルキリデン、（C₃−C₇）シクロアルキ
レン、又はフエニレンである。式（）の特に良
好な化合物はＡが（CH₂）ｍ、

【式】シクロヘキシレン、フエニレンでｍが１−８、ｘとｙが各々０又は１−
６、R⁶がＨ又は（C₁＝₄）アルキル、R⁷が
（C_1-4）アルキルの化合物である。更に、特に良好なＡは（CH₂）₂、（CH₂）₃、
（CH₂）₄、（CH₂）₈、Ｃ（CH₂）₂、１，４−フエニレ
ン、トランス−１，４−シクロヘキシレンであ
る。本発明の化合物から誘導される特に良好なカル
ボキシル酸、BCOOHは６−ベータ−ブロモペニ
シラン酸、クラブラン酸及び式の１，１−ジオキソ酸である。（式中のＹ及びX¹
は上述で明白なもの）。特に良好なＢは、式（）のカルボン酸から誘
導した化合物で、ＹがＨ、X¹がＨ又はCH₂OHの
ものであり、特に良好なものは、Ｙ及びX¹が両
者Ｈのもの、すなわちペニシラン酸１，１−ジオ
キシドから誘導したものである。式（）の本発明の化合物においてR²が４−
R⁴C₆H₄CH（Q¹）COの化合物では特に良好なR⁴はＨ、OH、アセトキシ、ｔ−ブ
チルカルボニルオキシ、イソブチロキシカルボニ
ルオキシである。価値ある本発明の化合物中、特に良好なQ¹は
Ｈ、NH₂、N₃、ベンジロキシカルボニルアミノ、
１−メチル−２−メトキシカルボニルビニルアミ
ノであり、特に本発明の抗菌剤においてはＨ又は
NH₂が良好である。ここに示す他の良好な化合物は式（）の化合
物である。式中R¹はＨ、（C₁−C₄）アルキル、ベンジル、
CH₂Cl、CH₂I又はカチオン形成カルボン酸塩で
ある。カチオンの特に良好なものは、テトラブチ
ルアンモニウム、アルカリ金属カチオンである。
良好なアルカリ金属カチオンは、ナトリウム及び
カリウムである。本発明の特に良好な化合物は、R³がＨの化合
物である。Ｐ又はＢ残基の１ツを有する本発明の化合物は
上述の如く中間体として価値があるし、そこに含
まれる特定のペニシリン又はベータ−ラクタマー
ゼ阻害物のための活性な前駆薬として価値があ
る。さらに、Ｂ及びＰ残基の両者を有する本発明の
化合物は、中間体として、有益であるのみなら
ず、抗菌剤として有益であり、ホニユウ類の胃腸
管中に効率よく吸収され、速やかに、ペニシリ
ン、ベータ―ラクタマーゼ阻害物に、ほゞ当量
に、分解する。上述の如く、Ｐ及びＢ残基の一ツ
又は両者にアミノ基を有する式（）の化合物
は、酸付加塩を製する事が出来る。医薬として適
当な酸による塩は、本発明に包含される。例え
ば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエ
ン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸、フ
マール酸塩、グルコン酸塩、サツカリン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸
塩、Ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフ
タレンスルホン酸塩である。本発明は次式で代表されるペニシラン酸誘導体
に関連する。ペニシラン酸誘導体において、二環性骨核に対
する置換基の点線（……）の結合は、母核面の下
側にある事を示している。このような置換基はア
ルフアー配位と言われる。反対に、二環性骨核に
対する置換基の巾広な線（〓）による結合は、そ
の置換基が母核の上側にある事を示しており、ベ
ータ―配位と言う。二環性骨核に対し、置換基が
実線で結合（−）する場合は、置換基がアルフア
ー配位とベータ―配位の両者であり得る事を示し
ている。本発明の式（）−（）の化合物は式HOOC
−Ａ−COOHで示されるジカルボン酸ジエステ
ル（Ａは前述で明白なもの）と言う事が出来る。
例えば、R⁴が水素、Q¹がNH₂，Ａが（CH₂）₂で
ある式（）の化合物は６−（２−アミノ−２−
フエニルアセトアミド）ペニシラノイルオキシメ
チル１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチ
ルスクシナートと表わされる。R⁴がヒドロキシ、
Ａが（CH₃）₂C，Q¹がアジドである式（）の化
合物は６−〔２−アジド−２−（Ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラノイルオキシメ
チル１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチ
ルジメチルマロナートと表わされる。R¹がベン
ジル、R₃がＨ、Ａが（CH₂）₃である式（）の化
合物は、ベンジル１，１−ジオキソペニシラノイ
ルオキシメチルグルタラートと表わされる。さらに、本表示を通じ、上述の如く、R²が置
換基（R⁴とQ¹は上述で明白なもの、ただし、Q¹は
Ｈ以外のもの）である。ペニシリン残基、Ｐを有する本発明の化
合物において、特に示してある場合を除き、その
置換基はＤ−配位を取るものと理解されたい。式（）の化合物は、エステル合成における分
野での、多くの既知の方法で製する事が出来る。
しかしながら良好な方法として、カルボン酸塩と
ハロメチルエステル（「ハロ」とは脱離基であり、
良好なものはCl，Br，Ｉ，CH₃SO₂O，ｐ−
CH₃C₆H₄SO₂Oである）との縮合による塩形成で
ある。例えば、四種類の一般法を以下に示す。こ
の場合、R³はＨ，ＲはＰ，R¹はＢ，ＰはＱはN₃，C₆H₅CH₂OCONH，ｐ−
NO₂C₆H₄OCONH又はＢはＭは、カルボン酸塩形成カチオンでNa，Ｋ，Ｎ
（C₄H₉）₄カチオンである。Ｘは上述で明白なもの
である。上に示した各々の反応において、アミノ基を保
護した式（）′の生成物はカルボン酸塩とハロ
メチルエステルを、ほゞ当量用い極性溶媒中0゜〜
80℃（25℃〜50℃が良好）で反応せしめて製す
る。上述では当量の反応物を用いたが、カルボン
酸塩も、ハロメチルエステルも10倍過剰まで用い
る事が出来る。本反応には、種々の溶媒を用いる
事が出来るが、反応時間を短縮するため比較的極
性のある溶媒を用いた方が有利である。用いられ
る典形的な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチ
ル、ジクロロメタン、アセトン、ヘキサメチルホ
スホリツクトリアミドである。反応が完了するの
に必要な時間は、種々の因子、例えば反応物の性
質、反応温度、溶媒等により変化する。25℃で、
10分〜24時間にて一般に反応を行う。目的とする、アミノ基を保護した式（）′の
化合物は、当業者に良く知られた方法で単離す
る。例えば、反応混合物を、水に不溶の溶媒、例
えば酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、等に溶かし、水及び食塩水で洗浄し、乾燥す
る。溶媒を留去して式（）′の中間体を得る。
もし必要ならシリカゲルによるクロマトグラフイ
ーで精製する。中間体（）′からアミノ保護基を除去するに
は、当業者に良く知られた方法で行う。例えば、
Gross等の“The peptides，Analysis，
Synthesis，Biology”，Academic Press社、
New York，N.Y.，Vol，３，1981参照。しか
しながらベータ―ラクタム環とエステル結合の不
安定性を考慮に入れるべきである。例えば、Q¹
が１−メチル−２−メトキシカルボニルビニルア
ミノである場合、保護基の（１−メチル−２−メ
トキシカルボニルビニル）は式（）′の化合物
―当量の強酸、例えば塩酸と反応不活性溶媒中―
10〜30℃で反応せしめて除去する。典形的な方法
では、エナミン中間体は、水性アセトン中―当量
の塩酸と反応せしめる。反応は一般に、短時間例
えば、１時間以内で完了する。次にアセトンを真
空下留去し副生成物のアセト酢酸メチルをエーテ
ルで抽出して除去し、凍結乾燥し式（，Q¹＝
NH₂）の化合物を塩酸塩として得る。 Q¹がアジド、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、４−ニトロ―ベンジルオキシカルボニルアミ
ノである式（）の中間化合物は接触水素添加
で、一般に用いられる反応条件下で反応せしめ
て、対応するアミノ化合物（，Q¹＝NH₂）に
変換できる。上述の中間化合物を、水素ガス下又
は窒素あるいはアルゴンガスの如き不活性ガスと
混合した水素ガス下触媒の存在下で撹拌下又は振
とうする。この場合、都合のよい溶媒はメタノー
ル、イソプロパノールの如き低級アルカノール；
テトラヒドロフラン、ジオキサンの如きエーテル
類；酢酸エチル、酢酸ブチルの如き低分子量エス
テル類；ジクロロメタン、クロロホルムの如き、
クロル化炭化水素；水及びそれらの混合物であ
る。しかし出発物質が可溶な条件を選ぶのがふつ
うである。接触水素添加は一般に、０〜60℃で、
１〜10気圧（３〜４気圧が良好）にて行う。反応
に用いる触媒は、この種の当業者で既知の型の触
媒を用いる。例えば、ニツケル；及び、パラジウ
ム、白金、ロジウムの如き貴金属である。触媒は
一般に、中間体（）の重量の0.5〜５倍の量を
用いるが、1.0倍が良好である。一般には、触媒
は不活性の担体と懸濁するのが便利である。特に
都合の良い触媒は炭素の如き、不活性担体と、パ
ラジウムを懸濁させたものである。 R²が

【式】C₆H₅OCH₂CO又はであり、 Q¹がＨである式（），（）の化合物の如く
ペニシリン残基Ｐを含み、Ｂ残基にアミノ基を有
しない、本発明の化合物は上述と同様の方法で製
造するが、もちろん、この場合には、上述最終工
程のアミノ保護基の除去は必要でない。本発明の式（）の化合物を含む残りの全ての
ベータ―ラクタマーゼ阻害物は対応する出発物質
を用いて上述の方法を用いて製するが、このうち
Ｂが式：

【式】（式中、ＹはＨ，X¹はCH（R⁸）NH₂，R⁸はＨ
又はCH₃である）の化合物は除外される。この残
基を有する式（）の化合物の良好な製造法は、
例えば、６−アルフアー（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチル）ペニシラナート１，１−ジオ
キシドの如きアミノ保護化したベータ―ラクタム
化合物を用いて反応せしめる。この化合物を塩
BCOOM、（ＭはNa，Ｋはテトラブチルアンモニ
ウム）に変換し、次に上述の如く、例えば、式
（）′の中間体又は式：XCH（R³）OCOA―
COOR¹の化合物と反応せしめる。次にアミノ保
護基を除去し、（例えば、上述の接触水素添加に
より除去）、目的とする、X¹がCH（R²）NH₂の、
医薬として活性のある化合物を製造する。生成物
が式：（式中、R²はＨ又は

【式】である場合は、ペニシリン残基に存在するアミノ
保護基は、同時に除去できる。ＱがNH₂である（）の抗菌性化合物の他の
製造法は式：（式中の、R⁹はQ²又は

【式】R²はアジドベンジルオキシカルボニルアミノ又はｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ；R¹⁰はＨ，Cl，Br，
Ｉ；R″はCl，Br又はＩである）の中間体を用い
て行うものである。中間体（）を上述の化合
物（）のアジド又はベンジルオキシカルボニル
アミノ化合物の接触水素添加法を用いて、水素添
加を行い、Q²，R¹⁰，R¹¹置換基を同時に接触水
素化分触してQ¹がNH₂の、本発明の式（）の
化合物を製造する。中間体（）は上述の（）′の化合物を製
する場合に用いた方法を用い、非置換１，１―ジ
オキソペニシラン酸、その塩、又は式（）′，
（）″あるいは（）の誘導体の代りにR¹⁰，
R¹¹―置換１，１―ジオキソペニシラナートを用
いて製造する。 R¹⁰，R¹¹―ジ置換１，１―ジオキソペニシラ
ン酸及びその塩の製造法に関しては、米国特許
4234579、米国特許4342772及びベルギー特許番号
882028に記載されている。 R⁴がアシルオキシ又はアルコキシカルボニル
オキシである本発明の化合物は、上述の如く、例
えば６―アミノペニシラン酸を適当とする式：（式中Q¹は上述で定義したもの、R⁴はホルミ
ルオキシ、アルカノイルオキシ、又はアルコキシ
カルボニルオキシ）の酸化合物又はそのカルボキ
シル活性化誘導体とのアシル化反応により、米国
特許4053360に記載された方法により製する事が
出来る。一方式（）′及び式（），（）で
R⁴がヒドロキシの化合物、上述の如く、式
（′、R⁴＝OH）の化合物をアシル化し、次にア
ルコキシカルボニル化して、対応する、R⁴がホ
ルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アル
コキシカルボニルオキシ、又はR⁵C₆H₄COOであ
る式（）の化合物を製する事が出来る。 R⁴がヒドロキシQ¹が上述で定義したものであ
る式、（）′の中間体のアシル化又はアルコキシ
カルボニル化反応は例えば、上述の式（）′の
化合物を適当な酸クロライド又は酸無水物あるい
は、混合酸無水物と反応せしめて行う事が出来
る。反応はふつう反応不活性溶媒系の存在下で行
う。典形的には、0.5〜2.0モル当量（１当量が良
好である）の酸クロライド又は酸無水物を、R⁴
がヒドロキシである式（）の化合物と、反応不
活性溶媒中三級アミンの存在下、―10〜30℃にて
反応せしめる。本アシル化に用いる事の出来る反
応不活性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン
の如き、クロル化炭化水素；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランの如きエーテル類；酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、の如き低分子量エステル類；ア
セトン、メチルエチルケトンの如き低分子量脂肪
族ケトン類；Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドンの如き三級アミン；アセトニ
トリル；及びそれらの混合物である。三級アミン
は、酸クロライド又は酸無水物に対して当量用い
る。典形的な三級アミンはトリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンを用いる
事が出来る。ｎが１である式（）の抗菌性化合物の製造に
おける有益な中間体であると同時に、R¹がＨ又
は、Na，Ｋの如きアルカリ金属カチオンである
式（）のカルボン酸及びその塩はベータ―ラク
タマーゼ阻害物、BCOOH又はペニシリン、
PCOOH（Ｂ及びＰは、上述で定義したもの）の
有益な前駆薬である。遊離のアミノ基を含む式（）の化合物は酸付
加塩を形成する。これらの酸付加塩は本発明の範
囲内にある。上述の酸付加塩はペニシリン化合物
における常法に従つて、例えば適当な溶媒（水、
酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノー
ル、ブタノール）中の式（）の化合物の溶液を
化学量論的な量の酸と反応せしめて製する。もし
塩が沈澱したら過して得る。一方溶媒の留去又
は、水溶液の場合凍結乾燥により得る事が出来
る。特に良好なものは硫酸塩は、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、パモエート、過塩素酸塩、スルホサルチル酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−トルエンスルホ
ン酸塩、２−ナフチレンスルホン酸塩、である。式（）の化合物、及びその塩はペニシリン化
合物における常法により精製できる。例えば、再
結晶、クロマトグラフイー等であるがベータ―ラ
クタム環素及びエステル結合の不安定性に注意を
支払わねばならない。本発明の式（）の化合物は、ベータ―ラクタ
マーゼ阻害残基、Ｂを有しており上述の如く、接
触水素添加の条件に対して十分に安定ではない。
例えば、Ｂが、

【式】又は

【式】（式中のX³はCl，Br，Ｉ）の化合物である。
上述のＢ残基を含む本発明の（）を製造するた
めの特に良好な方法は緩和な加水分解又は、以下
に示す如く緩和な還元法により除去の出来る保護
基の使用である。式中のＡ，Ｂ，R⁴は上述で定義したもの、Ｍ
はカチオン、特にナトリウム、カリウム、テトラ
ブチルアンモニウム；R¹²は緩和な加水分解又は
還元法により除去の出来る保護基である。適当な
基の例としてはトリフエニルメチル及び式：（式中R¹³は炭素数１〜３のアルコキシ、又は
NH₂）である。一方式（）の化合物は接触水素添加に対して
不安定であり、以下の方法で製する事が出来る。式中のＡ，Ｍ，R¹²は上述で定義したものであ
り、Ｂは上述のベータ―ラクタマーゼ阻害化合物
残基である。この場合接触水素添加反応条件に不
安定なものが良好である。R¹⁴は例えば、Ｐ―
NO₂C₆H₄CH₂，R^aR^b，R^cSi又は、R^a，R^b，R^c
SiCH₂CH₂（R^a，R^b，R^cは各々炭素数１〜12のア
ルキル、アリール、炭素数５〜８のアラルキルで
ある）の如き緩和な加水分解又は還元により除去
の出来るカルボキシ保護基である。従来の文献の記載の如く（上述）、本発明の化
合物の合成における出発物質として用いた多くの
ベータ―ラクタマーゼ阻害化合物は既知物質であ
る。６−アルフア―ヒドロキシメチルペニシラン
酸１，１−ジオキシドはベンジル６，６−ジブロ
モペニシラナートを反応不活性溶媒中、―70〜―
20℃でｔ―ブチルリチウム又はヒーブチルマグネ
シウムクロライドと反応せしめて製造する。次
に、出来たエノラートをホルムアルデヒドと反応
せしめ、ベンジル６―ブロモ―６―ヒドロキシメ
チルペニシラナート異性体混合物を単離する。こ
れをｍ―クロロ過安息香酸の如き、有機過酸を用
いて対応する１，１―ジオキシドに酸化せしめ
る。単離パラジウム―炭酸カルシウム触媒の存在
下、接触水素添加し目的の６―アルフア―ヒドロ
キシメチルペニシラン酸スルホンを得る。上述の如く、６―ベータ―ヒドロキシメチルペ
ニシラン酸スルホンは米国特許第4342768号
（1982年８月３日発行）中に記載されている。６―アミノメチル―及び６―（１―アミノ）エ
チルペニシラン酸１，１―ジオキシドの製造法も
ベンジル６，６―ジブロモペニシラナートを出発
物質として反応を行う。エーテル溶媒中、１当量
のメチルマグネシウムブロマイドと―100〜―50
℃で短時間にて反応せしめる。出来たモノグリニ
ヤー試薬を0.5当量のベンジルオキシカルボキサ
ミドメチルアセテート又は１―ベンジルオキシカ
ルボキサミドエチルアセテートと上述と同じ反応
温度で0.5〜２時間反応せしめ、エピマーの混合
物、例えば、ベンジル６―ブロモ―６―ベンジル
オキシカルボニルアミノメチルペニシラナートを
得る。これを次の工程にて反応せしめるか又は、
混合物をカラムクロマトグラフイーにて分離す
る。次の工程において、臭素原子を除去、例えば
水素化トリ―ｎ―ブチルスズにより脱ハロゲン化
を行い、場合により少量のフリーラジカル開始剤
（２，2′―アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）
の存在下でベンゼン又はトルエンの如き炭化水素
溶媒中60〜100℃で反応せしめて、臭素原子を除
去する。次に６―ベータ―ベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチルペニシラナートエステルを結晶
化して（エピマー混合物を出発物質として用いる
場合）、母液の留去、残サのクロマトグラフイー
により６―アルフアエピマーを得る。エピマーの
スルフイドを、例えば、６―ヒドロキシメチルペ
ニシラナートで記した如くスルホンに酸化し、常
法によりベンジル保護基を除去する。本発明の抗菌性化合物の塩を治療に用いる場
合、医薬として適当な塩を用いる必要がある。し
かし、それ以外の塩を種々の目的に用いる事が出
来る。これらの目的とは、特定の化合物の単離精
製、医薬として適当な塩と、その非塩物質の間の
相互変換である。この活性はペニシリン化合物における基本法に
より検定する。例えば、上述の（）の化合物を
マウスに病原菌の培養物を腹腔内接種して感染さ
せた後に投与する。マウスが１〜10倍のLD₁₀₀
（LD₁₀₀：標準マウスの100パーセントが死亡する
ための最少接種量）を受けるような感染程度を設
定する。検定の終りに、細菌を感染させ、本発明
の化合物を投与して生き残つた数を数えて化合物
の活性を調べる。式の化合物は、経口（p.o）
及び皮下注射（s.c.）で投与出来る。本発明の抗菌性化合物のインビボ（in vivo）
の活性は、ヒトを含むホニユウ類に経口及び非経
口的に投与する事により、細菌感染を制御するの
に適当である。これらの化合物はヒトが感染しや
すい細菌によつて引き起こされる感染の制御に有
益である。例えば、R⁴が水素以外の式（，Q¹＝NH₂）
の化合物はホニユウ類に、経口及び非経口投与す
ると、６―（２―アミノ―２―〔４―ヒドロキシ
フエニル〕アセトアミド）ペニシラン酸（アモキ
シシリン）及びペニシラン酸１，１―ジオキシド
（サルバクタム）に分裂する。そこでサルバクタ
ムはベータ―ラクタマーゼ阻害物として機能し、
アモキシシリンの抗菌性を高める。同様にR⁴が
Ｈである式（）の化合物は６―（２―アミノ―
２―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸（アン
ピシリン）とサルバクタムに分裂する。このよう
に、式（）の抗菌性化合物はペニシリン、
PCOOH及びBCOOHのほぼ当量混合物、例え
ば、Q¹がNH₂及びR⁴がOHである化合物（）
に対して、アモキシシリン及びサルバクタムの
１：１混合物又はR⁴がＨの対応する化合物に対
するアンピシリン及びサルバクタムの１：１混合
物により影響を受けやすい細菌の制御に使用され
る。このような細菌の例としては、エツシエリチ
アコーリ（Escherichia coli）及びスタフイロ
コツカスアウレウス（Staphylococcus aureus）
の菌株である。 Q¹又はX¹中に遊離のNH₂を有する本発明の式
（）の化合物の医薬として適当な酸付加塩は、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、
サクシン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
グルコン酸塩、サツカリン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ―トルエンスルホン酸塩、ｐ―クロロ
ベンゼンスルホン酸塩、２―ナフタレンスルホン
酸塩である。特定の菌株エツシエリチアコーリ（Escheri
―chia coli）又はスタフイロコツカスアウレ
ウス（Ssaphylococcus aureus）が、本発明の治
療用化合物又はその混合物に感応するかどうかを
決定するために、従来から報告されているインビ
ボ（in vivo）における検定を行う事が出来る。
又は、例えばアモキシシリン及びサルバクタムの
１：１混合物又はアンピシリン／サルバクタムの
最少阻害濃度（MIC）を測定する事が出来る。
MICは抗生物質力価検定における国際共同研究
（Ericcson，SherrisによるActa Pathologica et
Microbiologa Scandinav，Supp.217，Ｂセクシ
ヨン：64―68〔1971〕）により報告された方法で測
定する事が出来る。これは、脳、心臓浸出液
（BHI）―寒天及び接種物応答法を用いるもので
ある。一晩、菌を成長させた試験管を基準接種物
として使用するため100倍に希釈する（寒天表面
上に20000〜10000細胞数／0.002mlを接種、20ml
BHI寒天／シヤーレ）。検定化合物の二倍希釈液
12本を用いるが検定化合物の初期濃度は
200mcg／mlにする。37℃で18時間後、プレート
を読みとる場合単一コロニーは無視する。検定微
生物の感応性（MIC）は、肉眼で決定する完全
な成長阻害を起す事の出来る最低濃度として表わ
される。ヒトを含むホニユウ類で、抗菌性のある化合
物、その塩、を用いる場合、化合物は単一で、あ
るいは他の抗生物質及び／又は医薬として適当な
担体又は希釈剤と混合して投与できる。上述の担
体、希釈剤は投与の方法にもとずいて選ばれる。
例えば経口投与では本発明の抗菌化合物を錠剤、
カプセル、ローゼンジ、トローチ、粉末、シロツ
プ、エリキシル、水剤、懸濁液の形で基本的な製
薬法にもとずいて用いる事が出来る。活性成分の
担体に対する比は一般に活性成分の化学的性質、
溶解性、安定性、企図する投与量に依存する。経
口使用のための錠剤の場合、一般に用いる担体は
乳糖、クエン酸ナトリウム、リン酸塩である。又
錠剤には、デンプンの如き崩壊剤、ステアリン酸
マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク
の如き潤滑剤を用いる。カプセルとして経口投与
する場合、有益な希釈剤は、乳糖、分子量2000〜
4000のポリエチレングリコールの如き、高分子量
ポリエチレングリコールである。懸濁液を経口に
用いる場合、活性成分を乳化剤、懸濁剤と混合す
る。必要なら甘味剤、香料を加える事が出来る。
筋肉注、腹腔内注、皮下注、静脈注の如き、非経
口投与には活性成分の無菌水溶液を製し、PHを調
節して、緩衝化する。静脈注の場合溶解物の全濃
度は等張となるようにしなくてはならない。上述の如く、本発明の抗菌性化合物は、ヒトに
投与するが、この場合投与量は臨床的に用いられ
ている他のペニシリン抗生物質とあまり差がな
い。医師はヒトへの投与量を決定するが、患者の
年令、体重、感受性、病気の症状の程度により変
化する事が期待される。本発明の抗菌性化合物は、１日に体重１Kgにつ
き20〜100mgで経口投与する。非経口的には、１
日に10〜100mg／Kg体重の投与量を分散して投与
する。ある場合には、その範囲を越えて投与する
必要があるかもしれない。本発明の化合物と従来のメタンジオールのビス
エステル化合物との薬理学的比較試験結果を以下
に示す。試験方法 80−100gの非近交系スプラグド―リーラツト
をを使用して薬理学的データを得た。試験化合物
は、１つの化合物について５匹のラツトに10また
は20mg／Kgの化合物を含む0.5mlの水性懸濁液と
して経口投与した。示された時間に血液サンプルを取り、異なる生
物検定にかけてアンピシリンおよびスルバクタム
ペニシラン酸１，１−ジオキシドレベルを測定し
た。アンピシリン生物検定には、アンピシリンに
は感受性があるが100μg／mlの高濃度のβ−ラク
タマーゼ阻害剤に対しては感受性がない（β−ラ
クタマーゼを含まないので）サルシナ・ルテア
（Sarcina lutea）（ATCC 9341）を使用した。こ
の微生物はアンピシリンとスルバクタムあるいは
他のβ−ラクタマーゼ阻害剤との組合せによる相
乗効果を示さない。標準曲線はアンピシリンレベ
ル４，２，１，0.5，0.25および0.125μg／mlの正
常血清でつくつた。滅菌されたフイルターペーパ
ーデイスクに25ラムダ容量のサルシナ・ルテアを
のせた。検定プレートはシードアガール（デイフ
コ）を使用して調製した。サルシナ・ルテアを一
晩培養したものを１：100に希釈し、この希釈液
１mlを12/12インチのプラスチツクプレート中100
mlの寒天に加えた。各プレートを次いで37℃に18
時間インキユベートして、各帯状域を測定した。アモキシシリンとペニシリンＶの生物検定は
各々のペニシリンについてつくられた標準曲線を
使用して上述と同様の方法で行なつた。スルバクタムの測定は、アンピシリンまたはス
ルバクタム単独の高濃度に対するパスツレラ・ヒ
ストリテイカ（Pasteurella histolytica）
（59B010）の非感受性にもとづいている。しかし、その耐性はβ−ラクタマーゼを介して
いるので、パスツレラ・ヒストリテイカの培養物
はアンピシリンとスルバクタムの組合せに対して
相乗的に反応する。標準曲線はアンピシリンに対
して上述したと同様の方法でつくつた。検定プレ
ートは、パスツレラ・ヒストリテイカの一晩培養
物１mlを、50μg／mlのアンピシリンと５％滅菌
牛血液を加えておいたミユーラー−ヒントン
（Mueller―Hinton）寒天100mlに加えることによ
つてつくつた。これらのプレートを37℃で約18時
間インキユベートし、その後、各帯域を測定し
た。６−β−ヒドロキシメチルペニシラン酸１，１
−ジオキシドと６−α−アミノメチルペニシラン
酸１，１−ジオキシドの測定は同じ方法で行つ
た。結果は下表にまとめてある。

【表】

【表】以下の実施例及び製造例は、例示のためにのみ
示してある。核磁気共鳴スペクトル（NMR）は
重クロロホルム（CDCl₃）、重ジメチルスルホキ
サイド（DMSO―d₆）中の溶液で測定し、ピー
クの位置は、テトラメチルシランから低磁場ppm
で記載してある。次の略号をピーク形に対して用
いる。bs、巾広単線；ｓ、単線；ｄ、二重線；
ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線。参考例１ジカルボン酸のモノベンジルエステルＡトランス―１，４―シクロヘキサンジカルボ
ン酸モノベンジルエステル 20mlのtert―ブタノール（温）に溶かした1.0g
（2.8ミリモル）のジベンジルトランス―１，４―
シクロヘキサンジカルボキシラートの溶液に、10
mlのtert―ブタノールに溶かした1.9gの水酸化カ
リウムの溶液を加える。室温で１晩撹拌後、懸濁
した混合液を留去し水に溶かしてPH5.3にする。
30分後希塩酸でPH5.25にし、沈澱した固形物を
過して取り再び希炭酸水素ナトリウム水に溶か
す。これをPH5.25にして沈澱物を得る。精製した
モノエステルは¹H―NMR（DMSO―d₆）ppmで
は１，１―2.3（m.10H）、5.1（ｓ，1H）、7.35（ｓ，
5H）。Ｂモノベンジルテレフタラート 200mlｔ―ブタノールに溶かした10gのジベン
ジルテレフタラートの温溶液に、100mlのｔ―ブ
タノール及び10mlの水に溶かした1.9gの水酸化カ
リウム溶液を加える。混合物を室温で60時間撹拌
し、溶媒を真空下留去する。残サを水に溶かし、
工程Ａの如く、PH5.3にし、目的のモノエステル
を56％収率で得る。m.p.178℃、¹H―NMR
（DMSO―d₆）ppm（デルタ）：5.3（ｓ，2H）、7.4
（ｓ，5H）、8.1（ｓ，4H）；赤外線吸収スペクト
ル、1690cm^-1、1710cm^-1。ベンジルアルコール（225ml）中で、ジベンジ
ルテレフタラート（15g）を当量の水酸化カリウ
ムで１晩、室温にて撹拌して、ケン化しエチルエ
ーテルで粉砕し75％収率でモノベンジルテレフタ
ラートのカリウム塩を得る。参考例２シス―１，２―シクロヘキサンジカルボン酸モ
ノベンジルエステル 200mlのトルエンに溶かした15.4g（0.10モル）
の無水シス―１，２―シクロヘキサンジカルボン
酸の溶液に、50mlのトルエンに溶かした10.8g
（0.10モル）のベンジルアルコールの溶液を適下
する。混合物を室温で１時間撹拌し、60℃に加温
して１時間60℃に保つ。溶媒を濃縮して少量に
し、冷却し沈澱を過して生成物のモノエステル
を得る。一方、トルエン中の反応混合物を当量のエタノ
ール性水酸化カリウムと反応せしめ、モノベンジ
ルエステルのカリウム塩を得る。ナトリウム塩は
メタノール性水酸化ナトリウムを用いて同様に得
る。以下に示す無水ジカルボン酸を用い上述の如く
反応せしめて、対応するモノベンジルエステル、
そのナトリウム又はカリウム塩を得る。無水サクシン酸、無水グルタル酸（トルエン中、１晩還流）無水、シス―１，２―シクロブタンカルボン酸無水フタル酸、無水１，２―ナフタレンジカルボン酸３，４―フランジカルボン酸２，３―ピリジンジカルボン酸２，３―ピラジンジカルボン酸参考例３ベンジル１，１―ジオキソペニシラノイルオキ
シメチルスクシナート 200mlのクロロホルムと25mlの水に溶かした
9.2g（0.044モル）のベンジルスクシナート半エス
テルの混合液に、40％の水酸化テトラブチルアン
モニウム水溶液を、はげしく撹拌下、PH8.5にな
るまで加える。クロロホルム層を分離し、乾燥
（Na₂SO₄）して真空下濃縮して油状物を得る。
これを200mlのトルエン及び16.5g（0.044モル）の
ヨードメチルペニシラナート１，１―ジオキシド
と混合する。混合物を30分間撹拌し、400mlの酢
酸エチルで希釈する。沈澱するよう化テトラブチ
ルアンモニウムを過して除く。過物を100ml
の酢酸エチルで洗浄し、液と合併して、
NaHCO₃（１×100ml）、水（１×100ml）、食塩水
（１×100ml）で洗浄し乾燥して（Na₂SO₄）真空
濃縮すると油状物を得る。シリカゲル（１Kg）に
よるクロマトグラフイーで、１：１酢酸エチル／
ヘキサン（Ｖ／Ｖ））で溶出し8.5g（43％）の白色
固形物を得る。 ¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デルタ：1.45（ｓ，
3H）、1.63（ｓ，3H）、2.77（ｓ，4H）、3.47（ｄ，
2H）、4.43（ｓ，1H）、4.62（ｔ，1H）、5.17（ｓ，
2H）、5.84（ABカルテツト、2H）、7.4（ｓ，5H）適当なモノベンジルエステルから、同様にして
次の化合物を製する。ａベンジル１，１―ジオキソペニシラノイルオ
キシメチルグルタラート（61％収率）―¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デ
ルタ）：1.42（ｓ，3H），1.6（ｓ，3H），1.8―2.2
（ｍ，2H）、2.28―2.68（ｍ，4H），3.45（ｄ，
2H），4.4（ｓ，1H），4.6（ｔ，1H），5.14（ｓ，
1H），5.8（ABカルテツト，2H），7.37（ｓ，
5H）。ｂベンジル１，１―ジオキソペニシラノイルオ
キシメチルアジパート（47％収率）―¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デ
ルタ）：1.46（ｓ，3H），1.63（ｓ，3H），1.53―
1.86（ｍ，4H），2.22―2.6（ｍ，4H），3.46（ｄ，
2H），4.42（ｓ，1H），4.6（ｔ，1H），5.13（ｓ，
2H），5.82（ABカルテツト，2H），7.33（ｓ，
5H）。ｃベンジル１，１―ジオキソペニシラノイルオ
キシメチルジメチルマロナート 73.8％収率）―¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デ
ルタ）：1.4（ｓ，3H），1.53（ｓ，9H），3.45
（ｄ，2H），4.4（ｓ，1H），4.56（ｔ，1H），5.22
（ｓ，2H），5.78（ABカルテツト，2H），7.35
（ｓ，5H）。ｄベンジル１，１―ジオキソペニシラノイルオ
キシメチルマロナート（45％収率） ¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デ
ルタ）：1.43（ｓ，3H），1.6（ｓ，3H），3.46
（ｄ，2H）3.53（ｓ，2H），4.42（ｓ，1H），4.6
（ｔ，1H），5.2（ｓ，2H），5.85（ABカルテツ
ト，2H），7.39（ｓ，5H）；赤外線吸収スペク
トル（ヌジヨール）cm^-1：1795，1790。ｅベンジル１，１―ジオキソペニシラノイルオ
キシメチルセバカート（54％収率）油状物 ¹H―NMR（CDCl₃）
ppm（デルタ）：1.2―1.9（ｍ，18H），2.1―2.5
（ｍ，4H），3.4（ｄ，2H），4.4（ｓ，1H），4.6
（ｔ，1H），5.1（ｓ，2H），5.8（ｑ，2H），7.3
（ｓ，5H）。ｆ参考例１及び２で得た他のモノベンジルエス
テルを同様にして対応する次式の化合物を得
る。式中Ａは、出発のモノベンジルエステルで定
義したものである。ｇ一方17.0g（0.0665モル）のナトリウム１，１
―ジオキソペニシラナート、18.0g（0.0634モ
ル）のベンジルクロロメチルアジパート、6.7g
（0.020モル）の臭化テトラブチルアンモニウ
ム、300mlのアセトンの混合物を窒素ガス下、
１晩加熱還流する。アセトンを留去し、残サを
300mlの酢酸エチルに溶かす。水（150ml）を加
え、有機層を分離し、水層を新たに酢酸エチル
（150ml）で抽出する。有機層を合併し水（３×
250ml）食塩水（２×150ml）で洗浄し、乾燥
（Na₂SO₄）し、真空下濃縮して油状物を得る
（31.8g）。油状物をシリカゲルで２：１ヘキサ
ン／酢酸エチルにて溶出してクロマトグラフイ
ーにて精製し極性の小さい不純物を除く。次に
１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出し生成物の
画分を留去し27，3g（89.5％）の生成物を得る。上述の方法を用い、アルキルがエチル、ｎ―プ
ロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル
であるアルキル半エステル、メチル半エステルを
上述のベンジル半エステルの代りに用いて反応せ
しめ、対応するアルキル１，１―ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチルジカルボキシラートを得
る。参考例４ナトリウム１，１―ジオキソペニシラノイルオ
キシメチルスクシナート 75mlのテトラヒドロフランに溶かした8.4g
（0.019モル）のベンジル１，１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチルスクシナートの溶液をテ
トラヒドロフラン（THF）中の、4gの10％
（Ｗ／Ｗ）パラジウム―炭素の懸濁液中に加え還
元装置を用いて、50psi（3.52Kg／cm²）の水素ガス
圧にて振とうする。30分後、過して触媒を除
き、75mlのTHFで洗浄する。合併した液を真
空下留去し、75mlの酢酸エチルに溶かす。この溶
液に3.07g（0.019モル）のナトリウム２―エチル
ヘキサノアートを撹拌下加える。15分後沈澱を
過し、ジエチルエーテルで洗浄し窒素ガス下乾燥
し、6.8g（95％）の白色固形物を得る。同様にして、ナトリウム２―エチルヘキサノア
ートを加えても沈澱が出来ない場合を除き、次の
ナトリウム塩を得る。沈澱を形成しない場合は、
エチルエーテルを加えて沈澱させる。ａナトリウム１，１―ジオキソペニシラノイル
オキシメチルグルタラート（93％収率）―¹H―NMR（D₂O）ppm（デル
タ）：1.48（ｓ，3H），1.63（ｓ，3H），1.6―2.7
（ｍ，6H），3.22―3.98（ｍ，2H），4.68（ｓ，
1H），4.8―5.13（ｍ，1H），5.86（ABカルテツ
ト，2H）。ｂナトリウム１，１―ジオキソペニシラノイル
オキシメチルアジパート（79％）―¹H―NMR（D₂O）ppm（デル
タ）：1.46（ｓ，3H），1.63（ｓ，3H），1.44―1.8
（ｍ，4H），2.1―2.6（ｍ，4H），3.1―3.96（ｍ，
2H），4.56―4.76（HODピーク，重複Ｃ―3H），
5.0―5.16（ｍ，1H），5.92（ABカルテツト，
2H）。ｃナトリウム１，１―ジオキソペニシラノイル
オキシメチルジメチルマロナート（94.5％収率）^*―¹H―NMR（D₂O）ppm（デ
ルタ）：1.33（ｓ，6H），1.44（ｓ，3H），1.58
（ｓ，3H），3.16―3.9（ｍ，2H），4.65（ｓ，
1H），4.93―5.1（ｍ，1H），5.93（ABカルテツ
ト，2H）；赤外線吸収スペクトル（ヌジヨー
ル），1.780cm^-1。ｄナトリウム１，１―ジオキソペニシラノイル
オキシメチルマロナート（88％収率）¹H―NMR（D₂O）ppm（デル
タ）：1.45（ｓ，3H），1.6（ｓ，3H），3.2―3.93
（ｍ，2H），4.66（ｓ，1H），4.96―5.13（ｍ，
1H），5.88（ABカルテツト，2H）。CH₂マロナ
ートの水素原子はD₂O処理で交換される。ｅナトリウム１，１―ジオキソペニシラノイル
オキシメチルセバカート（80％収率）¹H―NMR（D₂O）ppm（デル
タ：1.2―1.7（ｍ，18H），2.15（ｔ，1H），2.45
（ｔ，2H），3.45（ｄ，1H），3.65―3.75（dd，
1H），4.75（ｓ，1H），5.15―5.25（ｍ，1H），
5.8―6.0（dd，2H）；赤外線吸収スペクトル
（KBr）cm^-1：1570，1770，1800。ｆ参考例３で得られた他のベンジルエステルを
上述の方法で水素添加し、対応するナトリウム
塩に変換する。対応するカリウム塩は、上述の
方法によりカリウム２―エチルヘキサノアート
を用いて得る。^* 酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し針状結晶を得
る。参考例５ナトリウム１，１―ジオキソペニシラノイルオ
キシメチルトランス―１，４―シクロヘキサ
ンジカルボキシラートＡベンジルクロロメチルトランス―１，４
―シクロヘキサンジカルボキシラート 3.06g（0.036モル）の炭酸水素ナトリウム、
5.46gの（0.018モル）のカリウムベンジルト
ランス―１，４―シクロヘキサンジカルボキシ
ラート、50mlの水及び500mlのクロロホルムの
混合物に、6.17g（0.018モル）の硫酸水素テト
ラブチルアンモニウムを加え室温で一晩撹拌す
る。層を分離し、水層をクロロホルムで２回抽
出し、合併したクロロホルムを乾燥して留去す
る。出来たテトラブチルアンモニウム塩をメチ
レンクロライド（20ml）に溶かし、20mlのブロ
モクロロメタン中に０℃で滴下する。混合物を
室温で70時間撹拌し、溶媒を留去し残サに酢酸
エチルを加える。沈澱した臭化テトラブチルア
ンモニウムを過して除去し、液を、乾燥
（Na₂SO₄）し、真空下留去して5g（91％）の粗
生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフイー
で、１：３酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、
1.9g（35％）の目的生成物を油状物として得る。
¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）、1.0―2.4
（ｍ，10H），5.1（ｓ，2H），5.7（ｓ，2H），7.3
（ｓ，5H））。Ｂベンジル１，１―ジオキソペニシラノイルオ
キシメチルトランス―1.4―シクロヘキサン
ジカルボキシラート 100mlのアセトンに溶かした4.2g（13.5モル）
のベンジルクロロメチル、トランス―１，４
−シクロヘキサンジカルボキシラート、3.63g
（14.2ミリモル）のナトリウム１，１―ジオキ
ソペニシナートの溶液を一晩加熱還流する。ア
セトンを留去し、酢酸エチル（100ml）を加え、
溶液を水で３回洗浄する。次に食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
真空下留去し、粗生成物を得る。これを、シリ
カゲルによるカラムクロマトグラフイーで、
１：１、酢酸エチル／ヘキサンで溶出し5.3g
（78％）の生成物を油状物で得る。これを次の
工程に用いる。¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デル
タ）1.3―1.65（ｍ，6H），1.65―2.6（ｍ，10H），
3.4（ｄ，2H），4.4（ｓ，1H），4.55（ｔ，1H），
5.1（ｓ，2H），5.8（ｑ，2H），7.3（ｓ，5H）：赤
外線吸収スペクトル（CHCl₃）cm^-1，1730，
1760，1810。Ｃ工程Ｂで製したベンジルエステル2.5g（4.9ミ
リモル）の50ml中の酢酸エチル溶液に、窒素ガ
ス下、1.5gの10％Pd／Ｃ触媒を加える。混合
物を１〜２気圧の水素ガス下20分間接触水素添
加する。触媒を過して除き、0.82g（4.9ミリ
モル）のナトリウム２―エチルヘキサノアート
を液に加える。室温で30分間撹拌後、1/3量
に濃縮し３倍量のエチルエーテルを加える。沈
澱した表記化合物を過して取り、エーテルで
洗浄し、窒素で乾燥し、1.7g（70％収率）の生
成物を得る。 ¹H―NMR（D₂O）ppm（デルタ）、1.3―2.4
（ｍ，16H），3.4―3.6（ｍ，2H），4.6（ｓ，1H），
4.9―5.0（ｍ，1H），5.7（ｑ，2H），赤外線吸収
スペクトル（KBr）cm^-1，1565，1760，1810，
1780。参考例６テトラブチルアンモニウム６―〔Ｄ―（２―
〔１―メチル―２―メトキシカルボニルビニル
アミノ〕―２―〔４―ヒドロキシ―フエニル）
アセトアミド）〕ペニシラナート 300mlのジクロロメタンに41.9gの６―（２―ア
ミノ―２―〔４―ヒドロキシフエニル〕アセトア
ミド）ペニシラン酸３水和物および50mlの水を加
え、40％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液
を用い、PHを8.5に調整する。３層になる。上の
層を除き、硫酸ナトリウムで飽和した後ジクロロ
メタンで抽出する。抽出液を中央の層および下層
と合わせ、その混合物を真空下蒸発させ、油状物
を得、それはアセトン中でこねると結晶化する。
これは44.6gのテトラブチルアンモニウム６―
（２―アミノ―２―〔４―ヒドロキシフエニル〕
―アセトアミド）ペニシラナートである。上記の塩を150mlのアセト酢酸メチルに加え、
懸濁液を透明な溶液が得られるまで（８分間）約
65℃に加熱する。混合物を放置して冷却し、生じ
る固体を過により回収する。固体はアセト酢酸
メチル続いてジエチルエーテルで洗浄し、49.25g
のテトラブチルアンモニウム６―（２―〔１―メ
チル―２―メトキシカルボニルビニルアミノ〕―
２―〔４―ヒドロキシフエニル〕アセトアミド）
ペニシラナートの結晶を得る。参考例６Ａクロロメチル６―〔Ｄ―（２―〔１―メチ
ル―２―メトキシカルボニルビニルアミノ〕２
―フエニルアセトアミド）〕ペニシラナート 42.9g（0.062モル）のテトラブチルアンモニ
ウム６―〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メト
キシカルボニルビニルアミノ〕―２―フエニル
アセトアミド）〕ペニシラナートに500mlのクロ
ロヨードメタンを加え、室温で１時間撹拌す
る。混合物を濃縮し、１Kgのシリカゲル上、
80：20（容積化）の酢酸エチル／ヘキサンを溶
出液とし、75mlづつ分画するクロマトグラフイ
ーを行う。分画５―13を合わせ、蒸発乾固して
黄色油状物を得る。この油状物は１：１の容積
比の同じ溶媒を溶出液とするクロマトグラフイ
ーを再び行い、30.6g（80％）の目的のクロロメ
チルエステルをあわ状物として得る。¹H―
NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.5（ｓ，3H），
1.57（ｓ，3H），1.9（ｓ，3H），3.65（ｓ，3H），
4.4（ｓ，1H），4.65（ｓ，1H），5.12（ｄ，1H），
5.42―5.7（ｍ，2H），5.75（二重のｄ，2H），6.8
（ｄ，1H），7.4（ｓ，5H），9.35（ｄ，1H）。Ｂヨードメチル６―〔Ｄ―（２―〔１―メチ
ル―２―メトキシカルボニルビニルアミノ〕―
２―フエニルアセトアミド）〕ペニシラナート上述のクロロメチルエステル4.96g（10ミリ
モル）および7.5g（50ミリモル）のよう化ナト
リウムを50mlのアセトンに加え、終夜攪拌す
る。混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル
（150ml）に溶解して、３×50mlの水、１×50ml
の食塩水で洗浄後乾燥し（Na₂SO₄）濃縮する
と、6.0gの生成物を淡黄色あわ状物として得
る。石油エーテル中でこね、淡黄色固体を得
る、5.2g（89％）。Ｃ上記の工程をテトラブチルアンモニウム６―
〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メトキシカル
ボニルビニルアミノ〕―２―〔４―ヒドロキシ
フエニル〕アセトアミド）〕―ペニシラナート
を出発物質として行い、工程Ａにおいてジメチ
ホルムアミドを共存溶媒として使用すると、ア
モキシシリンエナミンのヨードメチルエステ
ルを得る。実施例１１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチル
６―〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メトキシ
カルボニルビニルアミノ〕―２―フエニルアセ
トアミド）〕ペニシラノイルオキシメチルト
ランス―１，４―シクロヘキサンジカルボキシ
ラート 2.33g（3.97ミリモル）のナトリウム１，１―ジ
オキソペニシラノイルオキシメチルトランス―
１，４―ジクロロヘキサンジカルボキシラート
1.72g（3.97ミリモル）のヨードメチル６―〔Ｄ
―（２―〔１―メチル―２―メトキシカルボニル
ビニルアミノ〕―２―フエニルアセトアミド）〕
ペニシラナートおよび40mlのジメチルホルムアミ
ドの混合物を室温で５分間撹拌する。混合物を酢
酸エチルで希釈し、３回、少量の水、１回食塩水
で洗浄し、乾燥する（Na₂SO₄）。真空下溶媒を
留去し、残渣はシリカゲルカラム上、７：３の酢
酸エチル／ヘキサンを溶出液とするクロマトグラ
フイーを行い1.4g（40％）の目的のエナミンを得
る。¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：13―2.4
（ｍ，16H），3.3―3.7（ｍ，5H），4.3―4.4（ｓ，
2H），4.5―4.7（ｍ，2H），5.0―5.2（ｄ，1H），5.3
―5.4（ｍ，2H），5.5―5.9（ｍ，4H），6.5―6.8
（ｄ，1H），7.3（ｓ，5H）；赤外スペクトル
（KBr）cm^-1：1600，1760，1800。実施例２１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチル
６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセ
トアミド）〕ペニシラノイルオキシメチルト
ランス―１，４―シクロヘキサンジカルボキシ
ラート塩酸塩 1.4g（1.61ミリモル）の１，１―ジオキソペニ
シラノイルオキシメチル６―〔Ｄ―２（―〔１
―メチル―２―メトキシカルボニルビニル―アミ
ノ〕―２―フエニルアセトアミド）〕ペニシラノ
イルオキシメチルトランス―１，４―シクロヘ
キサンジカルボキシラートのアセトン溶液（150
ml）に20mlの0.1N塩酸を加え、５分間撹拌する。
溶媒は真空下留去し、残渣を水で希釈し、水溶液
は１：１のエチルエーテル／酢酸エチルで２度洗
浄する。水層を過し凍結乾燥して634mg（48％）
の表題化合物を得る。m.p.155―170゜（分解）。¹H―
NMR（DMSO―D₆），D₂O交換）ppm（デルタ）：
1.25―1.5（ｍ，16H），1.85―1.95（ｍ，4H），2.35
―2.5（ｍ，2H），3.3（dd，1H），3.7（dd，1H），
4.4（ｓ，1H），4.55（ｓ，1H），5.1（ｓ，1H），5.2
（ｑ，1H），5.45（ｄ，1H），5.55―5.65（ｑ，1H），
5.7―5.95（ｍ，4H），7.4―7.6（ｍ，5H），8.85
（bs，3H），9.45（ｄ，1H）；赤外スペクトル
（KBr）cm^-1：1690，1760，1800。参考例８ベンジルクロロメチルセバカート 48.67g（0.155モル）のモノベンジルセバカー
ト、26.04g（0.310モル）の炭酸水素ナトリウム、
200mlの水および52.55g（0.155モル）の硫酸水素
テトラブチルアンモニウムの混合物に100mlのク
ロロホルムを加える。振とう後、有機層を分離
し、水層は再びクロロホルムで抽出し、合わせた
クロロホルム層を乾燥する（Na₂SO₄）。溶媒を
留去し、残渣に50mlのブロモクロロメタンを加え
室温で終夜撹拌する。混合物を真空下蒸発させ、
残渣を酢酸エチルと混合して過し、液を真空
下濃縮する。残つた粗生成物はシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフイーにより精製し、2g
の精製されたモノエステルを油状物として得る。
¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.1―1.9（ｍ，
12H），2.2―2.5（ｍ，4H），5.0（ｓ，2H），5.6
（ｓ，2H），7.3（ｓ，5H）。実施例３１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチル
６―〔Ｄ―（２―〔１−メチル―２―メトキ
シカルボニルビニルアミノ〕―２―フエニルア
セトアミド）〕―ペニシラノイルオキシメチル
セバカート 0.59g（1.0ミリモル）のヨードメチル６―
〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メトキシカルボ
ニルビニルアミノ〕―２―フエニルアセトアミ
ド）〕ペニシラナートを10mlのジメチルホルムア
ミドに溶解した溶液に0.47g（1.0ミリモル）のナ
トリウム１，１―ジオキシペニシラノイルオキシ
メチルセバカートを加え、完全に溶解するまで
撹拌する。反応混合物は23cmのシリカゲルカラム
床上、７：３の酢酸エチル／ヘキサンを溶出液と
するフラツシユクロマトグラフイーを行い、
200mg（22％）の目的のエナミンを得る。¹H―
NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.2―1.8（ｍ，
24H），1.9（ｓ，3H），2.2―2.6（ｍ，4H），3.4―
3.8（ｍ，5H），4.4（ｓ，2H），4.6―4.7（ｍ，2H），
5.2（ｄ，1H），5.3（ｓ，1H），5.6―6.0（ｍ，4H），
6.9（ｄ，1H），7.3（ｓ，5H）。実施例４１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチル
６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセ
トアミド）〕ペニシラノイルオキシメチルセ
バカート塩酸塩 200mg（0.22ミリモル）のペニシラノイルオキ
シメチルセバカート塩酸塩 200mg（0.22ミリモル）のペニシラノイルオキ
シメチル６―〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―
メトキシカルボニルビニルアミノ）〕―２―フエ
ニルアセトアミド）〕ペニシラノイルオキシメチ
ルセバカートを25mlのアセトンに溶解した溶液
を撹拌し、3.2mlの0.1N塩酸を加え、数分間撹拌
した後、更に1.0mlの塩酸を加え１分以上撹拌を
続ける。アセトンを留去し、残渣を水で希釈し、
１：１のエチルエーテル／酢酸エチルで２度洗浄
する。水層を過し、凍結乾燥して110mg（59％）
の生成物を得る。¹H―NMR（DMSO―D₆）＋D₂O
交換）ppm（デルタ）：1.2―1.6（ｍ，24H），2.4
（ｑ，4H），3.3（ｄ，1H），3.65―3.75（dd，1H），
4.4（ｓ，1H），4.55（ｓ，1H），5.05（ｓ，1H），
5.2（ｑ，1H），5.45（ｄ，1H），5.55―5.65（ｍ，
1H），5.7―5.9（ｍ，4H），7.35―7.55（ｍ，5H），
8.65（bs，3H），9.45（ｄ，1H）。実施例５１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチル
６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセ
トアミド）〕ペニシラノイルオキシメチルテ
レフタラート塩酸塩Ａ１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチ
ル６―〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メトキ
シカルボニルビニルアミノ）〕―２―フエニル
アセトアミド）〕―ペニシラノイルオキシメチ
ルテレフタラート 0.59g（１ミリモル）のヨードメチル６―
〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メトキシカル
ボニルビニルアミノ）〕―２―フエニルアセト
アミド）〕ペニシラナートを10mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解した溶液に0.48g（1.1ミリモ
ル）のナトリウム１，１―ジオキソペニシラノ
イルオキシメチルテレフタラートを加え溶解す
るまで撹拌する。溶液を酢酸エチルで希釈し、
少量の水（３回）および食塩水（１回）で洗浄
後、乾燥する（Na₂SO₄）。溶媒を真空下留去
し、残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、酢酸エ
チル／ヘキサン（６：４）を溶出液とするシリ
カゲルクロマトグラフイーを行い精製する。生
成物含有分画を濃縮して0.3g（23％）のエナミ
ン保護化合物を得る。¹H―NMR（CDCl₃）ppm
（デルタ）：1.1―1.5（ｍ，12H），1.7（ｓ，3H），
3.3―3.6（ｍ，5H），4.4（ｓ，2H），4.4―4.6
（ｍ，2H），5.1（ｄ，1H），5.4（ｓ，1H），5.8―
6.1（ｍ，4H），6.9（ｄ，1H），7.2（ｓ，5H），
8.0（ｓ，4H）。Ｂ 0.3g（0.35ミリモル）の上記エナミン保護化
合物を25mlのアセトンに溶解した溶液を撹拌し
ながら4.5mlの0.1N塩酸を加える。その混合物
を数分間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣を水
とエチルエーテルに分散する。水層を１：１の
エチルエーテル／酢酸エチルで洗浄後過し、
液を凍結乾燥して、222mg（78％）の表題塩
酸塩を得る。¹H―NMR（DMSO＋D₂O）ppm
（デルタ）：1.25―1.4（ｄ，6H），1.4―1.5（ｄ，
6H），3.2―3.3（ｄ，1H），3.36―3.75（dd，
1H），4.45（ｓ，1H），4.6（ｓ，1H），5.1（ｓ，
1H），5.2（ｄ，1H），5.45―5.5（ｄ，1H），5.55
―5.65（ｍ，1H），6.0―6.4（ｍ，4H），7.35―
7.55（ｍ，5H），8.15（ｓ，4H），8.85（bs，3H），
9.45（ｄ，1H）；赤外スペクトル（KBr）cm
^-1：1690，1740，1800。実施例６１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチル
６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセ
トアミド）〕ペニシラノイルオキシメチルイ
ソフタラート塩酸塩Ａ１，１―ジオキソペニシラノイルオキシメチ
ル６―〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メトキ
シカルボニルビニルアミノ〕―２―フエニルア
セトアミド）〕ペニシラノイル―オキシメチル
イソフタラート 0.59g（1.0ミリモル）のヨードメチル６―
〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メトキシカル
ボニルビニルアミノ〕―２―フエニルアセトア
ミド）〕ペニシラナートを10mlのジメチルホル
ムアミドに溶解した溶液に0.43g（1.0ミリモル）
のナトリウム1.1―ジオキソペニシラノイルオ
キシメチルイソフタラートを加え、室温で完
全に溶解するまで撹拌する。反応混合物を前の
実施例（Ａ工程）の手順で後処理し、200mg
（23％）の結合したエナミンを得る。¹H―NMR
（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.3―1.6（ｍ，12H），
1.85（ｓ，3H），3.6（ｓ，3H），3.4―3.55（ｍ，
2H），4.45（ｓ，2H），4.6―4.7（ｍ，2H），5.2
（ｄ，1H），5.4―5.7（ｍ，2H），5.9―6.2（ｍ，
4H），6.9（bd，1H），7.3（ｓ，5H），7.5―7.7
（ｍ，1H），8.1―8.4（ｍ，2H），8.7（bs，1H），
9.4（ｄ，1H）。Ｂエナミン保護基の除去と塩酸塩の生成は前の
実施例（Ｂ工程）の方法で行い、収率は94％で
ある。¹H―NMR（DMSO＋D₂O）ppm（デル
タ）：1.3（ｄ，6H），1.5（ｄ，6H），3.7（dd，
1H），3.3（ｄ，1H），4.5（ｓ，1H），4.65（ｓ，
1H），5.1（ｓ，1H），5.2（ｄ，1H），5.45（ｄ，
1H），5.55―5.65（ｍ，1H），6.0―6.2（ｍ，
4H），7.35―7.55（ｍ，5H），7.8（ｔ，1H），
8.25―8.35（ｍ，2H），8.48（ｔ，1H），8.85（bs，
3H），9.45（ｄ，1H）；赤外スペクトル
（KBr）：1750―1800cm^-1（巾広）。実施例７６―〔Ｄ―（２―フエニルアセトアミド）〕―
ペニシラノイルオキシメチル１，１―ジオキ
ソ―ペニシラノイルオキシメチルスクシナー
ト塩酸塩〔，R⁴＝Ｈ，Q¹＝NH₂，Ａ＝
（CH₂）₂〕 5.9g（0.01モル）のヨードメチル６―〔Ｄ―
（２―〔１―メチル―２―メトキシカルボニルビ
ニルアミノ〕―２―フエニルアセトアミド）〕ペ
ニシラナートを30mlのジメチルホルムアミドに溶
解した溶液に5.5g（0.014モル）のナトリウム
１，１―ジオキソ―ペニシラノイルオキシメチル
スクシナートを撹拌しながら加える。20分後
150mlの酢酸エチルを加え、混合物を水（３×50
ml）、食塩水（50ml）、水（２×50ml）、食塩水
（50ml）の順に洗浄して乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮
すると6.3gの黄色あわ状物を得る。生成物を60ml
のアセトンに溶解し、80mlの0.1N塩酸と撹拌し
て15分間加水分解する。アセトンを真空下留去
し、残つた水溶液は酢酸エチル（50ml）、酢酸エ
チル／エチルエーテル（１：１，75ml）、再び
酢酸エチル（50ml）で抽出する。水層を過して
得た透明な溶液を凍結乾燥して2.95gの固体混合
物を得る。セフアデツクスLH―20（水）による
クロマトグラフイーにより0.26g（３％）の純粋な
塩酸塩を得る。¹H―NMR（ペルデユーテロジメチ
ルスルホキシド）ppm（デルタ）：1.4（ｓ，6H），
1.52（ｓ，6H），2.7（ｓ，4H），3.1―3.95（ｍ，
2H），4.4（ｓ，1H），4.52（ｓ，1H），5.0―5.28
（ｍ，2H），5.3―5.68（ｍ，2H），5.68―6.0（ｍ，
4H），7.43（巾広ｓ，5H），赤外スペクトル（ヌ
ジヨール）cm^-1：1810―1730（巾広）。ａ６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセ
トアミド）〕ペニシラノイルオキシメチル１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチルグ
ルタラート塩酸塩〔，R⁴＝Ｈ，Q¹＝NH₂，
Ａ＝（CH₂）₃〕同様に2.94g（５ミリモル）の同じメチルアセ
ドアセタートエナミン保護アムピシリンのヨ
ードメチルエステルと3.0g（7.5ミリモル）の
ナトリウム１，１―ジオキソペニシラノイル
オキシメチルグルタラートを20mlのジメチルホ
ルムアミド中で５分間撹拌し、150mlの酢酸エ
チルで反応を停止する。混合物を水（３×50
ml）、食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥
（Na₂SO₄）した後真空下蒸発乾固する。残渣
はシリカゲル（100g）上、メチレンクロライ
ド／酢酸エチル（60：40）容積比）を溶出液と
し、60秒毎に分画するクロマトグラフイーを行
い精製する。分画16―24を合わせ、溶媒を留去
して1.8gのあわ状物を得る。これを30mlのアセ
トンに溶解し、21.5mlの0.1N塩酸を加え、20分
間撹拌する。減圧下アセトンを留去し、水相を
をエチルエーテル（30ml）および酢酸エチル／
エチルエーテル１：１で抽出する。水層をケイ
ソウ土を通して過し、液を凍結乾燥して
1.45g（37％）の目的の塩酸塩を得る。 ¹H―NMR（ペルデユーテロジメチルスル
ホキシド）ppm（デルタ）：1.4（ｓ，6H），1.52
（ｓ，6H），1.5―2.0（ｍ，2H），2.2―2.5（ｍ，
4H），3.06―3.9（ｍ，2H），4.38（ｓ，1H），4.5
（ｓ，1H），5.03―5.26（ｍ，2H），5.33―5.63
（ｍ，2H），5.63―5.93（ｍ，4H），7.43（巾広
ｓ，5H）；赤外スペクトル（ヌジヨール）cm
^-1：1815―1730。上記の方法により以下の化合物も同様に得られ
る。ｂ６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセ
トアミド）〕ペニシラノイルオキシメチル１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチルアジ
パート塩酸塩〔，R⁴＝Ｈ，Q¹＝NH₂，Ａ
＝（CH₂）₄〕―（収率50％）^*―¹H―NMR （ペルデユーテロジメチルスルホキシド）
ppm（デルタ）：1.4（ｓ，6H），1.5（ｓ，6H），
（これらのシングレツトは4H原子分のマルチプ
レツトの上にある）、2.2―2.6（ｍ，4H），3.06
―3.93（ｍ，2H），4.4（ｓ，1H），4.53（ｓ，
1H），5.06―5.26（ｍ，2H），5.36―5.96（ｍ，
6H），7.46（巾広ｓ，5H），；赤外スペクトル
（ヌジヨール）cm^-1：1815―1725。ｃ６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセ
トアミド）〕ペニシラノイルオキシメチル１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチルジメ
チルマロナート塩酸塩〔，R⁴＝Ｈ，Q¹＝
NH₂，Ａ＝（CH₃）₂C〕―（収率76％）―250M
Hz¹H―NMR（ペルデユーテロジメチルスル
ホキシド（ppm（デルタ）： 1.341（ｓ，6H），1.366（ｓ，6H），1.48（ｓ，
6H），3.0―3.9（ｍ，2H），4.41（ｓ，1H），4.53
（ｓ，1H），5.116（巾広ｓ，1H），5.2（巾広ｓ，
1H），5.46（ｄ，1H），5.55―5.65（ｍ，1H），
5.7―6.0（ｍ，4H），7.33―7.64（ｍ，5H），8.88
（巾広ｓ，3H），9.45（ｄ，1H）；赤外スペクト
ル（ヌジヨール）cm^-1：1815―1770。ｄ６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセ
トアミド）〕ペニシラノイルオキシメチル１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチルマロ
ナート塩酸塩〔，R⁴＝Ｈ，Q¹＝NH₂，Ａ
＝CH₂〕―（収率80％）―¹H―NMR（ジメチ
ルスルホキシド）ppm（デルタ）：1.33（ｓ，
6H），1.46（ｓ，6H），3.0―3.9（ｍ，2H），3.73
（ｓ，2H），4.36（ｓ，1H），4.46（ｓ，1H），5.0
―5.26（ｍ，2H），5.3―5.96（ｍ，6H），7.4（巾
広ｓ，5H）。 ^*セフアデツクスLH20（Pharmacia Fine
Chemicals Co.）により精製すると、高速液体
クロマトグラフイーによる検定で95％純粋な物
質を得る。実施例８６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセト
アミド）〕ペニシラノイルオキシメチル１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチルグ
ルタラート塩酸塩〔，R⁴＝Ｈ，Q¹NH₂，
Ａ＝（CH₂）₃〕Ａ６―〔Ｄ―（２―アジド―２―フエニルアセ
トアミド）〕ペニシラノイルオキシメチル１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチルグル
タラート 1.18g（0.0023モル）のヨードメチル６―
〔Ｄ―（２―アジド―２―フエニルアセトアミ
ド）〕ペニシラナートと1.2g（0.003モル）のナ
トリウム１，１―ジオキソペニシラノイルオ
キシメチルグルタラートの混合物を15mlのジ
メチルホルムアミドに加え、撹拌して溶解す
る。一時間後更に1.0gのナトリウム塩を加え、
更に30分間撹拌した後酢酸エチル（100ml）で
希釈し、食塩水（２×30ml）、水（２×30ml）、
食塩水（１×30ml）で洗浄し乾燥して
（Na₂SO₄）、真空下濃縮するとあわ状物を得
る。シリカゲル（100g）上７：３の酢酸エチ
ル／ヘキサンを溶出液とするクロマトグラフイ
ーを行うと0.72g（43％）の精製されたアジド化
合物を得る。¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デル
タ）：1.41（ｓ，3H），1.5（ｓ，3H），1.6（ｓ，
3H），1.63（ｓ，3H），1.77―2.23（ｍ，2H），
2.26―2.66（ｍ，4H），3.42（ｄ，2H），4.38（ｓ，
1H），4.43（ｓ，1H），4.58（ｔ，1H），5.06（ｓ，
1H），5.4―5.9（ｍ，6H），7.1（ｄ，1H），7.33
（ｓ，5H）。Ｂ上記で得たアジド生成物を15mlのジクロロメ
タンおよび15mlのイソプロパノールに溶解し、
0.5gの10％パラジウム炭素を加える。混合物は
50psi（3.52Kg／cm²）の水素圧下45分間水素添加
を行う。新しい0.25gの触媒を加えた後、更に
30分間水素添加を続ける。過により触媒を除
去し、ジクロロメタン／イソプロパノールで洗
浄し、液を真空下濃縮して約３mlの懸濁液を
得る。30mlのジエチルエーテルを加えると沈
澱が生じ、５分間撹拌した後過し、0.24g（35
％）のフリー塩基を得る。塩基の0.21gを2.8ml
の0.1N塩酸に溶解し、ケイソウ土を通した
過後凍結乾燥して0.14gの塩酸塩を得る。フリー塩基の標品は¹H―NMRの測定に使用
する（ペルデユーテロジメチルスルホキシ
ド）ppm（デルタ）：1.38（ｓ，3H），1.43（ｓ，
3H），1.5（ｓ，3H），1.6（ｓ，3H），1.65―2.0
（ｍ，2H），2.25―2.6（ｍ，4H部分的にDMSO
により妨害された）、3.1―3.9（ｍ，2H）4.43
（ｓ，1H），4.5（巾広ｓ，2H），5.03―5.2（ｍ，
1H），5.36―5.6（ｍ，2H），5.6―5.9（ｍ，4H），
7.26（巾広ｓ，5H）。実施例９６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセト
アミド）〕ペニシラノイルオキシメチル１，
１―ジオキソペニシラノイル―オキシメチル
アジパート塩酸塩Ａ参考例５、工程Ａの方法でナトリウム１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチルグ
ルタラートのかわりにナトリウム１，１―ジ
オキソペニシラノイルオキシメチルアジパー
トを用いると６―〔Ｄ―（２―アジド―２―フ
エニルアセトアミド）〕ペニシラノイルオキシ
メチル１，１―ジオキソペニシラノイルオキ
シメチルアジパートを37.7％の収率で得る、
¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.45（ｓ，
3H），1.55（ｓ，3H），1.63（ｓ，3H），1.68（ｓ，
3H），（これより前のシングレツトは4H分のm.
の上にある）、2.2―2.6（ｍ，4H），3.48（ｄ，
2H），4.43（ｓ，1H），4.48（ｓ，1H），4.65（ｔ，
1H），5.12（ｓ，1H），5.5―5.95（ｍ，6H），
7.15（ｄ，1H），7.38（ｓ，5H）。Ｂ表題化合物のフリー塩基は工程Ａで得たアジ
ド化合物を参考例５の工程Ｂの方法により水素
添加する事により得る。これをまた実施例5B
（実施例４の工程ｂと同一）に記した様にその
塩酸塩に変換する。参考例９クロロメチル１，１―ジオキソペニシラノイ
ルオキシメチルグルタラート 3.9g（0.0084モル）のベンジル１，１―ジオ
キソ―ペニシラノイルオキシメチルグルタラー
トを50mlのテトラヒドロフラン（THF）に溶解
した溶液を3.0gの10％パラジウム炭素の存在下、
パール水素添加装置を用い“50psi（3.52Kg／cm²）
の水素圧下水素添加を行う。触媒を過により除
去し、ケーキ状物はTHFで洗い液を真空下濃
縮して3.5gの粘張油状物を得る。油状物を25mlの
クロロホルムに溶解して、10mlの水の上に層積
し、撹拌しながな40％テトラブチルアンモニウム
ブロマイドの添加によりPHを8.0に調整する。
クロロホルム層を分離し、水層をクロロホルム
（２×30ml）で抽出する。合わせたクロロホルム
層を乾燥し（NA₂SO₄）、真空下濃縮して5.8gの
油状物を得、それを35mlのヨードクロロメタンに
溶解し、15時間撹拌する。真空下濃縮してシリカ
ゲル上クロマトグラフイーを行うと（酢酸エチ
ル／ヘキサン）、0.20g（６％）の表題化合物を得
る。¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.44（ｓ，
3H），1.63（ｓ，3H），1.82―2.2（ｍ，2H），2.26
―2.7（ｍ，4H），3.48（ｄ，2H），4.43（ｓ，1H），
4.63（ｔ，1H），5.72（ｓ，2H），5.83（AB カル
テツト，2H）。実施例 10 ６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセト
アミド）〕ペニシラノイルオキシメチル１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチルグ
ルタラート塩酸塩〔，R⁴＝Ｈ，Q¹＝NH₂，
Ａ＝（CH₂）₃〕 0.2g（0.0005モル）のクロロメチル１，１―
ジオキソペニシラノイルオキシメチルグルタラ
ートを２mlのアセトンに溶解した溶液に0.323g
（0.0005モル）のテトラブチルアンモニウム６―
〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メトキシカルボ
ニルビニルアミノ〕―２―フエニルアセトアミ
ド）〕ペニシラナートを撹拌しながら加える。室
温で20時間撹拌後真空下溶媒を留去し、残渣はシ
リカゲル上７：３の酢酸エチル／ヘキサンを溶出
液とするクロマトグラフイーを行うと0.18gの油
状物を得る。油状生成物を15mlのアセトンに溶解
し、２mlに0.1N塩酸続いて更に５mlの水を加え、
混合物（PH1.2）を30分間撹拌する。真空下アセ
トンを留去し、水性残渣をエチルエーテル（２×
30ml）で洗浄し、過後凍結乾燥して0.12g（75％
エナミンより計算して）の塩酸塩を得る。参考例 10 ヨードメチル１，１―ジオキソペニシラノイ
ルオキシメチルジメチルマロナートＡクロロメチル１，１―ジオキソペニシラノ
イルオキシメチルジエチルマロナート 10g（0.025モル）のナトリウム１，１―ジ
オキソペニシラノイル―オキシメチルジメチ
ルマロナートを25mlの水に溶解した溶液に150
mlのクロロホルム続いて8.5g（0.025モル）の硫
酸水素テトラブチルアンモニウムを加える。撹
拌しながら炭酸水素ナトリウムを加える事によ
り水層をPH7.5に調整する。クロロホルム層を
分離し、水層はクロロホルム（１×100ml）で
抽出する。合わせたクロロホルム層は乾燥し
（Na₂SO₄）、真空下濃縮してクロロホルムをま
だ含有する19.5gの粘張な油状物を得る。油状
物を95mlのクロロヨードメタンに溶解し、終夜
撹拌する。真空下濃縮し、300gのシリカゲル
上、酢酸エチル／ヘキサン１：１（容積比）を
溶出液とするクロマトグラフイーを行うと、
7.4g（70％）のクロロメチルエステルを油状物
として得る。¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デル
タ）：1.43（ｓ，3H），1.5（ｓ，6H），1.6（ｓ，
3H），3.45（ｄ，2H），4.38（ｓ，1H），4.6（ｔ，
1H），5.68（ｓ，2H），5.8（ABカルテツト，
2H）。Ｂ 7.4g（0.0156モル）のクロロメチル１，１
―ジオキソ―ペニシラノイルオキシメチルジ
メチルマロナートを50mlのアセトンに溶解した
溶液に11.75g（0.078モル）のよう化ナトリウム
を加え、20時間撹拌する。真空下濃縮して油を
含む固体を得、それは50mlの水と100mlの酢酸
エチルに分配する。水層を分離し、有機層は水
（50ml）、食塩水（50ml）で洗浄後乾燥し
（Na₂SO₄）、真空下濃縮して黄色油状物を得
る。150gのシリカゲル上、１：１の酢酸エチ
ル／ヘキサン（容積比）を溶出液とするクロマ
トグラフイーを行い、8.3g（100％）のヨードメ
チルエステルを透明な粘張油状物として得る。
¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.48（ｓ，
3H），1.52（ｓ，6H），1.65（ｓ，3H），3.46（ｄ，
2H），4.45（ｓ，1H），4.65（ｔ，1H），5.83（AB
カルテツト，2H），5.93（ｓ，2H）；赤外（そ
のまゝ）cm^-1：1810―1735。Ｃ出発物質を参考例４で示した残りのナトリウ
ムあるいはカリウム塩の一つとし上記の工程を
繰り返すと、次式の化合物を得る。（式中Ａは参考例４で定義したものであり、Ｘ
はClあるいはＩである）。実施例 11 ６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―〔ｐ―ヒドロキ
シフエニル〕アセトアミド）〕―ペニシラノイ
ルオキシメチル１，１―ジオキソペニシラノ
イルオキシメチルジメチルマロナート塩酸
塩〔，R⁴＝OH，Q¹＝NH₂，Ａ＝（CH₃）₂C〕Ａ６―〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メトキ
シカルボニルビニルアミノ〕―２―〔ｐ―ヒド
ロキシフエニル〕アセトアミド）〕ペニシラノ
イルオキシメチル１，１―ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルジメチルマロナート 1.83g（0.0026モル）のテトラブチルアンモニ
ウム６―〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メ
トキシカルボニルビニルアミノ〕―２―〔ｐ―
ヒドロキシフエニル〕―アセトアミド）〕ペニ
シラナートおよび1.35g（0.0026モル）のヨード
メチル１，１―ジオキソペニシラノイルオキ
シメチルジメチルマロナートの混合物に10ml
のジメチルホルムアミドを加える。15分間撹拌
後、100mlの酢酸エチルで希釈し、食塩水（25
ml）、水（３×25ml）、食塩水（25ml）で洗浄後
乾燥して（Na₂SO₄）濃縮するとあわ状物を得
る。あわ状物を酢酸エチルに溶解し、100gの
シリカゲル上容積比１：１の酢酸エチル／ヘキ
サンを溶出液とするクロマトグラフイーを行う
と1.2g（54％）のエナミン保護付加物を得る。
¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.4―1.66
（ｍ，18H），1.96（ｓ，3H），3.45（ｄ，2H），
3.66（ｓ，3H），4.46（ｓ，1H），4.5（ｓ，1H），
4.56―4.73（ｍ，2H），5.02（ｄ，1H），5.43―
5.96（ｍ，6H），6.7（ｄ，2H），7.13（ｄ，2H）；
赤外スペクトル（ヌジヨール）cm^- ₁：1810―
1725（巾広）。Ｂ上記エナミン生成物（1.2g）を30mlのアセト
ンに溶解し、14mlの0.11N塩酸を加え20分後ア
セトンを真空下留去し、水性残渣をエチルエー
テル（２×50ml）および酢酸エチル（30ml）で
抽出する。水相を凍結乾燥して0.8g（72％）の
表題塩酸塩を得る。¹H―NMR（ペルデユーテロ
ジメチルスルホキシド（ppm（デルタ）：1.42
（巾広ｓ，12H），1.53（ｓ，6H），3.05―3.9
（ｍ，2H），4.36（ｓ，1H），4.48（ｓ，1H），
4.83―5.26（ｍ，2H），5.26―6.0（ｍ，6H），
6.73（ｄ，2H），7.23（ｄ，2H）；赤外スペクト
ル（ヌジヨール）cm^-1：1815―1725（巾広）。実施例 12 ６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―（ｐ―アセトキ
シフエニル〕アセトアミド）〕ペニシラノイル
オキシメチル１，１―ジオキソペニシラノイ
ルオキシメチルジメチルマロナート〔，R⁴
＝CH₃COO，Q¹＝NH₂，Ａ＝（CH₂）₂C〕Ａ６―〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メトキ
シカルボニルビニルアミノ〕―２―〔ｐ―アセ
トキシフエニル〕アセトアミド）〕ペニシラノ
イルオキシメチル１，１―ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルジメチルマロナート実施例11の工程Ａの方法で合成した６―〔Ｄ
―（２―〔１―メチル―２―メトキシカルボニ
ルビニルアミノ〕―２―〔ｐ―ヒドロキシフエ
ニル〕―アセトアミド）〕ペニシラノイルオキ
シメチル１，１―ジオキソペニシラノイルオキ
シメチルジメチルマロナート（2.55g，0.003
モル）および0.366g（0.003モル）の４―ジメチ
ルアミノピリジンを30mlのジクロロメタンに溶
解し、0.28ml（0.003モル）の無水酢酸を加え
る。溶液は25分間撹拌し、100mlに希釈して、
水（30ml）、食塩水（30ml）で洗浄し乾燥後
（Na₂SO₄）濃縮して2.1g（78％）の黄色あわ状
物を得る。¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：
1.46（ｓ，3H），1.52（ｓ，9H），1.56（ｓ，3H），
1.64（ｇ，3H），1.92（ｓ，3H），2.33（ｓ，3H），
3.48（ｄ，2H），3.66（ｓ，3H），4.46（ｓ，1H），
4.5（ｓ，1H），4.6―4.76（ｍ，2H），5.13（ｄ，
1H），5.4―6.0（ｍ，6H），7.1（ｄ，2H），7.43
（ｄ，2H）；赤外スペクトル（ヌジヨール）cm
^- ₁：1810―1725。Ｂ上記工程Ａで得たあわ状物を50mlのアセトン
に溶解し、23mlの0.1N塩酸を加える。20分間
撹拌後、アセトンを真空下留去し、水層をエチ
ルエーテル（２×30ml）で洗浄後、ケイソウ土
を通して過し凍結乾燥して1.77g（71％）の表
題塩酸塩を得る。¹H―NMR（ペルデユーテロジ
メチルスルホキシド）ppm（デルタ）：1.23―
1.64（ｍ，18H），2.26（ｓ，3H），3.0―3.9（ｍ，
2H），4.36（ｓ，1H），4.46（ｓ，1H），5.0―
5.23（ｍ，2H），5.23―5.96（ｍ，6H），7.1（ｄ，
2H），7.5（ｄ，2H）。実施例 13 実施例12の工程Ａの手順を同じ３ミリモルの規
模で、しかし無水酢酸のかわりにピバロイルクロ
ライドを用いて繰り返すと粗生成物を得、それは
100gのシリカゲル上60：40（ｖ／ｖ）メチレンク
ロライド／酢酸エチルを溶出液とするクロマトグ
ラフイーを行い精製する。生成物含有分画を濃縮
して2.3g（82％）の無色あわ状物を得、その物質
は６―〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メトキシ
カルボニルビニルアミノ〕―２―〔ｐ―ピバロイ
ルオキシフエニル〕アセトアミド）〕ペニシラノ
イルオキシメチル１，１―ジオキソペニシラノ
イルオキシメチルジメチルマロナートである。
¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.3―1.7（ｍ，
27H），1.93（ｓ，3H），3.48（ｄ，2H），3.68（ｓ，
3H），4.48（ｓ，1H），4.51（ｓ，1H），4.6―4.73
（ｍ，2H），5.13（ｄ，1H），5.46―6.03（ｍ，6H），
7.1（ｄ，2H），7.43（ｄ，2H）；赤外スペクトル
（ヌジヨール）cm^-1：1820―1710。Ｂ工程Ａで得た2.2g（2.35ミリモル）のエナミ
ンを30mlのアセトンに溶会し、24mlの0.1N塩
酸を加える。室温で５分間撹拌し、アセトンを
真空下留去して水性残渣をエチルエーテル（３
×50ml）で洗浄する。残つたエーテルは水層か
ら真空下蒸発させて除く。水溶液を過して透
明にし、凍結乾燥して1.61g（80％）の６―〔Ｄ
―（２―アミノ―２―〔ｐ―ピバロイルオキシ
フエニル〕アセトアミド〕ペニシラノイルオキ
シ―メチル１，１―ジオキソペニシラノイル
オキシメチルジメチルマロナート塩酸塩を得
る。¹H―NMR（ペルデユーテロジメチルスル
ホキシド）ppm（デルタ）：1.16―1.66（ｍ，
27H），3.03―3.93（ｍ，2H），4.43（ｓ，1H），
4.53（ｓ，1H），5.02―5.26（ｍ，2H），5.33―
6.03（ｍ，6H），7.13（ｄ，2H），7.63，（ｄ，
2H）；赤外スペクトル（ヌジヨール）cm^-1：
1820―1725（巾広）。Ｃ工程Ａにおいてアシル化剤として無水ギ―酢
酸を用い、上記の方法により保護基を除去し
て、６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―〔ｐ―ホル
ミルオキシフエニル〕アセトアミド）〕ペニシ
ラノイル―オキシメチル１，１―ジオキソペ
ニシラノイルオキシメチルジメチルマロナー
ト塩酸塩を得る。参考例 11 ベンジル６―〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２
―メトキシカルボニルビニルアミノ）―２―フ
エニルアセトアミド）〕ペニシラノイルオキシ
メチルグルタラート１ベンジルクロロメチルグルタラート 1.5g（3.75ミリモル）のテトラブチルアンモ
ニウムベンジルグルタラートおよび20mlのク
ロロヨードメタンの混合物を室温で３時間撹拌
し、真空下濃縮して粘張な油状物を得る。油状
物を20mlの酢酸エチルおよび30mlのヘキサンに
加え過してテトラブチルアンモニウムヨー
ジドを除く。溶媒を真空下留去し、残渣は75g
のシリカゲル上70：30（容積比）の酢酸エチ
ル／ヘキサンを溶出液とするクロマトグラフイ
ーにより精製する。0.7毎に分画（15ml）する。
目的の生成物を含む分画（分画８―11）を合わ
せ、真空下溶媒を留去し、0.55g（62.5％）の目
的生成物を得る。¹H―NMR（CDCl₂）ppm（デ
ルタ）：1.65―2.2（ｍ，2H），2.26―2.64（ｍ，
4H），5.1（ｓ，2H），5.65（ｓ，2H），7.3（ｓ，
5H）。２ 0.55g（２ミリモル）のベンジルクロロメチ
ルグルタラート、1.37g（２ミリモル）のテト
ラブチルアンモニウム６―〔Ｄ―（２―〔１
―メチル―２―メトキシカルボニルビニルアミ
ノ〕―２―フエニルアセトアミド）〕ペニシラ
ナートおよび20mlのアセトンの混合物を室温で
終夜撹拌する。アセトンを留去し、残渣はシリ
カゲル上60：40（容積比）の酢酸エチル／ヘキ
サンを溶出液とするクロマトグラフイーで精製
し、1.2g（88％）の生成物を油状物として得る。
¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.45（ｓ，
3H），1.53（ｓ，3H），1.9（ｓ，3H），1.8―2.2
（ｍ，2H），2.22―2.62（ｍ，4H），3.64（ｓ，
3H），4.4（ｓ，1H），4.62（ｓ，1H），5.05―
5.22（ｍ，3H），5.4―5.73（ｍ，2H），5.78（ｓ，
2H），6.84（ｄ，1H），7.3（ｓ，5.5），7.34（ｓ，
5H），9.3（ｄ，1H）。実施例 14 ６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニルアセト
アミド）〕ペニシラノイル―オキシメチル１，
１―ジオキソペニシラノイルオキシメチルジ
メチルマロナートｐ―トルエンスルホナートＡ６―〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―メトキ
シカルボニルビニルアミノ〕―２―フエニルア
セトアミド）〕ペニシラノイルオキシメチル
１，１ジオキソペニシラノイルオキシメチルジ
メチルマロナート 4.0g（0.01モル）のナトリウム１，１―ジ
オキソペニシラノイル―オキシメチルジメチ
ルマロナートおよび6.0g（0.01モル）のヨード
メチル６―〔Ｄ―（２―〔１―メチル―２―
メトキシカルボニルビニルアミノ〕―２―フエ
ニルアセトアミド）〕ペニシラナートに40mlの
ジメチルホルムアミドを加え、室温で30分間撹
拌する。混合物を300mlの酢酸エチルに注ぎ、
水（４×100ml）、食塩水（１×100ml）で洗浄
し、乾燥後（NA₂SO₄）真空下濃縮して9.3gの
あわ状物を得る。このあわ状物はシリカゲル
（300g）上、60：40の酢酸エチル／ヘキサンを
溶出液とし、25mlづつ分画するクロマトグラフ
イーにて精製する。分画39―65を合わせ真空下
蒸発して4.3g（51％）の黄かつ色あわ状物を得
る。¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.43
（ｓ，（ｓ，3H），1.46（ｓ，9H），1.53（ｓ，
3H），1.6（ｓ，3H），1.9（ｓ，3H），3.42（ｄ，
2H），3.63（ｓ，3H），4.4（ｓ，1H），4.42（ｓ，
1H），4.53―4.57（ｍ，2H），5.06（ｄ，1H），
5.35―5.93（ｍ，6H），6.73（ｄ，1H），7.33（ｓ，
5H），9.4（ｄ，1H）。Ｂ 30mlの酢酸エチルに上記工程Ａで得たエナミ
ン0.836g（１ミリモル）を加え、溶解するまで
撹拌する。0.19g（１ミリモル）のｐ―トルエン
スルホン酸水和物を５mlの酢酸エチルに溶解し
た溶液を加え15分間撹拌して溶媒を留去すると
堅いゴム状物を得る。このゴム状物を150mlの
エチルエーテル中でこね、終夜撹拌取し、エ
チルエーテルで洗浄して風乾すると0.84g（92
％）のトジラート塩を得る。¹H―NMR
（DMSO・D₆）ppm（デルタ）：1.4（ｓ，12H），
1.5（ｓ，6H），2.3（ｓ，3H），3.1―3.9（ｍ，
2H），4.36（ｓ，1H），4.5（ｓ，1H），5.0―5.26
（ｍ，2H），5.33―6.0（ｍ，6H），7.06（ｄ，
2H），7.3―7.63（ｍ，7H）。実施例 15 ６―ベータ―ブロモペニシラノイルオキシメチ
ル６―〔Ｄ―（２―アミノ―２―フエニル）ア
ヤトアミド〕―ペニシラノイルオキシメチル
グルタラートＡヨードメチル６―ベータ―ブロモペニシラ
ナート 0.96g（３ミリモル）のカリウム６―ベータ―
ブロモペニシラナートおよび1.80g（18ミリモル）
の炭酸水素カリウムを、各々９mlづつの水および
酢酸エチルに加えた溶液を撹拌しながら0.10g
（0.3ミリモル）の硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム、続いて0.45g（4.5ミリモル）のクロロメチ
ルクロロスルホナートを加え、更に1.5時間撹
拌する。有機層を分離し、水層は酢酸エチルで抽
出し、合わせた有機層を水で洗浄した後乾燥し、
真空下約５mlまで濃縮する。粗生成物はシリカゲ
ル上クロマトグラフイー（石油エーテル／酢酸エ
チル９：１）で精製すると、クロロメチル６―
ベータ―ブロモペニシラナートをほとんど無色の
油状物として得る。アセトン（５ml）に溶解した0.82g（2.5ミリモ
ル）のこのクロロメチルエステルに0.75ｇ（５
ミリモル）のよう化ナトリウムを加え、24時間撹
拌する。沈殿した塩を過して除き、液を真空
下蒸発させ、油状の残渣を酢酸エチルに溶解す
る。この溶液を水で洗浄して乾燥後（MgSO₄）、
少量に濃縮し、クロロメチルエステルと同じ方
法で精製して目的のヨードメチルエステルを黄
色油状物として得る。¹ H―NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.55（ｓ，
3H），1.69（ｓ，3H），4.5（Ｓ，1H），5.34および
5.57（2d，Ｊ＝４Hz，2H），5.97（ABq，Ｊ＝５
Hz，2H）。Ｂ６―ベータ―ブロモペニシラノイルオキシメ
チル６―〔Ｄ―（２―〔２―メチル―２―メ
トキシカルボニルビニルアミノ〕―２―フエニ
ルアセトアミド）〕―ペニシラノイルオキシメ
チルグルタラートテトラブチルアンモニウム６―〔Ｄ―（２―
メチル―２―メトキシ―カルボニルビニルアミ
ノ〕―２―フエニルアセトアミド）〕ペニシラノ
イルオキシメチルグルタラート（832g，１ミ
リモル）を各々３mlづつの酢酸エチルおよびジク
ロロメタンに溶解した溶液に、430mg（１ミリモ
ル）のヨードメチル６―ベータ―ブロモペニシ
ラナートを５mlの酢酸エチルに溶解した溶液を加
える。数分間撹拌後、生じるスラリーを濃縮して
ジクロロメタンを除き、沈殿した塩は過して除
いて、液を水（５ml）で洗浄する。有機層に新
しい水（10ml）を加え1N塩酸でPHを３に調整す
る。水層を分離し、凍結乾燥して表題化合物を塩
酸塩として得る。

【式】米国特許4342768

【式】製造例

【式】米国特許4256733

【式】米国特許2070592

【式】米国特許4342772 製造例Ａジベンジルジメチルマロナート 4.0gの水酸化ナトリウムを含む75mlの水に０℃
で17.0g（0.005モル）の硫酸水素テトラブチルア
ンモニウムを加え、15分撹拌した後放置して緩
め、14.2g（0.05モル）のジベンジルマロナート
および6.6ml（0.10モル）のよう化メチルを含む
100mlのクロロホルムを加える。混合物（最初の
PH＞12）を30分間撹拌すると、混合物のPHは約８
となる。更に撹拌を10分間続けた後有機層を分離
する。有機層に新しく4.0gの水酸化ナトリウム、
および17.0gの硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ムを75mlの水に溶解した溶液および6.6gのよう化
メチルを加える。混合物は室温で30分間撹拌し、
クロロホルム層を分離し、乾燥後（Na₂SO₄）、
真空下濃縮する。残渣の油状物に500mlのエチル
エーテルを加えてこね、生じる固体を取し、エ
ーテルで良く洗浄し、液および洗液を蒸発させ
て15.0g（96％）の生成物を得、それは¹H―NMR
スペクトルで同定した。製造例Ｂベンジルジメチルマロナート半エステル 3.12g（48ミリモル）の85％水酸化カリウムを75
mlのベンジルアルコールに溶解した溶液を
15.0gのベンジルジメチルマロナートを75mlのベ
ンジルアルコールに溶解した溶液に加える。その
溶液を60時間撹拌し、1.5リツトルのエチルエー
テルを加え、その混合物から100mlづつの水で２
回抽出する。合わせた水層は100のエーテルで洗
浄する。水層に100mlのエチルエーテルを加え、
6N塩酸でPH2.5に調整する。エーテル層を分離
し、水層を再びエーテルで抽出する。エーテル抽
出物を乾燥し（Na₂SO₄）、溶媒を留去し、生成
物を無色油状物として得る、8.6g（81％）。Bf0.1
（TLC，２：１ヘキサン／酢酸エチル）。構造は
¹H―NMRにより証明した。製造例Ｃクロロメチルペニシラナート１，１―ジオ
キシド 4.66gのペニシラン酸１，１―ジオキシド、50
mlのジクロロメタンおよび35mlの水の混合物に十
分量の水酸化テトラブチルアンモニウム（40％水
溶液）を加え、PHを60に調整する。ジクロロメタ
ン層を分離し、水層は新しいジクロロメタン（２
×50ml）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナト
リウムで乾燥後濃縮して10.1gのペニシラン酸１，
１―ジオキシドのテトラブチルアンモニウム塩を
得る。上記のテトラブチルアンモニウムペニシラナ
ート１，１―ジオキシドを50mlのクロロヨード
メタンに加え室温で終夜撹拌する。反応混合物を
真空下半分の容積まで濃縮し、200gのシリカゲ
ル上、酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とするクロ
マトグラフイーを行い、30秒毎12mlづつ分画す
る。分画41―73を合わせ、濃縮して乾固させると
3.2gの表題化合物を得る。 NMRスペクトル（CDCl₃）で1.5（ｓ，3H），
1.66（ｓ，3H），3.42（ｄ，2H），4.38（ｓ，1H），
4.6（ｔ，1H），および5.7（dd，2H）ppmに吸収を
示す。製造例Ｄヨードメチルペニシラナート１，１―ジオ
キシド 7.9gのクロロメチルペニシラナート１，１
―ジオキシドを100mlの乾燥アセトンに溶解した
溶液を窒素雰囲気に保ち、21.0gのよう化ナトリ
ウムを加え、室温で終夜撹拌する。反応混合物を
真空下濃縮し、残渣を150mlの酢酸エチルおよび
150mlの水に溶解する。有機層を分離し、水層は
新しい酢酸エチルで抽出する。有機抽出層を合わ
せ、水（１×500ml）および食塩水（１×50ml）
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去し、10.5gの表題生成物を得る、m.p.100―120
℃。 NMRスペクトル（CDCl₃）は1.55（ｓ，3H），
1.68（ｓ，3H），3.5（ｄ，2H），4.4（ｓ，1H），
4.65（ｔ，1H），および6.0（dd，2H）ppmに吸収
を示す。製造例Ｅテトラブチルアンモニウム６―（２―ベンジ
ルオキシカルボニル―アミノ―２―〔４―ヒド
ロキフエニル〕アセトアミド）ペニシラナート 1.0gの６―（２―ベンジルオキシカルボニルア
ミノ―２―〔４―ヒドロキシフエニル〕アセトア
ミド）ペニシラン酸、30mlのジクロロメタンおよ
び20mlの水の混合物を急速に撹拌し、40％水酸化
テトラブチルアンモニウム水溶液をPHが8.0にな
るまで加える。PH8.0で撹拌を30分間続けた後層
を分離する。水層はジクロロメタンで抽出し、合
わせたジクロロメタン溶液は乾燥後（Na₂SO₅）
真空下蒸発させる。1.1gの表題化合物を得る。 NMRスペクトル（DMSO―d₆中）は0.70―
1.80（m.34H），2.90―3.50（ｍ，8H），3.93（ｓ，
1H），5.10（ｓ，2H），5.23―5.50（ｍ，3H），6.76
（ｄ，2H），7.20（ｄ，2H），7.40（ｓ，5H），7.76
（ｄ，1H）および8.6（ｄ，1H）ppmに吸収を示
す。製造例Ｆクロロメチル６―〔Ｄ―（２―アジド―２―
フエニルアセトアミド）〕ペニシラナート 12.0g（0.03モル）の６―〔Ｄ―（２―アジド―
２―フエニルアセトアミド）―ペニシラン酸ナト
リウム塩を25mlの水に溶解した溶液に100mlのメ
チレンクロライドおよび10.17g（0.03モル）の
硫酸水素テトラブチルアンモニウムを加える。混
合物（PH3.0）は炭酸水素ナトリウムでPH7.5に調
整し、有機層を分離後水層は２×100mlのメチレ
ンクロライドで抽出する。合わせた有機層を乾
燥し（Na₂SO₅）、溶媒を留去して固体残渣を得
る。残渣は酢酸エチル（300ml）中でこね、過
し、ケーキは酢酸エチル続いてエチルエーテルで
洗浄して窒素雰囲気下乾燥すると16.5g（89％）の
テトラブチルアンモニウム塩を得る。 12.32g（0.02モル）の上記の塩に70mlのクロロ
ヨードメタンを加え、室温で終夜撹拌する。反応
混合物は濃縮して乾固させ、残渣は600gのシリ
カゲル上、１：１（容積比）の酢酸エチル／ヘキ
サンを溶出液をするクロマトグラフイーにより精
製して、8.1g（95％）の目的のクロロメチルエ
ステルを淡黄色粘度油状物として得る。クロロメチル６―〔２―アジド―２―（ｐ―
ヒドロキシフエニル）―アセトアミド〕ペニシラ
ナートも同様の方法で得る。製造例Ｇヨードメチル６―〔Ｄ―（２―アジド―２―
フエニルアセトアミド）〕ペニシラナート栓をしたフラスコ中、1.27g（３ミリモル）のク
ロロメチル６―〔Ｄ―２―アジド―２―フエニ
ルアセトアミド）〕ペニシラナート、20mlのアセ
トンおよび2.2g（15ミリモル）のよう化ナトリウ
ムを混ぜる。混合物は室温で終夜撹拌し、生じた
懸濁液を濃縮し、残渣を100mlの酢酸エチルに溶
解して３×30mlの水、１×30mlの食塩水で洗浄
し、乾燥後（Na₂SO₄）真空下淡黄色あわ状物に
なるまで濃縮する。あわ状物は75gのシリカゲル
上、１：１（容積比）の酢酸エチル／ヘキサンを
溶出液とするクロマトグラフイーで精製し、20ml
づつの分画を取る。分画11―15を合わせ、真空下
濃縮して1.18g（76％）の目的生成物を淡黄色ゴム
状物として得る。製造例Ｈベンジルクロロメチルアジパート０℃に冷却した350mlのブロモクロロメタンに
67g（0.14モル）のベンジルアジパート半エス
テルのテトラブチルアンモニウム塩を加え、０℃
で終夜撹拌した後、放置して室温まで暖める。過
剰のブロモクロロメタンは真空下留去し、400ml
のエチルエーテルを残渣に加え撹拌してテトラブ
チルアンモニウムブロマイドの結晶を生成させ
る。結晶は過して除き、エーテルで洗浄し、酢
酸エチル（300ml）と撹拌して再び過し、酢酸
エチルで洗浄する。合わせた液は真空下蒸発さ
せ、残渣はシリカゲル上（１Kg）、２：１のヘキ
サン／酢酸エチルを溶出液とするクロマトグラフ
イーにより精製し、19.1g（48％）の表題化合物を
得る。¹H―NMR（CDCl₃）ppm（デルタ）：1.58―
1.9（ｍ，4H），2.2―2.62（ｍ，4H），5.13（ｓ，
1H），5.68（ｓ，2H），7.38（ｓ，5H）。下式の他のベンジルクロロメチルエステル類も
同様の方法で合成する：（式中Ａは実施例で定義したもの）。製造例Ｉ６―アルフア―ヒドロキシメチルペニシラン酸
スルホンＡベンジル６―ブロモ―６―ヒドロキシメチ
ルペニシラナート 44.9gのベンジル６，６―ジブロモペニシラ
ナートを600mlの乾燥アセトンに溶解した溶液を
―78℃に冷却し、不活性大気下激しく撹拌しなが
ら56.4mlのｔ―ブチルマグネシウムクロライド
を―60℃に温度を保つように滴下する。―78℃で
30分撹拌した後、溶液に窒素気流に混ぜたガス状
のホルムアルデヒドを５モル当量加えるまで導入
する。―78℃で5.7mlの酢酸を25分以上かけて滴
下して反応を停止させる。反応溶液は放置して室
温まで緩め、真空下濃縮する。残渣に200mlの水
および200mlの酢酸エチルを加える。有機層を分
離し、水層は再び酢酸エチルで抽出する。有機層
を合わせ、水（200ml）、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液（200ml）および食塩水（200ml）の順に洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒
を留去して38.2gの目的の生成物（Ｃ―６エピ
マー）を得る。Ｂベンジル６―ブロモ―６―ヒドロキシメチ
ルペニシラナートスルホン 500mgのベンジル６―ブロモ―６―ヒドロキ
シメチルペニシラナートを30mlのメチレンクロ
ライドに溶解した溶液を氷浴で０―５℃に冷却
し、633mgの85％ｍ―クロロ過安息香酸を20分以
上かけて少しずつ加える。反応混合物は放置によ
り室温まで暖め、約40時間撹拌する。真空下溶媒
を留去し、残渣に水と酢酸エチルを加える。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え混合物のPHを
7.4に調整し、有機層を分離し、30mlの新しい水
を加える。混合物のPHを飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加える事により8.2に調整して酢酸エチ
ル層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およ
び食塩水で洗浄する。酢酸エチル層を分離し硫酸
マグネシウムで乾燥後、蒸発させ油状物と為す
（500mg）。Ｃ６―アルフア―ヒドロキシメチルペニシラン
酸スルホン 500mgの５％パラジウム炭素、および500mgのベ
ンジル６―ブロモ―６―ヒドロキシメチルペニ
シラナートスルホンを200mlの50％水―メタノ
ールに懸濁し、初圧48psiの水素気圧下20分間振
とうする。更に500mgの新しい触媒を加え水素圧
を51psiに調整する。１時間振とう後、触媒を
去し、メタノールを真空下留去する。残つた水溶
液のPHを8.0に調整し、酢酸エチルで抽出する。
水層を6N塩酸でPH２の酸性とし、生成物を酢酸
エチルで抽出する。溶媒を留去し、100mgの目的
の生成物を得、それは一滴のジメチルスルホキシ
ドを含むクロロホルム―酢酸エチルから結晶化す
る。m.p.211―212℃（分解）。 NMR（100MPH）スペクトル（DMSO―D₆）に
おいて4.93（ｄ，1H，Ｊ＝２Hz）、4.27（ｓ，1H），
3.76（ｍ，3H），1.5（ｓ，3H）および1.4（ｓ，3H）
ppmに吸収を示す。製造例Ｊベンジル６―アルフア―ブロモ―６―ベータ
―（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）
ペニシラナートおよび６―ベータ―ブロモ―６
―アルフア―（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチル）ペニシラナートベンジル６，６―ジブロモペニシラナート
（108.73g，0.242モル）を600mlの乾燥テトラヒド
ロフラン（THF）に溶解した溶液を―78℃に冷
却し、メチルマグネシウムブロマイドのエーテ
ル溶液（2.9M溶液を83.5ml）を加える。―78℃
で１時間撹拌後、14.52mlの酢酸の添加により反
応を停止させる。混合物を室温まで暖め、真空下
35℃未満で揮発成分を除く。酢酸エチルを加えて
残渣を溶解し、水（100ml）、NaHCO₃水溶液
（100ml）、および２×100mlの水で洗浄した後
Na₂SO₄で乾燥し、真空下濃縮して113gの油状生
成物を得る。この油状物は1.2Kgのシリカゲル上、
まず６リツトルの１：１ヘキサン：クロロホルム
続いてクロロホルムを溶出液とするカラムクロ
マトグラフイーを行う。更に溶出液は25mlの分画
で採取する。分画番号181―190を濃縮する。残渣
のCDCl₃中のpnmrスペクトルはベンジル６―
アルフア―ブロモ―６―ベータ―（ベンジルオキ
シカルボニルアミノメチル）ペニシラナートであ
る事を示した：デルタ／TMS1.37（3H，ｓ），
1.57（3H，ｓ），3.86（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），4.42
（1H，ｓ），5.06（2H，ｓ），5.12（2H，ｓ），5.52
（1H，ｓ），7.25（10H，ｓ）。分画番号201―249を濃縮した残渣のCDCl₃中の
pnmrスペクトルはベンジル６―ベータ―６―
アルフア―（ベンジルオキシカルボニルアミノメ
チル）ペニシラナートを示した：デルタ／
TMS1.36（3H，ｓ），1.60（3H，ｓ），3.90（2H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），4.47（1H，ｓ），5.07（2H，ｓ），
5.14（2H，ｓ），5.40（1H，ｔ，Ｊ＝6.2Hz），5.47
（1H，ｓ），7.28（5H，ｓ），7.30（5H，ｓ）。分画
番号171―240の生成物を合わせ、濃縮して22gの
あわ状物を得、次の実験に使用する。製造例Ｋベンジル６―ベータ―（ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル）ペニシラナート製造例Ｊの表題化合物（エピマー混合物）
（22g，0.0413モル）を100mlのベンゼンに溶解し
た溶液に水素化トリ―ｎ―ブチルスズ（32.7ml，
0.124モル）を加える。混合物をN₂雰囲気下２時
間環流し、真空下濃縮して油状物とし、この油状
物は４×100mlのヘキサン中でこねる。残つた粘
張な油状物をエーテルに溶解するとそれから１時
間にわたつて表題生成物が結晶してくる〔8.1g2
回の収量）pnmr／CDCl₃デルタ／TMS：1.37
（3H，ｓ），1.57（3H，ｓ），3.58（3H，ｍ，），4.34
（1H，ｓ），5.04（2H，ｓ），5.12（2H，ｓ），5.33
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.32（10H，ｓ）。母液を濃縮し、クロマトグラフイーを行うとベ
ンジル６―アルフア―（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチル）ペニシラナートが回収され
る。製造例Ｌベンジル６―ベータ―（ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル）―ペニシラナート１―
アルフア―オキシドおよびベンジル６―ベ
ータ―ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）―ペニシラナート１―ベータ―オキシド前の製造例の表題化合物（4.54g，0.01モル）
を70mlの酢酸エチルに溶解した溶液に30mlの酢酸
エチルに溶解したｍ―クロロ過安息香酸（2.02g，
0.01モル）を加える。混合物を室温で30分間撹拌
し、１×50ml飽和NaHCO₃および２×50mlの水
で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥後真空下濃縮して粘張
な油状物とする。この油状物を50mlのエーテルお
よび10mlのCHCl₃に溶解し、器壁をかく事により
表題のアルフア―オキシドを結晶化する〔2.2g，
m.p.123―124℃，pnmr／CDCl₃／デルタ／TMS
1.22（3H，ｓ），1.51（3H，ｓ），3.7（3H，ｍ），
4.34（1H，ｓ），4.63（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.13
（2H，ｓ），5.22（2H，ｓ），5.50（1H，ｍ），7.34
（5H，ｓ），7.40（5H，ｓ）〕。真空下母液を乾固するまで濃縮して表題のベー
タ―オキシドを粘張な油状物として得る〔2.5g；
pnmr／CDCl₃／デルタ／TMS 1.05（3H，ｓ），
1.60（3H，ｓ），3.8（3H，ｍ），4.63（1H，ｓ），
4.73（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.13（2H，ｓ），5.23
（2H，ｑ），5.70（1H，ｍ），7.35（5H，ｓ），7.39
（5H，ｓ）〕。製造例Ｍベンジル６―アルフア―（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノメチル）ペニシラナート１―
ベータ―オキシド 100mlのCHCl₃に溶解した前の製造例の表題ベ
ータ―オキシド（2.3g，4.9ミリモル）に１，５
―ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン―５―エン
（DBN；6.0607g，4.9ミリモル）を加える。混合
物を室温で15分間撹拌し、50mlに1NHClで希釈
し、層を分離する。有機層は２×50mlのH₂Oで
洗浄し、Na₂SO₄で乾燥真空下濃縮して油状物と
する。この油状物は100gのシリカゲル上、４：
１・CHCl₃／酢酸エチルを溶出液とするカラムク
ロマトグラフイーを行い20mlづつの分画を取る。
分画41―70を合わせ、真空下濃縮して、表題化合
物を粘張な油状物として得る〔0.9g：pnmr／
CDCl₃／TMS 1.03（3H，ｓ），1.60（3H，ｓ），
3.67（3H，ｍ），4.46（1H，ｓ），4.88（1H，ｍ），
5.08（2H，ｓ），5.17（2H，ｑ），5.39（Ｈ，ｍ），
7.32（5H，ｓ），7.37（5H，ｓ）。製造例Ｎベンジル６―ベータ―（ベンジルオキシカル
ボニル―アミノメチル）ペニシラナート１，
１―ジオキシド製造例Ｋの表題化合物（8.0g，0.0176モル）を
200mlの酢酸エチルに溶解した溶液を０―５℃に
冷却し、ｍ―クロロ過安息香酸（10.68g，0.0528
モル）を加える。混合物を室温まで暖め、６時間
撹拌し、再び０―５℃に冷却して50mlの飽和
NaHSO₃で希釈する。有機層を分離し、２×50
mlの飽和NaHCO₃および２×50mlの水で洗浄し
た後Na₂SO₄で乾燥し、真空下濃縮して粘張な油
状物（8.6g）を得る。油状物は250gのシリカゲル
上、19：１ CHCl₃：酢酸エチルを溶出液とする
クロマトグラフイーを行い、25mlづつ分画する。
分画44―150を合わせ真空下濃縮して表題生成物
を白色ゴム状あわ状物として得る〔7.6g；
pnmr／CDCl₃／デルタ／TMS1.25（3H，ｓ），
1.49（3H，ｓ），3.98（3H，ｍ），4.45（1H，ｓ），
4.59（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.09（2H，ｓ），5.19
（2H，ｑ），5.36（1H，br），7.36（10H，ｓ）〕。製造例Ｏベンジル６―アルフア―（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノメチル）ペニシラナート１，
１―ジオキシド製造例Ｍの方法により、前の製造例の表題１，
１―ジオキシド（3.3g，6.79ミリモル）は本表題
化合物に変換され（粗生成物3.1g）、150gのシリ
カゲル上、１：９酢酸エチル：CHCl₃を溶出液と
し、20mlづつ分画を行うカラムクロマトグラフイ
ーにより精製する。分画26―37を合わせ真空下濃
縮して、純粋な表題生成物を粘張な油状物として
得、それは放置する結晶化する〔1.9g；m.p.112
―113℃；pnmr／CDCl₃／デルタ／TMS 1.20
（3H，ｓ），1.49（3H，ｓ），3.65（3H，ｍ），4.32
（1H，ｓ），4.59（1H，ｍ），5.07（2H，ｓ），5.14
（2H，ｑ），5.30（1H，br），、7.32（10H，ｓ）〕。本表題化合物は製造例Ｍの表題化合物を製造例
Ｎの方法により過剰のｍ―クロロ安息香酸で更に
酸化する事によつても得る。製造例Ｐ６―ベータ―（アミノメチル）―ペニシラン酸
１，１―ジオキシド製造例Ｎの表題化合物（1.9g）、THF（40ml）、
H₂O（40ml）および10％pd／Ｃ（1.9g）の混合物を
50psigの水素圧下１時間水素添加する。触媒を
去し、液から真空下THFを留去する。水層を
30mlの酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥して白色粉
末を得、第一の結晶収量（0.26g）は粉末を５ml
の水とこねて得る。第二の収量（0.14g）は母液
に10mlのアセントを加え結晶化させ、第三の収量
（0.35g）は第二の母液を２mlまで濃縮し、50mlの
アセトンを加えて得る。表題生成物の総収量は
0.75gである〔Pnmr／250MHz／D₂O／デルタ／
OSS1.47（3H，ｓ），1.59（3H，ｓ），3.74（2H，
ｍ），4.36（1H，td，Ｊ＝４，5.5Hz），4.45（1H，
ｓ），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）〕。表題生成物（1.0g）を30mlの水に溶解し、氷水
浴で冷却し、よく撹拌しながら一当量の1NKOH
を滴下し、その溶液を凍結乾燥してカリウム塩を
得る。製造例Ｑ６―アルフア―（アミノメチル）―ペニシラン
酸１，１―ジオキシド前記の実験の方法により、製造例Ｏの表題化合
物（1.7g）は本表題化合物に変換される、しかし
ここでは真空下濃縮し、続いて酢酸エチルで抽出
する事により直接結晶生成物を得る〔0.7g，
pnmr／250MHz／D₂O／bss1.44（3H，ｓ），1.59
（3H，ｓ），3.63（2H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz），4.07（1H，
td；Ｊ＝２，5.5Hz），4.31（1H，ｓ），5.06（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz）〕。生成物（0.7g）を水（30ml）に溶解し、当量の
希塩酸を滴下し、その溶液を凍結乾燥して塩酸塩
を得る。ナトリウム塩を得る為には生成物（0.7g）を水
（30ml）に溶解する。０―５℃で激しく撹拌しな
がら一当量の希水酸化ナトリウムを加え、その溶
液を凍結乾燥する。製造例Ｒカリウム２―ベータ―クロロメチル―２―ア
ルフア―メチル―３―アルフア―カルボキシラ
ート１，１―ジオキシドＡ６―アルフア―ブロモペニシラン酸１―オ
キシド６―アルフア―ブロモペニシラン酸Ｎ，
N′―ジベンジル―エチレンジアミン（DBED）
塩〔Nature，201，1124（1964）；J.Org.Chem.，
27，2668（1962）〕，30g〔37.5ミリモル）を330ml
のメチレンクロライドに溶解し、０℃に冷却す
る。13ml（156ミリモル）の濃塩酸を除々に加
え、０―５℃で10分間撹拌する。沈殿する
DBED・HCl塩を過して除き、150mlのメチ
レンクロライドで洗浄する。できるだけ早く合
わせた液と洗液を冷水（60ml）で洗浄する
が、その際層分離の前に５分間撹拌する。有機
層を真空下65―80mlまで濃縮し、濃縮液を撹拌
しながら５℃に冷却する。30分以上かけて、13
ml（86.9ミリモル）の40％過酢酸を15から18℃
（氷浴）で加える。混合物は０―５℃で２時間
撹拌し、過し、ケーキは５℃の水（10ml）、
０―５℃のメチレンクロライドおよびヘプタン
で洗浄する。洗浄した固体を乾燥し16.26g（73
％）のブロモスルホンを得る。Ｂｐ―ニトロベンジル６―アルフア―ブロモ
ペニシラナート１―オキシド工程Ａの生成物12g（0.04モル）を100mlのア
セトンに溶解し、7.5g（0.041モル）のカリウム
２―エチルヘキサノアートを加える。沈殿す
る塩を過して集め、冷アセトンで洗浄し、風
乾する。カリウム塩（10g）を75mlのＮ，Ｎ―
ジメチルアセトアミドに溶解し、7.8g（0.04モ
ル）のｐ―ニトロベンジルブロマイドを加
え、23℃で24時間撹拌後水（500ml）で希釈し、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、
乾燥後（MgSO₄）減圧下蒸発させると油状物
を得、それは放置すると結晶化する。エーテル
とスラリーとした後過して、9g（70％）のエ
ステル得る。ｍ，ｐ，124―125℃（分解）。Ｃｐ―ニトロベンジル２―ベータークロロメ
チル―２―アルフア―メチル―６―ブロモペナ
ム―３―アルフア―カルボキシラート 5g（0.012モル）の上記エステルを120mlの無
水ジオキシドに溶解した溶液に1.5g（0.012モ
ル）のキノリンおよび1.6g（0.012モル）のベン
ゾイルクロライドを加え、窒素気流下、４時間
加熱還流する。混合物を600mlの水で希釈し、
酢酸エチルで抽出する。抽出物は５％炭酸水素
ナトリウム溶液、５％リン酸および最終的に水
で洗浄する。有機層を乾燥し（MgSO₄）溶媒
を留去する。残渣の油状物をエチルエーテルお
よび冷トルエンで洗浄して結晶を得る。3.5g，
m.p.130―135℃（分解）Ｄｐ―ニトロベンジル２―ベータ―クロロメ
チル―２―アルフア―メチル―６―ブロモペナ
ム―３―アルフア―カルボキシラート１―オ
キシド 1g（0.0022モル）の工程Ｃの生成物を50mlの
メチレンクロライドに溶解した溶液に473mg
（0.0022モル）のｍ―クロロ安息香酸を加え、
23℃で３時間撹拌する。溶媒を20mlまで蒸発さ
せ、濃縮液をヘプタン（50ml）で希釈し、溶媒
をデカントする。残渣をエチルエーテルとスラ
リーとすると結晶を得る。250mg（24％）m.
p.136―137℃（分解）。Ｅ 7g（0.015モル）の工程Ｄの生成物を150mlの
酢酸エチルに溶解した溶液に、4gの30％パラ
ジウム―ケイソウ土および2.8gの炭酸水素ナト
リウムを150mlの水に加えた懸濁液を加える。
混合物を50psi（3.52Kg／cm²）の水素圧下３時間
水素添加する。混合物を過し、水性液を分
離し、1.5gの過マンガン酸カリウムを含む50ml
の水を加える。混合物は１時間撹拌し、250mg
の硫酸水素ナトリウムを加え過する。液を
濃塩酸でPH２に調整し、凍結乾燥して無定形粉
末を得る。粉末を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を20mlまで濃縮して100mlのヘプタンで希釈す
ると固体２―ベータ―クロロメチル―２―アル
フア―メチル―ペナム―３―アルフア―カルボ
ン酸１，１―ジオキシドが沈殿する。集めた
酸をアセトンに溶解し、固体カリウム２―エ
チルヘキサノアートで処理し、沈殿する結晶性
表題化合物を取する、170mg、m.p.140℃（分
解）。元素分析：C₈H₇ClKNO₅S・2H₂Oとして計算値：Ｃ，28.27；Ｈ，3.24；Ｎ，4.12 実測値：Ｃ，28.27；Ｈ，3.69；Ｎ，3.84 ¹H―NMR（D₂O）ppm（デルタ）：1.68（ｓ，
3H），3.2―3.9（ｍ，Ｊ〜２Hz，Ｊ〜６Hz，2H），
4.0―4.4（ｍ，2H），4.3（ｓ，1H），5.02（dd，Ｊ〜
４Hz，Ｊ〜２Hz，1H）。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中Ａは（C₁−C₁₂）アルキレン、（C₁−C₁₂）
アルキリデン、（C₃−C₇）シクロアルキレン、フ
エニレン、ナフタレン、【式】【式】【式】【式】あるいはフエニルまたはカルボキシで置換された上述のアルキレンまたはアルキ
リデンであり；R³はＨまたは（C₁−C₃）アルキ
ルであり、ＲおよびR¹は異るものであり、ＲはＰまたはＢであり、R¹はＰまたはＢであ
り；Ｐは式（（式中R²はＨ、【式】 C₆H₅OCH₂COまたは【式】（Q¹は、Ｈ、NH₂、N₃、ベンジルオキシカル
ボニルアミノ、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノまたは１−メチル−２−メトキシカル
ボニルビニルアミノであり；R⁴はＨ、OH、（C₂
−C₇）アルカノイルオキシ、（C₂−C₇）アルコキ
シカルボニルオキシまたはR⁵C₆H₄COO〔式中R⁵
はＨ、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキ
シ、Ｆ、Cl、BrまたはCNである〕である）であ
る））であり；Ｂは式【式】または（式中、ＹがＨの場合、X¹はＨ、CH₂OHまた
はCH（R⁸）NH₂〔式中R⁸はＨまたはCH₃である〕
であり；ＹがClまたはCH₃COOの場合、X¹はＨ；およ
び X³はCl、BrまたはＩである）である〕の化合物あるいはそれらの医薬として適当なカチ
オン塩または酸付加塩。２ＲがＢでありR¹はＰ（R²は
【式】C₆H₅OCH₂COまたは式【式】〔式中Q¹はＨまたはNH₂ である〕である）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。３Ｂが式である特許請求の範囲第１項記載の化合物。４ R²がR⁴C₆H₄CH（NH₂）CO（式中、R⁴はＨま
たはOHである）である特許請求の範囲第３項記
載の化合物。５抗細菌有効量の下記式の化合物又はその医薬
として適当なカチオン塩または酸付加塩および医
薬として適当な担体からなる哺乳類の細菌感染治
療用組成物。（式中Ａは（C₁−C₁₂）アルキレン、（C₁−C₁₂）
アルキリデン、（C₃−C₇）シクロアルキレン、フ
エニレン、ナフタレン、【式】【式】【式】【式】あるいはフエニルまたはカルボキシで置換された上述のアルキレンまたはアルキ
リデンであり；R³はＨまたは（C₁−C₃）アルキ
ルであり、ＲおよびR¹は異るものであり、ＲはＰまたはＢであり、R¹はＰまたはＢであ
り；Ｐは式（（式中R²はＨ、【式】 C₆H₅OCH₂COまたは【式】（Q¹は、Ｈ、NH₂、N₃、ベンジルオキシカル
ボニルアミノ、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノまたは１−メチル−２−メトキシカル
ボニルビニルアミノであり；R⁴はＨ、OH、（C₂
−C₇）アルカノイルオキシ、（C₂−C₇）アルコキ
シカルボニルオキシまたはR⁵C₆H₄COO〔式中R⁵
はＨ、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）アルコキ
シ、Ｆ、Cl、BrまたはCNである〕である）であ
る））であり；Ｂは式【式】または（式中、ＹがＨの場合、X¹はＨ、CH₂OHまた
はCH（R⁸）NH₂〔式中R⁸はＨまたはCH₃である〕
であり；ＹがClまたはCH₃COOの場合、X¹はＨ；およ
びX³はCl、BrまたはＩである）である〕