JPS63303991A

JPS63303991A - エピポドフイロトキシングルコシドの窒素含有誘導体

Info

Publication number: JPS63303991A
Application number: JP63121675A
Authority: JP
Inventors: ドラトレイ　モハンラル　ヴィアス; マーク　ジョージ　ソールンイエール; ジョン　エフ　カドー
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1987-05-19
Filing date: 1988-05-18
Publication date: 1988-12-12
Also published as: PT87517A; NO882126L; FI87789B; CA1295612C; PT87517B; KR880013965A; EP0291957A3; DK270988D0; FI882277A; CS331288A2; EP0291957A2; HU204838B; CS273185B2; KR900006217B1; HUT47126A; DK270988A; NZ224565A; AU1513688A; US4853467A; YU46568B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景（１）発明の分野本発明はエピポドフィロトキシングルコシド誘導体の新
規窒素含有誘導体、それらの治療抗腫瘍使用およびこれ
らの新物質を含む薬学的剤形に関する。

（２）関連技術の説明エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）　（Ｖ　Ｐ　−１６
、Ｉａ）およびテニボシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）　
　（ＶＭ−２６、Ｉｂ）は天然存在リグナン、ポドフィ
ロトキシン（ＩＩ）から誘導された臨床的に有用な抗癌
剤である。命名目的に用いた位置番号は式■中に示され
る。

ｌｂ　　　Ａ＝２−チエニル　　　　　　ＯＣＲ。

エトポシドおよびテニポシドはエピポドフィロトキシン
誘導体であり、エピポドフィロトキシンは４位置におけ
るポドフィロトキシンのエピマーである。エピボシドお
よびテニボシドは、小細胞肺癌、非リンパ球白血病、お
よび非精上皮腫精巣癌を含む種々の癌の治療において活
性である（ＡＭＡ医薬品評価（ＡＭＡ　Ｄｒｕｇ　Ｅｖ
ａｌｕａｔｉｏｎ）、５版、米国医師会（Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ）、１
９８３、シカゴ（Ｃｈｉｃａｇｏ、ｌ１ｌｉｎｏｉｓ）
　、ｐ１５５４〜５〕。

エトポシドおよびテニポシド、並びにそれらの製法はケ
ラーージャスレン（Ｋｅｌｌｅｒ−Ｊｕｓｌｅｎ）ほか
に対する米国特許第３，５２４，８４４号に開示されて
いる。エトポシド３’、４’−キノン（Ｉｌｒａ）はエ
トポシドの電気化学的酸化から生じた〔ホルチュイス（
Ｈｏｌｔｈｕｉｓ、Ｊ、Ｊ、Ｍ、）ほか、ジャーナル・
イン・エレクトロアナリテイカル・ケミストリー・アン
ドインタフエーシャル・エレクトロケミストリー（Ｊ、
Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔｅｒｆａｃ
ｉａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍ、）、１９８５．１８
４（２１：３１７〜２９〕。化学酸化によるキノン■の
製造はジョセフ・ネメク（ＪｏｓｅｆＮｅｍｅｃ）に対
する米国特許第４，６０９，６４４号に開示されている
。ＡおよびＹが式■に対して与えられた規定を有するエ
ピポドフィロトキシン３’、４’−キノン誘導体■は本
発明の窒素含有エピポドフィロトキシン誘導体を製造す
る出発物質として役立つ。

カンサー・ケモサー・ファルマコル（ＣａｎｃｅｒＣｈ
ｅｍｏｔｈｅｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）、１９８２．７
：９９〜１０１にアイレスはか（Ａｙｒｅｓ　ａｎｄ　
Ｌｉｍ）は式、Ｈを有するポドフィロトキシンを開示している。

発明の概要本発明は式、Ｖ− を有する抗腫瘍性化合物に関する。

式中、ＹはＨであり、Ａは（ＣＩ−１゜）アルキル；（ＣＺ〜
ｇｏ）アルケニル；　（Ｃ３〜ｂ）シクロアルキル；２
−フリル；２−チエニル；アリール、アラルキルおよび
アラルケニル（前記芳香族環はそれぞれ非置換であるか
あるいはハロ、（Ｃ＋〜ＩＩ）アルキル、（Ｃ１〜８）
アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノから選ば
れる１個またはそれ以北の基で置換されていることがで
きる）からなる詳から選ばれ；あるいはＡおよびＹはそれぞれ（Ｃ１〜８）アルキルであり；あ
るいはＡおよびＹ並びにそれらが結合している炭素が１吉合し
てＣ３〜６シクロアルキル基を形成し；ＢはＮａ−■　　　　　と〔式中、Ｒ１は（ＣＩ−ｔｏ）　フルキル、（Ｃ４−７）　シ’
）　。

アルキル、（Ｃ２〜１゜）アルケニル、（０２〜１゜）
アルキニル（前記基はそれぞれ非置換であるがあるいは
１個またはそれ以上のＺで置換されている）ニアリール
、ヘテロアリール、アラルキルまたはへテロアラルキル
（前記基の環部分は非置換であるかあるいは（Ｃ１〜８
）アルキルおよびＺから選ばれる１個またはそれ以上の
基で置換されていることができる）であり；前記Ｚはハ
ロ、（Ｃ＋〜、）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ
、ヒドロキシ、およびメルカプトから選ばれ；Ｒ２はＨまたはメチルであり；Ｒ１１は　Ｈ，−ＣＨ、−ＣＲ”、−ＣＯＲ”ＩＩ　　
　　ＩＩ　　　　　ＩＩまたは−ＣＮＨＲ”　（式中、ＲＩＧは非置換あるＩＩいは１個またはそれ以上のＺで置換された（ＣＩ〜１゜
）アルキル、あるいはアリール（０１〜、）アルキルで
ある）であり；Ｒ３はＨまたはフェノール保護基であり；Ｒ４およびＲ
５はそれぞれ独立にＲ１またはＲ１であり；あるいはＲ４がＨであり、Ｒ５がスルホニル；あるいは（式中、
ＲＩＺはＨまたは（Ｃ＋〜８）アルキルであり；Ｒ１３
はＩＩ、Ｒ１または−Ｓ−Ｒ’である）であり；あるい
はＲ３、Ｒ４およびＲ５が一緒に−ＣＨＲ”＝（式中、Ｒ
１４はＨまたは（０１〜、）アルキルでああってＲ３が
Ｈではなく、式中のＸ　はアニオン基であり；あるいはＮＲ４Ｒ５はＮ　＝　ＣＨＲ”、Ｎ＝ＣＨＮＲ’Ｒ８、
Ｎ＝ＮＮｌｌＲ９（式中、Ｒ６はＲ１に対して示したと
おりであり；Ｒ７およびＲ８は各独立にＨまたは（Ｃ＋
〜８）アルキルであり、Ｒ９は（０１〜８）　アルキル
である）であり；あるいはＲ３およびＮＲ’Ｒ５は一緒にジアゾニウムヒドロキシ
ド分子内塩を表わす〕からなる群から選ばれる。

好ましい態様はＹがＨであり、Ａカリチルまたは２−チ
エニルであり、メチルが最も好ましい。

明細書および特許請求の範囲に用いたように、他に示さ
なければ、ＮＲ４Ｒ５はＲ４、Ｒ５およびそれらが結合
している窒素原子が一緒にとられることを意味する。ア
ルキル線状または枝分れの飽和炭素鎖例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを意味する。ア
シルはＣ−０基を含む有機残基を意味し、それにはホル
ミル、アルカノイルまたは置換アルカノイル、アリール
カルボニル、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキ
シカルボニル、および（アラ）アルキルアミノカルボニ
ルまたは置換（アラ）アルキルアミノカルボニルが含ま
れ、しかしそれらに限定されない。

スルホニルは−ＳＯ，−基を含む有機残基を意味する。

ハロはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するヘテ
ロアリールは少くとも１個の非炭素環原子を有する芳香
族環を意味し、例えばピリジン、ビローノベチオフエン
およびフランが含まれる。

本発明の他の観点によれば式■の抗腫瘍性化合物および
薬学的に許容される非毒性担体を含む薬学的組成物が提
供される。

本発明の他の観点によれば、腫瘍をもつ哺乳動物に式■
の抗腫瘍性化合物有効量を投与することを含む補乳動物
中の腫瘍を阻止する方法が提供される。

発明の詳細な説明本発明に対する出発物質、オルト−キノン■は、酸化剤
と４′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−Ｄ−グ
ルコシド誘導体Ｉとの反応により製造することができる
。その方法は米国特許第４、６０９．６４４号に記載さ
れ、それがこ５に参照される。

本発明の１観点によれば、式■ａ１（式中、Ａ、ＹおよびＲ１は前記のとおりである）の化
合物が提供される。

好ましい態様はＲ１が（Ｃ９〜、。）アルキル、フェニ
ル、フェニル（０１〜１゜）アルキル、またハ置換フェ
ニル（Ｃ＋−ｔｏ）アルキルである式ｒＶａの化合物を
提供する。

式ｒＶａを有する３′−オキシムエーテルは式■の相当
するオルト−キノンと〇−置換ヒドロキシルアミンまた
はその酸付加塩とを適当な有機溶媒例えばピリジン中で
反応させると得ることができる。反応は好ましくは室温
で、モノオキシムエーテルを得る十分な時間、例えば約
３０分〜約１時間行なわれる。形成された生成物は例え
ばフラッシュクロマトグラフィーにより分離し精製する
ことができ、あるいはそれらを初めに分離しないで直接
式■の相当するアミン化合物に還元することができる。

本発明の他の観点によれば、式■、（式中、ＡおよびＹは前記のとおりである）の化合物が
提供される。

式■のアミンは式］Ｖａのオキシムエーテルの還元によ
り製造することができ、前記のように式ｒＶａの精製化
合物または粗生成物を用いることができる。オキシムの
還元は普通の手順、例えば穏和な化学還元剤または適当
な触媒例えばＰ２、Ｐｄ、Ｎｉ５ＲｕまたはＲｈの存在
下の水素化により行なうことができる。好ましくは接触
水素化が用いられる。式■のアミン化合物はまたオルト
−キノン■から室温でアンモニアまたはアルキルアミン
で処理することにより直接製造することができ；後者と
の反応はアミン■および相当するアルキル置換アミンの
両方を生ずる。好ましい製造法は式ｒＶａのオキシムエ
ーテル還元である。

式Ｖのアミノ化合物は種々の試薬と反応させて式Ｉ’Ｖ
ｂ　（Ｒ”カリチルであり、Ｒ４およびＲ５はともにＨ
であることはない）の化合物を提供することができる。

反応は一般に不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン
、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で、所望生成物
の達成に適する条件下に行なわれる。生成物は公知方法
例えば再結晶および種々のクロマトグラフ法を用いて分
離し精製することができる。

従って本発明の他の観点によれば式■、〔式中、Ａ、Ｙ
およびＲ３は前記のとおりであり；Ｒ４はＨであり、Ｒ
５はスルホニル；（式中、ＲＩ　Ｏは非置換あるいは１個またはそれ以上
のＺで置換された（Ｃ９〜１゜）アルキル、あるいはア
ラ（ＣＩ〜１゜）アルキルである）；あるいは（式中、
Ｒ１２およびＲｌ　３は前記のとおりである）である〕の化合物が提供される。

好ましい態様はＲ３がＨである式■の化合物を提供する
。

式■の種々のアシル化合物は標準操作を用いて製造する
ことができる。例示すると、アミド誘導体は、化合物■
の３′−アミノ基を好ましくは縮合剤例えばジシクロへ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ”）の存在下のカルボン
酸；酸ハロゲン化物；または対称または非対称酸無水物
；あるいは反応性エステルまたはアミドでアシル化する
ことにより製造することができる。アミドの製造に類似
する方法で、スルホンアミド類を、式■の化合物とスル
ホン酸誘導体例えばハロゲン化スルホニルとの反応によ
り製造することができる。一般に、酸ハロゲン化物また
は酸無水物を用いるアミド誘導体の製造、あるいはスル
ホンアミド誘導体の製造において、反応は好ましくは室
温以下で、約−２０〜約５℃の範囲内で行なわれる。式
■の化合物はクロロギ酸エステルまたはカルボン酸エス
テルで処理して３′−アミノ基をカルバメート部分に変
換し、あるいは置換イソシアナートで相当する尿素誘導
体を与えることができる。前記記載中、ハロゲン化水素
または強酸が反応副生成物として予期されるとき、しば
しば反応混合物にアミン塩基を加えることが有利であり
；適当なアミン塩基は例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルアミノ
ピリジンである。式■の化合物の４′−ヒドロキシ基を
マスクすることが望まれれば、種々のフェノール保護基
例えばベンジル、アシル基、またはアセタール類を選ぶ
ことができる。試薬の選択、保護段階並びに保護基の除
去は一般テキスドブツク例えばチオドラ・グリーン（Ｔ
ｈｅｏｄｏｒａ　Ｇｒｅｅｎｅ）の「有機合成における
保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯ
ｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊジョン・ワイリ
・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５
ｏｎｓ　）　、１９８１　）中に議論されている。フェ
ノール保護手順は一般に式ＩＶｂの化合物に適用できる
ことが認められよう。

である式■のアミナール化合物は式■のアミンを少なく
とも当量のアルデヒドの存在下に環状イミドで処理する
ことにより製造できる。

本発明の他の観点によれば、式■、ＶＩ− （式中、Ａ、ＹおよびＲ３は前記のとおりであり、Ｒ４
およびＲ５は独立にＨまたは（Ｃ＋〜、。）アルキルで
あり、Ｒ４およびＲ５はともにＨであることはない）の化合物が提供される。

好ましい態様はＲ３およびＲ４がそれぞれＨである式■
の化合物を提供する。

弐■のＮ−アルキル化誘導体は若干の方法で得ることが
できる。例えば、アミン■を例えばハロゲン化アルキル
で直接アルキル化して一置換または二置換誘導体を得る
ことができる。また前記のように、キノン■をアルキル
アミンと反応させてアミン■に加えてアルキル誘導体を
生成させることができる。化学還元剤または接触水素化
を用いるアミド、イミノ誘導体、およびアミナールの還
元もまた■のモノアルキル化誘導体の製造に使用でき、
望むならばそれをさらに同一かまたは異なるアルキル基
でアルキル化することができ；これらの方法は化学技術
においてよ（知られ、有機合成の普通の当業者により不
適当な実験をすることな（実施することができる。

本発明の他の観点によれば式■、、■− （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ’およびＲ１は前記のとおりである
）の化合物が提供される。

好ましい態様はＲ６がアリール、置換アリール、ヘテロ
アリールまたは置換へテロアリールである式■の化合物
を提供する。

式■のイミノ化合物は弐■の化合物を室温で、好ましく
は酸触媒例えばｐ−）ルエンスルホン酸の存在下に、ま
た好ましくは水除去法を用いてアルデヒドと反応させる
と形成することができ：その適当な方法には脱水剤例え
ばモレキュラーシー　　ブの使用または共沸蒸留の使用
が含まれる。式■の化合物はしばしば不安定であり、そ
れらを分離する好ましい方法は中性アルミナを用いるク
ロマトグラフィーによる。

本発明の他の観点によれば、式Ｖのアミンをそれぞれ酸
触媒の存在下のトリアルコキシオルトエステルと、およ
びアミドアセタールと反応させるときに得ることができ
る式■および■の化合物が提供される。好ましい態様は
Ｒ１４がＨである式■の化合物、並びにＲ７およびＲ８
がともに（０１〜５）アルキルである式■の化合物、Ｒ１４ ■ Ｘ− （式中、ＡＳＹ、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ’　およびＲ′４は
前記のとおりである）を提供する。

本発明の他の観点によれば式ＸａおよびＸｂ１ａ（式中、Ａ、Ｙ、Ｘ−は前記のとおりであり；Ｒ″はフ
ェノール保３！ｉ基である）の化合物が提供される。弐■の化合物は不活性有機溶媒
中低温でジアゾ化し、水性処理後安定なジアゾニウムヒ
ドロキシド分子内塩Ｘａを与えることができる。対イオ
ンを有するジアゾニウム塩ｘｂは、ジアゾ化前に４′−
ヒドロキシル基を初めに例えば普通のフェノール保護で
保護することにより誘導体化すれば製造することができ
る。

本発明の他の観点によれば、それぞれ式ＸＩおよびＸ■
、 ■ （式中、Ａ、ＹおよびＲ３は前記のとおりである）を有
する３′−アジドおよび３′−二トロ誘導体が提供され
る。

アジド類似体はジアゾニウム基をアジドで置換すること
により製造される。弐Ｖを有する化合物を過酸で酸化す
ると３′−二トロ類似体が与えられる。

本発明の他の観点によれば、式ｘｍ、 ■ （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ３およびＲ９は前記のとおりである
。）の化合物が提供され、それは式ｘｂのフェノール保護ジ
アゾニウム化合物から、アミンで処理すると製造するこ
とができ、次に脱保護すると４′−ヒドロキシ−３−ト
リアゼン化合物が生ずる。

本発明の他の観点によれば、弐ＸＩＶおよびＸＶ、又■ （式中、Ｒｌ　１はアシル基であり；ＡおよびＹは前記
のとおりである）の化合物が提供される。

好ましい態様は、ＲＩ　ＩがＨ；ホルミル；置換または
非置換アルカノイル；置換または非置換アルコキシカル
ボニル；あるいは置換または非置換（アラ）アルキルア
ミノカルボニルである式ＸＩＶおよびＸＶの化合物を提
供する。

弐ＸＩＶの化合物はＲ３およびＲ４がそれぞれＩ（であ
り・Ｒ５がアシルである式■の化合物を酸化することに
より製造することができる。酸化剤例えばＮａ１０ｔ／
ＣｌｌｌＣＮ／ＨｔＯ１ＮａＮＯｚ／ＡｃＯＨ／ＴＨＦ
、並びに他の普通の酸化剤を使用できる。式Ｘ■の化合
物は適当な還元剤例えばメタ重亜硫酸ナトリウムによる
還元により、または接触水素化により容易に相当するヒ
ドロキノンＸ■に転換することができる。

本発明の他の観点によれば式ＸＶｔ〜ＸＩＸの化合物が
提供され、それらは図式Ｉに示される反応列により製造
することができる。式ＸＶのヒドロキノンのアシル基を
常法により除去すると式ＸＶＩの３’、４’−ジヒドロ
キシ−５′−アミノ誘導体が与えられ、従って例えばＲ
５がトリクロロエトキシカルボニル基であるときに、そ
れを例えば亜鉛および酢酸により除去することができる
。次いで式ＸＶｔの化合物を前記一般操作により式Ｘ■
の３’、４’−ジヒドロキシ−５′−アジド誘導体に転
化することができ；前記アジド誘導体を塩素化炭化水素
溶媒中で還流すると式ＸＩＸの相当する３′−アミノ−
オルトキノンを与え；アジド置換ベンゾヒドロキノンを
アミノ置換ベンゾキノンに転化する操作はムーアほか（
Ｍｏｏｒｅ、１１．Ｗ、ａｎｄ　５ｈｅｌｄｅｎＨ，Ｒ
，）　、ジャーナル・オプ・オルガニック・ケミストリ
ー（Ｊ、Ｏｒｇ　Ｃｈｅｗ、）　　１９６８．３３：４
０１９〜２４に記載されている。

生物活性本発明の代表的化合物をそれらの抗腫瘍活性について、
ヒトおよびマウス腫瘍細胞系に対し、並びに移植可能な
マウスＰ３８８白血病に対して試験管内細胞毒性検定で
評価した。

Ｐ３８８白血病めすＣＤＦ、マウスにＰ３８８マウス白血病１０’腹水
細胞の腫瘍接種物を腹腔内に移植し、試験化合物の種々
の用量で処置し、４マウスを各用量水準に用い、１０マ
ウスを食塩水処置対照として用いた。化合物は第５日お
よび第８日（第１日は腫瘍移植の日である）に腹腔内注
入により投与した。

抗腫瘍活性は、薬物処置群の平均生存時間（ＭＳＴ）と
食塩水処置対照群のＭＳＴとの比である％Ｔ／Ｃとして
示した。１２５またはそれ以上の％Ｔ／Ｃを示す化合物
は一般にＰ３８８試験における有意な抗腫瘍活性を有す
ると考えられる。試験は３１日続け、その時間の終りに
生存数を記録した。表Ｉは前記評価の結果を示し、最大
％Ｔ／Ｃおよび最大効果を示す用量のみが報告されてい
る。

表　■　マウスＰ３８８白血病に対する化合物　　　　
　用　量施例１１ｍ（注入）中　最大χＴ／Ｃ”３　　　　　　
６０　　　　　　　２２Ｂ　　（４４４）？　　　　　
　　７０　　（８０）　　　　　１３５　　（２７５）
１０　　　　　　＞１６０　　（８０）　　　　　１１
０　　（２７５）１１　　　　　　＞１６０　　（６０
）　　　　　１１０　　（２８０）１３　　　　　　＞
２（１１）　　（８０）　　　　　２３０　　（２７５
）２１　　　　　　＞２（１１）　　（６０）　　　　
　２２５　　（２８０）２２　　　　　　＞２（１１）
　　（８０）　　　　　２３５　　（２７５）２４　　
　　　１４０　　（２５）　　　　　＞１４０　（＞１
４０）２５　　　　　　＞２（１１）　　（８０）　　
　　　２４０　　（２７５）２７　　　　　　＞１２０
　　（６０）　　　　　１６５　　（２８０）２８　　
　　　１６０　　（２５）　　　　　１２５　（＞１４
０）２９　　　　　　＞２（１１）　　（８０）　　　
　　１３５　　（２７５）水括弧内の値は同一試験にお
ける陽性対照としたエトポシドで得られた値である。

細胞毒性検定試験管内細胞毒性検定には、ヒト腫瘍細胞を含む種々の
哺乳動物腫瘍細胞を、確立された組織培養法を用いてマ
イクロタイタープレート上で増殖させることが含まれる
。次いで細胞増殖を５０％阻止するのに要した各化合物
の濃度（ＩＣ，。）を四倍系列希釈法により測定した。

方法の妥当性は［ブロシーデインダス・オプ・ジ・アメ
リカン・アソシエーション・フオ・カンサー・リサーチ
（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　ｆｏｒＣａｎｃｅｒ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）Ｊ　１９８４　；　２５　：　１
８９１（アブストラクト１ｔｈ３２８）に発表された報
告により支持された。次の型の腫瘍細胞が各試験化合物
に対して使用された：Ｂ１６−ＦＩＯマウス黒色腫；モ
ーザー（Ｍｏｓｅｒ）ヒト結腸、ＳＷ９（１１）ヒト肺
：および３ヒト結腸腫瘍細胞系すなわちＨＣＴ−１１６
、ＨＣ，Ｔ−ＶＭおよびＨＣＴ−ＶＰ。

後の２つはそれぞれテニポシド（ＶＭ）およびエトポシ
ド（ＶＰ）に対し耐性である。５（１１）μｇ７ｍ１未
満のＩＣ５゜値は抗腫瘍活性の陽性指標である。表■は
前記細胞系に対する本発明の種々の化合物のＩＣｓ。値
を与える。

表　■　　仏埜１応舅胞毒生検　ＩＣ値（ｍ／）”モー
ザーＢ−１６−ＰＩＯＨＣＴ−１１６ＨＣＴ／ＶＭ３４　　
ＨＣＴＶＰ３５　　（ＭＯ５ＥＰ）　　５Ｗ９（１１）
実施例４１３．９　　　１６．２　　　２３　　　　　４０　　
　　５６　　　６３１？、９　　　１５．７　　　３３
　　　　　４７　　　　４９　　　６３実施例７５４　　　　６０　　　　６３　　　　　９０　　　　
＞１８８　　　７８６３　　　　６３　　　　６５　　
　　　８３　　　　８２　　　＞１８８実施例１０８７　　　　７８　　　　１（１１）　　　　１０６　
　　　＞２５０　　　＞２５０実施例１１４０　　　　９８　　　　２６　　　　　３１　　　　
　’９３　　　８４実施例１２６１　　　　５４　　　　５９　　　　　８８　　　　
９０　　　＞１８８５４　　　　６２　　　　＞１８８
　　　　１３２　　　　＞１８８　　　＞１８８実施例
１３５．５　　　　３．６　　　　２．７　　　　３．４　
　　１２．３　　１１．０８．７　　　　４．１　　　
　３．９　　　　３．３　　　１２．１　　　８．６実
施例１７６．７　　　１２．３　　　２３　　　　　３１　　　
　４５　　　２２８．４　　　１０．１　　　２４　　
　　　４４　　　　４５　　　４４モーザーＢ−１６−ＦＩＯＨＣＴ−１１６ＨＣＴＶＭ３４　　Ｈ
ＣＴＶＰ３５　　　ＭＯ５ＥＲ５Ｈ２Ｏ本　同様の試験
におけるエトポシドに対する値実施例２４および２８の
化合物に対するもの以外）は２．７．１．９　（Ｂ１６
−ＦＩＯ）；２．１．２．７　（ＨＣＴ−１１６）　　
；　６．１．３．１（ＨＣＴ／ＶＭ３４）；３０．４１
　　（ＨＣＴ／ＶＰ３５）；３８．３９（モーザー）；
および６７．１２．５　（ＳＷ９（１１））である。

（１）同様の試験におけるエトポシドに対する値は７．
０．４．６　（Ｂ　１６−Ｆ　１０）　　、　９．６．
１０．２（ＨＣＴ−１１６）ｉ　３１．３３　（ＨＣＴ
／ＶＭ３４）；９２．５１　　（ＨＣＴ／ＶＰ３５）、
１２６．１１２（モーザー）；および２５．６５　（Ｓ
Ｗ９（１１））である。

前記動物試験結果から、弐■の化合物が哺乳動物腫瘍に
対する有効阻止作用を有することが明らかである。従っ
て本発明は、弐■の抗腫瘍性化合物の有効腫瘍阻止量を
腫瘍支持宿主に投与することを含む哺乳動物腫瘍を阻止
する方法を提供する。

本発明の他の観点によれば式■の抗腫瘍性化合物の有効
腫瘍阻止量および薬学的に許容される担体を含む薬学的
組成物が提供される。これらの組成物は所望投与経路に
適する任意の薬剤形態に調合することができる。そのよ
うな組成物の例には経口投与用固体組成物例えば錠剤、
カプセル剤、九剤、粉末および顆粒、経口投与用液体組
成物例えば溶液、懸濁液、シロップまたはエリキシル、
並びに非経口投与用調製物例えば無菌の溶液、懸濁液ま
たは乳濁液が含まれる。それらはまた無菌水、生理食塩
水または若干の他の無菌注射媒質に、使用直前に溶解で
きる無菌固体組成物の形態に製造することができる。

所与哺乳動物宿主に対する最適薬用量および計画は当業
者により容易に確認されることができる。

もちろん、使用される実際の用量は配合された個々の組
成物、用いた個々の化合物、適用の方法並びに処置され
る個々の状態、宿主および疾患によって変動する。年令
、体重、性、食事、投与の時間、投与の経路、排出の速
度、患者の状態、薬物の組合せ、反応感受性および疾患
の状態を含む薬物の作用を改変する多くの因子が考慮さ
れる。

以下の実施例は単に例示のためであり、発明の範囲を限
定すると解すべきではない。

以下の実施例において、温度はすべて摂氏度で与えられ
る。融点はトーマス・ツーバー（Ｔｈｏｍａｓ−１１ｏ
ｏｖｅｒ）毛管融点装置で記録され、未補正である。

’ＩＩ　ＮＭＲスペクトルはプルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）
　ＷＭ　３６０またはパリアン（Ｖａｒｉａｎ）　Ｖ　
Ｘ　２　２（１１）分光光度計（ＣＤ　Ｃ１ｘを内部標
準として使用）で記録した。化学シフトはδ単位で、結
合定数はヘルツで報告される。分裂パターンは次のよう
に示される：Ｓ、−重線；ｄ、二重線Ｈ２、三重線；ｑ
。

四重線；ｍ、多重線；ｂｐ、ブロードビーク、ｄｄ。

二重線の二重線、赤外スペクトルはベックマン（Ｂｅｃ
ｋ＋ｗａｎ）モデル４２４０またはパーキン・エルマー
（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）　　１８（１１）フ一リ
エ変換赤外分光光度計で測定し、逆センチメートル（ｃ
「’）で報告される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）はプレコートシリカゲルプレー）　（６０Ｆ−２５４
）でＵＶ光および（または）ヨウ素蒸気を可視化剤とし
て用いて行なった。高および低分解能質量スペクトルは
それぞれクレイトス（ＫＲＡＴＯ３）ＭＳ５０およびク
レイトスＭＳ２５ＲＦＡ分光光度計で記録した。「フラ
ッシュクロマトグラフィー」はステイル（Ｓｔｉｌｌ）
　（ステイル（Ｓｔｉｌｌ、　Ｗ、Ｃ，）ほか、ジャー
ナル・イン・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｎ＋、　）　、１９７８．　４３　：２９
２３）により記載された方法が参照され、Ｅ。

メルク（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ）　　シリカゲル（２（１１
）〜４（１１）メソシュ）またはウエルム（Ｗｏｅｌｍ
）シリカゲル（３２〜６３μｍ）を用いて行なった。

溶媒の蒸発はすべて減圧下に行なった。

実施例１エトポシド−オルト−ジノン−３’　−〇−メチル左土
之涛」事］」ノビ１シー←稼と辷Ｌｉ比＞−一エトポシ
トオルトーキノンＩ［［ａ（３５０■。

０．６１１ミリモル）のピリジン（２０ｍＡり中の溶液
にメトキシルアミン塩酸塩（３５０■、　　４．１９ミ
リモル）のピリジン（１０ｍｆ）中の溶液を加えた。生
じた橙色溶液を室温で３０分間かくはんし、次いでピリ
ジンを減圧で除去した。残留物をＣＩｈＣ１ｔ　　（５
０ｍｊりに溶解し、ＨｚＯ（２０ｍｌ）およびＩＮ　　
ＨＣ１！　（１０ｍｊりで分配させた。

水層をさらにＣＨｚＣｊ！ｚ　　（２５ｍｌ）で抽出し
、有機抽出物を合せてＭｇ５Ｏｉ上で乾燥した。溶媒を
減圧で蒸発させると暗橙色油状物賞が得られた。シリカ
ゲル（１４ｇ）上ＣＨ２Ｃｌ　を中の５％ＣＩｈＯＨで
フラッシュクロマトグラフィーにかけると表題の化合物
２４３■（６６％）が橙色固体として得られた。Ｅｔｔ
ｏで摩砕して分析用試料を与えた。大規模でこのオキシ
ムは一般に精製しないで直接アミンＶａに、約７０％の
全収率で水素化される。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４８０．１７７５．１６７０．１６
２５．　１４８８．　１２３７゜１０４０　　ａｍ−’
　　。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　　δ　６，８２　（ｓ、
　１）１）、　６．５６　（ｓ。

ＩＨ）、　６．４８（ｄ、　ＩＨ）、　６．０７　（ｄ
、　１８）、　６．０１　（ｄ、　１）１）５．７５　
（ｄ、　１８）、　４．９２　（ｄ、　ＩＨ）、　４．
７６　（ｑ、　ＬＨ）。

４．６６　（ｄ、　ＩＨ）、　４．５０　（ｄｄ、　Ｌ
Ｈ）、　４．３８　（ｄｄ、　ＩＩ（）。

４．２７　（ｄ、　ＩＨ）、　４．２２−４．１７　（
ｍ、　ＩＨ）、　４．１５　（ｓ、　３Ｂ）。

３．７９　（ｓ、　３Ｈ）、　３．７８−３．７４　（
ｍ、　ＬＨ）、　３．６３−３．５８（ｍ、　　１Ｎ）
、　　３．４４　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　３．３８−３
．３０　（ｍ、　　３Ｈ）。

２．９５−２．８７　（ｍ＋　　ＩＨ）、　　１．４０
　（ｄ、　３Ｈ）　　。

元素分析：計算値（Ｃ２９８３１ＮＯ＋３）　　：　Ｃ
，５７，９０；Ｈ，５，１９；　　Ｎ、　２．３３．　
　測定値：　　Ｃ，５６，０１。

１１、　５．０４　　ｉ　　Ｎ、　　２．４１゜実施例
２エトポシド−オルト−キノン−３′−〇−ベンジルオキ
シム（ＩＶａ；Ａ＝メチル、Ｙ＝Ｈ，Ｒ’−ベンジル）実施例１の一般操作に従ったが、しかしＯ−ベンジンヒ
ドロキシルアミン塩酸塩をメチルオキシルアミン塩酸塩
の代りに用いると表題化合物が得られた。

実施例３３′−アミノ−３′−デスメトキシ−エトポシド（Ｖａ
）エトポシドオルト−キノンｍａ　　（４，１ｇ、７．２
ミリモル）およびメトキシルアミン塩酸塩（４，１ｇ。

４９ミリモル）から実施例１に記載した操作により得た
粗オキシムを試薬用アルコール（２７５ｎ＋ｊ？）に溶
解し、２０％水酸化パラジウム炭素（２９０■）および
１０％パラジウム炭素（１，６ｇ）を加えた。混合物を
４０〜５０ρｓｉ　Ｈ，で水素化した。

１６時間後、混合物をセライ）　（Ｃｅｌｉｔｅ）に通
して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を蒸発させた。

粗生成物を、８　：　２ＥｔＯＡｃ　／ヘキサンを溶離
剤として用いてＥ、メルク２３０〜４（１１）メツシユ
シリ力ゲル３（１１）ｇ上でフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製すると表題化合物２．８９ｇ（７０％総
括）が白色固体として得られた。エタノールから再結晶
して分析用試料を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４５５．１７７５．１６１５．１４
９０．１２３５．１０７０゜１０３０、１（１１）０．
９３０　ｃｍ−’　　。

’ｔｌ　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３）　　δ　６．７６　
（ｓ、　ＬＨ）、　６．４８　（ｓ。

ＩＮ）、　６．３７（ｄ、　ＩＨ）、　５．９６　（Ａ
８ｑ、　２＋０．５．６５　（ｄ、　ＩＨ）、　４．８
７　（ｄ、　ＩＨ）、　４．７３　（ｑ、　ＬＨ）、　
４．６１　（ｄ、　ＩＨ）。

４．４７　（ｄ、　１１（）、　４．３８　（ｄｄ、　
ＩＨ）、　４．２３−４．１６　（ｍ、　２Ｈ）、　３
．７８（ｓ＋　３Ｈ）、　３．７６−３．７２（ｍ、　
ＬＨ）、　３．６０−３．５５（ｎ＋、　ＩＨ）、　３
．４２　（ｄｄ、　ＬＨ）、　３．３７−３．３０　（
ｍ、　２Ｈ）。

３．２１　　（ｄｄ、　　ＩＩＩ）、　　２．９７−２
．８８　　（ｍ、　　１８）、　　１．３７　　（ｄ。

３Ｈ）　　。

元素分析：計算値（Ｃｚｄ（３＋ＮＯ＋ｚ）　　：　　
Ｃ，５８，６３；Ｉ２、　　５．４５　　；　　Ｎ、　
　２．４４゜測定値：　　Ｃ，５７，８５；　　Ｈ，５
，７６ｉ　　Ｎ、　２．３５゜実施例４３′デスメトキシ−３′−メチルアミンエトポシド（Ｖ
［；　Ａ　＝Ｒ’＝メチル；　Ｙ＝Ｒ３＝Ｒ’＝Ｈ）４
０％水性メチルアミン（ｌ　ｒａｌ、１２．８０ミリモ
ル）のＭｅＯＨ（４ｍｊり中の溶液を３分間にわたりエ
トポシドオルト−キノンＤｌａ（０，２５ｇ。

０、４３７ミリモル）のＭｅｏｌｌ　（５０ｍｌ＞中の
室温でかくはんした溶液に加えた。暗赤色溶液が暗褐色
になった。３０分後に溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃ１を中の
５％Ｍｅ（１０）Ｉを溶離剤として用いてシリカゲル上
の調製用クロマトグラフィーに精製した。２つの最強Ｕ
Ｖ活性バンドを分離すると２つの主生成物の複合体が得
られた。上部分離バンドが表題化合物（４５ｍｇ、１８
％）を灰色固体として与えた。

’１１　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３）　　δ　６．８２　
（ｓ、　ＬＨ）、　６．３８　（ｓ。

ＩＨ）、　　６．１６　　（ｓ、　　ＬＨ）、　　５．
９４　　（ｍ、　　２１１）、　　５．８５　　（ｓ、
　　ＩＨ）、　４．９５軸、Ｊ＝３．２　Ｈｚ、　ＩＨ
）、　４．７５（ｍ、　ＬＨ）、　４．７０−４．３２
　　（ｍ、　　３Ｎ）、　　４．２１　　（ｍ、２Ｈ）
、　　４．７８　　（ｓ、　　３Ｈ）。

４．７５−２．８５　　（ｎ＋、　　７）１）、　　２
．７２　　（ｓ、　　３　Ｈ）、　　１．４０　　（ｄ
、Ｊ＝５．０Ｈｚ、　　ＬＨ）　　。

下部分離バンド（５１■、２０％）が実施例３の化合物
を与えた。

実施例５３′−ブチルアミノ−３′−デスメトキシエトポシド（
ＶＩｉＡ＝メチル１Ｙ＝Ｒ３＝Ｒ’＝Ｈ，Ｒ’はブチル
である）実施例４の一般操作に従って、しかしｎ−ブチルアミン
を用いると表題化合物および実施例３の化合物が得られ
た。

ＭＳ　（Ｅｌ）　　ｍ／ｅ”　＝　６３０　（ｍ＋１）
”。

部分ＩＨスペクトル（ＣＤ　Ｃｊ２３）　：　　６６．
８０　（ｓ。

ＩＨ）、　６．５４　（ｓ、１）１）、　６．１４　（
ｂｓ、　ＬＨ）、　５．９４　（ｄ、　２Ｈ）。

５．７８　（ｂｓ、　１）１）、　３．７５　（ｓ、　
３１１）、　１．３６　（ｄ、　３１１）。

０．８９　（２、　３ｈ）。

実施例６３′デスメトキシ−３′−ホルミルアミノエトポシド（
Ｖｌ；Ａ＝メチル；Ｒ’＝Ｒ’＝Ｙ＝Ｈ，Ｒ’＝ホルミ
ル）室温でＮ２下にかくはんした無水酢酸（１，２３ｍ１゜
１３ミリモル）にギ酸（９８％、０．６０頂ｌ。

１６ミリモル）を加えることにより酢酸ギ酸無水物の溶
離を調製した。溶液を５５℃で１．５時間保持し、次い
で室温に冷却した。この試薬の一部（０，４５ｎ＋１）
を３′−アミノエトポシドＶａ（０，２６ｇ、　　０．
４５４ミリモル）の操作ＴＨＦ（４ｍｊり中の２℃でＮ
Ｚ下かくはんした溶液に滴加した。反応混合物を２℃で
２時間かくはんし、１時間にわたって１０℃に加温させ
た。反応混合物を）Ｉ！Ｏ（５０ｍＩりに注加し、Ｃ）
ＩｚＣｌｌｚ　　６０ｍ１１１部、次いでＥｔＯＡｃ　
３０　ｍｌ　１部で抽出した。有機抽出物を合せて減圧
下に乾燥したｃｎｚｃ　１　！中の３％次に４％ＭｅＯ
Ｈを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、ＣＨ，Ｃβ２中の１０％　ＭｅＯＨ中で出発
アミンよりわずかに低いＴＬＣｒｆを有する物質を分離
するとかすかなピンク色の固体　０．２１３ｇ（７８％
）が得られた：融点２１６〜２２０℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４３０　（ｂ）、　２９４０．１７
８０．　１６９０　ａｍ−’　　。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ！ｙ＞　　δ　８．４６　（ｂ
ｓ、　ＩＨ）　、　８．４５゜８．１９　（−重線の対
、ＩＨ，ホルミルＨ）、　７．８０　（ｂｍ。

ＩＩＩ）、　６．９５．６．８５．６．７１．６．５８
．６．５３．６．１５．　（−垂線、全積分４Ｈ）、　
５．９８　（ｂｓ、　２ｔｌ）、　５．０５　（ｎ＋、
　１ｔ（）、　４．７８　（ｄ、Ｊ＝４．９　Ｈｚ、　
ＩＨ）、　４．６９−４．４０　（ｍ、　３ｔｌ）、　
４．３８−４．１０　（ｍ、　２１１Ｌ　３．８６．３
．８３　（ｓ、　ＩＩＩ）。

３．８０−３．５１　（ｍ、　２Ｈ）、　３．６０−３
．３０　（ｍ、　４１１）、　　３．０２（ｂｍ、　Ｉ
Ｈ）、　１．３９　（ｄ、　Ｊ・４．９Ｈ，３８）。

ＦＡＢ　ＭＳ　１ｗ１ｅ　（相対強度）　６０２　（Ｍ
ｌ”　）。

実施例７３′−アセチルアミノ−３′−デスメトキシエトポシド
（ＶＩ　；　Ａ−メチル、　Ｙ　＝Ｒ３＝Ｒ’＝　Ｈ、
Ｒ５＝アセチル）無水酢酸（０，０６５ｔｅｌ、　　０．６９ミリモル）
を３′−アミノエトポシドＶａ（０，４２０ｇ。

０．７０ミリモル）の乾燥ＣＪＣｊ２ｚ　　１４　ｍｌ
中の２℃でＮ２下にかくはんした溶液に滴加した。反応
混合物を２℃で５．５時間かくはんし、次いでさらに無
水酢酸０．０１（０，１１ミリモル）を加えた。反応混
合物を２℃で１時間かくはんし、次いでＨ，０２５ｍ１
および飽和水性ＮａＨＣＯ＋　２５　ｍ　ｌを含む溶液
に注加した。混合物をＣＨｚＣｊ！ｚ　５０　ｒｍｌ　
３部で抽出し、有機層を合せて飽和水性ＮａＣＩ！で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濃縮し、ＣＨｚＣ
ｌ　ｚ中の３％次いで４％ＭｅＯＨを溶離剤として用い
てシリカゲル上でフランシュクロマトグラフィーにかけ
ると未確認副生物（ＴＬＣｒｆ　＝０．１７　；ＣＨ，
（Ｊ。

中５％ＭｅＯＨ）　　１９．３■および灰白色粉末とし
て表題化合物０．３２８ｇ（７３％）が得られた：ＴＬ
Ｃｒｆ　＝０．１４１ｃＩｈｃ１ｚの５％ＭｅＯＨ；融
点２２５〜２２７℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３５０−３０８０．２９６０．１７
７０　　ｃｍ−’　　。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　　δ　８．４５　（ｓ、
　ＬＨ）、　８．２３　（ｂｓ。

１Ｂ）、　６．７６　（ｓ、ＩＨ）、　６．６１　（ｓ
、　ＩＨ）、　６．４９　（ｓ、　ＬＨ）。

６．３８　（ｓ、　１８）、　５．８４　（ｄ、Ｊ＝８
．６　ｆｉｚ、　２１１）、　　４．８６（ｄ、Ｊ＝３
．２Ｈｚ、　ＬＨ）、　４．６３　（ｍ、　１ｉｔ）、
　４．３０−４．１５　（ｍ。

３Ｈ）、　４．１５−４．０５　（ｍ、　２Ｂ）、　　
３．７２　（ｓ、　３Ｈ）、　３．６−３．４　　（ｍ
、　　２１１Ｌ　　３．４−３．２５　　（ｍ、　・４
Ｈ）、　　２．８６　　（ｍ、　　Ｉｔｌ）。

２．１９　　（ｓ、　　３１１）、　　１．２６　　（
ｄ、Ｊ＝５．０　Ｈｚ、　　３Ｈ）　　。

実施例８３′−デスメトキシ−３′−トリフルオロアセチルアミ
ノエトポシド（Ｖｌ；Ａ＝メチル、Ｙ＝Ｒ’＝Ｒ’＝Ｈ
−Ｒ’＝ト１フルオロアセチル）トリフルオロ酢酸無水
物（７６■、０．３６２ミリモル）を３′−アミノエト
ポシドＶａ　　（２（１１）■、０．３４９ミリモル）
の乾燥ＣＨｚ（Ｊ！ｚ　（１０ｍＡ）およびピリジン（
５０μり中の０℃でＮ２下のかくはん溶液に１分間にわ
たり滴加した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で
２時間かくはんした。混合物をｐＨ７のリン酸塩緩衝液
（７５ｍｊｌりおよびＣＨｚ（Ｊ！ｚ　　（７５ｍｌ）
で分配させた。

有機部分をブライン（７５頂ｌりで洗浄し、Ｎａ２５Ｏ
，上で乾燥し、溶媒を減圧で蒸発させた。シリカゲル上
の調整用Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨｚ（Ｊ　２中の５％ＣＨ３０
１１）で純表題化合物１４９．７ｆｆｌ（６４，１％）
が白色固体として得られた、融点２０９〜２１２℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４２０．１７７５．１７３５．１６
２５．１５１０．１４９０゜１２３７、　１１６５．　
１０８２．　１０４５．　１０１０．９４０．８７８．
７０２（Ｊｌｌ　−’。

’ＨＮＭＩ？　（ＣＤ　ＣＩ！、）　　δ　７．０３　
（ｄ、　Ｉ）ｌ）、　６．９９　（ｄ。

ＩＨ）、　６．８２（ｓ、　ＩＨ）、　６．４９　（ｓ
、　１　　ｆｌ）、　６．（１１）　（ｂｒＳｔ　２Ｈ
）、　４．９７　（ｄ、　　ＩＨ）、　４．７４　（ｑ
、　　ＩＨ）、　４．６６　（ｄ。

１）１）、　４．５７　（ｄ、　　Ｉ）Ｉ）、　４．４
２　（ｄｄ、　　１ＩＩ）、　４．３０−４．１４（ｍ
＋　２８）、　３．９２　（ｓ、　３Ｈ）、　３．７５
　（ｍ、　１８）　３．５６　（ｎ＋。

１ｔｌ）、　３．４９−３．１７　（ｍ、　４Ｈ）、　
３．０９−２．９２　（ｍ、　１Ｂ）。

１．３８　　　（ｄ、　　　３）１ン。

元素分析：計算値（ＣｆｆＯＨｆｆＯＦ３Ｎ（１０）ｆ
ｆ）　　：　　Ｃ，５３，８２ｉＨ，４，５２ｉ　　Ｎ
、　　２．０９゜測定値：　　Ｃ，５３，６２；Ｈ，４
，４４；Ｎ、　１．９６゜実施例９３′デスメトキシ−３’−（（（２，２，２−トリクロ
ロエチル）オキシ〕カルボニル〕アミノエトポシド（Ｉ
Ｖｂ；Ａ＝メチル、Ｙ＝Ｒ３＝Ｒ’＝Ｈ。

Ｒ’＝２．２．２−１−リクロロエトキシ力ルボニル）
クロロギ酸トリクロロエチル（０，１０ｍ１．０．７３
ミリモル）をシリンジにより、３′−アミノエトポシド
Ｖａ　　（０，４０ｇ、０．７０ミリモル）およびピリ
ジン（９０μ！、１．１１ミリモル）のＣＩＩｚＣｊ！
ｚ　Ｓ　ｍｌ中の２℃でＮ２下にかくはんした溶液に滴
加した。反応混合物を２〜ｌＯ℃の温度で５時間かくは
んし、次いでさらにクロロギ酸トリクロロエチル１０μ
ｌを加え、反応混合物を室温で１５時間かくはんした。

反応混合物を水５０ｍｌに注加し、ＣＨｚＣｌ　ｚ各５
０ｍ４２３部で抽出した。

有機層を合せて無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、次いでＣＨ
２ＣＩ！　を中の３％ＭｅＯＨを溶離剤として用いてシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。主、小極性生成物を分離すると黄色固体０．３２
ｇ（６２％ンが得られた、融点２２０℃以上で分解。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４０．２９１０．１７８０　（ｂ
）、　１６２５．１５５２゜Ｃ１１−’　。

皿ＨＮＭＲ（ｃｏ　　ｃｐ　、）　　　δ　　７．１２
　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　６．８３　　（ｍ。

２Ｈ）、　６．４９（ｓ、　ＩＨ）、　５．９５　（ｍ
、　２Ｈ）、　５．６５　（ｓ、　１）Ｉ）。

４．９４　（ｄ、　Ｊ＝３．２８　Ｈｚ、　ＩＮ）、　
４．８０−４．６０　（ｍ、　４Ｈ）。

４．５４　（ｄ、　Ｊ＝５．３１（ｚ、　ＩＨ）、　４
．３８　（ｍ、　ＩＨ）、　４．２３−４．０５　（ｍ
、　２Ｈ）、　　３．９４　（ｓ、　３８）、　　３．
７２　（ｍ、　１ｌｌ）。

３．５２　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　３．４３　　（ｍ
、　　ＩＨ）、　　３．３２　　Ｃｍ、　　２Ｈ）。

３．２３　　（ｄｄ、　　Ｊ＝１４．２．　５．４　Ｈ
ｚ、　　１１（）、　　３．０１　　（ｍ、　　ｌ１ｌ
）。

２．６８　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　２．４１　　（ｓ
、　　１８）、　　１．３８　　（ｄ、　　Ｊ＝２．４
　　Ｈｚ、　　３Ｎ）。

ＭＳ　　（ＦＡＲ）　　ｍ／ｅ　７４８　　（Ｍ＋Ｈ）
”実施例１０３’（（２−クロロエチルアミノ）カルボニル〕アミノ
ー３′−デスメトキシエトポシド（Ｖｌ　；　Ａ＝メチ
ル；Ｙ＝Ｒ３＝Ｒ’＝Ｈ，Ｒ’＝２−１ｏｏエチルアミ
ノカルボニル）３′−アミノエトポシドＶａ（０，４０ｇ。

０．６９ミリモル）の乾燥ＣＨｔＣ１ｚ　４　ＭＨ中の
２０℃でＮ２下にかくはんした溶液にイソシアン酸２−
クロロエチル（６２μＮ、０．１６ミリモル）ヲシリン
ジにより滴加した。添加後直ちに白色沈殿が形成されは
じめた。反応混合物を２０℃で４時間、次いで０℃で１
５分間か（はんした。吸引濾過し、減圧で乾燥すると灰
白色無定形固体０．３２　ｇ（６８％）が得られた、融
点１９５〜１９７℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４（１１）　（ｂ）、　２９２０．
　１７７０．　１６６０　ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｊ！＊／ＤＭＳＯ）　　δ　８．
９７　　（ｂｓ、　　１Ｂ）。

７．８７　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　６．７０ｓ、　　
１８）、　　６．５４　　（２、　　Ｊ＝５．６Ｈｚ、
　　１８）、　　６．３３　　（ｓ、　　ＬＨ）、　　
６．３１　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　６．２４（ｓ、　
　ＩＨ）、　　５．７８　　（ＡＢＱ、　　Ｊａｍ・５
．５　　Ｈｚ、　　２ｔ（）、　　４．７９（ｄ、　　
Ｊ＝５．３　　Ｈｚ、　　ＬＨ）、　　４．５８　　（
ｍ、　　ＩＨ）、　　４．５１−４．２４（ｍ、　　４
１（）、　　４．０６−３．９８　　（ｍ、　　２Ｂ）
、　　３．６１　　（ｓ、　　３ｔｌ）。

３．４５−３．３３　　（ｍ、　　６Ｈ）、　　３．２
４−３．１２　　（ｍ、　　４Ｈ）、　　２．８０−２
．７６　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　１．２１　　（ｄ、
　　Ｊ＝　２．７Ｈｚ、　　ＩＨ）。

ＭＨ”計算値（Ｃ＋＋Ｈ１ｓＯ＋Ｊｚ（１り　　：　　
６７８．１８２８測定値：　６７８．１８２６゜実施例１１３′−デスメトキシ−３’−（（（フェニルメチル）ア
ミノ〕カルボニル〕アミノエトポシド（■ｉＡ＝メチル
、　Ｙ　＝Ｒ’＝Ｒ’＝　Ｈ、Ｒ５−ベンジルアミノカ
ルボニル）トリエチルアミン（０，２５ｍｊｉ’）　、次いでイソ
シアン酸ベンジル（５０μ１．０．４０ミリモル）を３
′−アミノエトポシドＶａ（２（１１）ｍｇ。

０、３４９ミリモル）の９　：　Ｉ　ＣＨｚＣＩｌ　ｚ
　／　Ｔ　ＨＦ中の溶液に徐々に加えた。２０分後に生
じた沈殿を濾過により捕集し、冷Ｅ　ｔＯＡｃで洗浄し
、乾燥すると表題化合物１５０■（６１％）が無色固体
として得られた。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）６７．３３−７．１８
　（ｍ、　６Ｈ）、　　７．０１（ｓ、　ＩＨ）、　６
．５５　（ｄ、　１ｌｌ）、　６．５１　（ｓ、　ＩＨ
）、　６．（１１）　（ｄ。

２Ｈ）、　５．２２　（ｄ、　２Ｈ）、　４．９２　（
ｄ、　ＩＩＩ）、　４．７１　（ｑ、ＩＩＩ）。

４．５９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．７１１ｚ）、　４．
４９　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝５．５　Ｈｚ）。

４．３１−４．０７　（ｍ、　３Ｈ）、　３．６７　（
ｓ、　３Ｈ）、　３．４９−２．９５（ｍ、　７１１）
、　１．３７　（ｄ、　３８）。

実施例１２３′−デスメトキシ−３′−メタンスルホンアミドエト
ポシド（Ｖｌ　；　Ａ−メチル；　Ｙ−Ｒ’＝Ｒ’＝　
Ｈ；Ｒ５＝メ　ンスルホニル塩化メタンスルホニル（３１μ１０．３８４ミリモル）
を３′−アミノエトポシドＶａ（０，２２ｇ、０．３８
４ミリモル）およびピリジン（０，１０ｍ１．１．２４
ミリモル）の乾燥ＣＨｚＣＪｔ　９１ｍｌ中の一２０℃
でＮ２下にかくはんした溶液に滴加した。

反応混合物を一２０℃で３時間かくはんし、２０℃まで
かくはん下に１時間にわたり加温させた。

反応混合物を水５０ｍ１に注加し、ＣＨ２Ｃｊ！ｚ５０
ｍ１１部、次いで１０ｍｊ！２部で抽出した。有機抽出
物を合せて無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、減圧で濃縮した
。ＣＨ，ｆｌ、中の３％次いで４％ＭｅＯＨを１Ｊｔｔ
剤として用いてフランシュクロマトグラフィーにかける
と灰白色固体０．１３９ｇ（５６％）が得られた。融点
２０８〜２１１°Ｃ（白色固体〜ピンク発泡体）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４６０．　（ｂ）、　２９２５．１
７７９．１６２０．１３４０゜１１６３ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３／ＤＭＳＯ）　　δ　７．０
４　（ｓ、　ＩＨ）、　６．９７（ｓ、ＬＨ）、　６．
７７　（ｓ、　１８）、　６．６６　（ｄ、　Ｊ＝１．
７Ｈｚ、　ＩＨ）。

６．４１　（ｓ、　ＩＨ）、　６．３７　（ｄ、　Ｊ＝
１．７Ｈｚ、　ＬＨ）、　５．８９（ｍ、　２Ｈ）、　
４．８９　（ｄ、　Ｊ＝３．４１１ｚ、　ＬＨ）、　４
．６７　（ｍ、　ＩＨ）、　４．６６　（ｍ、　２Ｈ）
、　４．４０　（ｍ、　ＩＨ）、　４．１７　（ｍ、　
２Ｈ）。

３．８２　（ｓ、　３Ｈ）、　３．６６　（２、　Ｊ＝
８．８Ｈｚ、　ＩＩＩ）、　３．３９−３．２８　（ｍ
、　４Ｈ）、　　２．９０　（ｍ、　ＩＨ）、　　２．
８５　（ｓ、　３１１）。

１．３２　（ｄ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ、　３Ｈ）。

ＦＡＢ　ＭＳ　ｒａｃｅ　（相対強度）　６５２　（Ｍ
Ｈ”　”）。

実施例１３３′−デスメトキシ−３’−（（Ｎ−スクシンイミド）
メチルコアミノエトポシド（ＶＩ；Ａ＝メチル；　Ｙ＝
Ｒ３＝Ｒ’＝Ｈ、Ｒ５＝　（Ｎ−スクシンイミド）メチ
ル）３′−アミノエトポシドＶａ　　（０，３０ｇ、　　０
．５２ミリモル）およびスクシンイミド（０，０５２ｇ
。

０．５２ミリモル）の無水エタノール４　ｍｉ！中のＮ
２下の溶液を還流させ、３７％水性ホルムアルデヒド０
．０４０　ｍｌ　（０，５２ミリモル）を加えた。反応
混合物を４時間還流するとその間に白色沈殿が形成され
た。反応混合物を０℃に冷却し、吸引により濾過し、残
留物を冷Ｅｔ（１０）Ｉ５　ｍｌで洗浄すると灰白色固
体０．２７２ｇ（７６％）が得られた、融点２１０〜２
１２℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４３５　　（ｂ）、　２９２０．１
？８０．１７０５．１６２０ｅ１１−’　　。

直ＩＩ　　ＮＭＲ（ＣＤ　　Ｃｌ　ｉ／ＤＭＳＯ）　　
δ　　６．８１　　（ｓ、　　１８）、　　６．４０（
ｓ、２Ｈ）、　５．８０　（ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　
２１１）、　５．８３　（ｓ、　ＩＨ）。

５．８２　（ｓ、　１８）、　５．０４−４．９７　（
ｍ、　２Ｈ（１交換性））。

４．７３−４．６７　（ｍ、　３Ｈ）、　４．５１　（
ｄ、　Ｊ＝７．６　Ｈｚ、　１ｌｌ）。

４．３８　（ｍ、　　２Ｈ）、　　４．１４　（２、　
　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　３．９７（ｄ、　
　Ｊ＝２．９　Ｈｚ、　　ＬＨ）、　　３．７５　　（
ｓ、　　３）１）、　　３．６１　　（２、　　Ｊ＝２
．２　Ｈｚ、　　ＬＨ）、　　３．５３　　（２、　　
Ｊ＝９．０　Ｈｚ、　　１Ｎ）、　　３．３６−３．２
５　　（ｍ、　　４Ｈ）、　　２．９９　　（ｂｍ、　
　ＩＨ）、　　２．５１　　（ｍ、　　４Ｈ）。

１．３２　　（ｄ、　　Ｊ＝５．０Ｈｚ、　　３Ｈ）　
　。

ＭＰ計算値（Ｃ３３Ｈ３６０，、Ｎ２　”）　　：　６
８４．２１６７測定値：　６８４．２１５１゜実施例１４３′−デスメトキシ−３’　　　ＣＮ　　　（３−オク
チルチオ）スクシンイミドコメチルアミノエトポシド（
Ｖｌ；Ａ＝メチル；　Ｙ＝Ｒ３＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ５＝　〔
Ｎ−（３−オクチルチオ）スクシンイミド〕メチル）ホ
ルマリン（２６μＣ０，３５ミリモル）を３′−アミノ
エトポシドＶａ　（０，２０ｇ、　０．３５ミリモル）
および３−オクチルチオスクシンイミド（０，０８５ｇ
、　　０．３５ミリモル）のεｔＯＨ６ｉｆ中の還流か
くはんした溶液に加えた。反応混合物を３時間還流し、
次いで室温で１４時間かくはんした。さらに前記スクシ
ンイミド５　ｍｇおよびホルマリン５μβを加え、反応
混合物を１時間還流し、次いで室温に冷却した。減圧で
エタノールを除去し、次いでＣ１ｌ□ＣＩ、中の４％Ｍ
ｅＯＨを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィーにかけると生成物が白色粉末として得られた（０
．１１１ｇ。

３８％）、融点ＨＰＬＣ分析は２ジアステレオマーの存
在を示した（１：１）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４８０．２９６２．２９２５．１７
８１．１７０７．１６２１゜１５２０、　１４９０　　
ｃ＋＋＋−’　　０’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ６．
８３．６．８１　（ｓ、　ＬＨ）、　６．４９゜６．４
７　（ｓ、　ＩＩＩ）、　６．４５　（ｓ、　１ｔｌ）
、　５．９５　（ｍ、　２Ｈ）。

５．８４．５．８１　（ｓ、　ＬＨ）、　５．３３　（
ｓ、　１）１）、　５．０１　（ｍ。

２Ｈ）、　４．８０−４．７０　（ｍ、　２Ｈ）、　４
．６２　（ｍ、　ＩＨ）、　４．４５（ｍ、　ＩＨ）、
　　４．３７　（ｍ、　ＬＨ）、　４．１５　（ｍ、　
２Ｈ）、　３．８０（ｓ、　３Ｈ）、　３．６８　（ｍ
、　ＩＨ）、　３．５７　（ｍ、　２１１）、　３．４
０ｍ。

ＩＩＩ）、　３．１９　（ｍ、　２Ｈ）、　　３．０４
　（ｍ、　ＩＨ）、　３．０２　（ｍ。

２Ｈ）、　２．８２　（ｍ、　ＩＨ）、　２．６２−２
．３０　（ｍ、　４１１）、　１．６０−１．４０　（
ｍ、　２Ｈ）、　１．３７　（ｄ、　Ｊ＝２．４１１ｚ
、　３Ｈ）、　０．８６（ｔ。

Ｊ＝６．３　Ｈｚ、　３Ｈ）。

実施例１５３′デスメトキシ−３’−（（Ｎ−マレイミド）メチル
コアミノエトポシド（Ｖｌ；Ａ＝メチル；Ｙ＝Ｒ３＝Ｒ
’＝Ｈ・Ｒ５＝マレイミ′メチル）実施例１４に類似す
る操作に従ったが、しかし３−オクチルチオスクシンイ
ミドの代りにマレイミドを用いると、クロマトグラフィ
ー後にかすかな黄色の粉末が得られた。収率６８％、融
点。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４０．２９１８．１７７５．１７
１０．１６１６．１５０５゜１４８６ｃｍ−’。

’ｔｌ　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ６．８５　（ｓ、　
ＩＨ）　、　６．５７　（ｓ、　ＩＩＩ）　。

６．５６　（ｓ、　２Ｈ）、　６．４５　（ｓ、　ＩＨ
）、　５．９５　（ｍ、　２１１）。

５．７６　（ｓ、　１）１）、　５．３１　（ｓ、　Ｉ
ＩＩ）、　５．０１　（ｄ、　Ｊ＝３．３Ｈｚ。

ＬＨ）、　４．９１　（ｍ、　　ＩＨ）、　４．７８−
４．６６　（ｍ、　３Ｈ）、　４．４７（ｄ、　Ｊ＝５
．３　Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．３７　（ｍ、　ＩＨ）、
　４．１８　　（ｍ、　２Ｈ）、　　３．８２　（ｓ、
　３Ｈ）、　３．７４　（ｍ、　ＬＨ）、　３．５５　
　（ｉ、　ＬＨ）、　３．４３　（ｍ、　ＩＨ）、　３
．２２　（ＩＫ、　２Ｈ）、　３．２０　（ｄｄ、　Ｊ
・７．０，５．２６Ｈｚ、　ＩＨ）、　３．０５　（ｍ
、ＩＨ）、　２．６８　（ｓ、　ＬＨ）。

２．４１　（ｓ、　ＩＨ）、　１．３８　（ｄ、　Ｊ＝
４．９Ｈｚ、　３Ｈ）。

ＭＳ　（ＰＡＢ）　ｒｎ／ｅ　　６８２　Ｍ”。

実施例１６３′−デスメトキシ−３’　−（Ｎ−（３−（２−ピリ
ジル）チオ〕スクシンイミド〕メチルアミノエトポシド
（ＶＴ；Ａ＝メチル；Ｙ＝Ｒコ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ５＝　（
Ｎ−（３−（２−ピリジル）チオ〕スクシンイミド〕メ
チル）実施例１４に類似する操作に従ったが、しかし３−オク
チルチオスクシンイミドの代りに３−（２−ピリジル）
チオスクシンイミドを用いるとクリーム色固体が得られ
た；融点、１８５℃以上で徐々に分解。

実施例１７３′−デスメトキシ−３’−（（３−チエニル）メチレ
ンコアミノエトポシド（■；Ａ＝メチル；Ｙ　＝Ｒ’＝
　Ｈ；　Ｒ’＝　３−チエニル３′−アミノエトポシド
Ｖａ（２２２■。

０．３８７ミリモル）、無水Ｍｇ５Ｏ４（２，０ｇ）　
、活性４Ａモレキユラーシーブ（２，７ｇ）およびｐ−
トルエンスルホン酸−水和物（１１■）の混合物にＮ２
下に乾燥ＣＨｚ（Ｊｚ　　（３０ｎ／りを加え、次いで
３−チオフェンカルボキサルデヒド（３，３７ｇ、３０
．１ミリモル）をシリンジにより希釈せず加えた。混合
物を暗所で室温で７日間かくはんし、濾過し、固体をＣ
ＨｚＣｊ！ｚ　（１０ｍｊりおよびＥｔＯＡｃ（２５ｌ
ｌ１）で洗浄した。濾液を約１５１１１１の容積に濃縮
し、ウェル人中性アルミナ４％’を満たした３ｃｍカラ
ムの上部に適用した。ＣＨｚＣｊ！　ｚ（２５０ｍｊり
、次いでＣＨ，Ｃｌ　、中の５％Ｃ１（、ＯＲで溶離す
ると表題化合物９５．０■（３７％）が黄褐色固体とし
て得られた、融点１９０〜１９５℃（分解）。

ＩＲ（にＢｒ）　３４４５．１７７５．１６３０．１６
０５．１５１０．１４９５゜１２９０．１２４０．　１
１６５．　１０８５．　１０４５．　１（１１）８．９
４帆８７５゜８０５、７（１１）ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３）δ８．４５　（ｓ、　Ｉ
Ｈ）、　７．７７　（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝　２．９Ｈｚ）、　７．６４　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝
　５．２Ｈｚ）、　７．３５　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝　２．９　　および５．２ｋ）、　６．８１
　（ｓ、　１ｌｌ）。

６．５８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝　１．６　Ｈｚ）、　６
．５４　（ｓ、　ＬＨ）、　６．４０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ
＝　１．６Ｈｚ）、　５．９７　（ｄ、　２８）、　４
．９１　（ｄ、ＬＨ。

Ｊ＝　３．５Ｈｚ）、　４．７５　（ｑ、　ｉｌｌ、　
Ｊ＝　５．０Ｈｚ）、　４．６５（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ）、　４．６１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５．３　
ｆｉｚ）、　４．４１　（ｄｄ、　ＬＨ）、　４．２２
　（ｄｄ、　ＩＨ）、　４．１６　（ｄｄ、　ＬＨ）、
　３．８１（ｓ、　３Ｈ）、　３．４７　（ｄｄ、　１
）１）、　３．５６　（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．４３（
ｄｄ、　　ＬＨ）、　　３．３４−３．３１　　（ｍ、
　　２Ｈ）、　　３．２６　　（ｄｄ、　　ＩＨ。

Ｊ＝５．３および１４．０Ｈｚ）、　２．９４−２．８
８　（ｍ、　ＬＨ）、　１．３８（ａ、　　：Ｅ、　　
Ｊ＝５．０　　Ｈｚ）　　。

実施例１８３′−デスメトキシ−３’　−Ｃ（２−フリル）メチレ
ンコアミノエトポシド（■；Ａ＝メチル：Ｙ＝Ｒ３＝　
Ｈ；　Ｒ６＝　２−フリル）３′−アミノエトポシドＶ
ａ（２１３ｍｇ。

０、３７１ミリモル）、無水Ｍｇ５Ｏ４（２，０ｇ）　
、活性４Ａモレキユラーシーブ（２，５ｇ）、ｐ）ルエ
ンスルホン酸−水和物（１３ｍｇ）　、２−フランカル
ボキサルデヒド（３，３９ｇ、３５．２ミリモル）およ
びＣＨ２１Ｊ２　（３０ｍｆ）を用いて実施例１９に記
載した操作に従った。室温で７２時間後、混合物を実施
例１９に記載したように処理して精製すると表題化合物
７９．０■（３３％）が黄橙色固体として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４０．１７７５．１６３０．１６
０３．１５０８．１４８ｇ。

１２８５、１２３５．１１６２．１０８０．１０２３．
９３５．８９３．７６５゜７０５　ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　（１！　、）６８．３０　　（ｓ、
　　１８）、　　７．５７　　（ｄ、　　ＬＨ。

Ｊ＝　　１．５Ｈｚ）、　　６．９５　　（ｄ、　　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝　　３．５Ｈｚ）、　　６．８０　　（ｓ。

ＩＩＩ）、　　６．６６　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝　　
１．５１１ｚ）、　　６．５３　　（ｓ、　　１１（）
。

６．３４　　（ｄ、　　１）１．　　Ｊ＝　　１．５　
　Ｈｚ）、　　５．９７　　（ｄ、　　２１１）、　　
４．８９（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝　３．４Ｈｚ）、　　４
．７３　　（Ｑ、　　ＬＨ，Ｊ＝　５．０１１ｚ）。

４．６５（ｄ、　　ＩＩＩ、　　Ｊ＝７．５　　Ｈｚ）
、　　４．６０　　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝５．３　　）
１ｚ）。

４．４１　　（ｄｄ、　　ＬＨ）、　　４．２３−４．
１３　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　３．８３　　（ｓ、　
　３１１）、　　３．７５　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　
　３．５６　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　３．４３　　
（ｄｄ。

ＩＨ）、　　３．３４−３．３１　　（ｍ、　　２１１
）、　　３．２５　　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５．３お
よび１４．１Ｈｚ）、　２．９３−２．８８　（ｍ、　
ＩＨ）、　１．３８（ｄ、　３Ｈ。

Ｊ＝５．０　　Ｈｚ）　　。

実施例１９３′−デスメトキシ−３’−（（４−ピリジル）メチレ
ンコアミノエトポシド（■：Ａ＝メチル：ヱニＶ二Ｊユ
Ｒ”＝４二爲臼しυい一一一一一一一＝３′−アミノエ
トポシドＶａ（２１５■。

０、３７５ミリモル）、活性４Ａモレキユラーシーブ（
２，１ｇ）および４−ピリジンカルボキサルデヒド（３
，８ｇ、３５．５ミリモル）の乾燥ＣＩ！、（／！２（
３８ａ＋１）中の混合物を室温で７日間かくはんし、次
いで直接ウェル人中性アルミナ６％’を満たした２ｃ１
１カラムの上部に適用した。ＣＨ２Ｃｌ。

（２５０ＩＩｌｌ）、次いで１：１のＣ１ｌ□Ｃ１ｚ中
のＥｔＯＡｃ　　（２５０ｍｌ）で溶離して過剰ノアル
テヒドを除き、さらにＣＩＩｚＣ１ｚ中の５〜６％ＣＨ
，ＯＨで溶離すると表題化合物１１４．２■（４６％）
が黄橙色固体として得られた、融点１９８〜２０４℃（
分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４０．　１７７５．　１６０８．
　１４９０．　１３８８．　１２９２゜１２３８．１１
６５．　１０８５．　１０４０．１０１０．９４０．７
０５　ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１、）６８．７２　（ｄ、　２Ｈ
，Ｊ＝　４．５Ｈｚ）。

８．４９　（ｓ、　ＩＨ）、　７．７０　（ｄ、　２１
１．　Ｊ＝　４．５　ｆｉｚ）、　６．８２（ｓ、　Ｌ
Ｈ）、　　６．６５　（ｓ、　ｌ１ｌ）、　６．６３　
（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝　１．７Ｈｚ）、　６．５４　（ｓ
、　ＩＨ）、　６．４９　（ｄ、　ＩＩＩ、　Ｊ＝　１
．７Ｈｚ）。

５．９８　（ｄ、　２Ｈ）、　４．９２　（ｄ、　ＩＨ
，Ｊ＝　３．５　ｆｉｚ）、　４．７３（ｄ、　ＩＨ，
Ｊ＝５．Ｏｆｉｚ）、　４．６６　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝
７．６　Ｈｚ）。

４．６２　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝５．３１１ｚ）、　４．
４２　（ｄｄ、　ＬＨ）、　４．２５−４．１５　（ｍ
、　２Ｈ）、　３．８２　（ｓ、　３１１）、　３．７
７　（ｍ、　ＬＨ）。

３．５６　（ｄｄ、　ｌ１ｌ）、　３．４４　（ｄｄ、
　ＬＨ）、　３．３４−３．２０　（ｍ。

３Ｈ）、　２．９１−２．８７　（ｎ＋、　１ｔｌ）、
　１．３８（ｄ、　３１１．Ｊ＝５．０Ｈｚ）。

実施例２０３′−デスメトキシ−３’−（（（４−メトキシ）フェ
ニル〕メチレン〕アミノエトポシド（■；Ａ＝メチル；
Ｙ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ｐ−メトキシフェニル）３′−アミノエトポシドＶａ（２６０ｎｖ。

０、４５３ミリモル）、ｐ−アニスアルデヒド（４，１
ｇ、３０．１ミリモル）およびｐ−）ルエンスルホン酸
−水和物（７，０■）の乾燥ＣＩｌ□（Ｊ２（７０ｍｆ
）中の溶液を、活性４Ａモレキュラーシーブ４．８ｇを
満たしたソックスレー抽出器を備えたフラスコ中で６時
間還流した。次いで混合物に活性４Ａモレキュラーシー
ブ０．３１ｇを加え、室温で１３時間か（はんした。反
応混合物を直接ウェル人中性アルミナ２０．５　ｇを満
たしたＺ　ｃｔｓカラムの上部に適用した。ＣＨｚＣｌ
　ｚ（４（１１）〜５（１１）ｒａｌ）　、次いでＣＩ
ｌ、Ｃ１，中の２％ＣＨ，ＯＨで溶離すると表題化合物
１７５■（５６％）が分析的に純粋な淡黄色固体として
得られた、融点１７３〜１７８℃（分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４５０．　１７７５．　１６０５．
　１３９０．　１２６０．　１２３５゜１１６８．　１
０８０．　１０４０．　９４０．　８４０．　７０５　
ｃｒａ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ｆｆ）δ　８．３７　　（ｓ
、　　ＩＨ）、　　７．８１　　（ｄ。

２Ｈ）、　　６．９４　　（ｄ、　　２Ｈ）、　　６．
８１　　（ｓ、　　ＬＨ）、　　６．５７　（ｄ。

ＬＨ）、　　６．５５　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　６．
４１　　（ｄ、　　ＬＨ）、　　５．９７　　（ｄ、　
　２ＩＩ）、　　４．９１　　（ｄ、　　ＩＨ）、　　
４．７３　　（ｑ、　　ＩＨ）、　　４．６５（ｄ、　
　１）１）、　　４．６１　　（ｄ、　　ＬＨ）、　　
４．４１　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　４．２３−　４
．１３（ｍ、　　２Ｈ）、　　３．８５　　（ｓ、　　
３８）、　　３．８１　　（ｓ、　　３１１）、　　３
．７４（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　３．５６　　（ｄｄ、
　　ＩＨ）、　　３．４３　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　
　３．３４−３．３１　　（ｍ、　　２１り、　　３．
２５（ｄｄ、　　１ｔｌ）、　　２．９４−２．８７　
　（ｍ、　　ＩＨ）、　　１．３７（ｄ、　　３Ｈ）　
　。

元素分析二計算値（Ｃ＋ＪｉＪＯ＋３）　　：　Ｃ，６
２，５１；Ｈ，５，３９；　　Ｎ、　２．０２．　　測
定値：　Ｃ，６２，４８；Ｈ，５，６７ｉ　　Ｎ、　　
２．１１゜実施例２１３′−デスメトキシ−３’−（（（３，４，５−トリメ
トキシ）フェニル〕メチレン〕アミノエトポシド（■、
Ａ＝メチル、Ｙ＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ’＝３゜４．５−ト１メ
トキシフェニル）３′−アミノエトポシドＶａ（１４５■。

０、２５３ミリモル）、３，４．５−）リメトキシベン
ズアルデヒド（８２９■、４．２３ミリモル）、ｐ−ト
ルエンスルホン酸−水和物（２■）および無水Ｍｇ５Ｏ
ａのＣＨｚＣｌｚ　　（１５ｍｌ）中の混合物を室温で
１１日間かくはんした。固体を濾過により除き、新ｃＨ
ｚｃ　１２で洗浄した。濾過を減圧で蒸発させ、残留物
をウェル人中性アルミナ（２ｃｍカラム）上でクロマト
グラフを行なった。ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ　、
次いでＣＩｌ、ＣＪ、中の３％Ｃ１，＋ＯＨで溶離する
と表題の化合物１５５．５ｌｌｇ（８２％）が淡黄色固
体として得られた、融点　１９２〜１９６℃（分解）。

ＩＲ（にＢｒ）　３４４５．１７７６、１５Ｂ５．１４
９０．１４６０．１３８０゜１３３０、　１２３５．　
１１２Ｂ、　　１０３８．１（１１）５．９４０．７６
０．７（１１）ｅｆｆｌ　−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ８．３９　（ｓ、　１８
）、　　７．１１　（ｓ。

２Ｈ）、　６．８１　（ｓ、　ＩＨ）、　６．５３　（
ｓ、　ＩＨ）、　　６．５３−６．４９（＋ｎ、　２Ｈ
）、　５．９７　（ｄ、　２Ｈ）、　４．９１　（ｄ、
　ＩＨ）、　４．７３（ｑ、　ＩＨ）、　　４．６３　
（ｄ、　ＬＨ）、　４．５９　（ｄ、　ＬＨ）、　４．
４１（ｄｄ、　ＩＨ）、　４．２４−４．０８　（ｍ、
　２Ｈ）、　３．９１　（ｂｒ　ｓ　９）１）。

３．８０　（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．７２　（ｄｄ、
　　１８）、　　３．５５　　（ｄｄ、　　ＬＨ）。

３．４２　　（ｄｄ、　　ＩＩＩ）、　　３．３２−３
．１７　　（ｍ、　　３Ｈ）、　　２．９４−２．８８
（ｍ、　　１８）　、　　１．３７（ｄ、　　３１１）
。

実施例２２３′−デスメトキシ−３’−（（（３−二トロ）フェニ
ル〕メチレン〕アミノエトポシド（■；Ａ−二、（ｆゴ
ヒ辷Ｙ二Ｒ３，−比±工！−釘二丘」づ１７止丘ＪＬ／
）−３′−アミノエトポシドＶａ（２（１１）ｗ。

０、３４９ミリモル）およびｍ−ニトロベンズアルデヒ
ド（８３■、０．５５ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍ１
）中の溶液にｐ　−トルエンスルホン酸−水和物（３■
）を加えた。１５分後に生じた沈殿を濾過により除き、
冷ＣＨ３０Ｈで洗浄すると黄色結晶性固体２０ｎｖが得
られた。濾液を蒸発させ、残留物を結晶化すると表題化
合物１５０■が黄色固体として得られた（合計収率６９
％）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４５．１７７５．１６０５．１５
３５．１５０５．１４８５゜１３５５、１２３５．１０
９５．１０７５．１０４０．１（１１）５．９３５．８
９０゜８７０、８１５．７３５．６８０　　ａｍ−’。

Ｐａｒｔｉａｌ　’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）６８．
７９　（ｓ、　ＩＨ）。

８．３９　　（ｄ、　　１０．　　Ｊ＝７．５１（ｚ）
、　　８．３４−８．３０　　（ｍ、　　２Ｈ）。

７．７６　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　６．９９　　（
ｓ、　　ＬＨ）、　　６．６５　　（ｄ、　　ＩＩＩ、
　　Ｊ＝１．３　　Ｈｚ）、　　６．５３　　（ｓ、　
　ＩＨ）、　　６．２６（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ）。

６．（１１）　　（ｓ、　　２１１）、　　５．２５−
５．２２　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　４．９５　　（ｄ
、　　ＩＨ）、　　４．７３　　（ｑ、　　ＬＨ）、　
　４．５８　　（ｄ、　　１８）、　　４．５２　　（
ｄ、ＩＨ）。

４．２９−４．２６（ｍ、　　２Ｈ）、　　４．０７　
　（ｂｄｐ　１ｌｌ）、　　３．７２（ｓ、３８）。

１．２３　　（ｄ、　　３Ｈ，Ｊ＝５１１ｚ）　　。

実施例２３３′−デスメトキシ−３’−（（（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ〕メチレン〕アミノエトポシド（■；人二Ｖ二で２
）」」」ｊ鑞１シ＝Ｈ）−一一一一一一３′−アミノエ
トポシドＶａ（０，２６ｇ。

０、４５４ミリモル）のＣＨＣ１ｘ　　（４ｍ　ｌ　）
中のＮ２下に２０℃でか（はんした溶液にＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドアセクール（８０μＬ０．６０ミリモ
ル）を加えた。２０分後に薄層クロマトグラフィーは生
成物の存在（ＴＬＣｒｆ　＝０．１８　；ＣＨ，Ｃ／２
中の１０％ＭｅＯＨ）および出発物質（ＴＬＣｒｆ　−
０，２５）のないことを示した。溶媒を高真空で除去し
た。ヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃ　、次いでＥｔＯＡ
ｃを溶離剤として用いてシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィーにかけると淡褐色固体１７１■が得られ
、それをＥｔＯＡｃ中の１０％、次に２０％、次に３０
％アセトンを用いてシリカゲル上で再びクロマトグラフ
を行なうと灰白色固体８５■（３０％）が得られた、融
点１９８〜２（１１）℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４０（ｂ）、　２９２５．１７８
０．１６４５．１６１５ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ７．６０　（ｓ、　ＬＨ
）、　６．８２　（ｓ、ＩＨ）。

６．５７　（ｓ、　ＩＨ）、　６．３７　（ｓ、　ＩＨ
）、　６．１７　（ｓ、　ＩＨ）。

５．９９　（ｄ、　Ｊ＝４．４Ｈｚ、　２１１）、　４
．９１　（ｄ、　Ｊ＝３．４　Ｈｚ、ＩＩＩ）。

４．７６　（ｑ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ、　１８）、　４．
６６　（ｄ、　Ｊ＝７．２　Ｈｚ、ＩＨ）。

４．５８　（ｄ、　Ｊ＝４．６Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．
４２　（２、　Ｊ＝９．６　Ｈｚ、ＩＨ）。

４．２２　（２、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、　３．７
５　（ｓ、　３Ｈ）、　３．６０　（ｔ。

Ｊ＝９　Ｈｚ、ＩＨ）、　３．４９−３．２１　（ｍ、
　５Ｈ）、　３．０３　（ｓ、　６１（）。

２．９５（ｍ、　ＩＨ）、　１．４１　（ｄ、　Ｊ＝６
．０　Ｈｚ、　３１１）。

ＦＡＢ　ＭＳ　ｍ／ｅ　（相対強度）　６２９　（Ｍｌ
＋”　）。

実施例２４３′−デスメトキシ−３′−ニトロエトポシドｘ■・Ａ
＝メチル・Ｙ＝Ｒ３＝Ｈ）３′−アミノエトポシドＶａ（１（１１）ｍｇ。

０、１７４ミリモル）のＣＨｚＣＩＩ　ｚ　　（５ｍ　
／ｌ　）中の溶液に固体ｍ−ＣＰＢＡ（アルドリッチ（
Ａｌｄｒｉｃｈ）製、８０〜８５％、１１４■、０．５
４２ミリモル）を３分間にわたって加え、室温で６時間
かくはんした。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（
７５＋ｙｌ）およびＣＨｚＣｉ！ｚ　　（７５ｒｒＲ）
で分配させた。

次いで水性部分をｐＨ１のリン酸塩緩衝液（７０ｍｊり
およびプライン（５０ｍｊ２）で希釈し、さらにＣｔｈ
ＣＡ！ｚ　　（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ　（１（１
１）ｍｌで抽出した。有機層をブラインで乾燥し、Ｎａ
ｚＳＯａ上で乾燥し、減圧で濃縮した。残留物をＣＨ□
Ｃ１２中の２〜５％Ｃ１，ＯＨを用いてシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフを行なうと純表題化合物８３
．７■（８２％）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４６０．　１７７５．　１６３０．
　１５５０．　１４９２．　１４５５゜１３９３、１３
４０．１２７５．１２４０．１１６０．１１（１１）．
１０８０゜１０４０、９３５．８９０．７６０．７０５
　　ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＪ　ｓ）δ７．４２　（ｄ、　１
８．　Ｊ＝１．６　Ｈｚ　）。

６．８３　（ｓ、　ＩＨ）、　６．７６　（ｄ、　１）
１．　Ｊ＝１．６Ｈｚ　）、　６．４４（ｓ、ＬＨ）、
　　５．９９　（ｄ、　　２８）、　　４．９３　（ｄ
、　　ＩＨ，Ｊ＝３．２１１ｚ）。

４．７２　（ｑ、　　ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）、　　４．６
２　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ）。

４．５９　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　　
４．４２　　（ｄｄ、　　ＬＨ）、　　４．２３（ｄｄ
、　　ＩＨ）、　　４．１５　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、
　　３．９４　　（ｓ、　　３８）。

３．７１　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　３．５５　　（
＋ｗ、　　ＬＨ）、　　３．４１　　（ｄｄ、　　ＩＨ
）。

３．３７−３．２７　　（＊、　　３Ｈ）、　　２．８
１−２．７３　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　１．３７（ｄ
、　　３Ｈ，Ｊ＝５　　Ｈｚ　　）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２）　　δ　１７４．６．　１
，１９．３．　１４９．１゜１４７．６．１４５．６．
１３３．２．１３１．帆（２Ｃ’　ｓ）、　１２８．５
゜１２１．３．　１１６．３．　１１０．２．　１０９
．２．　１０２．０．　１０１．７゜９９．７．７９．
６．７４．４．７３．５．７３．帆６８．０．６７．９
゜６６．４．　５６．７．　４３．０．　４０．７．　
３７．３．　２０．１゜実施例２５３′−デスメトキシ−３′−ジアゾニウムエトポシドヒ
ドロキシド分子内塩（Ｘａ；Ａ−メチル；Ｙ＝Ｈ）３′−アミノエトポシドＶａ（０，２２ｇ。

０、３８４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ　（１７ｍ６）中の
０℃でＮ、下にかくはんした溶液に氷酢酸（３，０ｍｊ
！、２６．２ミリモル）、次いでＮａＮ０ｚ　　（０，
１５ｇ、２．１７ミリモル）を加えた。反応混合物を０
℃で３．４時間かくはんし、ＣＨｚＣ／！ｚ　１５０　
ｍｎに注加した。暗赤色有機層を水性ＮａＨＣＯ３１（
１１）ｍ　ｌで洗浄した。有機層を合せて飽和ＮａＨＣ
Ｏｚ　１（１１）　ｍ　ｍ！で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で
乾燥し、減圧で濃縮すると帯赤橙色固体０．１７７ｇ（
７９％）が得られた、融点１５０℃で徐々に分解。

ＩＲ（にＢｒ）　３４４０　（ｂ）、　２９３０．２１
６０．２１２０．１７７９ｅ１ｍ　−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ６．７８　（ｓ＋　ＩＨ
）、　６．７３　（ｓ、１）１）。

６．５２　（ｓ、　ＬＨ）、　５．９７　（ｄ、　Ｊ＝
８．３１１ｚ、　２Ｈ）、　５．８２（ｓ、　ｌ１ｌ）
、　４．８６　（ｄ、　Ｊ＝２．２　Ｈｚ、　１）１）
、　４．７２　（ｍ、１ｔｌ）。

４．５４　（ｄ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　１８）、　４．
４３　（２、　Ｊ＝９．（１０）ｌｚ、　ＩＨ）。

４．３５　（ｄ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ、　１８）、　４．
２６　（２、　Ｊ＝８．３　ｔｌｚ、　ＩＩＩ）。

４．１４　（ｍ＋ＬＨ）、３．７１　（ｓ、　３Ｈ）、
　３．５５　（２、　Ｊ＝９．７１１ｚ。

ＩＩ）、　３．４０　（２、　Ｊ＝８．１　Ｈｚ、　１
８）、　３．３　（ｂｍ、　４Ｈ）。

３．０２　（ｍ、ＬＨ）、　１．３５　（ｄ、　Ｊ＝４
．９１１ｚ、　３１１）。

実施例２６３′−デスメトキシ−３′−アジドエトポシド（ＸＩ；
Ａ＝メチル、Ｙ＝Ｒ３＝Ｈ）３′−アミノエトポシドＶａ（２１０■。

０．３６６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｊり中の
Ｎ２下に０℃に冷却した溶液に氷酢酸（２ｍｊ２）、次
いで固体亜硝酸ナトリウム（１４９■、２．１６ミリモ
ル）を加えた。混合物を０℃で２時間および室温で１時
間かくはんした。次にアジ化ナトリウム（１１０＋ｎ＋
ｒ、　　１．６９ミリモル）のＨｚＯ（１ｍｌ）中の溶
液を加え、１５分後にさらに固体アジ化ナトリウム２（
１１）■を加えた。混合物を室温で３０分間かくはんし
、次いでＣ）１２Ｃ１，（１（１１）渭１）、飽和水性
炭酸水素ナトリウム（３０ｍりおよび１１□０（１（１
１）ｍｊ２）で分配させた。水性部分をさらにＣＨ２Ｃ
１ｔ　　（２Ｘ　４０　ｒａｌ）　　で抽出し、有機部
分を合せてＨｚＯ（６５１１１）およびブライン（７５
ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥した。回転乾燥
し、次いでＣＨ２Ｃ１２、次にＣＨ２Ｃｌ　ｚ中の２％
Ｃ１ｌ。

ＯＨを溶離剤として用いてＥ、メルク２３０〜４（１１
）メツシユシリカゲル（０，４５ｇ）上でクロマトグラ
フを行なうと純表題化合物２１０■（９６％）が金黄色
固体として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　３４６０．　２１２０．　１７７５
．　１６１２．　１５１０．　１４９０゜１２４０、　
１１６５．　１０８０．　１０４５．　１（１１）６．
　９３５．７（１１）ＣＪ１−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ　６．８０　　（ｄ、　
　ＬＨ）、　　６．７９　（ｓ、ＬＨ）。

６．４８　　（ｓ、ＩＨ）、　　５．９９　　（ＡＢｑ
、　　２Ｈ）、　　５．７９　　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝
１．６　Ｈｚ）、　　４．８８　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ
＝３．５　）１ｚ）、４．７３　（ｑ、　　１）１゜Ｊ
＝５　Ｈｚ）、　　４．６２　　（ｄ、　　ＩＩＩ、　
　Ｊ＝７．５　Ｈｚ）、　　４．５４　　（ｄ、１１１
゜Ｊ＝５．３　Ｈｚ）、　　４．３８　　（ｄｄ、　　
ＩＨ）、　　４．２３−４．１５　（ｍ、２Ｈ）。

３．８５　　（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．７４　　（ｍ
、　　ＩＨ）、　　３．５６　　（ｍ、　　１８）。

３．４１　　（ｄｄ、　　ＩＩＩ　）、　　３．３３−
３．３０　　（ｍ、２１１）、　　３．２４　　（ｄｄ
。

１）１　）＋　　２．８９−２．８３　　（ａ＋、　　
１）１）、　　１．３７　　（ｄ、　　３８．　　Ｊ＝
５　）１ｚ）　　。

実施例２７エトポシドベンゾオキサゾール誘導体（■、Ａ＝メチル
、ｙ＝ｐ＋４　＝Ｈ）３′−アミノエトポシドＶａ（２４０■。

０、４１９ミリモル）の９　：　Ｉ　Ｃ）１．ｃＩ！！
　／　ＣＨｔＯＨ中の溶液にオルトギ酸トリメチル（１
ｍｊりおよび６０％過塩素酸１〜２滴を加えた。混合物
を室温で１８時間かくはんし、その後溶媒を減圧で除去
し、残留物を調製用シリカゲルクロマトグラフィ””　
（９：　Ｉ　ＣＨＩＣｌ　ｚ　／　ＣＨｔＯＨ）により
精製すると表題化合物８０■（３３％）が無色固体とし
て得られた。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ７．９７　（ｓ、　
ＩＨ）、　７．１８　（ｂｒ　Ｓ。

ＬＨ）、　６．８１　（ｓ、ＩＨ）、　６．５２　（ｂ
ｒ　ｓ、　２８）、　５．９７　（ｍ。

２１１）、　４．９０　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝３．４　Ｈ
ｚ）、　４．７５−４．７１　（ｍ、２１１）。

４．６４　（ｄ、　１８．　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　４．
４１　（ｄｄ、　１８　）＋　４．２０−４．１５　（
ｍ、２Ｈ）、　４．０２　（ｓ、　３ｆＤ、　３．７６
−３．７２　（ｍ、ＬＨ）＋３．５８−３．５４　（ｍ
、　ＬＨ）、　３．４５−３．４１　（ｍ、　ＩＨ）、
　３．３７−３．３２　（ｍ、　３Ｈ）、　２．９５−
２．９０　（ｍ、　ＩＨ）、　１．３７　（ｄ、　３８
゜、ｂ５１１ｚ）。

実施例２８５′−デスメトキシ−５′−アセチルアミノエトポシド
３’、４’−オルトキノン（ＸＩＶ；Ａ＝メ±火士し一
ニヱ皇±土上ヱニ且し−−−−−−−３′−ア七トアミ
ドエトボシド（０，１５０ｇ。

０、２４４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ１０ｎ＋１中の２℃
でＮＺ下にかくはんした溶液に酢酸（１，５ｍｆｆ１゜
２６．２ミリモル）、次いで亜硝酸ナトリウム（３４■
、０．４９ミリモル）を加えた。透明溶液が徐々に赤色
にかわり、反応が進むにつれて徐々に暗色になった。反
応混合物を２℃で３．５時間かくはんし、ＥｔｇＯ中の
５０％ＥｔＯＡｃ　１（１１）　ｍｌに注加し、飽和水
性炭酸水素ナトリウム５０ｒ＠１２部および飽和水性プ
ライン５０ｍ１１部で洗浄した。有機層をＭｇ５Ｏａ上
で乾燥し、減圧で濃縮し、ｃｕｚｃ　１　！中の５％Ｍ
ｅ（１０）Ｉを溶離剤として用いてシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフを行なうと暗赤色固体９１■（６
２％）が得られた、融点２４５〜２５０℃、Ｔ　Ｌ　Ｃ
ｒｆ　ＣＣＨｚＣＨｚ中の５％ＭｅＯ）ｌ　）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４５０　（ｂ）、　２９２５．１７
？９．１６６９．　　ｃｓ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２）δ７，７Ｂ　（ｍ、　２Ｈ
）、　６．７７　（ｓ、ＬＨ）。

６．５６　（ｓ、　ＩＨ）、　５．９９　（ｍ、　２Ｍ
）、　５．７０　（ｓ＋　ｌ１ｌ）。

４．８９　（ｄ、　Ｊ＝３．２４　）１ｚ、　１８）、
　４．７４　（Ｑ、　Ｊ＝５．１　ｆｉｚ。

ＩＨ）、　４．５６　（ｄ、　Ｊ＝７．８　ｆｉｚ、　
１８）、　４．４５　（２、　Ｊ＝３．２１（ｚ、　Ｌ
Ｈ）、　４．３４　（２、　Ｊ＝７．５　Ｆｉｚ、　１
８）、　４．２６　（ｄ、　Ｊ＝６．３　Ｈｚ、　ＩＨ
）、　４．１６　（ｄｄ、　Ｊ＝５．４．２．１　ｔ（
ｚ、　ＩＨ）。

３．１０　（２、　Ｊ＝８．５１１ｚ、　ＩＨ）、　３
．５７　（ｍ、　ＬＨ）、　　３．４２（２、　Ｊ＝１
１．８Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．３４−３．２９　（ｍ、
　２Ｈ）、　２．８９（ｍ、　ＬＨ）、　　２．７５　
（ｂｓ、　ＬＨ）、　２．５０　（ｂｓ、　ｌ１ｌ）、
　１．３７（ｄ、　Ｊ＝４．９　Ｈｚ、　３Ｈ）。

実施例２９５′デスメトキシ−５’−（（（２−クロロエチル）ア
ミノ〕カルボニル〕アミンエトポシド３′。

４′−オルトーキ／　７　（ＸＩＶ　；　Ａ＝メチル；
Ｒ”＝２−　（クロロエチル）アミノコカルボニル）実
施例２８に記載した一般操作に従い、３′−アセチルア
ミノエトポシドの代りに実施例１０の生成物を用いると
表題化合物が得られた、融点１９５〜１９７℃（分解）
。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４（１１）　（ｂ）、　２９４０．
１７８０　ｃｌｌ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）６８．６２　（ｓ、　ＩＨ
）、　７．５３　（ｓ、ＩＨ）。

７．４３　（ｓ、、　１８）、　７．２８　（ｂ２、　
Ｊ＝７．２　Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．８３（ｓ、　ＩＨ
）、　６．６１　（ｓ、　ＬＨ）、　　５．９８　（ｂ
ｓ、　２Ｈ）、　５．５９（ｓ、　ＬＨ）、　４．９５
（ｄ、　Ｊ＝３．１）１ｚ、　１）１）、　４．７９　
（ｍ、　２ｔｌ）。

４．５８−４．３０　（ｍ、　３Ｈ）、　４．２８−４
．１３　（ｍ、　２Ｈ）、　３．８０−３．６０　（ｔ
ｏｗ、　７Ｈ）、　３．６０−３．２５　（ｂｍ、　３
Ｈ）、　２．９８　（Ｒ１゜１Ｂ）、　　１．４１　（
ｄ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ、　３Ｈ）。

ＦＡＢ　ＭＳ　ｍ／ｅ　（相対強度＞　６６５　（ＭＨ
”）。

実施例３０５′−デスメトキシ−５’−（（（２，２，２−トリク
ロロエチル）オキシ〕カルボニル〕アミノエトポシド３
’、４’−オルト−キノン（ＸｒＶ；Ａ＝メチル；Ｒ”
　＝２．２．２−　（（トリクロロエチル）オキシ〕カ
ルボニル実施例２８に記載した一般操作に従い、３′−アセチル
アミノエトポシドの代りに実施例９の生成物を用いると
表題化合物が得られた。

実施例３１〜３３実施例２８に記載した一般操作に従い、３′アセチルア
ミノエトポシドの代りに、Ｒが下記に示されるエトポシ
ド反応物化合物Ａを用いると相当するオルト−キノン誘
導体が得られる。

実施例　　　　　エトポシド反応物３１　　　　　　Ｒ＝Ｈ（実施例６）３２　　　　　　Ｒ＝ＣＦ、　　（実施例８）３３　　
　　　　Ｒ＝−ＮＨＣＨｚＰｈ　（実施例１１）実施例
３４３′−デスメトキシ−５′−デメチル−３′−アセチル
アミノエトポシド（ＸＶ；Ａ＝メチル；Ｙ二旦ユを土１
１」」ゾ仁−−−−−−−−−−−−無水酢酸６５．４
μＮ（０，６９ミリモル）および、ＣＨｚＣｊ！ｚ　　
１０　ｍｌ中の３′−アミノエトポシド■ａ　０．３８
　ｇ　（０，６６ミリモル）を用いて実施例７の操作に
従った。ＭｇＳＯ４上の乾燥および減圧濃縮後に得られ
た生成物を無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、実施例３０に
記載した操作に従い酢酸１．５　ｍ　１（２６，２ミリ
モル）、次いで亜硝酸ナトリウム０．１８２　ｇ　（２
，６２ミリモルと反応させた。フランシュクロマトグラ
フィー後に得られた暗赤色固体をＥｔＯ＾ｃ１（１１）
ｍｌに溶解した。飽和水性メタ重亜硫酸ナトリウム（６
０ｍｌ）を加え、混合物を暗赤色が消えるまで振りまぜ
る（１分未満）とかすかなピンク色の有機層が残り、そ
れをＭｇ５Ｏ。

上で乾燥し、減圧で濃縮した。ｃｏｚｃ＊ｇ中の４％Ｍ
ｅＯＨを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィーにかけると生成物７３ｍＪ（１８％）が黄褐色固
体として得られた、融点２１０〜２２０℃（分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４０　（ｂ）、　２９４５．１７
７５　ｅｌｌ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ９．４９　（ｂｓ、　２
Ｈ）、　６．９７　（ｂｓ、ＬＨ）、　６．８４　（ｓ
、　ＬＨ）、　６．６１　（ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ、　
１ｔｌ）。

６．４６　（ｓ、　ＬＨ）、　６．２０　（ｄ、　Ｊ＝
２．０Ｉｌｚ、　ＩＨ）、　５．９５　（ｓ。

２Ｈ）、　４．９４　（ｄ、　Ｊ＝３．６　Ｈｚ、　１
８）、　４．７５　（ｑ、　Ｊ＝５．２Ｈｚ、　ＬＨ）
、　４．５５−４．３９　（ｍ、　３Ｈ）、　４．３０
−４．１６　（ｍ、　２Ｈ）、　３．６１　（ｍ、　２
Ｈ）、　３．４３−３．２９　（…、　４８）、　　２
．９８（ｂｍ、　１８）、　２．１９　（ｓ、　３８）
、　１．３８　（ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ、３１（）。

ＦＡＢ　ＭＳ　（ｍ／ｅ）　　６０２　（ＭＨつ。

実施例３５〜３８ＯＨ０実施例３４に記載したメタ重亜硫酸ナトリウムを用いる
還元を次のオルトキノンに通用すると相当するヒドロキ
ノン力く得られる。

実施例　　　　　　　Ｒ３５ＮＨＣｌｈＣｌｌ□Ｃ７！（実施例２９）３６　　
　　　　　Ｈ（実施例３１）３８　　　　　−ＮＨＣＨｚＰｈ　　　　（実施例３３
）実施例３９３′−デスメトキシ−５′−デメチル−３′−（（（（
２，２，２−トリクロロ）エチル］オキシ〕カルボニル
〕アミノエトポシド（ＸＶ；Ａ＝メチル１Ｙ＝Ｈ１”　
＝　（（２，２，２−）リクロロ）エチル　オキシ　カ
ルボニル）エトポシド５′−トリクロロエチルカルバメート（実施
例１１の生成物、０．３５４　ｇ、０．４７３ミリモル
）および酢酸（３鋼ｌ）のＴＨＦ　（１０−１）中の２
℃でＮｔ下にかくはんした溶液に亜硝酸ナトリウム（０
，２（１１）ｇ、　　２．９０ミリモル）を加えた０反
応混合物を３時間かくはんし、赤色溶液を飽和水性Ｎａ
ＨＣＯｓ　（８０ｔａｌ）に注加し、ＥｔＯＡｃ８０＋
ｊ！で、次いでＥｔＯＡｃ　２５　ｍｌ　２部で抽出し
た。有機層を合せて水性ＮａＣ１（５０ｍｌりで洗浄し
、Ｎａ１ＳＯ，上で乾燥し、減圧で′ａ縮すると赤色固
体が得られ、それをＴＨＦ７ｓｊ！に溶解した。

Ｈ，Ｏ（１ｍＪ）および氷酢酸（１鋼ｌ）を加えた。

反応混合物を氷水浴中で冷却し、それに活性亜鉛（０，
２０ｇ、　　３．０６ミリモル）を加えた。反応混合物
を水浴からとり出した。赤色は速やかに褪色し、１５分
後に反応混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し
た。有機層をＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、ＣＨｔＣｌ　ｉ中
の５％ＭｅＯＨを溶離剤として用いてシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製すると灰白色固
体０．２０５２ｇ（５８％）が得られた、融点ＩＲ（ＫＢｒ）　３４４０．２９３０．１７７２　（ｂ
）、　１６２３　ｃｓ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｊ！　３）δ８．１２　（ｂｓ、
　ＬＨ）、　７．７９　（ｂｓ、１Ｈ）、　　７．６４
　（ｂｓ、　　ＩＨ）、　　６．７３　　（ｓ、　　Ｉ
Ｈ）、　　６．６４　（ｓ、　　ＩＨ）。

６．２６　（ｓ、　ＩＨ）、　６．２４　（ｓ、　ＬＨ
）、　５．７３　（ｍ、　２Ｈ）。

４．７５　　（ｄ、　　Ｊ＝３．４Ｈｚ、　　ＩＨ）、
　　４．７６−４．４３　　（ｍ、　　４Ｈ）。

４．３１（ｄ、　　Ｊ＝７．５　　）１ｚ、　　ＬＨ）
、　　４．２４−４．１５　　（ｍ、　　２　Ｈ）。

４．０２−３．９５　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　３．４
３−３．３３　　（ｍ、　　２　Ｈ）、　　３．２０−
３．０５　　（ｍ、　　４Ｈ）、　　２．８６−２．７
８　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　１．１６（ｄ、　　Ｊ＝
５．０七、３Ｈ）。

ＭＳ　　（ＦＡＢ）　　（ｍ／ｅ）　　７３４　（Ｍ＋
Ｈ）”　。

実施例４０３′−デスメトキシ−５′−デメチル−３′−アミノエ
トポシド（ＸＶＩ　：　Ａ＝メチル；Ｙ＝Ｈ）エトポシ
ドジヒドロキシトリクロロエチルカルバメート　（０，
２６５ｇ、　　０．２７３ミリモル）のＴＨＦ５ｄ、ｔ
＋２ｏＯ，５ｄおよび氷酢酸０．３　ｒｄ！中の室温で
かくはんした溶液を活性亜鉛末（０，４０ｇ、６．１１
ミＩＪモル）を加えた。反応容器を音波処理器中に９０
分間懸吊したＴＬＣ分析（ＣＨ，Ｃｉ’。

中の５％！ＪｅＯ）１．　　シリカゲル上）は出発物質
より低いｒｆの生成物の形成を示した。反応混合物を水
に注加し、ＢｔＯＡｃで４回抽出した。有機抽出物を合
せてＮａ！ＳＯ，上で乾燥し、濃縮し、ＣＨＩＣｆｆｉ
　、中の５％ＭｅＯＨを溶離剤として用いてシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると暗
灰色金属様固体２９■（１９％）が得られた、融点ＩＲ
（ＫＢｒ）　３４３４．２９２３．１７６７、１７３４
．１４８６　ｃ＋ａ−’。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ／ＤＭＳＯ）　　δ７
．７５　（ｂｓ、　ＩＩＩＬ　６．６１（ｓ、　１）１
）、　６．２６　（ｓ、　ＩＨ）、　５．７６　（ｓ、
　１８）、　５．７１　（ｍ。

２ｔｌ）、　５．６７　（ｓ、　ＩＨ）、　４．７０　
（ｄ、　Ｊ＝３．２　！Ｉｚ、　ＬＨ）。

４．５３　（ｍ、　ＬＨ）、　４．４５　（ｂｓ、　Ｌ
Ｈ）、　４．２８（ｄ、　Ｊ＝７．７１１ｚ。

ＩＨ）、　４．２２−４．１３　（ｍ、　２　Ｈ）、　
３．９９６　（ｍ、　２１１）、　３．５０（ｂｍ、　
１　）１）、　３．３４　（ｍ、　２）１）、　３．１
５−３．０　（ｍ、　３Ｂ）。

２．８０−２．７５　（ｍ、　ＩＨ）、　１．１５　（
ｄ、　Ｊ＝４．９　Ｈｚ、　３１り。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｓ＋／ｅ　５６０　（Ｍ＋Ｈ）”。

実施例４１３′−デスメトキシ−３′−メチルトリアゼニルエトポ
ジ”　　ＸＩ［［Ａ＝Ｒ’＝メチル；Ｘ＝Ｒ３＝Ｈ）Ｃ
ＩＩＣＩ　！中の実施例９の生成物をピリジン、次いで
２−トリメチルシリルエトキシメチルクロリドで処理す
るとシリルエトキシメチルアセクールフェノール保護誘
導体が得られる。フェノール保護化合物のＴ　ＨＦ　／
　Ｈ！０　／　ＡＣＯＨ中の溶液に活性亜鉛末を加える
。得られた３′アミノ生成物をＨＣＩ／ＮａＮ０□でジ
アゾ化する。ジアゾニウム化合物をメチルアミンと反応
させ、次にＳＥＭエーテル保護基をＢｕａＮＦを用いて
除去すると表題化合物が得られる。

実施例４２３′−デスメトキシ−３′−アミノエトポシドオル　−
キノン（ＸＩＸ；Ａ＋メチル；Ｙ＝Ｈ）実施例２６に記
載した一般操作に従い実施例４０の生成物をジアゾ化し
、次いでアジ化ナトリウムで処理する。生ずるアジドを
クロロホルム中で還流すると表題化合物が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物、たゞし、式中、ＹはＨであり、Ａは（Ｃ＿１＿〜＿１＿０）アルキル；
（Ｃ＿２＿〜＿２＿０）をアルケニル；（Ｃ＿５＿〜＿
６）シクロアルキル；２−フリル；２−チエニル；アリ
ール、アラルキルおよびアラルケニル（前記芳香族環は
それぞれ非置換であるかあるいはハロ、（Ｃ＿１＿〜＿８）アルキル、（Ｃ＿１＿〜＿８）アル
コキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノから選ばれる
１個またはそれ以上の基で置換されていることができる
）からなる群から選ばれ；あるいはＡおよびＹはそれぞれ（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキルであ
り；あるいはＡおよびＹ並びにそれらが結合してきる炭素が結合して
Ｃ＿５＿〜＿６シクロアルキル基を形成し；Ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼および▲数式、化学式、表等があります
▼ 〔式中、Ｒ＾１は（Ｃ＿１＿〜＿１＿０）アルキル、（Ｃ＿４＿
〜＿７）シクロアルキル、（Ｃ＿２＿〜＿１＿０）アル
ケニル、（Ｃ＿２＿〜＿１＿０アルキニル（前記基はそ
れぞれ非置換であるかあるいは１個またはそれ以上のＺ
で置換されていることができる）；アリール、ヘテロア
リール、アラルキルまたはヘテロアラルキル（前記基の
環部分は非置換であるかあるいは（Ｃ＿１＿〜＿５）ア
ルキルおよびＺから選ばれる１個またはそれ以上の基で
置換されていることができる）であり；前記Ｚはハロ、
（Ｃ＿１＿〜＿５）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシおよびメルカプトから選ばれる；Ｒ＾２はＨまたはメチルであり；Ｒ＾１＾１はＨ、▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾
１＾０は非置換あるいは１個またはそれ以上のＺで置換
された（Ｃ＿１＿〜＿１＿０）アルキル、あるいはアリール（
Ｃ＿１＿〜＿５）アルキルである）であり；Ｒ＾３はＨまたはフェノール保護基であり；Ｒ＾４およ
びＲ＾５はそれぞれ独立にＲ＾１＾１またはＲ＾１であ
り；あるいはＲ＾４がＨであり、Ｒ＾５がスルホニル；あるいは▲数
式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾２はＨまたは（Ｃ＿１＿〜＿６）アル
キルであり；Ｒ＾１＾３はＨ、Ｒ＾１または−Ｓ−Ｒ＾
１である）であり；あるいはＲ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５が一緒に−ＣＲ＾１＾４＝
（式中、Ｒ＾１＾４はＨまたは（Ｃ＿１＿〜＿５）アル
キルである）であり；あるいはＮＲ＾４Ｒ＾５はニトロ、アジド；またはＮ＿２＾■Ｘ
＾■であってＲ＾３がＨではなく、式中のＸ＾■はアニ
オン基であり；あるいはＮＲ＾４Ｒ＾５はＮ＝ＣＨＲ＾６、Ｎ＝ＣＨＮＲ＾７Ｒ
＾８、Ｎ＝ＮＮＨＲ＾９（式中、Ｒ＾６はＲ＾１に対し
て示したとおりであり；Ｒ＾７およびＲ＾８は各独立に
Ｈまたは（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキルであり；Ｒ＾９は
（Ｃ＿１＿〜＿８）アルキルである）であり；あるいはＲ＾３およびＮＲ＾４Ｒ＾５は一緒にジアゾニウムヒド
ロキシド分子内塩を表わす〕からなる群から選ばれる。
（２）Ｂが ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は（Ｃ＿１＿〜＿１＿０）アルキル、フ
ェニル（Ｃ＿１＿〜＿１＿０）アルキルまたは（Ｃ＿１
＿〜＿１＿０）アルキルであり、芳香族環はＺおよびＣ
＿１＿〜＿６アルキルから選ばれる１個またはそれ以上
の基で置換されている〕である、請求項（１）記載の化合物。
（３）ＹがＨであり、Ａがメチルまたは２−チエニルで
ある、請求項（２）記載の化合物。
（４）Ａがメチルである、請求項（３）記載の化合物。
（５）Ｒ＾１が（Ｃ＿１＿〜＿５）アルキルである、請
求項（４）記載の化合物。
（６）Ｒ＾１がメチルである、請求項（５）記載の化合
物。
（７）Ｒ＾１がフェニルメチルである、請求項（４）記
載の化合物。
（８）Ｂが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２はＨまたはメチルであり；Ｒ＾３はＨまたはフェノール保護基であり；Ｒ＾４はＨ
であり、Ｒ＾５がスルホニル；またはＲ＾１＾１；また
は（Ｃ＿１＿〜＿１＿０）アルキル；あるいは▲数式、
化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
があります▼ （式中、Ｒ＾１＾２はＨであり；Ｒ＾１＾３はＨ、（Ｃ
＿１＿〜＿１＿０）アルキルまたは−Ｓ−Ｒ＾１である
）であり；あるいはＲ＾４、Ｒ＾５はそれぞれ（Ｃ＿１＿〜＿１＿０）アル
キルであり；あるいはＲ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は一緒に−ＣＲ＾１＾４＝
（式中、Ｒ＾１＾４はＨまたは（Ｃ＿１＿〜＿５）アル
キルである）であり；あるいはＮＲ＾４Ｒ＾５がニトロ、アジド；またはＮ＿２＾■Ｘ
＾■であってＲ＾３が水素ではなく、Ｘ＾■はアニオン
基であり；あるいはＮＲ＾４Ｒ＾５はＮ＝ＣＨＲ＾６、Ｎ＝ＣＨＮＲ＾７Ｒ
＾８、Ｎ＝ＮＮＨＲ＾９（式中、Ｒ＾６はアリール、ヘ
テロアリールであり、各基の環部分は非置換あるいはＺ
および（Ｃ＿１＿〜＿８）アルキルから選ばれる１個ま
たはそれ以上の基で置換されていることができ；Ｒ＾７
およびＲ＾８は各独立にＨまたは（Ｃ＿１＿〜＿８）ア
ルキルであり；Ｒ＾３は（Ｃ＿１＿〜＿８）アルキルで
ある）であり；あるいはＲ＾３およびＮＲ＾４Ｒ＾５ジアゾニウムヒドロキシド
分子内塩を表わす〕である、請求項（１）記載の化合物。
（９）ＹがＨであり、Ａがメチルまたは２−チエニルで
ある、請求項（８）記載の化合物。
（１０）Ａがメチルである、請求項（９）記載の化合物
。
（１１）Ｒ＾２がメチルであり；Ｒ＾３およびＲ＾４が
それぞれＨである、請求項（１０）記載の化合物。
（１２）Ｒ＾５がＲ＾１＾１である、請求項（１１）記
載の化合物。
（１３）Ｒ＾５がＨである、請求項（１２）記載の化合
物。
（１４）Ｒ＾５がホルミルである、請求項（１２）記載
の化合物。
（１５）Ｒ＾５がアセチルである、請求項（１２）記載
の化合物。
（１６）Ｒ＾５がトリフルオロアセチルである、請求項
（１２）記載の化合物。
（１７）Ｒ＾５が２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニルである、請求項（１２）記載の化合物。
（１８）Ｒ＾５が２−クロロエチルアミノカルボニルで
ある、請求項（１２）記載の化合物。
（１９）Ｒ＾５がフェニルメチルアミノカルボニルであ
る、請求項（１２）記載の化合物。
（２０）Ｒ＾５がＮ−マレイミドメチルである、請求項
（１１）記載の化合物。
（２１）Ｒ＾５が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾３はＨ、−Ｓ−Ｒ＾１である）である
、請求項（１１）記載の化合物。
（２２）Ｒ＾１＾３がＨである、請求項（２１）記載の
化合物。
（２３）Ｒ＾１＾３がオクチルチオである、請求項（２
１）記載の化合物。
（２４）Ｒ＾１＾３が２−ピリジルチオである、請求項
（２１）記載の化合物。
（２５）Ｒ＾５がスルホニルである、請求項（１１）記
載の化合物。
（２６）Ｒ＾５がメタンスルホニルである、請求項（２
５）記載の化合物。
（２７）Ｒ＾５が（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキルである、
請求項（１１）記載の化合物。
（２８）Ｒ＾５カリチルである、請求項（２７）記載の
化合物。
（２９）Ｒ＾５がｎ−ブチルである、請求項（２７）記
載の化合物。
（３０）Ｒ＾２がメチルであり；Ｒ＾３がＨであり；Ｎ
Ｒ＾４Ｒ＾５がＮ＝ＣＨＲ＾６（式中、Ｒ＾６は請求項
（８）記載のとおりである）である、請求項（１０）記
載の化合物。
（３１）Ｒ＾６が２−フリルである、請求項（３０）記
載の化合物。
（３２）Ｒ＾６が２−チオニルである、請求項（３０）
記載の化合物。
（３３）Ｒ＾６が３，４，５−トリメトキシフェニルで
ある、請求項（３０）記載の化合物。
（３４）Ｒ＾６が４−メトキシフェニルである、請求項
（３０）記載の化合物。
（３５）Ｒ＾６が３−ニトロフェニルである、請求項（
３０）記載の化合物。
（３６）Ｒ＾６が４−ピリジルである、請求項（３０）
記載の化合物。
（３７）Ｒ＾２がメチルであり；Ｒ＾３がＨであり；Ｎ
Ｒ＾４Ｒ＾５がニトロである、請求項（１０）記載の化
合物。
（３８）Ｒ＾２がメチルであり；Ｒ＾３がＨであり；Ｎ
Ｒ＾４Ｒ＾５がアジドである、請求項（１０）記載の化
合物。
（３９）Ｒ＾２がメチルであり：Ｒ＾３がフェノール保
護基であり；ＮＲ＾４Ｒ＾５がＮ＿２＾■Ｘ＾■（式中
、Ｘ＾■はアニオン基である）である、請求項（１０）
記載の化合物。
（４０）Ｒ＾２がメチルであり；Ｒ＾３がＨであり；Ｎ
Ｒ＾４Ｒ＾５がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンである
、請求項（１０）記載の化合物。
（４１）Ｒ＾２がメチルであり；Ｒ＾３がＨであり；Ｎ
Ｒ＾４Ｒ＾５がＮ＝ＮＮＨＲ＾９（式中、Ｒ＾９は（Ｃ
＿１＿〜＿５）アルキルである、請求項（１０）記載の
化合物。
（４２）Ｒ＾２がメチルであり；Ｒ＾３およびＮＲ＾４
Ｒ＾５がジアゾニウムヒドロキシド分子内塩を表わす、
請求項（１０）記載の化合物。
（４３）Ｒ＾２がメチルであり、Ｒ＾３、Ｒ＾４および
Ｒ＾５が一緒にして−ＣＨ＝である、請求項（１０）記
載の化合物。
（４４）Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４がそれぞれＨであり、
Ｒ＾５がＲ＾１＾１である、請求項（１０）記載の化合
物。
（４５）Ｒ＾５がＨである、請求項（４４）記載の化合
物。
（４６）Ｒ＾５が▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾１＾０
は非置換あるいは１個またはそれ以上のＺで置換された
（Ｃ＿１＿〜＿１＿０）アルキル、あるいはアラ（Ｃ＿
１＿〜＿５）アルキルである）である、請求項（４４）
記載の化合物。
（４７）Ｒ＾５がアセチルである、請求項（４６）記載
の化合物。
（４８）Ｒ＾２が２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニルである、請求項（４６）記載の化合物。
（４９）Ｒ＾２、Ｒ＾３がそれぞれＨであり；ＮＲ＾４
Ｒ＾５がアジドである、請求項（１０）記載の化合物。
（５０）Ｒ＾２がＨであり；Ｒ＾３およびＮＲ＾４Ｒ＾
５がジアゾニウムヒドロキシド分子内塩を表わす、請求
項（１０）記載の化合物。
（５１）Ｒ＾２がＨであり；Ｒ＾３がフェノール保護基
であり；ＮＲ＾４Ｒ＾５がＮ＿２＾■Ｘ＾■（式中、Ｘ
＾■はアニオン基である）である、請求項（１０）記載
の化合物。
（５２）Ｂが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１＾１はＨ、▲数式、化学式、表等があり
ます▼；▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
があります▼（式中、Ｒ＾１＾０は非置換あるいは１個またはそれ以上のＺで置換された（
Ｃ＿１＿〜＿１＿０）アルキル、あるいはアラ（Ｃ＿１
＿〜＿５）アルキルである）である〕である、請求項（
１）記載の化合物。
（５３）ＹがＨであり、Ａがメチルまたは２−チエニル
である、請求項（５２）記載の化合物。
（５４）Ａがメチルである、請求項（５３）記載の化合
物。
（５５）Ｒ＾１＾１が▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾１＾０は非置換
あるいは１個またはそれ以上のハロで置換された（Ｃ＿
１＿〜＿１＿０）アルキル、あるいは（Ｃ＿１＿〜＿５
）アルキルである）である、請求項（５４）記載の化合
物。
（５６）Ｒ＾１＾１がアセチルである、請求項（５５）
記載の化合物。
（５７）Ｒ＾１＾１が２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニルである、請求項（５５）記載の化合物。
（５８）Ｒ＾１＾１が２−クロロエチルアミノカルボニ
ルである、請求項（５５）記載の化合物。
（５９）Ｒ＾１＾１がＨである、請求項（５２）記載の
化合物。
（６０）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＹはＨであり、Ａは（Ｃ＿１＿〜＿１＿０）アルキル；
（Ｃ＿２＿〜＿２＿０）をアルケニル；（Ｃ＿５＿〜＿
６）シクロアルキル；２−フリル；２−チエニル；アリ
ール、アラルキルおよびアラルケニル（前記芳香族環は
それぞれ非置換であるかあるいはハロ、（Ｃ＿１＿〜＿８）アルキル、（Ｃ＿１＿〜＿８）アル
コキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノから選ばれる
１個またはそれ以上の基で置換されていることができる
）からなる群から選ばれ；あるいはＡおよびＹはそれぞ
れ（Ｃ＿１＿〜＿８）アルキルであり；あるいはＡおよびＹ並びにそれらが結合してきる炭素が結合して
Ｃ＿５＿〜＿６シクロアルキル基を形成し；Ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼および▲数式、化学式、表等があります
▼ 〔式中、Ｒ＾１は（Ｃ＿１＿〜＿１＿０）アルキル、（Ｃ＿４＿
〜＿７）シクロアルキル、（Ｃ＿２＿〜＿１＿０）アル
ケニル、（Ｃ＿２＿〜＿１＿０）アルキニル（前記基は
それぞれ非置換であるかあるいは１個またはそれ以上の
Ｚで置換されていることができる）；アリール、ヘテロ
アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル（前記基
の環部分は非置換であるかあるいは（Ｃ＿１＿〜＿６）
アルキルおよびＺから選ばれる１個またはそれ以上の基
で置換されていることができる）であり；前記Ｚはハロ
、（Ｃ＿１＿〜＿５）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシおよびメルカプトから選ばれる；Ｒ＾２はＨまたはメチルであり；Ｒ＾１＾１は▲数式、化学式、表等があります▼；▲数
式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾
１＾０は非置換あるいは１個またはそれ以上のＺで置換
された（Ｃ＿１＿〜＿１＿０）アルキル、あるいはアリール（
Ｃ＿１＿〜＿５）アルキルである）であり；Ｒ＾３はＨまたはフェノール保護基であり；Ｒ＾４およ
びＲ＾５はそれぞれ独立にＲ＾１＾１またはＲ＾１であ
り；あるいはＲ＾４がＨであり、Ｒ＾５はスルホニル；あるいは▲数
式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾２はＨまたは（Ｃ＿１＿〜＿８）アル
キルであり；Ｒ＾１＾３はＨ、Ｒ＾１または−Ｓ−Ｒ＾
１である）であり；あるいはＲ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５が一緒に−ＣＨＲ＾１＾４
＝（式中、Ｒ＾１＾４はＨまたは（Ｃ＿１＿〜＿５）ア
ルキルである）であり；あるいはＮＲ＾４Ｒ＾５はニトロ、アジド；またはＮ＿２＾■Ｘ
＾■であってＲ＾３がＨではなく、式中のＸ＾■はアニ
オン基であり；あるいはＮＲ＾４Ｒ＾５はＮ＝ＣＨＲ＾６、Ｎ＝ＣＨＮＲ＾７Ｒ
＾８、Ｎ＝ＮＮＨＲ＾９（式中、Ｒ＾６はＲ＾１に対し
て示したとおりであり；Ｒ＾７およびＲ＾８は各独立に
Ｈまたは（Ｃ＿１＿〜＿８）アルキルであり；Ｒ＾９は
（Ｃ＿１＿〜＿８）アルキルである）であり；あるいはＲ＾３およびＮＲ＾４Ｒ＾５は一緒にジアゾニウムヒド
ロキシド分子内塩を表わす〕からなる群から選ばれる。を有する化合物を製造する方法であって、Ａ）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）を有する化合物を式、Ｈ＿２ＮＯＲ＾１を有するオキシ
ムと、またはそれらの酸付加塩と反応させて式IVａ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ）を有する化合物を形成する、Ｂ）式IVａを有する化合物を還元して式Ｖ、▲数式、化
学式、表等があります▼（Ｖ）を有する化合物を形成する：あるいは、式IIIを有する化合物をＮＨ＿３またはアルキルアミン
と反応させて式Ｖを有する化合物を形成する、それをアシル化剤；スルホニル化剤；クロロギ酸エステル；カルボン酸エステル；置換イソシアナ
ート；アルキル化剤；式、Ｒ＾６ＣＨＯを有するアルデ
ヒド；式、Ｒ＾１＾４Ｃ（Ｏａｌｋ）＿３を有するトリ
アルコキシエステル；式、（ａｌｋＯ）＿２ＣＨＮＲ＾７Ｒ＾８を有するアミドア
セタール；ジアゾ化剤および場合により次いでアルカリ
金属アジ化物または式、Ｒ＾９ＮＨ＿２を有するアミン
；過酸、及び式Ｒ＾１＾２ＣＨＯで示されるアルデヒドの存在下式▲
数式、化学式、表等があります▼又は式▲数式、化学式
、表等があります▼ で示される環状イミドからなる群から選ばれる化合物と
反応させる、Ｃ）Ｂが ▲数式、化学式、表等があります▼ として示され、Ｒ＾２がメチル基であり、Ｒ＾３およびＲ＾４が水素であり、Ｒ＾５がアシル基である式IVを有する化合物を相当するｏ−キノンに酸化し、そ
れを場合によりその相当するｏ−ヒドロキノンに還元し
、次いで脱アシル化、及び、必要により、脱アシル化物
をアルキル化剤、アシル化剤、クロロホーメイト、炭酸
エステル、置換イソシアネートからなる群から選んだ化
合物と反応させるか、または脱アシル化物をジアゾ化、アジ化物による処理及び熱分解をする、（置換基Ａ、Ｙ、Ｂ、Ｒ＾１〜Ｒ＾９およびＲ＾１＾４
は前記のとおりである。）ことを特徴とする方法。