JPS63303991A - エピポドフイロトキシングルコシドの窒素含有誘導体 - Google Patents
エピポドフイロトキシングルコシドの窒素含有誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
(1)発明の分野
本発明はエピポドフィロトキシングルコシド誘導体の新
規窒素含有誘導体、それらの治療抗腫瘍使用およびこれ
らの新物質を含む薬学的剤形に関する。
規窒素含有誘導体、それらの治療抗腫瘍使用およびこれ
らの新物質を含む薬学的剤形に関する。
(2)関連技術の説明
エトポシド(Etoposide) (V P −16
、Ia)およびテニボシド(teniposide)
(VM−26、Ib)は天然存在リグナン、ポドフィ
ロトキシン(II)から誘導された臨床的に有用な抗癌
剤である。命名目的に用いた位置番号は式■中に示され
る。
、Ia)およびテニボシド(teniposide)
(VM−26、Ib)は天然存在リグナン、ポドフィ
ロトキシン(II)から誘導された臨床的に有用な抗癌
剤である。命名目的に用いた位置番号は式■中に示され
る。
lb A=2−チエニル OCR。
エトポシドおよびテニポシドはエピポドフィロトキシン
誘導体であり、エピポドフィロトキシンは4位置におけ
るポドフィロトキシンのエピマーである。エピボシドお
よびテニボシドは、小細胞肺癌、非リンパ球白血病、お
よび非精上皮腫精巣癌を含む種々の癌の治療において活
性である(AMA医薬品評価(AMA Drug Ev
aluation)、5版、米国医師会(Americ
an Medical As5ociation)、1
983、シカゴ(Chicago、l1linois)
、p1554〜5〕。
誘導体であり、エピポドフィロトキシンは4位置におけ
るポドフィロトキシンのエピマーである。エピボシドお
よびテニボシドは、小細胞肺癌、非リンパ球白血病、お
よび非精上皮腫精巣癌を含む種々の癌の治療において活
性である(AMA医薬品評価(AMA Drug Ev
aluation)、5版、米国医師会(Americ
an Medical As5ociation)、1
983、シカゴ(Chicago、l1linois)
、p1554〜5〕。
エトポシドおよびテニポシド、並びにそれらの製法はケ
ラーージャスレン(Keller−Juslen)ほか
に対する米国特許第3,524,844号に開示されて
いる。エトポシド3’、4’−キノン(Ilra)はエ
トポシドの電気化学的酸化から生じた〔ホルチュイス(
Holthuis、J、J、M、)ほか、ジャーナル・
イン・エレクトロアナリテイカル・ケミストリー・アン
ドインタフエーシャル・エレクトロケミストリー(J、
Electroanal、Chem、Interfac
ial Electrochem、)、1985.18
4(21:317〜29〕。化学酸化によるキノン■の
製造はジョセフ・ネメク(JosefNemec)に対
する米国特許第4,609,644号に開示されている
。AおよびYが式■に対して与えられた規定を有するエ
ピポドフィロトキシン3’、4’−キノン誘導体■は本
発明の窒素含有エピポドフィロトキシン誘導体を製造す
る出発物質として役立つ。
ラーージャスレン(Keller−Juslen)ほか
に対する米国特許第3,524,844号に開示されて
いる。エトポシド3’、4’−キノン(Ilra)はエ
トポシドの電気化学的酸化から生じた〔ホルチュイス(
Holthuis、J、J、M、)ほか、ジャーナル・
イン・エレクトロアナリテイカル・ケミストリー・アン
ドインタフエーシャル・エレクトロケミストリー(J、
Electroanal、Chem、Interfac
ial Electrochem、)、1985.18
4(21:317〜29〕。化学酸化によるキノン■の
製造はジョセフ・ネメク(JosefNemec)に対
する米国特許第4,609,644号に開示されている
。AおよびYが式■に対して与えられた規定を有するエ
ピポドフィロトキシン3’、4’−キノン誘導体■は本
発明の窒素含有エピポドフィロトキシン誘導体を製造す
る出発物質として役立つ。
カンサー・ケモサー・ファルマコル(CancerCh
emother Pharmacol)、1982.7
:99〜101にアイレスはか(Ayres and
Lim)は式、H を有するポドフィロトキシンを開示している。
emother Pharmacol)、1982.7
:99〜101にアイレスはか(Ayres and
Lim)は式、H を有するポドフィロトキシンを開示している。
発明の概要
本発明は式、
V−
を有する抗腫瘍性化合物に関する。
式中、
YはHであり、Aは(CI−1゜)アルキル;(CZ〜
go)アルケニル; (C3〜b)シクロアルキル;2
−フリル;2−チエニル;アリール、アラルキルおよび
アラルケニル(前記芳香族環はそれぞれ非置換であるか
あるいはハロ、(C+〜II)アルキル、(C1〜8)
アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノから選ば
れる1個またはそれ以北の基で置換されていることがで
きる)からなる詳から選ばれ;あるいは AおよびYはそれぞれ(C1〜8)アルキルであり;あ
るいは AおよびY並びにそれらが結合している炭素が1吉合し
てC3〜6シクロアルキル基を形成し;Bは Na−■ と 〔式中、 R1は(CI−to) フルキル、(C4−7) シ’
) 。
go)アルケニル; (C3〜b)シクロアルキル;2
−フリル;2−チエニル;アリール、アラルキルおよび
アラルケニル(前記芳香族環はそれぞれ非置換であるか
あるいはハロ、(C+〜II)アルキル、(C1〜8)
アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノから選ば
れる1個またはそれ以北の基で置換されていることがで
きる)からなる詳から選ばれ;あるいは AおよびYはそれぞれ(C1〜8)アルキルであり;あ
るいは AおよびY並びにそれらが結合している炭素が1吉合し
てC3〜6シクロアルキル基を形成し;Bは Na−■ と 〔式中、 R1は(CI−to) フルキル、(C4−7) シ’
) 。
アルキル、(C2〜1゜)アルケニル、(02〜1゜)
アルキニル(前記基はそれぞれ非置換であるがあるいは
1個またはそれ以上のZで置換されている)ニアリール
、ヘテロアリール、アラルキルまたはへテロアラルキル
(前記基の環部分は非置換であるかあるいは(C1〜8
)アルキルおよびZから選ばれる1個またはそれ以上の
基で置換されていることができる)であり;前記Zはハ
ロ、(C+〜、)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ
、ヒドロキシ、およびメルカプトから選ばれ; R2はHまたはメチルであり; R11は H,−CH、−CR”、−COR”II
II II または−CNHR” (式中、RIGは非置換あるII いは1個またはそれ以上のZで置換された(CI〜1゜
)アルキル、あるいはアリール(01〜、)アルキルで
ある)であり; R3はHまたはフェノール保護基であり;R4およびR
5はそれぞれ独立にR1またはR1であり;あるいは R4がHであり、R5がスルホニル;あるいは(式中、
RIZはHまたは(C+〜8)アルキルであり;R13
はII、R1または−S−R’である)であり;あるい
は R3、R4およびR5が一緒に−CHR”=(式中、R
14はHまたは(01〜、)アルキルでああってR3が
Hではなく、式中のX はアニオン基であり;あるいは NR4R5はN = CHR”、N=CHNR’R8、
N=NNllR9(式中、R6はR1に対して示したと
おりであり;R7およびR8は各独立にHまたは(C+
〜8)アルキルであり、R9は(01〜8) アルキル
である)であり;あるいは R3およびNR’R5は一緒にジアゾニウムヒドロキシ
ド分子内塩を表わす〕 からなる群から選ばれる。
アルキニル(前記基はそれぞれ非置換であるがあるいは
1個またはそれ以上のZで置換されている)ニアリール
、ヘテロアリール、アラルキルまたはへテロアラルキル
(前記基の環部分は非置換であるかあるいは(C1〜8
)アルキルおよびZから選ばれる1個またはそれ以上の
基で置換されていることができる)であり;前記Zはハ
ロ、(C+〜、)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ
、ヒドロキシ、およびメルカプトから選ばれ; R2はHまたはメチルであり; R11は H,−CH、−CR”、−COR”II
II II または−CNHR” (式中、RIGは非置換あるII いは1個またはそれ以上のZで置換された(CI〜1゜
)アルキル、あるいはアリール(01〜、)アルキルで
ある)であり; R3はHまたはフェノール保護基であり;R4およびR
5はそれぞれ独立にR1またはR1であり;あるいは R4がHであり、R5がスルホニル;あるいは(式中、
RIZはHまたは(C+〜8)アルキルであり;R13
はII、R1または−S−R’である)であり;あるい
は R3、R4およびR5が一緒に−CHR”=(式中、R
14はHまたは(01〜、)アルキルでああってR3が
Hではなく、式中のX はアニオン基であり;あるいは NR4R5はN = CHR”、N=CHNR’R8、
N=NNllR9(式中、R6はR1に対して示したと
おりであり;R7およびR8は各独立にHまたは(C+
〜8)アルキルであり、R9は(01〜8) アルキル
である)であり;あるいは R3およびNR’R5は一緒にジアゾニウムヒドロキシ
ド分子内塩を表わす〕 からなる群から選ばれる。
好ましい態様はYがHであり、Aカリチルまたは2−チ
エニルであり、メチルが最も好ましい。
エニルであり、メチルが最も好ましい。
明細書および特許請求の範囲に用いたように、他に示さ
なければ、NR4R5はR4、R5およびそれらが結合
している窒素原子が一緒にとられることを意味する。ア
ルキル線状または枝分れの飽和炭素鎖例えばメチル、エ
チル、n−プロピルおよびイソプロピルを意味する。ア
シルはC−0基を含む有機残基を意味し、それにはホル
ミル、アルカノイルまたは置換アルカノイル、アリール
カルボニル、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキ
シカルボニル、および(アラ)アルキルアミノカルボニ
ルまたは置換(アラ)アルキルアミノカルボニルが含ま
れ、しかしそれらに限定されない。
なければ、NR4R5はR4、R5およびそれらが結合
している窒素原子が一緒にとられることを意味する。ア
ルキル線状または枝分れの飽和炭素鎖例えばメチル、エ
チル、n−プロピルおよびイソプロピルを意味する。ア
シルはC−0基を含む有機残基を意味し、それにはホル
ミル、アルカノイルまたは置換アルカノイル、アリール
カルボニル、アルコキシカルボニルまたは置換アルコキ
シカルボニル、および(アラ)アルキルアミノカルボニ
ルまたは置換(アラ)アルキルアミノカルボニルが含ま
れ、しかしそれらに限定されない。
スルホニルは−SO,−基を含む有機残基を意味する。
ハロはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するヘテ
ロアリールは少くとも1個の非炭素環原子を有する芳香
族環を意味し、例えばピリジン、ビローノベチオフエン
およびフランが含まれる。
ロアリールは少くとも1個の非炭素環原子を有する芳香
族環を意味し、例えばピリジン、ビローノベチオフエン
およびフランが含まれる。
本発明の他の観点によれば式■の抗腫瘍性化合物および
薬学的に許容される非毒性担体を含む薬学的組成物が提
供される。
薬学的に許容される非毒性担体を含む薬学的組成物が提
供される。
本発明の他の観点によれば、腫瘍をもつ哺乳動物に式■
の抗腫瘍性化合物有効量を投与することを含む補乳動物
中の腫瘍を阻止する方法が提供される。
の抗腫瘍性化合物有効量を投与することを含む補乳動物
中の腫瘍を阻止する方法が提供される。
発明の詳細な説明
本発明に対する出発物質、オルト−キノン■は、酸化剤
と4′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−D−グ
ルコシド誘導体Iとの反応により製造することができる
。その方法は米国特許第4、609.644号に記載さ
れ、それがこ5に参照される。
と4′−デメチルエピポドフィロトキシン−β−D−グ
ルコシド誘導体Iとの反応により製造することができる
。その方法は米国特許第4、609.644号に記載さ
れ、それがこ5に参照される。
本発明の1観点によれば、式■a1
(式中、A、YおよびR1は前記のとおりである)の化
合物が提供される。
合物が提供される。
好ましい態様はR1が(C9〜、。)アルキル、フェニ
ル、フェニル(01〜1゜)アルキル、またハ置換フェ
ニル(C+−to)アルキルである式rVaの化合物を
提供する。
ル、フェニル(01〜1゜)アルキル、またハ置換フェ
ニル(C+−to)アルキルである式rVaの化合物を
提供する。
式rVaを有する3′−オキシムエーテルは式■の相当
するオルト−キノンと〇−置換ヒドロキシルアミンまた
はその酸付加塩とを適当な有機溶媒例えばピリジン中で
反応させると得ることができる。反応は好ましくは室温
で、モノオキシムエーテルを得る十分な時間、例えば約
30分〜約1時間行なわれる。形成された生成物は例え
ばフラッシュクロマトグラフィーにより分離し精製する
ことができ、あるいはそれらを初めに分離しないで直接
式■の相当するアミン化合物に還元することができる。
するオルト−キノンと〇−置換ヒドロキシルアミンまた
はその酸付加塩とを適当な有機溶媒例えばピリジン中で
反応させると得ることができる。反応は好ましくは室温
で、モノオキシムエーテルを得る十分な時間、例えば約
30分〜約1時間行なわれる。形成された生成物は例え
ばフラッシュクロマトグラフィーにより分離し精製する
ことができ、あるいはそれらを初めに分離しないで直接
式■の相当するアミン化合物に還元することができる。
本発明の他の観点によれば、式■、
(式中、AおよびYは前記のとおりである)の化合物が
提供される。
提供される。
式■のアミンは式]Vaのオキシムエーテルの還元によ
り製造することができ、前記のように式rVaの精製化
合物または粗生成物を用いることができる。オキシムの
還元は普通の手順、例えば穏和な化学還元剤または適当
な触媒例えばP2、Pd、Ni5RuまたはRhの存在
下の水素化により行なうことができる。好ましくは接触
水素化が用いられる。式■のアミン化合物はまたオルト
−キノン■から室温でアンモニアまたはアルキルアミン
で処理することにより直接製造することができ;後者と
の反応はアミン■および相当するアルキル置換アミンの
両方を生ずる。好ましい製造法は式rVaのオキシムエ
ーテル還元である。
り製造することができ、前記のように式rVaの精製化
合物または粗生成物を用いることができる。オキシムの
還元は普通の手順、例えば穏和な化学還元剤または適当
な触媒例えばP2、Pd、Ni5RuまたはRhの存在
下の水素化により行なうことができる。好ましくは接触
水素化が用いられる。式■のアミン化合物はまたオルト
−キノン■から室温でアンモニアまたはアルキルアミン
で処理することにより直接製造することができ;後者と
の反応はアミン■および相当するアルキル置換アミンの
両方を生ずる。好ましい製造法は式rVaのオキシムエ
ーテル還元である。
式Vのアミノ化合物は種々の試薬と反応させて式I’V
b (R”カリチルであり、R4およびR5はともにH
であることはない)の化合物を提供することができる。
b (R”カリチルであり、R4およびR5はともにH
であることはない)の化合物を提供することができる。
反応は一般に不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン
、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で、所望生成物
の達成に適する条件下に行なわれる。生成物は公知方法
例えば再結晶および種々のクロマトグラフ法を用いて分
離し精製することができる。
、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で、所望生成物
の達成に適する条件下に行なわれる。生成物は公知方法
例えば再結晶および種々のクロマトグラフ法を用いて分
離し精製することができる。
従って本発明の他の観点によれば式■、〔式中、A、Y
およびR3は前記のとおりであり;R4はHであり、R
5はスルホニル; (式中、RI Oは非置換あるいは1個またはそれ以上
のZで置換された(C9〜1゜)アルキル、あるいはア
ラ(CI〜1゜)アルキルである);あるいは(式中、
R12およびRl 3は前記のとおりである)である〕 の化合物が提供される。
およびR3は前記のとおりであり;R4はHであり、R
5はスルホニル; (式中、RI Oは非置換あるいは1個またはそれ以上
のZで置換された(C9〜1゜)アルキル、あるいはア
ラ(CI〜1゜)アルキルである);あるいは(式中、
R12およびRl 3は前記のとおりである)である〕 の化合物が提供される。
好ましい態様はR3がHである式■の化合物を提供する
。
。
式■の種々のアシル化合物は標準操作を用いて製造する
ことができる。例示すると、アミド誘導体は、化合物■
の3′−アミノ基を好ましくは縮合剤例えばジシクロへ
キシルカルボジイミド(DCC”)の存在下のカルボン
酸;酸ハロゲン化物;または対称または非対称酸無水物
;あるいは反応性エステルまたはアミドでアシル化する
ことにより製造することができる。アミドの製造に類似
する方法で、スルホンアミド類を、式■の化合物とスル
ホン酸誘導体例えばハロゲン化スルホニルとの反応によ
り製造することができる。一般に、酸ハロゲン化物また
は酸無水物を用いるアミド誘導体の製造、あるいはスル
ホンアミド誘導体の製造において、反応は好ましくは室
温以下で、約−20〜約5℃の範囲内で行なわれる。式
■の化合物はクロロギ酸エステルまたはカルボン酸エス
テルで処理して3′−アミノ基をカルバメート部分に変
換し、あるいは置換イソシアナートで相当する尿素誘導
体を与えることができる。前記記載中、ハロゲン化水素
または強酸が反応副生成物として予期されるとき、しば
しば反応混合物にアミン塩基を加えることが有利であり
;適当なアミン塩基は例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルアミノ
ピリジンである。式■の化合物の4′−ヒドロキシ基を
マスクすることが望まれれば、種々のフェノール保護基
例えばベンジル、アシル基、またはアセタール類を選ぶ
ことができる。試薬の選択、保護段階並びに保護基の除
去は一般テキスドブツク例えばチオドラ・グリーン(T
heodora Greene)の「有機合成における
保護基(Protective Groups inO
rganic 5ynthesis)Jジョン・ワイリ
・アンド・サンズ(John Wiley and 5
ons ) 、1981 )中に議論されている。フェ
ノール保護手順は一般に式IVbの化合物に適用できる
ことが認められよう。
ことができる。例示すると、アミド誘導体は、化合物■
の3′−アミノ基を好ましくは縮合剤例えばジシクロへ
キシルカルボジイミド(DCC”)の存在下のカルボン
酸;酸ハロゲン化物;または対称または非対称酸無水物
;あるいは反応性エステルまたはアミドでアシル化する
ことにより製造することができる。アミドの製造に類似
する方法で、スルホンアミド類を、式■の化合物とスル
ホン酸誘導体例えばハロゲン化スルホニルとの反応によ
り製造することができる。一般に、酸ハロゲン化物また
は酸無水物を用いるアミド誘導体の製造、あるいはスル
ホンアミド誘導体の製造において、反応は好ましくは室
温以下で、約−20〜約5℃の範囲内で行なわれる。式
■の化合物はクロロギ酸エステルまたはカルボン酸エス
テルで処理して3′−アミノ基をカルバメート部分に変
換し、あるいは置換イソシアナートで相当する尿素誘導
体を与えることができる。前記記載中、ハロゲン化水素
または強酸が反応副生成物として予期されるとき、しば
しば反応混合物にアミン塩基を加えることが有利であり
;適当なアミン塩基は例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルアミノ
ピリジンである。式■の化合物の4′−ヒドロキシ基を
マスクすることが望まれれば、種々のフェノール保護基
例えばベンジル、アシル基、またはアセタール類を選ぶ
ことができる。試薬の選択、保護段階並びに保護基の除
去は一般テキスドブツク例えばチオドラ・グリーン(T
heodora Greene)の「有機合成における
保護基(Protective Groups inO
rganic 5ynthesis)Jジョン・ワイリ
・アンド・サンズ(John Wiley and 5
ons ) 、1981 )中に議論されている。フェ
ノール保護手順は一般に式IVbの化合物に適用できる
ことが認められよう。
である式■のアミナール化合物は式■のアミンを少なく
とも当量のアルデヒドの存在下に環状イミドで処理する
ことにより製造できる。
とも当量のアルデヒドの存在下に環状イミドで処理する
ことにより製造できる。
本発明の他の観点によれば、式■、
VI−
(式中、A、YおよびR3は前記のとおりであり、R4
およびR5は独立にHまたは(C+〜、。)アルキルで
あり、R4およびR5はともにHであることはない) の化合物が提供される。
およびR5は独立にHまたは(C+〜、。)アルキルで
あり、R4およびR5はともにHであることはない) の化合物が提供される。
好ましい態様はR3およびR4がそれぞれHである式■
の化合物を提供する。
の化合物を提供する。
弐■のN−アルキル化誘導体は若干の方法で得ることが
できる。例えば、アミン■を例えばハロゲン化アルキル
で直接アルキル化して一置換または二置換誘導体を得る
ことができる。また前記のように、キノン■をアルキル
アミンと反応させてアミン■に加えてアルキル誘導体を
生成させることができる。化学還元剤または接触水素化
を用いるアミド、イミノ誘導体、およびアミナールの還
元もまた■のモノアルキル化誘導体の製造に使用でき、
望むならばそれをさらに同一かまたは異なるアルキル基
でアルキル化することができ;これらの方法は化学技術
においてよ(知られ、有機合成の普通の当業者により不
適当な実験をすることな(実施することができる。
できる。例えば、アミン■を例えばハロゲン化アルキル
で直接アルキル化して一置換または二置換誘導体を得る
ことができる。また前記のように、キノン■をアルキル
アミンと反応させてアミン■に加えてアルキル誘導体を
生成させることができる。化学還元剤または接触水素化
を用いるアミド、イミノ誘導体、およびアミナールの還
元もまた■のモノアルキル化誘導体の製造に使用でき、
望むならばそれをさらに同一かまたは異なるアルキル基
でアルキル化することができ;これらの方法は化学技術
においてよ(知られ、有機合成の普通の当業者により不
適当な実験をすることな(実施することができる。
本発明の他の観点によれば式■、
、■−
(式中、A、Y、R’およびR1は前記のとおりである
) の化合物が提供される。
) の化合物が提供される。
好ましい態様はR6がアリール、置換アリール、ヘテロ
アリールまたは置換へテロアリールである式■の化合物
を提供する。
アリールまたは置換へテロアリールである式■の化合物
を提供する。
式■のイミノ化合物は弐■の化合物を室温で、好ましく
は酸触媒例えばp−)ルエンスルホン酸の存在下に、ま
た好ましくは水除去法を用いてアルデヒドと反応させる
と形成することができ:その適当な方法には脱水剤例え
ばモレキュラーシー ブの使用または共沸蒸留の使用
が含まれる。式■の化合物はしばしば不安定であり、そ
れらを分離する好ましい方法は中性アルミナを用いるク
ロマトグラフィーによる。
は酸触媒例えばp−)ルエンスルホン酸の存在下に、ま
た好ましくは水除去法を用いてアルデヒドと反応させる
と形成することができ:その適当な方法には脱水剤例え
ばモレキュラーシー ブの使用または共沸蒸留の使用
が含まれる。式■の化合物はしばしば不安定であり、そ
れらを分離する好ましい方法は中性アルミナを用いるク
ロマトグラフィーによる。
本発明の他の観点によれば、式Vのアミンをそれぞれ酸
触媒の存在下のトリアルコキシオルトエステルと、およ
びアミドアセタールと反応させるときに得ることができ
る式■および■の化合物が提供される。好ましい態様は
R14がHである式■の化合物、並びにR7およびR8
がともに(01〜5)アルキルである式■の化合物、 R14 ■ X− (式中、ASY、R3、R’ 、R’ およびR′4は
前記のとおりである) を提供する。
触媒の存在下のトリアルコキシオルトエステルと、およ
びアミドアセタールと反応させるときに得ることができ
る式■および■の化合物が提供される。好ましい態様は
R14がHである式■の化合物、並びにR7およびR8
がともに(01〜5)アルキルである式■の化合物、 R14 ■ X− (式中、ASY、R3、R’ 、R’ およびR′4は
前記のとおりである) を提供する。
本発明の他の観点によれば式XaおよびXb1a
(式中、A、Y、X−は前記のとおりであり;R″はフ
ェノール保3!i基である) の化合物が提供される。弐■の化合物は不活性有機溶媒
中低温でジアゾ化し、水性処理後安定なジアゾニウムヒ
ドロキシド分子内塩Xaを与えることができる。対イオ
ンを有するジアゾニウム塩xbは、ジアゾ化前に4′−
ヒドロキシル基を初めに例えば普通のフェノール保護で
保護することにより誘導体化すれば製造することができ
る。
ェノール保3!i基である) の化合物が提供される。弐■の化合物は不活性有機溶媒
中低温でジアゾ化し、水性処理後安定なジアゾニウムヒ
ドロキシド分子内塩Xaを与えることができる。対イオ
ンを有するジアゾニウム塩xbは、ジアゾ化前に4′−
ヒドロキシル基を初めに例えば普通のフェノール保護で
保護することにより誘導体化すれば製造することができ
る。
本発明の他の観点によれば、それぞれ式XIおよびX■
、 ■ (式中、A、YおよびR3は前記のとおりである)を有
する3′−アジドおよび3′−二トロ誘導体が提供され
る。
、 ■ (式中、A、YおよびR3は前記のとおりである)を有
する3′−アジドおよび3′−二トロ誘導体が提供され
る。
アジド類似体はジアゾニウム基をアジドで置換すること
により製造される。弐Vを有する化合物を過酸で酸化す
ると3′−二トロ類似体が与えられる。
により製造される。弐Vを有する化合物を過酸で酸化す
ると3′−二トロ類似体が与えられる。
本発明の他の観点によれば、式xm、
■
(式中、A、Y、R3およびR9は前記のとおりである
。) の化合物が提供され、それは式xbのフェノール保護ジ
アゾニウム化合物から、アミンで処理すると製造するこ
とができ、次に脱保護すると4′−ヒドロキシ−3−ト
リアゼン化合物が生ずる。
。) の化合物が提供され、それは式xbのフェノール保護ジ
アゾニウム化合物から、アミンで処理すると製造するこ
とができ、次に脱保護すると4′−ヒドロキシ−3−ト
リアゼン化合物が生ずる。
本発明の他の観点によれば、弐XIVおよびXV、又■
(式中、Rl 1はアシル基であり;AおよびYは前記
のとおりである) の化合物が提供される。
のとおりである) の化合物が提供される。
好ましい態様は、RI IがH;ホルミル;置換または
非置換アルカノイル;置換または非置換アルコキシカル
ボニル;あるいは置換または非置換(アラ)アルキルア
ミノカルボニルである式XIVおよびXVの化合物を提
供する。
非置換アルカノイル;置換または非置換アルコキシカル
ボニル;あるいは置換または非置換(アラ)アルキルア
ミノカルボニルである式XIVおよびXVの化合物を提
供する。
弐XIVの化合物はR3およびR4がそれぞれI(であ
り・R5がアシルである式■の化合物を酸化することに
より製造することができる。酸化剤例えばNa10t/
ClllCN/HtO1NaNOz/AcOH/THF
、並びに他の普通の酸化剤を使用できる。式X■の化合
物は適当な還元剤例えばメタ重亜硫酸ナトリウムによる
還元により、または接触水素化により容易に相当するヒ
ドロキノンX■に転換することができる。
り・R5がアシルである式■の化合物を酸化することに
より製造することができる。酸化剤例えばNa10t/
ClllCN/HtO1NaNOz/AcOH/THF
、並びに他の普通の酸化剤を使用できる。式X■の化合
物は適当な還元剤例えばメタ重亜硫酸ナトリウムによる
還元により、または接触水素化により容易に相当するヒ
ドロキノンX■に転換することができる。
本発明の他の観点によれば式XVt〜XIXの化合物が
提供され、それらは図式Iに示される反応列により製造
することができる。式XVのヒドロキノンのアシル基を
常法により除去すると式XVIの3’、4’−ジヒドロ
キシ−5′−アミノ誘導体が与えられ、従って例えばR
5がトリクロロエトキシカルボニル基であるときに、そ
れを例えば亜鉛および酢酸により除去することができる
。次いで式XVtの化合物を前記一般操作により式X■
の3’、4’−ジヒドロキシ−5′−アジド誘導体に転
化することができ;前記アジド誘導体を塩素化炭化水素
溶媒中で還流すると式XIXの相当する3′−アミノ−
オルトキノンを与え;アジド置換ベンゾヒドロキノンを
アミノ置換ベンゾキノンに転化する操作はムーアほか(
Moore、11.W、and 5heldenH,R
,) 、ジャーナル・オプ・オルガニック・ケミストリ
ー(J、Org Chew、) 1968.33:4
019〜24に記載されている。
提供され、それらは図式Iに示される反応列により製造
することができる。式XVのヒドロキノンのアシル基を
常法により除去すると式XVIの3’、4’−ジヒドロ
キシ−5′−アミノ誘導体が与えられ、従って例えばR
5がトリクロロエトキシカルボニル基であるときに、そ
れを例えば亜鉛および酢酸により除去することができる
。次いで式XVtの化合物を前記一般操作により式X■
の3’、4’−ジヒドロキシ−5′−アジド誘導体に転
化することができ;前記アジド誘導体を塩素化炭化水素
溶媒中で還流すると式XIXの相当する3′−アミノ−
オルトキノンを与え;アジド置換ベンゾヒドロキノンを
アミノ置換ベンゾキノンに転化する操作はムーアほか(
Moore、11.W、and 5heldenH,R
,) 、ジャーナル・オプ・オルガニック・ケミストリ
ー(J、Org Chew、) 1968.33:4
019〜24に記載されている。
生物活性
本発明の代表的化合物をそれらの抗腫瘍活性について、
ヒトおよびマウス腫瘍細胞系に対し、並びに移植可能な
マウスP388白血病に対して試験管内細胞毒性検定で
評価した。
ヒトおよびマウス腫瘍細胞系に対し、並びに移植可能な
マウスP388白血病に対して試験管内細胞毒性検定で
評価した。
P388白血病
めすCDF、マウスにP388マウス白血病10’腹水
細胞の腫瘍接種物を腹腔内に移植し、試験化合物の種々
の用量で処置し、4マウスを各用量水準に用い、10マ
ウスを食塩水処置対照として用いた。化合物は第5日お
よび第8日(第1日は腫瘍移植の日である)に腹腔内注
入により投与した。
細胞の腫瘍接種物を腹腔内に移植し、試験化合物の種々
の用量で処置し、4マウスを各用量水準に用い、10マ
ウスを食塩水処置対照として用いた。化合物は第5日お
よび第8日(第1日は腫瘍移植の日である)に腹腔内注
入により投与した。
抗腫瘍活性は、薬物処置群の平均生存時間(MST)と
食塩水処置対照群のMSTとの比である%T/Cとして
示した。125またはそれ以上の%T/Cを示す化合物
は一般にP388試験における有意な抗腫瘍活性を有す
ると考えられる。試験は31日続け、その時間の終りに
生存数を記録した。表Iは前記評価の結果を示し、最大
%T/Cおよび最大効果を示す用量のみが報告されてい
る。
食塩水処置対照群のMSTとの比である%T/Cとして
示した。125またはそれ以上の%T/Cを示す化合物
は一般にP388試験における有意な抗腫瘍活性を有す
ると考えられる。試験は31日続け、その時間の終りに
生存数を記録した。表Iは前記評価の結果を示し、最大
%T/Cおよび最大効果を示す用量のみが報告されてい
る。
表 ■ マウスP388白血病に対する化合物
用 量 施例11m(注入)中 最大χT/C”3
60 22B (444)?
70 (80) 135 (275)
10 >160 (80) 11
0 (275)11 >160 (60
) 110 (280)13 >
2(11) (80) 230 (275
)21 >2(11) (60)
225 (280)22 >2(11)
(80) 235 (275)24
140 (25) >140 (>1
40)25 >2(11) (80)
240 (275)27 >120
(60) 165 (280)28
160 (25) 125 (>14
0)29 >2(11) (80)
135 (275)水括弧内の値は同一試験にお
ける陽性対照としたエトポシドで得られた値である。
用 量 施例11m(注入)中 最大χT/C”3
60 22B (444)?
70 (80) 135 (275)
10 >160 (80) 11
0 (275)11 >160 (60
) 110 (280)13 >
2(11) (80) 230 (275
)21 >2(11) (60)
225 (280)22 >2(11)
(80) 235 (275)24
140 (25) >140 (>1
40)25 >2(11) (80)
240 (275)27 >120
(60) 165 (280)28
160 (25) 125 (>14
0)29 >2(11) (80)
135 (275)水括弧内の値は同一試験にお
ける陽性対照としたエトポシドで得られた値である。
細胞毒性検定
試験管内細胞毒性検定には、ヒト腫瘍細胞を含む種々の
哺乳動物腫瘍細胞を、確立された組織培養法を用いてマ
イクロタイタープレート上で増殖させることが含まれる
。次いで細胞増殖を50%阻止するのに要した各化合物
の濃度(IC,。)を四倍系列希釈法により測定した。
哺乳動物腫瘍細胞を、確立された組織培養法を用いてマ
イクロタイタープレート上で増殖させることが含まれる
。次いで細胞増殖を50%阻止するのに要した各化合物
の濃度(IC,。)を四倍系列希釈法により測定した。
方法の妥当性は[ブロシーデインダス・オプ・ジ・アメ
リカン・アソシエーション・フオ・カンサー・リサーチ
(Proceedings of the Ameri
can As5ociation forCancer
Re5earch)J 1984 ; 25 : 1
891(アブストラクト1th328)に発表された報
告により支持された。次の型の腫瘍細胞が各試験化合物
に対して使用された:B16−FIOマウス黒色腫;モ
ーザー(Moser)ヒト結腸、SW9(11)ヒト肺
:および3ヒト結腸腫瘍細胞系すなわちHCT−116
、HC,T−VMおよびHCT−VP。
リカン・アソシエーション・フオ・カンサー・リサーチ
(Proceedings of the Ameri
can As5ociation forCancer
Re5earch)J 1984 ; 25 : 1
891(アブストラクト1th328)に発表された報
告により支持された。次の型の腫瘍細胞が各試験化合物
に対して使用された:B16−FIOマウス黒色腫;モ
ーザー(Moser)ヒト結腸、SW9(11)ヒト肺
:および3ヒト結腸腫瘍細胞系すなわちHCT−116
、HC,T−VMおよびHCT−VP。
後の2つはそれぞれテニポシド(VM)およびエトポシ
ド(VP)に対し耐性である。5(11)μg7m1未
満のIC5゜値は抗腫瘍活性の陽性指標である。表■は
前記細胞系に対する本発明の種々の化合物のICs。値
を与える。
ド(VP)に対し耐性である。5(11)μg7m1未
満のIC5゜値は抗腫瘍活性の陽性指標である。表■は
前記細胞系に対する本発明の種々の化合物のICs。値
を与える。
表 ■ 仏埜1応舅胞毒生検 IC値(m/)”モー
ザー B−16−PIOHCT−116HCT/VM34
HCTVP35 (MO5EP) 5W9(11)
実施例4 13.9 16.2 23 40
56 631?、9 15.7 33
47 49 63実施例7 54 60 63 90
>188 7863 63 65
83 82 >188実施例10 87 78 1(11) 106
>250 >250実施例11 40 98 26 31
’93 84実施例12 61 54 59 88
90 >18854 62 >188
132 >188 >188実施例
13 5.5 3.6 2.7 3.4
12.3 11.08.7 4.1
3.9 3.3 12.1 8.6実
施例17 6.7 12.3 23 31
45 228.4 10.1 24
44 45 44モーザー B−16−FIOHCT−116HCTVM34 H
CTVP35 MO5ER5H2O本 同様の試験
におけるエトポシドに対する値実施例24および28の
化合物に対するもの以外)は2.7.1.9 (B16
−FIO);2.1.2.7 (HCT−116)
; 6.1.3.1(HCT/VM34);30.41
(HCT/VP35);38.39(モーザー);
および67.12.5 (SW9(11))である。
ザー B−16−PIOHCT−116HCT/VM34
HCTVP35 (MO5EP) 5W9(11)
実施例4 13.9 16.2 23 40
56 631?、9 15.7 33
47 49 63実施例7 54 60 63 90
>188 7863 63 65
83 82 >188実施例10 87 78 1(11) 106
>250 >250実施例11 40 98 26 31
’93 84実施例12 61 54 59 88
90 >18854 62 >188
132 >188 >188実施例
13 5.5 3.6 2.7 3.4
12.3 11.08.7 4.1
3.9 3.3 12.1 8.6実
施例17 6.7 12.3 23 31
45 228.4 10.1 24
44 45 44モーザー B−16−FIOHCT−116HCTVM34 H
CTVP35 MO5ER5H2O本 同様の試験
におけるエトポシドに対する値実施例24および28の
化合物に対するもの以外)は2.7.1.9 (B16
−FIO);2.1.2.7 (HCT−116)
; 6.1.3.1(HCT/VM34);30.41
(HCT/VP35);38.39(モーザー);
および67.12.5 (SW9(11))である。
(1)同様の試験におけるエトポシドに対する値は7.
0.4.6 (B 16−F 10) 、 9.6.
10.2(HCT−116)i 31.33 (HCT
/VM34);92.51 (HCT/VP35)、
126.112(モーザー);および25.65 (S
W9(11))である。
0.4.6 (B 16−F 10) 、 9.6.
10.2(HCT−116)i 31.33 (HCT
/VM34);92.51 (HCT/VP35)、
126.112(モーザー);および25.65 (S
W9(11))である。
前記動物試験結果から、弐■の化合物が哺乳動物腫瘍に
対する有効阻止作用を有することが明らかである。従っ
て本発明は、弐■の抗腫瘍性化合物の有効腫瘍阻止量を
腫瘍支持宿主に投与することを含む哺乳動物腫瘍を阻止
する方法を提供する。
対する有効阻止作用を有することが明らかである。従っ
て本発明は、弐■の抗腫瘍性化合物の有効腫瘍阻止量を
腫瘍支持宿主に投与することを含む哺乳動物腫瘍を阻止
する方法を提供する。
本発明の他の観点によれば式■の抗腫瘍性化合物の有効
腫瘍阻止量および薬学的に許容される担体を含む薬学的
組成物が提供される。これらの組成物は所望投与経路に
適する任意の薬剤形態に調合することができる。そのよ
うな組成物の例には経口投与用固体組成物例えば錠剤、
カプセル剤、九剤、粉末および顆粒、経口投与用液体組
成物例えば溶液、懸濁液、シロップまたはエリキシル、
並びに非経口投与用調製物例えば無菌の溶液、懸濁液ま
たは乳濁液が含まれる。それらはまた無菌水、生理食塩
水または若干の他の無菌注射媒質に、使用直前に溶解で
きる無菌固体組成物の形態に製造することができる。
腫瘍阻止量および薬学的に許容される担体を含む薬学的
組成物が提供される。これらの組成物は所望投与経路に
適する任意の薬剤形態に調合することができる。そのよ
うな組成物の例には経口投与用固体組成物例えば錠剤、
カプセル剤、九剤、粉末および顆粒、経口投与用液体組
成物例えば溶液、懸濁液、シロップまたはエリキシル、
並びに非経口投与用調製物例えば無菌の溶液、懸濁液ま
たは乳濁液が含まれる。それらはまた無菌水、生理食塩
水または若干の他の無菌注射媒質に、使用直前に溶解で
きる無菌固体組成物の形態に製造することができる。
所与哺乳動物宿主に対する最適薬用量および計画は当業
者により容易に確認されることができる。
者により容易に確認されることができる。
もちろん、使用される実際の用量は配合された個々の組
成物、用いた個々の化合物、適用の方法並びに処置され
る個々の状態、宿主および疾患によって変動する。年令
、体重、性、食事、投与の時間、投与の経路、排出の速
度、患者の状態、薬物の組合せ、反応感受性および疾患
の状態を含む薬物の作用を改変する多くの因子が考慮さ
れる。
成物、用いた個々の化合物、適用の方法並びに処置され
る個々の状態、宿主および疾患によって変動する。年令
、体重、性、食事、投与の時間、投与の経路、排出の速
度、患者の状態、薬物の組合せ、反応感受性および疾患
の状態を含む薬物の作用を改変する多くの因子が考慮さ
れる。
以下の実施例は単に例示のためであり、発明の範囲を限
定すると解すべきではない。
定すると解すべきではない。
以下の実施例において、温度はすべて摂氏度で与えられ
る。融点はトーマス・ツーバー(Thomas−11o
over)毛管融点装置で記録され、未補正である。
る。融点はトーマス・ツーバー(Thomas−11o
over)毛管融点装置で記録され、未補正である。
’II NMRスペクトルはプルカー(Bruker)
WM 360またはパリアン(Varian) V
X 2 2(11)分光光度計(CD C1xを内部標
準として使用)で記録した。化学シフトはδ単位で、結
合定数はヘルツで報告される。分裂パターンは次のよう
に示される:S、−重線;d、二重線H2、三重線;q
。
WM 360またはパリアン(Varian) V
X 2 2(11)分光光度計(CD C1xを内部標
準として使用)で記録した。化学シフトはδ単位で、結
合定数はヘルツで報告される。分裂パターンは次のよう
に示される:S、−重線;d、二重線H2、三重線;q
。
四重線;m、多重線;bp、ブロードビーク、dd。
二重線の二重線、赤外スペクトルはベックマン(Bec
k+wan)モデル4240またはパーキン・エルマー
(Perkin−Elmer) 18(11)フ一リ
エ変換赤外分光光度計で測定し、逆センチメートル(c
「’)で報告される。薄層クロマトグラフィー(TLC
)はプレコートシリカゲルプレー) (60F−254
)でUV光および(または)ヨウ素蒸気を可視化剤とし
て用いて行なった。高および低分解能質量スペクトルは
それぞれクレイトス(KRATO3)MS50およびク
レイトスMS25RFA分光光度計で記録した。「フラ
ッシュクロマトグラフィー」はステイル(Still)
(ステイル(Still、 W、C,)ほか、ジャー
ナル・イン・オルガニック・ケミストリー(J、 Or
g、 Chen+、 ) 、1978. 43 :29
23)により記載された方法が参照され、E。
k+wan)モデル4240またはパーキン・エルマー
(Perkin−Elmer) 18(11)フ一リ
エ変換赤外分光光度計で測定し、逆センチメートル(c
「’)で報告される。薄層クロマトグラフィー(TLC
)はプレコートシリカゲルプレー) (60F−254
)でUV光および(または)ヨウ素蒸気を可視化剤とし
て用いて行なった。高および低分解能質量スペクトルは
それぞれクレイトス(KRATO3)MS50およびク
レイトスMS25RFA分光光度計で記録した。「フラ
ッシュクロマトグラフィー」はステイル(Still)
(ステイル(Still、 W、C,)ほか、ジャー
ナル・イン・オルガニック・ケミストリー(J、 Or
g、 Chen+、 ) 、1978. 43 :29
23)により記載された方法が参照され、E。
メルク(E、 Merck) シリカゲル(2(11
)〜4(11)メソシュ)またはウエルム(Woelm
)シリカゲル(32〜63μm)を用いて行なった。
)〜4(11)メソシュ)またはウエルム(Woelm
)シリカゲル(32〜63μm)を用いて行なった。
溶媒の蒸発はすべて減圧下に行なった。
実施例1
エトポシド−オルト−ジノン−3’ −〇−メチル左土
之涛」事]」ノビ1シー←稼と辷Li比>−一エトポシ
トオルトーキノンI[[a(350■。
之涛」事]」ノビ1シー←稼と辷Li比>−一エトポシ
トオルトーキノンI[[a(350■。
0.611ミリモル)のピリジン(20mAり中の溶液
にメトキシルアミン塩酸塩(350■、 4.19ミ
リモル)のピリジン(10mf)中の溶液を加えた。生
じた橙色溶液を室温で30分間かくはんし、次いでピリ
ジンを減圧で除去した。残留物をCIhC1t (5
0mjりに溶解し、HzO(20ml)およびIN
HC1! (10mjりで分配させた。
にメトキシルアミン塩酸塩(350■、 4.19ミ
リモル)のピリジン(10mf)中の溶液を加えた。生
じた橙色溶液を室温で30分間かくはんし、次いでピリ
ジンを減圧で除去した。残留物をCIhC1t (5
0mjりに溶解し、HzO(20ml)およびIN
HC1! (10mjりで分配させた。
水層をさらにCHzCj!z (25ml)で抽出し
、有機抽出物を合せてMg5Oi上で乾燥した。溶媒を
減圧で蒸発させると暗橙色油状物賞が得られた。シリカ
ゲル(14g)上CH2Cl を中の5%CIhOHで
フラッシュクロマトグラフィーにかけると表題の化合物
243■(66%)が橙色固体として得られた。Ett
oで摩砕して分析用試料を与えた。大規模でこのオキシ
ムは一般に精製しないで直接アミンVaに、約70%の
全収率で水素化される。
、有機抽出物を合せてMg5Oi上で乾燥した。溶媒を
減圧で蒸発させると暗橙色油状物賞が得られた。シリカ
ゲル(14g)上CH2Cl を中の5%CIhOHで
フラッシュクロマトグラフィーにかけると表題の化合物
243■(66%)が橙色固体として得られた。Ett
oで摩砕して分析用試料を与えた。大規模でこのオキシ
ムは一般に精製しないで直接アミンVaに、約70%の
全収率で水素化される。
IR(KBr) 3480.1775.1670.16
25. 1488. 1237゜1040 am−’
。
25. 1488. 1237゜1040 am−’
。
’HNMR(CD C13) δ 6,82 (s、
1)1)、 6.56 (s。
1)1)、 6.56 (s。
IH)、 6.48(d、 IH)、 6.07 (d
、 18)、 6.01 (d、 1)1)5.75
(d、 18)、 4.92 (d、 IH)、 4.
76 (q、 LH)。
、 18)、 6.01 (d、 1)1)5.75
(d、 18)、 4.92 (d、 IH)、 4.
76 (q、 LH)。
4.66 (d、 IH)、 4.50 (dd、 L
H)、 4.38 (dd、 II()。
H)、 4.38 (dd、 II()。
4.27 (d、 IH)、 4.22−4.17 (
m、 IH)、 4.15 (s、 3B)。
m、 IH)、 4.15 (s、 3B)。
3.79 (s、 3H)、 3.78−3.74 (
m、 LH)、 3.63−3.58(m、 1N)
、 3.44 (dd、 IH)、 3.38−3
.30 (m、 3H)。
m、 LH)、 3.63−3.58(m、 1N)
、 3.44 (dd、 IH)、 3.38−3
.30 (m、 3H)。
2.95−2.87 (m+ IH)、 1.40
(d、 3H) 。
(d、 3H) 。
元素分析:計算値(C29831NO+3) : C
,57,90;H,5,19; N、 2.33.
測定値: C,56,01。
,57,90;H,5,19; N、 2.33.
測定値: C,56,01。
11、 5.04 i N、 2.41゜実施例
2 エトポシド−オルト−キノン−3′−〇−ベンジルオキ
シム(IVa;A=メチル、Y=H,R’−ベンジル) 実施例1の一般操作に従ったが、しかしO−ベンジンヒ
ドロキシルアミン塩酸塩をメチルオキシルアミン塩酸塩
の代りに用いると表題化合物が得られた。
2 エトポシド−オルト−キノン−3′−〇−ベンジルオキ
シム(IVa;A=メチル、Y=H,R’−ベンジル) 実施例1の一般操作に従ったが、しかしO−ベンジンヒ
ドロキシルアミン塩酸塩をメチルオキシルアミン塩酸塩
の代りに用いると表題化合物が得られた。
実施例3
3′−アミノ−3′−デスメトキシ−エトポシド(Va
) エトポシドオルト−キノンma (4,1g、7.2
ミリモル)およびメトキシルアミン塩酸塩(4,1g。
) エトポシドオルト−キノンma (4,1g、7.2
ミリモル)およびメトキシルアミン塩酸塩(4,1g。
49ミリモル)から実施例1に記載した操作により得た
粗オキシムを試薬用アルコール(275n+j?)に溶
解し、20%水酸化パラジウム炭素(290■)および
10%パラジウム炭素(1,6g)を加えた。混合物を
40〜50ρsi H,で水素化した。
粗オキシムを試薬用アルコール(275n+j?)に溶
解し、20%水酸化パラジウム炭素(290■)および
10%パラジウム炭素(1,6g)を加えた。混合物を
40〜50ρsi H,で水素化した。
16時間後、混合物をセライ) (Celite)に通
して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を蒸発させた。
して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を蒸発させた。
粗生成物を、8 : 2EtOAc /ヘキサンを溶離
剤として用いてE、メルク230〜4(11)メツシユ
シリ力ゲル3(11)g上でフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製すると表題化合物2.89g(70%総
括)が白色固体として得られた。エタノールから再結晶
して分析用試料を得た。
剤として用いてE、メルク230〜4(11)メツシユ
シリ力ゲル3(11)g上でフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製すると表題化合物2.89g(70%総
括)が白色固体として得られた。エタノールから再結晶
して分析用試料を得た。
IR(KBr) 3455.1775.1615.14
90.1235.1070゜1030、1(11)0.
930 cm−’ 。
90.1235.1070゜1030、1(11)0.
930 cm−’ 。
’tl NMR(CD Cl 3) δ 6.76
(s、 LH)、 6.48 (s。
(s、 LH)、 6.48 (s。
IN)、 6.37(d、 IH)、 5.96 (A
8q、 2+0.5.65 (d、 IH)、 4.8
7 (d、 IH)、 4.73 (q、 LH)、
4.61 (d、 IH)。
8q、 2+0.5.65 (d、 IH)、 4.8
7 (d、 IH)、 4.73 (q、 LH)、
4.61 (d、 IH)。
4.47 (d、 11()、 4.38 (dd、
IH)、 4.23−4.16 (m、 2H)、 3
.78(s+ 3H)、 3.76−3.72(m、
LH)、 3.60−3.55(n+、 IH)、 3
.42 (dd、 LH)、 3.37−3.30 (
m、 2H)。
IH)、 4.23−4.16 (m、 2H)、 3
.78(s+ 3H)、 3.76−3.72(m、
LH)、 3.60−3.55(n+、 IH)、 3
.42 (dd、 LH)、 3.37−3.30 (
m、 2H)。
3.21 (dd、 III)、 2.97−2
.88 (m、 18)、 1.37 (d。
.88 (m、 18)、 1.37 (d。
3H) 。
元素分析:計算値(Czd(3+NO+z) :
C,58,63;I2、 5.45 ; N、
2.44゜測定値: C,57,85; H,5
,76i N、 2.35゜実施例4 3′デスメトキシ−3′−メチルアミンエトポシド(V
[; A =R’=メチル; Y=R3=R’=H)4
0%水性メチルアミン(l ral、12.80ミリモ
ル)のMeOH(4mjり中の溶液を3分間にわたりエ
トポシドオルト−キノンDla(0,25g。
C,58,63;I2、 5.45 ; N、
2.44゜測定値: C,57,85; H,5
,76i N、 2.35゜実施例4 3′デスメトキシ−3′−メチルアミンエトポシド(V
[; A =R’=メチル; Y=R3=R’=H)4
0%水性メチルアミン(l ral、12.80ミリモ
ル)のMeOH(4mjり中の溶液を3分間にわたりエ
トポシドオルト−キノンDla(0,25g。
0、437ミリモル)のMeoll (50ml>中の
室温でかくはんした溶液に加えた。暗赤色溶液が暗褐色
になった。30分後に溶液を濃縮し、CH2C1を中の
5%Me(10)Iを溶離剤として用いてシリカゲル上
の調製用クロマトグラフィーに精製した。2つの最強U
V活性バンドを分離すると2つの主生成物の複合体が得
られた。上部分離バンドが表題化合物(45mg、18
%)を灰色固体として与えた。
室温でかくはんした溶液に加えた。暗赤色溶液が暗褐色
になった。30分後に溶液を濃縮し、CH2C1を中の
5%Me(10)Iを溶離剤として用いてシリカゲル上
の調製用クロマトグラフィーに精製した。2つの最強U
V活性バンドを分離すると2つの主生成物の複合体が得
られた。上部分離バンドが表題化合物(45mg、18
%)を灰色固体として与えた。
’11 NMR(CD Cl 3) δ 6.82
(s、 LH)、 6.38 (s。
(s、 LH)、 6.38 (s。
IH)、 6.16 (s、 LH)、 5.
94 (m、 211)、 5.85 (s、
IH)、 4.95軸、J=3.2 Hz、 IH
)、 4.75(m、 LH)、 4.70−4.32
(m、 3N)、 4.21 (m、2H)
、 4.78 (s、 3H)。
94 (m、 211)、 5.85 (s、
IH)、 4.95軸、J=3.2 Hz、 IH
)、 4.75(m、 LH)、 4.70−4.32
(m、 3N)、 4.21 (m、2H)
、 4.78 (s、 3H)。
4.75−2.85 (n+、 7)1)、 2
.72 (s、 3 H)、 1.40 (d
、J=5.0Hz、 LH) 。
.72 (s、 3 H)、 1.40 (d
、J=5.0Hz、 LH) 。
下部分離バンド(51■、20%)が実施例3の化合物
を与えた。
を与えた。
実施例5
3′−ブチルアミノ−3′−デスメトキシエトポシド(
VIiA=メチル1Y=R3=R’=H,R’はブチル
である) 実施例4の一般操作に従って、しかしn−ブチルアミン
を用いると表題化合物および実施例3の化合物が得られ
た。
VIiA=メチル1Y=R3=R’=H,R’はブチル
である) 実施例4の一般操作に従って、しかしn−ブチルアミン
を用いると表題化合物および実施例3の化合物が得られ
た。
MS (El) m/e” = 630 (m+1)
”。
”。
部分IHスペクトル(CD Cj23) : 66.
80 (s。
80 (s。
IH)、 6.54 (s、1)1)、 6.14 (
bs、 LH)、 5.94 (d、 2H)。
bs、 LH)、 5.94 (d、 2H)。
5.78 (bs、 1)1)、 3.75 (s、
311)、 1.36 (d、 311)。
311)、 1.36 (d、 311)。
0.89 (2、 3h)。
実施例6
3′デスメトキシ−3′−ホルミルアミノエトポシド(
Vl;A=メチル;R’=R’=Y=H,R’=ホルミ
ル) 室温でN2下にかくはんした無水酢酸(1,23m1゜
13ミリモル)にギ酸(98%、0.60頂l。
Vl;A=メチル;R’=R’=Y=H,R’=ホルミ
ル) 室温でN2下にかくはんした無水酢酸(1,23m1゜
13ミリモル)にギ酸(98%、0.60頂l。
16ミリモル)を加えることにより酢酸ギ酸無水物の溶
離を調製した。溶液を55℃で1.5時間保持し、次い
で室温に冷却した。この試薬の一部(0,45n+1)
を3′−アミノエトポシドVa(0,26g、 0.
454ミリモル)の操作THF(4mjり中の2℃でN
Z下かくはんした溶液に滴加した。反応混合物を2℃で
2時間かくはんし、1時間にわたって10℃に加温させ
た。反応混合物を)I!O(50mIりに注加し、C)
IzCllz 60m111部、次いでEtOAc
30 ml 1部で抽出した。有機抽出物を合せて減圧
下に乾燥したcnzc 1 !中の3%次に4%MeO
Hを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、CH,Cβ2中の10% MeOH中で出発
アミンよりわずかに低いTLCrfを有する物質を分離
するとかすかなピンク色の固体 0.213g(78%
)が得られた:融点216〜220℃。
離を調製した。溶液を55℃で1.5時間保持し、次い
で室温に冷却した。この試薬の一部(0,45n+1)
を3′−アミノエトポシドVa(0,26g、 0.
454ミリモル)の操作THF(4mjり中の2℃でN
Z下かくはんした溶液に滴加した。反応混合物を2℃で
2時間かくはんし、1時間にわたって10℃に加温させ
た。反応混合物を)I!O(50mIりに注加し、C)
IzCllz 60m111部、次いでEtOAc
30 ml 1部で抽出した。有機抽出物を合せて減圧
下に乾燥したcnzc 1 !中の3%次に4%MeO
Hを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、CH,Cβ2中の10% MeOH中で出発
アミンよりわずかに低いTLCrfを有する物質を分離
するとかすかなピンク色の固体 0.213g(78%
)が得られた:融点216〜220℃。
IR(KBr) 3430 (b)、 2940.17
80. 1690 am−’ 。
80. 1690 am−’ 。
’HNMR(CD CI!y> δ 8.46 (b
s、 IH) 、 8.45゜8.19 (−重線の対
、IH,ホルミルH)、 7.80 (bm。
s、 IH) 、 8.45゜8.19 (−重線の対
、IH,ホルミルH)、 7.80 (bm。
III)、 6.95.6.85.6.71.6.58
.6.53.6.15. (−垂線、全積分4H)、
5.98 (bs、 2tl)、 5.05 (n+、
1t()、 4.78 (d、J=4.9 Hz、
IH)、 4.69−4.40 (m、 3tl)、
4.38−4.10 (m、 211L 3.86.3
.83 (s、 III)。
.6.53.6.15. (−垂線、全積分4H)、
5.98 (bs、 2tl)、 5.05 (n+、
1t()、 4.78 (d、J=4.9 Hz、
IH)、 4.69−4.40 (m、 3tl)、
4.38−4.10 (m、 211L 3.86.3
.83 (s、 III)。
3.80−3.51 (m、 2H)、 3.60−3
.30 (m、 411)、 3.02(bm、 I
H)、 1.39 (d、 J・4.9H,38)。
.30 (m、 411)、 3.02(bm、 I
H)、 1.39 (d、 J・4.9H,38)。
FAB MS 1w1e (相対強度) 602 (M
l” )。
l” )。
実施例7
3′−アセチルアミノ−3′−デスメトキシエトポシド
(VI ; A−メチル、 Y =R3=R’= H、
R5=アセチル) 無水酢酸(0,065tel、 0.69ミリモル)
を3′−アミノエトポシドVa(0,420g。
(VI ; A−メチル、 Y =R3=R’= H、
R5=アセチル) 無水酢酸(0,065tel、 0.69ミリモル)
を3′−アミノエトポシドVa(0,420g。
0.70ミリモル)の乾燥CJCj2z 14 ml
中の2℃でN2下にかくはんした溶液に滴加した。反応
混合物を2℃で5.5時間かくはんし、次いでさらに無
水酢酸0.01(0,11ミリモル)を加えた。反応混
合物を2℃で1時間かくはんし、次いでH,025m1
および飽和水性NaHCO+ 25 m lを含む溶液
に注加した。混合物をCHzCj!z 50 rml
3部で抽出し、有機層を合せて飽和水性NaCI!で洗
浄し、無水MgSO4上で乾燥した。濃縮し、CHzC
l z中の3%次いで4%MeOHを溶離剤として用い
てシリカゲル上でフランシュクロマトグラフィーにかけ
ると未確認副生物(TLCrf =0.17 ;CH,
(J。
中の2℃でN2下にかくはんした溶液に滴加した。反応
混合物を2℃で5.5時間かくはんし、次いでさらに無
水酢酸0.01(0,11ミリモル)を加えた。反応混
合物を2℃で1時間かくはんし、次いでH,025m1
および飽和水性NaHCO+ 25 m lを含む溶液
に注加した。混合物をCHzCj!z 50 rml
3部で抽出し、有機層を合せて飽和水性NaCI!で洗
浄し、無水MgSO4上で乾燥した。濃縮し、CHzC
l z中の3%次いで4%MeOHを溶離剤として用い
てシリカゲル上でフランシュクロマトグラフィーにかけ
ると未確認副生物(TLCrf =0.17 ;CH,
(J。
中5%MeOH) 19.3■および灰白色粉末とし
て表題化合物0.328g(73%)が得られた:TL
Crf =0.141cIhc1zの5%MeOH;融
点225〜227℃。
て表題化合物0.328g(73%)が得られた:TL
Crf =0.141cIhc1zの5%MeOH;融
点225〜227℃。
IR(KBr) 3350−3080.2960.17
70 cm−’ 。
70 cm−’ 。
’HNMR(CD C13) δ 8.45 (s、
LH)、 8.23 (bs。
LH)、 8.23 (bs。
1B)、 6.76 (s、IH)、 6.61 (s
、 IH)、 6.49 (s、 LH)。
、 IH)、 6.49 (s、 LH)。
6.38 (s、 18)、 5.84 (d、J=8
.6 fiz、 211)、 4.86(d、J=3
.2Hz、 LH)、 4.63 (m、 1it)、
4.30−4.15 (m。
.6 fiz、 211)、 4.86(d、J=3
.2Hz、 LH)、 4.63 (m、 1it)、
4.30−4.15 (m。
3H)、 4.15−4.05 (m、 2B)、
3.72 (s、 3H)、 3.6−3.4 (m
、 211L 3.4−3.25 (m、 ・4
H)、 2.86 (m、 Itl)。
3.72 (s、 3H)、 3.6−3.4 (m
、 211L 3.4−3.25 (m、 ・4
H)、 2.86 (m、 Itl)。
2.19 (s、 311)、 1.26 (
d、J=5.0 Hz、 3H) 。
d、J=5.0 Hz、 3H) 。
実施例8
3′−デスメトキシ−3′−トリフルオロアセチルアミ
ノエトポシド(Vl;A=メチル、Y=R’=R’=H
−R’=ト1フルオロアセチル)トリフルオロ酢酸無水
物(76■、0.362ミリモル)を3′−アミノエト
ポシドVa (2(11)■、0.349ミリモル)
の乾燥CHz(J!z (10mA)およびピリジン(
50μり中の0℃でN2下のかくはん溶液に1分間にわ
たり滴加した。混合物を0℃で30分間、次いで室温で
2時間かくはんした。混合物をpH7のリン酸塩緩衝液
(75mjlりおよびCHz(J!z (75ml)
で分配させた。
ノエトポシド(Vl;A=メチル、Y=R’=R’=H
−R’=ト1フルオロアセチル)トリフルオロ酢酸無水
物(76■、0.362ミリモル)を3′−アミノエト
ポシドVa (2(11)■、0.349ミリモル)
の乾燥CHz(J!z (10mA)およびピリジン(
50μり中の0℃でN2下のかくはん溶液に1分間にわ
たり滴加した。混合物を0℃で30分間、次いで室温で
2時間かくはんした。混合物をpH7のリン酸塩緩衝液
(75mjlりおよびCHz(J!z (75ml)
で分配させた。
有機部分をブライン(75頂lりで洗浄し、Na25O
,上で乾燥し、溶媒を減圧で蒸発させた。シリカゲル上
の調整用T L C(CHz(J 2中の5%CH30
11)で純表題化合物149.7ffl(64,1%)
が白色固体として得られた、融点209〜212℃。
,上で乾燥し、溶媒を減圧で蒸発させた。シリカゲル上
の調整用T L C(CHz(J 2中の5%CH30
11)で純表題化合物149.7ffl(64,1%)
が白色固体として得られた、融点209〜212℃。
IR(KBr) 3420.1775.1735.16
25.1510.1490゜1237、 1165.
1082. 1045. 1010.940.878.
702(Jll −’。
25.1510.1490゜1237、 1165.
1082. 1045. 1010.940.878.
702(Jll −’。
’HNMI? (CD CI!、) δ 7.03
(d、 I)l)、 6.99 (d。
(d、 I)l)、 6.99 (d。
IH)、 6.82(s、 IH)、 6.49 (s
、 1 fl)、 6.(11) (brSt 2H
)、 4.97 (d、 IH)、 4.74 (q
、 IH)、 4.66 (d。
、 1 fl)、 6.(11) (brSt 2H
)、 4.97 (d、 IH)、 4.74 (q
、 IH)、 4.66 (d。
1)1)、 4.57 (d、 I)I)、 4.4
2 (dd、 1II)、 4.30−4.14(m
+ 28)、 3.92 (s、 3H)、 3.75
(m、 18) 3.56 (n+。
2 (dd、 1II)、 4.30−4.14(m
+ 28)、 3.92 (s、 3H)、 3.75
(m、 18) 3.56 (n+。
1tl)、 3.49−3.17 (m、 4H)、
3.09−2.92 (m、 1B)。
3.09−2.92 (m、 1B)。
1.38 (d、 3)1ン。
元素分析:計算値(CffOHffOF3N(10)f
f) : C,53,82iH,4,52i N
、 2.09゜測定値: C,53,62;H,4
,44;N、 1.96゜実施例9 3′デスメトキシ−3’−(((2,2,2−トリクロ
ロエチル)オキシ〕カルボニル〕アミノエトポシド(I
Vb;A=メチル、Y=R3=R’=H。
f) : C,53,82iH,4,52i N
、 2.09゜測定値: C,53,62;H,4
,44;N、 1.96゜実施例9 3′デスメトキシ−3’−(((2,2,2−トリクロ
ロエチル)オキシ〕カルボニル〕アミノエトポシド(I
Vb;A=メチル、Y=R3=R’=H。
R’=2.2.2−1−リクロロエトキシ力ルボニル)
クロロギ酸トリクロロエチル(0,10m1.0.73
ミリモル)をシリンジにより、3′−アミノエトポシド
Va (0,40g、0.70ミリモル)およびピリ
ジン(90μ!、1.11ミリモル)のCIIzCj!
z S ml中の2℃でN2下にかくはんした溶液に滴
加した。反応混合物を2〜lO℃の温度で5時間かくは
んし、次いでさらにクロロギ酸トリクロロエチル10μ
lを加え、反応混合物を室温で15時間かくはんした。
クロロギ酸トリクロロエチル(0,10m1.0.73
ミリモル)をシリンジにより、3′−アミノエトポシド
Va (0,40g、0.70ミリモル)およびピリ
ジン(90μ!、1.11ミリモル)のCIIzCj!
z S ml中の2℃でN2下にかくはんした溶液に滴
加した。反応混合物を2〜lO℃の温度で5時間かくは
んし、次いでさらにクロロギ酸トリクロロエチル10μ
lを加え、反応混合物を室温で15時間かくはんした。
反応混合物を水50mlに注加し、CHzCl z各5
0m423部で抽出した。
0m423部で抽出した。
有機層を合せて無水Mg5O,上で乾燥し、次いでCH
2CI! を中の3%MeOHを溶離剤として用いてシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。主、小極性生成物を分離すると黄色固体0.32
g(62%ンが得られた、融点220℃以上で分解。
2CI! を中の3%MeOHを溶離剤として用いてシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。主、小極性生成物を分離すると黄色固体0.32
g(62%ンが得られた、融点220℃以上で分解。
IR(KBr) 3440.2910.1780 (b
)、 1625.1552゜C11−’ 。
)、 1625.1552゜C11−’ 。
皿HNMR(co cp 、) δ 7.12
(m、 IH)、 6.83 (m。
(m、 IH)、 6.83 (m。
2H)、 6.49(s、 IH)、 5.95 (m
、 2H)、 5.65 (s、 1)I)。
、 2H)、 5.65 (s、 1)I)。
4.94 (d、 J=3.28 Hz、 IN)、
4.80−4.60 (m、 4H)。
4.80−4.60 (m、 4H)。
4.54 (d、 J=5.31(z、 IH)、 4
.38 (m、 IH)、 4.23−4.05 (m
、 2H)、 3.94 (s、 38)、 3.
72 (m、 1ll)。
.38 (m、 IH)、 4.23−4.05 (m
、 2H)、 3.94 (s、 38)、 3.
72 (m、 1ll)。
3.52 (m、 IH)、 3.43 (m
、 IH)、 3.32 Cm、 2H)。
、 IH)、 3.32 Cm、 2H)。
3.23 (dd、 J=14.2. 5.4 H
z、 11()、 3.01 (m、 l1l
)。
z、 11()、 3.01 (m、 l1l
)。
2.68 (s、 IH)、 2.41 (s
、 18)、 1.38 (d、 J=2.4
Hz、 3N)。
、 18)、 1.38 (d、 J=2.4
Hz、 3N)。
MS (FAR) m/e 748 (M+H)
”実施例10 3’((2−クロロエチルアミノ)カルボニル〕アミノ
ー3′−デスメトキシエトポシド(Vl ; A=メチ
ル;Y=R3=R’=H,R’=2−1ooエチルアミ
ノカルボニル) 3′−アミノエトポシドVa(0,40g。
”実施例10 3’((2−クロロエチルアミノ)カルボニル〕アミノ
ー3′−デスメトキシエトポシド(Vl ; A=メチ
ル;Y=R3=R’=H,R’=2−1ooエチルアミ
ノカルボニル) 3′−アミノエトポシドVa(0,40g。
0.69ミリモル)の乾燥CHtC1z 4 MH中の
20℃でN2下にかくはんした溶液にイソシアン酸2−
クロロエチル(62μN、0.16ミリモル)ヲシリン
ジにより滴加した。添加後直ちに白色沈殿が形成されは
じめた。反応混合物を20℃で4時間、次いで0℃で1
5分間か(はんした。吸引濾過し、減圧で乾燥すると灰
白色無定形固体0.32 g(68%)が得られた、融
点195〜197℃。
20℃でN2下にかくはんした溶液にイソシアン酸2−
クロロエチル(62μN、0.16ミリモル)ヲシリン
ジにより滴加した。添加後直ちに白色沈殿が形成されは
じめた。反応混合物を20℃で4時間、次いで0℃で1
5分間か(はんした。吸引濾過し、減圧で乾燥すると灰
白色無定形固体0.32 g(68%)が得られた、融
点195〜197℃。
IR(KBr) 34(11) (b)、 2920.
1770. 1660 cm−’。
1770. 1660 cm−’。
’HNMR(CD Cj!*/DMSO) δ 8.
97 (bs、 1B)。
97 (bs、 1B)。
7.87 (s、 IH)、 6.70s、
18)、 6.54 (2、 J=5.6Hz、
18)、 6.33 (s、 LH)、
6.31 (s、 IH)、 6.24(s、
IH)、 5.78 (ABQ、 Jam・5
.5 Hz、 2t()、 4.79(d、
J=5.3 Hz、 LH)、 4.58 (
m、 IH)、 4.51−4.24(m、 4
1()、 4.06−3.98 (m、 2B)
、 3.61 (s、 3tl)。
18)、 6.54 (2、 J=5.6Hz、
18)、 6.33 (s、 LH)、
6.31 (s、 IH)、 6.24(s、
IH)、 5.78 (ABQ、 Jam・5
.5 Hz、 2t()、 4.79(d、
J=5.3 Hz、 LH)、 4.58 (
m、 IH)、 4.51−4.24(m、 4
1()、 4.06−3.98 (m、 2B)
、 3.61 (s、 3tl)。
3.45−3.33 (m、 6H)、 3.2
4−3.12 (m、 4H)、 2.80−2
.76 (m、 IH)、 1.21 (d、
J= 2.7Hz、 IH)。
4−3.12 (m、 4H)、 2.80−2
.76 (m、 IH)、 1.21 (d、
J= 2.7Hz、 IH)。
MH”計算値(C++H1sO+Jz(1り :
678.1828測定値: 678.1826゜ 実施例11 3′−デスメトキシ−3’−(((フェニルメチル)ア
ミノ〕カルボニル〕アミノエトポシド(■iA=メチル
、 Y =R’=R’= H、R5−ベンジルアミノカ
ルボニル) トリエチルアミン(0,25mji’) 、次いでイソ
シアン酸ベンジル(50μ1.0.40ミリモル)を3
′−アミノエトポシドVa(2(11)mg。
678.1828測定値: 678.1826゜ 実施例11 3′−デスメトキシ−3’−(((フェニルメチル)ア
ミノ〕カルボニル〕アミノエトポシド(■iA=メチル
、 Y =R’=R’= H、R5−ベンジルアミノカ
ルボニル) トリエチルアミン(0,25mji’) 、次いでイソ
シアン酸ベンジル(50μ1.0.40ミリモル)を3
′−アミノエトポシドVa(2(11)mg。
0、349ミリモル)の9 : I CHzCIl z
/ T HF中の溶液に徐々に加えた。20分後に生
じた沈殿を濾過により捕集し、冷E tOAcで洗浄し
、乾燥すると表題化合物150■(61%)が無色固体
として得られた。
/ T HF中の溶液に徐々に加えた。20分後に生
じた沈殿を濾過により捕集し、冷E tOAcで洗浄し
、乾燥すると表題化合物150■(61%)が無色固体
として得られた。
’II NMR(CD C13)67.33−7.18
(m、 6H)、 7.01(s、 IH)、 6
.55 (d、 1ll)、 6.51 (s、 IH
)、 6.(11) (d。
(m、 6H)、 7.01(s、 IH)、 6
.55 (d、 1ll)、 6.51 (s、 IH
)、 6.(11) (d。
2H)、 5.22 (d、 2H)、 4.92 (
d、 III)、 4.71 (q、III)。
d、 III)、 4.71 (q、III)。
4.59 (d、 IH,J=7.711z)、 4.
49 (d、 LH,J=5.5 Hz)。
49 (d、 LH,J=5.5 Hz)。
4.31−4.07 (m、 3H)、 3.67 (
s、 3H)、 3.49−2.95(m、 711)
、 1.37 (d、 38)。
s、 3H)、 3.49−2.95(m、 711)
、 1.37 (d、 38)。
実施例12
3′−デスメトキシ−3′−メタンスルホンアミドエト
ポシド(Vl ; A−メチル; Y−R’=R’=
H;R5=メ ンスルホニル 塩化メタンスルホニル(31μ10.384ミリモル)
を3′−アミノエトポシドVa(0,22g、0.38
4ミリモル)およびピリジン(0,10m1.1.24
ミリモル)の乾燥CHzCJt 91ml中の一20℃
でN2下にかくはんした溶液に滴加した。
ポシド(Vl ; A−メチル; Y−R’=R’=
H;R5=メ ンスルホニル 塩化メタンスルホニル(31μ10.384ミリモル)
を3′−アミノエトポシドVa(0,22g、0.38
4ミリモル)およびピリジン(0,10m1.1.24
ミリモル)の乾燥CHzCJt 91ml中の一20℃
でN2下にかくはんした溶液に滴加した。
反応混合物を一20℃で3時間かくはんし、20℃まで
かくはん下に1時間にわたり加温させた。
かくはん下に1時間にわたり加温させた。
反応混合物を水50m1に注加し、CH2Cj!z50
m11部、次いで10mj!2部で抽出した。有機抽出
物を合せて無水Mg5O,上で乾燥し、減圧で濃縮した
。CH,fl、中の3%次いで4%MeOHを1Jtt
剤として用いてフランシュクロマトグラフィーにかける
と灰白色固体0.139g(56%)が得られた。融点
208〜211°C(白色固体〜ピンク発泡体)。
m11部、次いで10mj!2部で抽出した。有機抽出
物を合せて無水Mg5O,上で乾燥し、減圧で濃縮した
。CH,fl、中の3%次いで4%MeOHを1Jtt
剤として用いてフランシュクロマトグラフィーにかける
と灰白色固体0.139g(56%)が得られた。融点
208〜211°C(白色固体〜ピンク発泡体)。
IR(KBr) 3460. (b)、 2925.1
779.1620.1340゜1163cm−’。
779.1620.1340゜1163cm−’。
’HNMR(CD C13/DMSO) δ 7.0
4 (s、 IH)、 6.97(s、LH)、 6.
77 (s、 18)、 6.66 (d、 J=1.
7Hz、 IH)。
4 (s、 IH)、 6.97(s、LH)、 6.
77 (s、 18)、 6.66 (d、 J=1.
7Hz、 IH)。
6.41 (s、 IH)、 6.37 (d、 J=
1.7Hz、 LH)、 5.89(m、 2H)、
4.89 (d、 J=3.411z、 LH)、 4
.67 (m、 IH)、 4.66 (m、 2H)
、 4.40 (m、 IH)、 4.17 (m、
2H)。
1.7Hz、 LH)、 5.89(m、 2H)、
4.89 (d、 J=3.411z、 LH)、 4
.67 (m、 IH)、 4.66 (m、 2H)
、 4.40 (m、 IH)、 4.17 (m、
2H)。
3.82 (s、 3H)、 3.66 (2、 J=
8.8Hz、 III)、 3.39−3.28 (m
、 4H)、 2.90 (m、 IH)、 2.
85 (s、 311)。
8.8Hz、 III)、 3.39−3.28 (m
、 4H)、 2.90 (m、 IH)、 2.
85 (s、 311)。
1.32 (d、 J=5.0Hz、 3H)。
FAB MS race (相対強度) 652 (M
H” ”)。
H” ”)。
実施例13
3′−デスメトキシ−3’−((N−スクシンイミド)
メチルコアミノエトポシド(VI;A=メチル; Y=
R3=R’=H、R5= (N−スクシンイミド)メチ
ル) 3′−アミノエトポシドVa (0,30g、 0
.52ミリモル)およびスクシンイミド(0,052g
。
メチルコアミノエトポシド(VI;A=メチル; Y=
R3=R’=H、R5= (N−スクシンイミド)メチ
ル) 3′−アミノエトポシドVa (0,30g、 0
.52ミリモル)およびスクシンイミド(0,052g
。
0.52ミリモル)の無水エタノール4 mi!中のN
2下の溶液を還流させ、37%水性ホルムアルデヒド0
.040 ml (0,52ミリモル)を加えた。反応
混合物を4時間還流するとその間に白色沈殿が形成され
た。反応混合物を0℃に冷却し、吸引により濾過し、残
留物を冷Et(10)I5 mlで洗浄すると灰白色固
体0.272g(76%)が得られた、融点210〜2
12℃。
2下の溶液を還流させ、37%水性ホルムアルデヒド0
.040 ml (0,52ミリモル)を加えた。反応
混合物を4時間還流するとその間に白色沈殿が形成され
た。反応混合物を0℃に冷却し、吸引により濾過し、残
留物を冷Et(10)I5 mlで洗浄すると灰白色固
体0.272g(76%)が得られた、融点210〜2
12℃。
IR(KBr) 3435 (b)、 2920.1
?80.1705.1620e11−’ 。
?80.1705.1620e11−’ 。
直II NMR(CD Cl i/DMSO)
δ 6.81 (s、 18)、 6.40(
s、2H)、 5.80 (d、 J=7.9Hz、
211)、 5.83 (s、 IH)。
δ 6.81 (s、 18)、 6.40(
s、2H)、 5.80 (d、 J=7.9Hz、
211)、 5.83 (s、 IH)。
5.82 (s、 18)、 5.04−4.97 (
m、 2H(1交換性))。
m、 2H(1交換性))。
4.73−4.67 (m、 3H)、 4.51 (
d、 J=7.6 Hz、 1ll)。
d、 J=7.6 Hz、 1ll)。
4.38 (m、 2H)、 4.14 (2、
J=8.3Hz、 2H)、 3.97(d、
J=2.9 Hz、 LH)、 3.75 (
s、 3)1)、 3.61 (2、 J=2
.2 Hz、 LH)、 3.53 (2、
J=9.0 Hz、 1N)、 3.36−3.2
5 (m、 4H)、 2.99 (bm、
IH)、 2.51 (m、 4H)。
J=8.3Hz、 2H)、 3.97(d、
J=2.9 Hz、 LH)、 3.75 (
s、 3)1)、 3.61 (2、 J=2
.2 Hz、 LH)、 3.53 (2、
J=9.0 Hz、 1N)、 3.36−3.2
5 (m、 4H)、 2.99 (bm、
IH)、 2.51 (m、 4H)。
1.32 (d、 J=5.0Hz、 3H)
。
。
MP計算値(C33H360,、N2 ”) : 6
84.2167測定値: 684.2151゜ 実施例14 3′−デスメトキシ−3’ CN (3−オク
チルチオ)スクシンイミドコメチルアミノエトポシド(
Vl;A=メチル; Y=R3=R’=H;R5= 〔
N−(3−オクチルチオ)スクシンイミド〕メチル)ホ
ルマリン(26μC0,35ミリモル)を3′−アミノ
エトポシドVa (0,20g、 0.35ミリモル)
および3−オクチルチオスクシンイミド(0,085g
、 0.35ミリモル)のεtOH6if中の還流か
くはんした溶液に加えた。反応混合物を3時間還流し、
次いで室温で14時間かくはんした。さらに前記スクシ
ンイミド5 mgおよびホルマリン5μβを加え、反応
混合物を1時間還流し、次いで室温に冷却した。減圧で
エタノールを除去し、次いでC1l□CI、中の4%M
eOHを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィーにかけると生成物が白色粉末として得られた(0
.111g。
84.2167測定値: 684.2151゜ 実施例14 3′−デスメトキシ−3’ CN (3−オク
チルチオ)スクシンイミドコメチルアミノエトポシド(
Vl;A=メチル; Y=R3=R’=H;R5= 〔
N−(3−オクチルチオ)スクシンイミド〕メチル)ホ
ルマリン(26μC0,35ミリモル)を3′−アミノ
エトポシドVa (0,20g、 0.35ミリモル)
および3−オクチルチオスクシンイミド(0,085g
、 0.35ミリモル)のεtOH6if中の還流か
くはんした溶液に加えた。反応混合物を3時間還流し、
次いで室温で14時間かくはんした。さらに前記スクシ
ンイミド5 mgおよびホルマリン5μβを加え、反応
混合物を1時間還流し、次いで室温に冷却した。減圧で
エタノールを除去し、次いでC1l□CI、中の4%M
eOHを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィーにかけると生成物が白色粉末として得られた(0
.111g。
38%)、融点HPLC分析は2ジアステレオマーの存
在を示した(1:1)。
在を示した(1:1)。
IR(KBr) 3480.2962.2925.17
81.1707.1621゜1520、 1490
c+++−’ 0’HNMR(CD C13)δ6.
83.6.81 (s、 LH)、 6.49゜6.4
7 (s、 III)、 6.45 (s、 1tl)
、 5.95 (m、 2H)。
81.1707.1621゜1520、 1490
c+++−’ 0’HNMR(CD C13)δ6.
83.6.81 (s、 LH)、 6.49゜6.4
7 (s、 III)、 6.45 (s、 1tl)
、 5.95 (m、 2H)。
5.84.5.81 (s、 LH)、 5.33 (
s、 1)1)、 5.01 (m。
s、 1)1)、 5.01 (m。
2H)、 4.80−4.70 (m、 2H)、 4
.62 (m、 IH)、 4.45(m、 IH)、
4.37 (m、 LH)、 4.15 (m、
2H)、 3.80(s、 3H)、 3.68 (m
、 IH)、 3.57 (m、 211)、 3.4
0m。
.62 (m、 IH)、 4.45(m、 IH)、
4.37 (m、 LH)、 4.15 (m、
2H)、 3.80(s、 3H)、 3.68 (m
、 IH)、 3.57 (m、 211)、 3.4
0m。
III)、 3.19 (m、 2H)、 3.04
(m、 IH)、 3.02 (m。
(m、 IH)、 3.02 (m。
2H)、 2.82 (m、 IH)、 2.62−2
.30 (m、 411)、 1.60−1.40 (
m、 2H)、 1.37 (d、 J=2.411z
、 3H)、 0.86(t。
.30 (m、 411)、 1.60−1.40 (
m、 2H)、 1.37 (d、 J=2.411z
、 3H)、 0.86(t。
J=6.3 Hz、 3H)。
実施例15
3′デスメトキシ−3’−((N−マレイミド)メチル
コアミノエトポシド(Vl;A=メチル;Y=R3=R
’=H・R5=マレイミ′メチル)実施例14に類似す
る操作に従ったが、しかし3−オクチルチオスクシンイ
ミドの代りにマレイミドを用いると、クロマトグラフィ
ー後にかすかな黄色の粉末が得られた。収率68%、融
点。
コアミノエトポシド(Vl;A=メチル;Y=R3=R
’=H・R5=マレイミ′メチル)実施例14に類似す
る操作に従ったが、しかし3−オクチルチオスクシンイ
ミドの代りにマレイミドを用いると、クロマトグラフィ
ー後にかすかな黄色の粉末が得られた。収率68%、融
点。
IR(KBr) 3440.2918.1775.17
10.1616.1505゜1486cm−’。
10.1616.1505゜1486cm−’。
’tl NMR(CD C13)δ6.85 (s、
IH) 、 6.57 (s、 III) 。
IH) 、 6.57 (s、 III) 。
6.56 (s、 2H)、 6.45 (s、 IH
)、 5.95 (m、 211)。
)、 5.95 (m、 211)。
5.76 (s、 1)1)、 5.31 (s、 I
II)、 5.01 (d、 J=3.3Hz。
II)、 5.01 (d、 J=3.3Hz。
LH)、 4.91 (m、 IH)、 4.78−
4.66 (m、 3H)、 4.47(d、 J=5
.3 Hz、 IH)、 4.37 (m、 IH)、
4.18 (m、 2H)、 3.82 (s、
3H)、 3.74 (m、 LH)、 3.55
(i、 LH)、 3.43 (m、 IH)、 3
.22 (IK、 2H)、 3.20 (dd、 J
・7.0,5.26Hz、 IH)、 3.05 (m
、IH)、 2.68 (s、 LH)。
4.66 (m、 3H)、 4.47(d、 J=5
.3 Hz、 IH)、 4.37 (m、 IH)、
4.18 (m、 2H)、 3.82 (s、
3H)、 3.74 (m、 LH)、 3.55
(i、 LH)、 3.43 (m、 IH)、 3
.22 (IK、 2H)、 3.20 (dd、 J
・7.0,5.26Hz、 IH)、 3.05 (m
、IH)、 2.68 (s、 LH)。
2.41 (s、 IH)、 1.38 (d、 J=
4.9Hz、 3H)。
4.9Hz、 3H)。
MS (PAB) rn/e 682 M”。
実施例16
3′−デスメトキシ−3’ −(N−(3−(2−ピリ
ジル)チオ〕スクシンイミド〕メチルアミノエトポシド
(VT;A=メチル;Y=Rコ=R’=H;R5= (
N−(3−(2−ピリジル)チオ〕スクシンイミド〕メ
チル) 実施例14に類似する操作に従ったが、しかし3−オク
チルチオスクシンイミドの代りに3−(2−ピリジル)
チオスクシンイミドを用いるとクリーム色固体が得られ
た;融点、185℃以上で徐々に分解。
ジル)チオ〕スクシンイミド〕メチルアミノエトポシド
(VT;A=メチル;Y=Rコ=R’=H;R5= (
N−(3−(2−ピリジル)チオ〕スクシンイミド〕メ
チル) 実施例14に類似する操作に従ったが、しかし3−オク
チルチオスクシンイミドの代りに3−(2−ピリジル)
チオスクシンイミドを用いるとクリーム色固体が得られ
た;融点、185℃以上で徐々に分解。
実施例17
3′−デスメトキシ−3’−((3−チエニル)メチレ
ンコアミノエトポシド(■;A=メチル;Y =R’=
H; R’= 3−チエニル3′−アミノエトポシド
Va(222■。
ンコアミノエトポシド(■;A=メチル;Y =R’=
H; R’= 3−チエニル3′−アミノエトポシド
Va(222■。
0.387ミリモル)、無水Mg5O4(2,0g)
、活性4Aモレキユラーシーブ(2,7g)およびp−
トルエンスルホン酸−水和物(11■)の混合物にN2
下に乾燥CHz(Jz (30n/りを加え、次いで
3−チオフェンカルボキサルデヒド(3,37g、30
.1ミリモル)をシリンジにより希釈せず加えた。混合
物を暗所で室温で7日間かくはんし、濾過し、固体をC
HzCj!z (10mjりおよびEtOAc(25l
l1)で洗浄した。濾液を約151111の容積に濃縮
し、ウェル人中性アルミナ4%’を満たした3cmカラ
ムの上部に適用した。CHzCj! z(250mjり
、次いでCH,Cl 、中の5%C1(、ORで溶離す
ると表題化合物95.0■(37%)が黄褐色固体とし
て得られた、融点190〜195℃(分解)。
、活性4Aモレキユラーシーブ(2,7g)およびp−
トルエンスルホン酸−水和物(11■)の混合物にN2
下に乾燥CHz(Jz (30n/りを加え、次いで
3−チオフェンカルボキサルデヒド(3,37g、30
.1ミリモル)をシリンジにより希釈せず加えた。混合
物を暗所で室温で7日間かくはんし、濾過し、固体をC
HzCj!z (10mjりおよびEtOAc(25l
l1)で洗浄した。濾液を約151111の容積に濃縮
し、ウェル人中性アルミナ4%’を満たした3cmカラ
ムの上部に適用した。CHzCj! z(250mjり
、次いでCH,Cl 、中の5%C1(、ORで溶離す
ると表題化合物95.0■(37%)が黄褐色固体とし
て得られた、融点190〜195℃(分解)。
IR(にBr) 3445.1775.1630.16
05.1510.1495゜1290.1240. 1
165. 1085. 1045. 1(11)8.9
4帆875゜805、7(11)cm−’。
05.1510.1495゜1290.1240. 1
165. 1085. 1045. 1(11)8.9
4帆875゜805、7(11)cm−’。
’HNMR(CD Cl 3)δ8.45 (s、 I
H)、 7.77 (d、 IH。
H)、 7.77 (d、 IH。
J= 2.9Hz)、 7.64 (d、 LH,J=
5.2Hz)、 7.35 (dd。
5.2Hz)、 7.35 (dd。
IH,J= 2.9 および5.2k)、 6.81
(s、 1ll)。
(s、 1ll)。
6.58 (d、 IH,J= 1.6 Hz)、 6
.54 (s、 LH)、 6.40(d、 IH,J
= 1.6Hz)、 5.97 (d、 28)、 4
.91 (d、LH。
.54 (s、 LH)、 6.40(d、 IH,J
= 1.6Hz)、 5.97 (d、 28)、 4
.91 (d、LH。
J= 3.5Hz)、 4.75 (q、 ill、
J= 5.0Hz)、 4.65(d、 LH,J=7
.5Hz)、 4.61 (d、 IH,J=5.3
fiz)、 4.41 (dd、 LH)、 4.22
(dd、 IH)、 4.16 (dd、 LH)、
3.81(s、 3H)、 3.47 (dd、 1
)1)、 3.56 (dd、 IH)、 3.43(
dd、 LH)、 3.34−3.31 (m、
2H)、 3.26 (dd、 IH。
J= 5.0Hz)、 4.65(d、 LH,J=7
.5Hz)、 4.61 (d、 IH,J=5.3
fiz)、 4.41 (dd、 LH)、 4.22
(dd、 IH)、 4.16 (dd、 LH)、
3.81(s、 3H)、 3.47 (dd、 1
)1)、 3.56 (dd、 IH)、 3.43(
dd、 LH)、 3.34−3.31 (m、
2H)、 3.26 (dd、 IH。
J=5.3および14.0Hz)、 2.94−2.8
8 (m、 LH)、 1.38(a、 :E、
J=5.0 Hz) 。
8 (m、 LH)、 1.38(a、 :E、
J=5.0 Hz) 。
実施例18
3′−デスメトキシ−3’ −C(2−フリル)メチレ
ンコアミノエトポシド(■;A=メチル:Y=R3=
H; R6= 2−フリル)3′−アミノエトポシドV
a(213mg。
ンコアミノエトポシド(■;A=メチル:Y=R3=
H; R6= 2−フリル)3′−アミノエトポシドV
a(213mg。
0、371ミリモル)、無水Mg5O4(2,0g)
、活性4Aモレキユラーシーブ(2,5g)、p)ルエ
ンスルホン酸−水和物(13mg) 、2−フランカル
ボキサルデヒド(3,39g、35.2ミリモル)およ
びCH21J2 (30mf)を用いて実施例19に記
載した操作に従った。室温で72時間後、混合物を実施
例19に記載したように処理して精製すると表題化合物
79.0■(33%)が黄橙色固体として得られた。
、活性4Aモレキユラーシーブ(2,5g)、p)ルエ
ンスルホン酸−水和物(13mg) 、2−フランカル
ボキサルデヒド(3,39g、35.2ミリモル)およ
びCH21J2 (30mf)を用いて実施例19に記
載した操作に従った。室温で72時間後、混合物を実施
例19に記載したように処理して精製すると表題化合物
79.0■(33%)が黄橙色固体として得られた。
IR(KBr) 3440.1775.1630.16
03.1508.148g。
03.1508.148g。
1285、1235.1162.1080.1023.
935.893.765゜705 cm−’。
935.893.765゜705 cm−’。
’HNMR(CD (1! 、)68.30 (s、
18)、 7.57 (d、 LH。
18)、 7.57 (d、 LH。
J= 1.5Hz)、 6.95 (d、 I
H,J= 3.5Hz)、 6.80 (s。
H,J= 3.5Hz)、 6.80 (s。
III)、 6.66 (d、 IH,J=
1.511z)、 6.53 (s、 11()
。
1.511z)、 6.53 (s、 11()
。
6.34 (d、 1)1. J= 1.5
Hz)、 5.97 (d、 211)、
4.89(d、 LH,J= 3.4Hz)、 4
.73 (Q、 LH,J= 5.011z)。
Hz)、 5.97 (d、 211)、
4.89(d、 LH,J= 3.4Hz)、 4
.73 (Q、 LH,J= 5.011z)。
4.65(d、 III、 J=7.5 Hz)
、 4.60 (d、 LH,J=5.3 )
1z)。
、 4.60 (d、 LH,J=5.3 )
1z)。
4.41 (dd、 LH)、 4.23−4.
13 (m、 2H)、 3.83 (s、
311)、 3.75 (dd、 IH)、
3.56 (dd、 IH)、 3.43
(dd。
13 (m、 2H)、 3.83 (s、
311)、 3.75 (dd、 IH)、
3.56 (dd、 IH)、 3.43
(dd。
IH)、 3.34−3.31 (m、 211
)、 3.25 (dd、 IH,J=5.3お
よび14.1Hz)、 2.93−2.88 (m、
IH)、 1.38(d、 3H。
)、 3.25 (dd、 IH,J=5.3お
よび14.1Hz)、 2.93−2.88 (m、
IH)、 1.38(d、 3H。
J=5.0 Hz) 。
実施例19
3′−デスメトキシ−3’−((4−ピリジル)メチレ
ンコアミノエトポシド(■:A=メチル:ヱニV二Jユ
R”=4二爲臼しυい一一一一一一一=3′−アミノエ
トポシドVa(215■。
ンコアミノエトポシド(■:A=メチル:ヱニV二Jユ
R”=4二爲臼しυい一一一一一一一=3′−アミノエ
トポシドVa(215■。
0、375ミリモル)、活性4Aモレキユラーシーブ(
2,1g)および4−ピリジンカルボキサルデヒド(3
,8g、35.5ミリモル)の乾燥CI!、(/!2(
38a+1)中の混合物を室温で7日間かくはんし、次
いで直接ウェル人中性アルミナ6%’を満たした2c1
1カラムの上部に適用した。CH2Cl。
2,1g)および4−ピリジンカルボキサルデヒド(3
,8g、35.5ミリモル)の乾燥CI!、(/!2(
38a+1)中の混合物を室温で7日間かくはんし、次
いで直接ウェル人中性アルミナ6%’を満たした2c1
1カラムの上部に適用した。CH2Cl。
(250IIll)、次いで1:1のC1l□C1z中
のEtOAc (250ml)で溶離して過剰ノアル
テヒドを除き、さらにCIIzC1z中の5〜6%CH
,OHで溶離すると表題化合物114.2■(46%)
が黄橙色固体として得られた、融点198〜204℃(
分解)。
のEtOAc (250ml)で溶離して過剰ノアル
テヒドを除き、さらにCIIzC1z中の5〜6%CH
,OHで溶離すると表題化合物114.2■(46%)
が黄橙色固体として得られた、融点198〜204℃(
分解)。
IR(KBr) 3440. 1775. 1608.
1490. 1388. 1292゜1238.11
65. 1085. 1040.1010.940.7
05 cm−’。
1490. 1388. 1292゜1238.11
65. 1085. 1040.1010.940.7
05 cm−’。
’HNMR(CD C1、)68.72 (d、 2H
,J= 4.5Hz)。
,J= 4.5Hz)。
8.49 (s、 IH)、 7.70 (d、 21
1. J= 4.5 fiz)、 6.82(s、 L
H)、 6.65 (s、 l1l)、 6.63
(d、 IH,J= 1.7Hz)、 6.54 (s
、 IH)、 6.49 (d、 III、 J= 1
.7Hz)。
1. J= 4.5 fiz)、 6.82(s、 L
H)、 6.65 (s、 l1l)、 6.63
(d、 IH,J= 1.7Hz)、 6.54 (s
、 IH)、 6.49 (d、 III、 J= 1
.7Hz)。
5.98 (d、 2H)、 4.92 (d、 IH
,J= 3.5 fiz)、 4.73(d、 IH,
J=5.Ofiz)、 4.66 (d、 LH,J=
7.6 Hz)。
,J= 3.5 fiz)、 4.73(d、 IH,
J=5.Ofiz)、 4.66 (d、 LH,J=
7.6 Hz)。
4.62 (d、 LH,J=5.311z)、 4.
42 (dd、 LH)、 4.25−4.15 (m
、 2H)、 3.82 (s、 311)、 3.7
7 (m、 LH)。
42 (dd、 LH)、 4.25−4.15 (m
、 2H)、 3.82 (s、 311)、 3.7
7 (m、 LH)。
3.56 (dd、 l1l)、 3.44 (dd、
LH)、 3.34−3.20 (m。
LH)、 3.34−3.20 (m。
3H)、 2.91−2.87 (n+、 1tl)、
1.38(d、 311.J=5.0Hz)。
1.38(d、 311.J=5.0Hz)。
実施例20
3′−デスメトキシ−3’−(((4−メトキシ)フェ
ニル〕メチレン〕アミノエトポシド(■;A=メチル;
Y=R’=H;R”=p−メトキシフェニル) 3′−アミノエトポシドVa(260nv。
ニル〕メチレン〕アミノエトポシド(■;A=メチル;
Y=R’=H;R”=p−メトキシフェニル) 3′−アミノエトポシドVa(260nv。
0、453ミリモル)、p−アニスアルデヒド(4,1
g、30.1ミリモル)およびp−)ルエンスルホン酸
−水和物(7,0■)の乾燥CIl□(J2(70mf
)中の溶液を、活性4Aモレキュラーシーブ4.8gを
満たしたソックスレー抽出器を備えたフラスコ中で6時
間還流した。次いで混合物に活性4Aモレキュラーシー
ブ0.31gを加え、室温で13時間か(はんした。反
応混合物を直接ウェル人中性アルミナ20.5 gを満
たしたZ ctsカラムの上部に適用した。CHzCl
z(4(11)〜5(11)ral) 、次いでCI
l、C1,中の2%CH,OHで溶離すると表題化合物
175■(56%)が分析的に純粋な淡黄色固体として
得られた、融点173〜178℃(分解)。
g、30.1ミリモル)およびp−)ルエンスルホン酸
−水和物(7,0■)の乾燥CIl□(J2(70mf
)中の溶液を、活性4Aモレキュラーシーブ4.8gを
満たしたソックスレー抽出器を備えたフラスコ中で6時
間還流した。次いで混合物に活性4Aモレキュラーシー
ブ0.31gを加え、室温で13時間か(はんした。反
応混合物を直接ウェル人中性アルミナ20.5 gを満
たしたZ ctsカラムの上部に適用した。CHzCl
z(4(11)〜5(11)ral) 、次いでCI
l、C1,中の2%CH,OHで溶離すると表題化合物
175■(56%)が分析的に純粋な淡黄色固体として
得られた、融点173〜178℃(分解)。
IR(KBr) 3450. 1775. 1605.
1390. 1260. 1235゜1168. 1
080. 1040. 940. 840. 705
cra−’。
1390. 1260. 1235゜1168. 1
080. 1040. 940. 840. 705
cra−’。
’HNMR(CD Cl ff)δ 8.37 (s
、 IH)、 7.81 (d。
、 IH)、 7.81 (d。
2H)、 6.94 (d、 2H)、 6.
81 (s、 LH)、 6.57 (d。
81 (s、 LH)、 6.57 (d。
LH)、 6.55 (s、 IH)、 6.
41 (d、 LH)、 5.97 (d、
2II)、 4.91 (d、 IH)、
4.73 (q、 IH)、 4.65(d、
1)1)、 4.61 (d、 LH)、
4.41 (dd、 IH)、 4.23− 4
.13(m、 2H)、 3.85 (s、
38)、 3.81 (s、 311)、 3
.74(dd、 IH)、 3.56 (dd、
IH)、 3.43 (dd、 IH)、
3.34−3.31 (m、 21り、 3.
25(dd、 1tl)、 2.94−2.87
(m、 IH)、 1.37(d、 3H)
。
41 (d、 LH)、 5.97 (d、
2II)、 4.91 (d、 IH)、
4.73 (q、 IH)、 4.65(d、
1)1)、 4.61 (d、 LH)、
4.41 (dd、 IH)、 4.23− 4
.13(m、 2H)、 3.85 (s、
38)、 3.81 (s、 311)、 3
.74(dd、 IH)、 3.56 (dd、
IH)、 3.43 (dd、 IH)、
3.34−3.31 (m、 21り、 3.
25(dd、 1tl)、 2.94−2.87
(m、 IH)、 1.37(d、 3H)
。
元素分析二計算値(C+JiJO+3) : C,6
2,51;H,5,39; N、 2.02. 測
定値: C,62,48;H,5,67i N、
2.11゜実施例21 3′−デスメトキシ−3’−(((3,4,5−トリメ
トキシ)フェニル〕メチレン〕アミノエトポシド(■、
A=メチル、Y=R’=H;R’=3゜4.5−ト1メ
トキシフェニル) 3′−アミノエトポシドVa(145■。
2,51;H,5,39; N、 2.02. 測
定値: C,62,48;H,5,67i N、
2.11゜実施例21 3′−デスメトキシ−3’−(((3,4,5−トリメ
トキシ)フェニル〕メチレン〕アミノエトポシド(■、
A=メチル、Y=R’=H;R’=3゜4.5−ト1メ
トキシフェニル) 3′−アミノエトポシドVa(145■。
0、253ミリモル)、3,4.5−)リメトキシベン
ズアルデヒド(829■、4.23ミリモル)、p−ト
ルエンスルホン酸−水和物(2■)および無水Mg5O
aのCHzClz (15ml)中の混合物を室温で
11日間かくはんした。固体を濾過により除き、新cH
zc 12で洗浄した。濾過を減圧で蒸発させ、残留物
をウェル人中性アルミナ(2cmカラム)上でクロマト
グラフを行なった。ヘキサン中の30%EtOAc 、
次いでCIl、CJ、中の3%C1,+OHで溶離する
と表題の化合物155.5llg(82%)が淡黄色固
体として得られた、融点 192〜196℃(分解)。
ズアルデヒド(829■、4.23ミリモル)、p−ト
ルエンスルホン酸−水和物(2■)および無水Mg5O
aのCHzClz (15ml)中の混合物を室温で
11日間かくはんした。固体を濾過により除き、新cH
zc 12で洗浄した。濾過を減圧で蒸発させ、残留物
をウェル人中性アルミナ(2cmカラム)上でクロマト
グラフを行なった。ヘキサン中の30%EtOAc 、
次いでCIl、CJ、中の3%C1,+OHで溶離する
と表題の化合物155.5llg(82%)が淡黄色固
体として得られた、融点 192〜196℃(分解)。
IR(にBr) 3445.1776、15B5.14
90.1460.1380゜1330、 1235.
112B、 1038.1(11)5.940.76
0.7(11)effl −’。
90.1460.1380゜1330、 1235.
112B、 1038.1(11)5.940.76
0.7(11)effl −’。
’HNMR(CD C13)δ8.39 (s、 18
)、 7.11 (s。
)、 7.11 (s。
2H)、 6.81 (s、 IH)、 6.53 (
s、 IH)、 6.53−6.49(+n、 2H
)、 5.97 (d、 2H)、 4.91 (d、
IH)、 4.73(q、 IH)、 4.63
(d、 LH)、 4.59 (d、 LH)、 4.
41(dd、 IH)、 4.24−4.08 (m、
2H)、 3.91 (br s 9)1)。
s、 IH)、 6.53−6.49(+n、 2H
)、 5.97 (d、 2H)、 4.91 (d、
IH)、 4.73(q、 IH)、 4.63
(d、 LH)、 4.59 (d、 LH)、 4.
41(dd、 IH)、 4.24−4.08 (m、
2H)、 3.91 (br s 9)1)。
3.80 (s、 3H)、 3.72 (dd、
18)、 3.55 (dd、 LH)。
18)、 3.55 (dd、 LH)。
3.42 (dd、 III)、 3.32−3
.17 (m、 3H)、 2.94−2.88
(m、 18) 、 1.37(d、 311)
。
.17 (m、 3H)、 2.94−2.88
(m、 18) 、 1.37(d、 311)
。
実施例22
3′−デスメトキシ−3’−(((3−二トロ)フェニ
ル〕メチレン〕アミノエトポシド(■;A−二、(fゴ
ヒ辷Y二R3,−比±工!−釘二丘」づ17止丘JL/
)−3′−アミノエトポシドVa(2(11)w。
ル〕メチレン〕アミノエトポシド(■;A−二、(fゴ
ヒ辷Y二R3,−比±工!−釘二丘」づ17止丘JL/
)−3′−アミノエトポシドVa(2(11)w。
0、349ミリモル)およびm−ニトロベンズアルデヒ
ド(83■、0.55ミリモル)のEtOH(10m1
)中の溶液にp −トルエンスルホン酸−水和物(3■
)を加えた。15分後に生じた沈殿を濾過により除き、
冷CH30Hで洗浄すると黄色結晶性固体20nvが得
られた。濾液を蒸発させ、残留物を結晶化すると表題化
合物150■が黄色固体として得られた(合計収率69
%)。
ド(83■、0.55ミリモル)のEtOH(10m1
)中の溶液にp −トルエンスルホン酸−水和物(3■
)を加えた。15分後に生じた沈殿を濾過により除き、
冷CH30Hで洗浄すると黄色結晶性固体20nvが得
られた。濾液を蒸発させ、残留物を結晶化すると表題化
合物150■が黄色固体として得られた(合計収率69
%)。
IR(KBr) 3445.1775.1605.15
35.1505.1485゜1355、1235.10
95.1075.1040.1(11)5.935.8
90゜870、815.735.680 am−’。
35.1505.1485゜1355、1235.10
95.1075.1040.1(11)5.935.8
90゜870、815.735.680 am−’。
Partial ’HNMR(d6−DMSO)68.
79 (s、 IH)。
79 (s、 IH)。
8.39 (d、 10. J=7.51(z)
、 8.34−8.30 (m、 2H)。
、 8.34−8.30 (m、 2H)。
7.76 (dd、 IH)、 6.99 (
s、 LH)、 6.65 (d、 III、
J=1.3 Hz)、 6.53 (s、
IH)、 6.26(d、 LH,J=1.3H
z)。
s、 LH)、 6.65 (d、 III、
J=1.3 Hz)、 6.53 (s、
IH)、 6.26(d、 LH,J=1.3H
z)。
6.(11) (s、 211)、 5.25−
5.22 (m、 2H)、 4.95 (d
、 IH)、 4.73 (q、 LH)、
4.58 (d、 18)、 4.52 (
d、IH)。
5.22 (m、 2H)、 4.95 (d
、 IH)、 4.73 (q、 LH)、
4.58 (d、 18)、 4.52 (
d、IH)。
4.29−4.26(m、 2H)、 4.07
(bdp 1ll)、 3.72(s、38)。
(bdp 1ll)、 3.72(s、38)。
1.23 (d、 3H,J=511z) 。
実施例23
3′−デスメトキシ−3’−(((N、N−ジメチルア
ミノ〕メチレン〕アミノエトポシド(■;人二V二で2
)」」」j鑞1シ=H)−一一一一一一3′−アミノエ
トポシドVa(0,26g。
ミノ〕メチレン〕アミノエトポシド(■;人二V二で2
)」」」j鑞1シ=H)−一一一一一一3′−アミノエ
トポシドVa(0,26g。
0、454ミリモル)のCHC1x (4m l )
中のN2下に20℃でか(はんした溶液にN、N−ジメ
チルホルムアミドアセクール(80μL0.60ミリモ
ル)を加えた。20分後に薄層クロマトグラフィーは生
成物の存在(TLCrf =0.18 ;CH,C/2
中の10%MeOH)および出発物質(TLCrf −
0,25)のないことを示した。溶媒を高真空で除去し
た。ヘキサン中の80%EtOAc 、次いでEtOA
cを溶離剤として用いてシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィーにかけると淡褐色固体171■が得られ
、それをEtOAc中の10%、次に20%、次に30
%アセトンを用いてシリカゲル上で再びクロマトグラフ
を行なうと灰白色固体85■(30%)が得られた、融
点198〜2(11)℃。
中のN2下に20℃でか(はんした溶液にN、N−ジメ
チルホルムアミドアセクール(80μL0.60ミリモ
ル)を加えた。20分後に薄層クロマトグラフィーは生
成物の存在(TLCrf =0.18 ;CH,C/2
中の10%MeOH)および出発物質(TLCrf −
0,25)のないことを示した。溶媒を高真空で除去し
た。ヘキサン中の80%EtOAc 、次いでEtOA
cを溶離剤として用いてシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィーにかけると淡褐色固体171■が得られ
、それをEtOAc中の10%、次に20%、次に30
%アセトンを用いてシリカゲル上で再びクロマトグラフ
を行なうと灰白色固体85■(30%)が得られた、融
点198〜2(11)℃。
IR(KBr) 3440(b)、 2925.178
0.1645.1615cm−’。
0.1645.1615cm−’。
’HNMR(CD C13)δ7.60 (s、 LH
)、 6.82 (s、IH)。
)、 6.82 (s、IH)。
6.57 (s、 IH)、 6.37 (s、 IH
)、 6.17 (s、 IH)。
)、 6.17 (s、 IH)。
5.99 (d、 J=4.4Hz、 211)、 4
.91 (d、 J=3.4 Hz、III)。
.91 (d、 J=3.4 Hz、III)。
4.76 (q、 J=9.0Hz、 18)、 4.
66 (d、 J=7.2 Hz、IH)。
66 (d、 J=7.2 Hz、IH)。
4.58 (d、 J=4.6Hz、 IH)、 4.
42 (2、 J=9.6 Hz、IH)。
42 (2、 J=9.6 Hz、IH)。
4.22 (2、 J=7.8Hz、2H)、 3.7
5 (s、 3H)、 3.60 (t。
5 (s、 3H)、 3.60 (t。
J=9 Hz、IH)、 3.49−3.21 (m、
5H)、 3.03 (s、 61()。
5H)、 3.03 (s、 61()。
2.95(m、 IH)、 1.41 (d、 J=6
.0 Hz、 311)。
.0 Hz、 311)。
FAB MS m/e (相対強度) 629 (Ml
+” )。
+” )。
実施例24
3′−デスメトキシ−3′−ニトロエトポシドx■・A
=メチル・Y=R3=H) 3′−アミノエトポシドVa(1(11)mg。
=メチル・Y=R3=H) 3′−アミノエトポシドVa(1(11)mg。
0、174ミリモル)のCHzCII z (5m
/l )中の溶液に固体m−CPBA(アルドリッチ(
Aldrich)製、80〜85%、114■、0.5
42ミリモル)を3分間にわたって加え、室温で6時間
かくはんした。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(
75+yl)およびCHzCi!z (75rrR)
で分配させた。
/l )中の溶液に固体m−CPBA(アルドリッチ(
Aldrich)製、80〜85%、114■、0.5
42ミリモル)を3分間にわたって加え、室温で6時間
かくはんした。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(
75+yl)およびCHzCi!z (75rrR)
で分配させた。
次いで水性部分をpH1のリン酸塩緩衝液(70mjり
およびプライン(50mj2)で希釈し、さらにCth
CA!z (20ml)およびEtOAc (1(1
1)mlで抽出した。有機層をブラインで乾燥し、Na
zSOa上で乾燥し、減圧で濃縮した。残留物をCH□
C12中の2〜5%C1,OHを用いてシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフを行なうと純表題化合物83
.7■(82%)が得られた。
およびプライン(50mj2)で希釈し、さらにCth
CA!z (20ml)およびEtOAc (1(1
1)mlで抽出した。有機層をブラインで乾燥し、Na
zSOa上で乾燥し、減圧で濃縮した。残留物をCH□
C12中の2〜5%C1,OHを用いてシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフを行なうと純表題化合物83
.7■(82%)が得られた。
IR(KBr) 3460. 1775. 1630.
1550. 1492. 1455゜1393、13
40.1275.1240.1160.11(11).
1080゜1040、935.890.760.705
cm−’。
1550. 1492. 1455゜1393、13
40.1275.1240.1160.11(11).
1080゜1040、935.890.760.705
cm−’。
’HNMR(CD CJ s)δ7.42 (d、 1
8. J=1.6 Hz )。
8. J=1.6 Hz )。
6.83 (s、 IH)、 6.76 (d、 1)
1. J=1.6Hz )、 6.44(s、LH)、
5.99 (d、 28)、 4.93 (d
、 IH,J=3.211z)。
1. J=1.6Hz )、 6.44(s、LH)、
5.99 (d、 28)、 4.93 (d
、 IH,J=3.211z)。
4.72 (q、 IH,J=5Hz)、 4.6
2 (d、 LH,J=7.6 Hz)。
2 (d、 LH,J=7.6 Hz)。
4.59 (d、 IH,J=5.4Hz)、
4.42 (dd、 LH)、 4.23(dd
、 IH)、 4.15 (dd、 IH)、
3.94 (s、 38)。
4.42 (dd、 LH)、 4.23(dd
、 IH)、 4.15 (dd、 IH)、
3.94 (s、 38)。
3.71 (dd、 IH)、 3.55 (
+w、 LH)、 3.41 (dd、 IH
)。
+w、 LH)、 3.41 (dd、 IH
)。
3.37−3.27 (*、 3H)、 2.8
1−2.73 (m、 IH)、 1.37(d
、 3H,J=5 Hz )。
1−2.73 (m、 IH)、 1.37(d
、 3H,J=5 Hz )。
”CNMR(CD C12) δ 174.6. 1
,19.3. 149.1゜147.6.145.6.
133.2.131.帆(2C’ s)、 128.5
゜121.3. 116.3. 110.2. 109
.2. 102.0. 101.7゜99.7.79.
6.74.4.73.5.73.帆68.0.67.9
゜66.4. 56.7. 43.0. 40.7.
37.3. 20.1゜実施例25 3′−デスメトキシ−3′−ジアゾニウムエトポシドヒ
ドロキシド分子内塩(Xa;A−メチル;Y=H) 3′−アミノエトポシドVa(0,22g。
,19.3. 149.1゜147.6.145.6.
133.2.131.帆(2C’ s)、 128.5
゜121.3. 116.3. 110.2. 109
.2. 102.0. 101.7゜99.7.79.
6.74.4.73.5.73.帆68.0.67.9
゜66.4. 56.7. 43.0. 40.7.
37.3. 20.1゜実施例25 3′−デスメトキシ−3′−ジアゾニウムエトポシドヒ
ドロキシド分子内塩(Xa;A−メチル;Y=H) 3′−アミノエトポシドVa(0,22g。
0、384ミリモル)の乾燥THF (17m6)中の
0℃でN、下にかくはんした溶液に氷酢酸(3,0mj
!、26.2ミリモル)、次いでNaN0z (0,
15g、2.17ミリモル)を加えた。反応混合物を0
℃で3.4時間かくはんし、CHzC/!z 150
mnに注加した。暗赤色有機層を水性NaHCO31(
11)m lで洗浄した。有機層を合せて飽和NaHC
Oz 1(11) m m!で洗浄し、Mg5O,上で
乾燥し、減圧で濃縮すると帯赤橙色固体0.177g(
79%)が得られた、融点150℃で徐々に分解。
0℃でN、下にかくはんした溶液に氷酢酸(3,0mj
!、26.2ミリモル)、次いでNaN0z (0,
15g、2.17ミリモル)を加えた。反応混合物を0
℃で3.4時間かくはんし、CHzC/!z 150
mnに注加した。暗赤色有機層を水性NaHCO31(
11)m lで洗浄した。有機層を合せて飽和NaHC
Oz 1(11) m m!で洗浄し、Mg5O,上で
乾燥し、減圧で濃縮すると帯赤橙色固体0.177g(
79%)が得られた、融点150℃で徐々に分解。
IR(にBr) 3440 (b)、 2930.21
60.2120.1779e1m −’。
60.2120.1779e1m −’。
’HNMR(CD C13)δ6.78 (s+ IH
)、 6.73 (s、1)1)。
)、 6.73 (s、1)1)。
6.52 (s、 LH)、 5.97 (d、 J=
8.311z、 2H)、 5.82(s、 l1l)
、 4.86 (d、 J=2.2 Hz、 1)1)
、 4.72 (m、1tl)。
8.311z、 2H)、 5.82(s、 l1l)
、 4.86 (d、 J=2.2 Hz、 1)1)
、 4.72 (m、1tl)。
4.54 (d、 J=7.6Hz、 18)、 4.
43 (2、 J=9.(10)lz、 IH)。
43 (2、 J=9.(10)lz、 IH)。
4.35 (d、 J=5.1Hz、 18)、 4.
26 (2、 J=8.3 tlz、 III)。
26 (2、 J=8.3 tlz、 III)。
4.14 (m+LH)、3.71 (s、 3H)、
3.55 (2、 J=9.711z。
3.55 (2、 J=9.711z。
II)、 3.40 (2、 J=8.1 Hz、 1
8)、 3.3 (bm、 4H)。
8)、 3.3 (bm、 4H)。
3.02 (m、LH)、 1.35 (d、 J=4
.911z、 311)。
.911z、 311)。
実施例26
3′−デスメトキシ−3′−アジドエトポシド(XI;
A=メチル、Y=R3=H) 3′−アミノエトポシドVa(210■。
A=メチル、Y=R3=H) 3′−アミノエトポシドVa(210■。
0.366ミリモル)の乾燥THF (10mjり中の
N2下に0℃に冷却した溶液に氷酢酸(2mj2)、次
いで固体亜硝酸ナトリウム(149■、2.16ミリモ
ル)を加えた。混合物を0℃で2時間および室温で1時
間かくはんした。次にアジ化ナトリウム(110+n+
r、 1.69ミリモル)のHzO(1ml)中の溶
液を加え、15分後にさらに固体アジ化ナトリウム2(
11)■を加えた。混合物を室温で30分間かくはんし
、次いでC)12C1,(1(11)渭1)、飽和水性
炭酸水素ナトリウム(30mりおよび11□0(1(1
1)mj2)で分配させた。水性部分をさらにCH2C
1t (2X 40 ral) で抽出し、有機部
分を合せてHzO(65111)およびブライン(75
ml)で洗浄し、Na、SO,上で乾燥した。回転乾燥
し、次いでCH2C12、次にCH2Cl z中の2%
C1l。
N2下に0℃に冷却した溶液に氷酢酸(2mj2)、次
いで固体亜硝酸ナトリウム(149■、2.16ミリモ
ル)を加えた。混合物を0℃で2時間および室温で1時
間かくはんした。次にアジ化ナトリウム(110+n+
r、 1.69ミリモル)のHzO(1ml)中の溶
液を加え、15分後にさらに固体アジ化ナトリウム2(
11)■を加えた。混合物を室温で30分間かくはんし
、次いでC)12C1,(1(11)渭1)、飽和水性
炭酸水素ナトリウム(30mりおよび11□0(1(1
1)mj2)で分配させた。水性部分をさらにCH2C
1t (2X 40 ral) で抽出し、有機部
分を合せてHzO(65111)およびブライン(75
ml)で洗浄し、Na、SO,上で乾燥した。回転乾燥
し、次いでCH2C12、次にCH2Cl z中の2%
C1l。
OHを溶離剤として用いてE、メルク230〜4(11
)メツシユシリカゲル(0,45g)上でクロマトグラ
フを行なうと純表題化合物210■(96%)が金黄色
固体として得られた。
)メツシユシリカゲル(0,45g)上でクロマトグラ
フを行なうと純表題化合物210■(96%)が金黄色
固体として得られた。
IR(KBr) 3460. 2120. 1775
. 1612. 1510. 1490゜1240、
1165. 1080. 1045. 1(11)6.
935.7(11)CJ1−’。
. 1612. 1510. 1490゜1240、
1165. 1080. 1045. 1(11)6.
935.7(11)CJ1−’。
’HNMR(CD C13)δ 6.80 (d、
LH)、 6.79 (s、LH)。
LH)、 6.79 (s、LH)。
6.48 (s、IH)、 5.99 (ABq
、 2H)、 5.79 (d、 LH,J=
1.6 Hz)、 4.88 (d、 IH,J
=3.5 )1z)、4.73 (q、 1)1゜J
=5 Hz)、 4.62 (d、 III、
J=7.5 Hz)、 4.54 (d、111
゜J=5.3 Hz)、 4.38 (dd、
IH)、 4.23−4.15 (m、2H)。
、 2H)、 5.79 (d、 LH,J=
1.6 Hz)、 4.88 (d、 IH,J
=3.5 )1z)、4.73 (q、 1)1゜J
=5 Hz)、 4.62 (d、 III、
J=7.5 Hz)、 4.54 (d、111
゜J=5.3 Hz)、 4.38 (dd、
IH)、 4.23−4.15 (m、2H)。
3.85 (s、 3H)、 3.74 (m
、 IH)、 3.56 (m、 18)。
、 IH)、 3.56 (m、 18)。
3.41 (dd、 III )、 3.33−
3.30 (m、211)、 3.24 (dd
。
3.30 (m、211)、 3.24 (dd
。
1)1 )+ 2.89−2.83 (a+、
1)1)、 1.37 (d、 38. J=
5 )1z) 。
1)1)、 1.37 (d、 38. J=
5 )1z) 。
実施例27
エトポシドベンゾオキサゾール誘導体(■、A=メチル
、y=p+4 =H) 3′−アミノエトポシドVa(240■。
、y=p+4 =H) 3′−アミノエトポシドVa(240■。
0、419ミリモル)の9 : I C)1.cI!!
/ CHtOH中の溶液にオルトギ酸トリメチル(1
mjりおよび60%過塩素酸1〜2滴を加えた。混合物
を室温で18時間かくはんし、その後溶媒を減圧で除去
し、残留物を調製用シリカゲルクロマトグラフィ””
(9: I CHICl z / CHtOH)により
精製すると表題化合物80■(33%)が無色固体とし
て得られた。
/ CHtOH中の溶液にオルトギ酸トリメチル(1
mjりおよび60%過塩素酸1〜2滴を加えた。混合物
を室温で18時間かくはんし、その後溶媒を減圧で除去
し、残留物を調製用シリカゲルクロマトグラフィ””
(9: I CHICl z / CHtOH)により
精製すると表題化合物80■(33%)が無色固体とし
て得られた。
’II NMR(CD C13)δ7.97 (s、
IH)、 7.18 (br S。
IH)、 7.18 (br S。
LH)、 6.81 (s、IH)、 6.52 (b
r s、 28)、 5.97 (m。
r s、 28)、 5.97 (m。
211)、 4.90 (d、 2H,J=3.4 H
z)、 4.75−4.71 (m、211)。
z)、 4.75−4.71 (m、211)。
4.64 (d、 18. J=7.5Hz)、 4.
41 (dd、 18 )+ 4.20−4.15 (
m、2H)、 4.02 (s、 3fD、 3.76
−3.72 (m、LH)+3.58−3.54 (m
、 LH)、 3.45−3.41 (m、 IH)、
3.37−3.32 (m、 3H)、 2.95−
2.90 (m、 IH)、 1.37 (d、 38
゜、b511z)。
41 (dd、 18 )+ 4.20−4.15 (
m、2H)、 4.02 (s、 3fD、 3.76
−3.72 (m、LH)+3.58−3.54 (m
、 LH)、 3.45−3.41 (m、 IH)、
3.37−3.32 (m、 3H)、 2.95−
2.90 (m、 IH)、 1.37 (d、 38
゜、b511z)。
実施例28
5′−デスメトキシ−5′−アセチルアミノエトポシド
3’、4’−オルトキノン(XIV;A=メ±火士し一
ニヱ皇±土上ヱニ且し−−−−−−−3′−ア七トアミ
ドエトボシド(0,150g。
3’、4’−オルトキノン(XIV;A=メ±火士し一
ニヱ皇±土上ヱニ且し−−−−−−−3′−ア七トアミ
ドエトボシド(0,150g。
0、244ミリモル)の乾燥THF10n+1中の2℃
でNZ下にかくはんした溶液に酢酸(1,5mff1゜
26.2ミリモル)、次いで亜硝酸ナトリウム(34■
、0.49ミリモル)を加えた。透明溶液が徐々に赤色
にかわり、反応が進むにつれて徐々に暗色になった。反
応混合物を2℃で3.5時間かくはんし、EtgO中の
50%EtOAc 1(11) mlに注加し、飽和水
性炭酸水素ナトリウム50r@12部および飽和水性プ
ライン50m11部で洗浄した。有機層をMg5Oa上
で乾燥し、減圧で濃縮し、cuzc 1 !中の5%M
e(10)Iを溶離剤として用いてシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフを行なうと暗赤色固体91■(6
2%)が得られた、融点245〜250℃、T L C
rf CCHzCHz中の5%MeO)l )。
でNZ下にかくはんした溶液に酢酸(1,5mff1゜
26.2ミリモル)、次いで亜硝酸ナトリウム(34■
、0.49ミリモル)を加えた。透明溶液が徐々に赤色
にかわり、反応が進むにつれて徐々に暗色になった。反
応混合物を2℃で3.5時間かくはんし、EtgO中の
50%EtOAc 1(11) mlに注加し、飽和水
性炭酸水素ナトリウム50r@12部および飽和水性プ
ライン50m11部で洗浄した。有機層をMg5Oa上
で乾燥し、減圧で濃縮し、cuzc 1 !中の5%M
e(10)Iを溶離剤として用いてシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフを行なうと暗赤色固体91■(6
2%)が得られた、融点245〜250℃、T L C
rf CCHzCHz中の5%MeO)l )。
IR(KBr) 3450 (b)、 2925.17
?9.1669. cs−’。
?9.1669. cs−’。
’HNMR(CD C12)δ7,7B (m、 2H
)、 6.77 (s、LH)。
)、 6.77 (s、LH)。
6.56 (s、 IH)、 5.99 (m、 2M
)、 5.70 (s+ l1l)。
)、 5.70 (s+ l1l)。
4.89 (d、 J=3.24 )1z、 18)、
4.74 (Q、 J=5.1 fiz。
4.74 (Q、 J=5.1 fiz。
IH)、 4.56 (d、 J=7.8 fiz、
18)、 4.45 (2、 J=3.21(z、 L
H)、 4.34 (2、 J=7.5 Fiz、 1
8)、 4.26 (d、 J=6.3 Hz、 IH
)、 4.16 (dd、 J=5.4.2.1 t(
z、 IH)。
18)、 4.45 (2、 J=3.21(z、 L
H)、 4.34 (2、 J=7.5 Fiz、 1
8)、 4.26 (d、 J=6.3 Hz、 IH
)、 4.16 (dd、 J=5.4.2.1 t(
z、 IH)。
3.10 (2、 J=8.511z、 IH)、 3
.57 (m、 LH)、 3.42(2、 J=1
1.8Hz、 2H)、 3.34−3.29 (m、
2H)、 2.89(m、 LH)、 2.75
(bs、 LH)、 2.50 (bs、 l1l)、
1.37(d、 J=4.9 Hz、 3H)。
.57 (m、 LH)、 3.42(2、 J=1
1.8Hz、 2H)、 3.34−3.29 (m、
2H)、 2.89(m、 LH)、 2.75
(bs、 LH)、 2.50 (bs、 l1l)、
1.37(d、 J=4.9 Hz、 3H)。
実施例29
5′デスメトキシ−5’−(((2−クロロエチル)ア
ミノ〕カルボニル〕アミンエトポシド3′。
ミノ〕カルボニル〕アミンエトポシド3′。
4′−オルトーキ/ 7 (XIV ; A=メチル;
R”=2− (クロロエチル)アミノコカルボニル)実
施例28に記載した一般操作に従い、3′−アセチルア
ミノエトポシドの代りに実施例10の生成物を用いると
表題化合物が得られた、融点195〜197℃(分解)
。
R”=2− (クロロエチル)アミノコカルボニル)実
施例28に記載した一般操作に従い、3′−アセチルア
ミノエトポシドの代りに実施例10の生成物を用いると
表題化合物が得られた、融点195〜197℃(分解)
。
IR(KBr) 34(11) (b)、 2940.
1780 cll−’。
1780 cll−’。
’HNMR(CD C13)68.62 (s、 IH
)、 7.53 (s、IH)。
)、 7.53 (s、IH)。
7.43 (s、、 18)、 7.28 (b2、
J=7.2 Hz、 IH)、 6.83(s、 IH
)、 6.61 (s、 LH)、 5.98 (b
s、 2H)、 5.59(s、 LH)、 4.95
(d、 J=3.1)1z、 1)1)、 4.79
(m、 2tl)。
J=7.2 Hz、 IH)、 6.83(s、 IH
)、 6.61 (s、 LH)、 5.98 (b
s、 2H)、 5.59(s、 LH)、 4.95
(d、 J=3.1)1z、 1)1)、 4.79
(m、 2tl)。
4.58−4.30 (m、 3H)、 4.28−4
.13 (m、 2H)、 3.80−3.60 (t
ow、 7H)、 3.60−3.25 (bm、 3
H)、 2.98 (R1゜1B)、 1.41 (
d、 J=5.1Hz、 3H)。
.13 (m、 2H)、 3.80−3.60 (t
ow、 7H)、 3.60−3.25 (bm、 3
H)、 2.98 (R1゜1B)、 1.41 (
d、 J=5.1Hz、 3H)。
FAB MS m/e (相対強度> 665 (MH
”)。
”)。
実施例30
5′−デスメトキシ−5’−(((2,2,2−トリク
ロロエチル)オキシ〕カルボニル〕アミノエトポシド3
’、4’−オルト−キノン(XrV;A=メチル;R”
=2.2.2− ((トリクロロエチル)オキシ〕カ
ルボニル 実施例28に記載した一般操作に従い、3′−アセチル
アミノエトポシドの代りに実施例9の生成物を用いると
表題化合物が得られた。
ロロエチル)オキシ〕カルボニル〕アミノエトポシド3
’、4’−オルト−キノン(XrV;A=メチル;R”
=2.2.2− ((トリクロロエチル)オキシ〕カ
ルボニル 実施例28に記載した一般操作に従い、3′−アセチル
アミノエトポシドの代りに実施例9の生成物を用いると
表題化合物が得られた。
実施例31〜33
実施例28に記載した一般操作に従い、3′アセチルア
ミノエトポシドの代りに、Rが下記に示されるエトポシ
ド反応物化合物Aを用いると相当するオルト−キノン誘
導体が得られる。
ミノエトポシドの代りに、Rが下記に示されるエトポシ
ド反応物化合物Aを用いると相当するオルト−キノン誘
導体が得られる。
実施例 エトポシド反応物
31 R=H(実施例6)
32 R=CF、 (実施例8)33
R=−NHCHzPh (実施例11)実施例
34 3′−デスメトキシ−5′−デメチル−3′−アセチル
アミノエトポシド(XV;A=メチル;Y二旦ユを土1
1」」ゾ仁−−−−−−−−−−−−無水酢酸65.4
μN(0,69ミリモル)および、CHzCj!z
10 ml中の3′−アミノエトポシド■a 0.38
g (0,66ミリモル)を用いて実施例7の操作に
従った。MgSO4上の乾燥および減圧濃縮後に得られ
た生成物を無水THF10mlに溶解し、実施例30に
記載した操作に従い酢酸1.5 m 1(26,2ミリ
モル)、次いで亜硝酸ナトリウム0.182 g (2
,62ミリモルと反応させた。フランシュクロマトグラ
フィー後に得られた暗赤色固体をEtO^c1(11)
mlに溶解した。飽和水性メタ重亜硫酸ナトリウム(6
0ml)を加え、混合物を暗赤色が消えるまで振りまぜ
る(1分未満)とかすかなピンク色の有機層が残り、そ
れをMg5O。
R=−NHCHzPh (実施例11)実施例
34 3′−デスメトキシ−5′−デメチル−3′−アセチル
アミノエトポシド(XV;A=メチル;Y二旦ユを土1
1」」ゾ仁−−−−−−−−−−−−無水酢酸65.4
μN(0,69ミリモル)および、CHzCj!z
10 ml中の3′−アミノエトポシド■a 0.38
g (0,66ミリモル)を用いて実施例7の操作に
従った。MgSO4上の乾燥および減圧濃縮後に得られ
た生成物を無水THF10mlに溶解し、実施例30に
記載した操作に従い酢酸1.5 m 1(26,2ミリ
モル)、次いで亜硝酸ナトリウム0.182 g (2
,62ミリモルと反応させた。フランシュクロマトグラ
フィー後に得られた暗赤色固体をEtO^c1(11)
mlに溶解した。飽和水性メタ重亜硫酸ナトリウム(6
0ml)を加え、混合物を暗赤色が消えるまで振りまぜ
る(1分未満)とかすかなピンク色の有機層が残り、そ
れをMg5O。
上で乾燥し、減圧で濃縮した。cozc*g中の4%M
eOHを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィーにかけると生成物73mJ(18%)が黄褐色固
体として得られた、融点210〜220℃(分解)。
eOHを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィーにかけると生成物73mJ(18%)が黄褐色固
体として得られた、融点210〜220℃(分解)。
IR(KBr) 3440 (b)、 2945.17
75 ell−’。
75 ell−’。
’HNMR(CD C13)δ9.49 (bs、 2
H)、 6.97 (bs、LH)、 6.84 (s
、 LH)、 6.61 (d、 J=2.0Hz、
1tl)。
H)、 6.97 (bs、LH)、 6.84 (s
、 LH)、 6.61 (d、 J=2.0Hz、
1tl)。
6.46 (s、 LH)、 6.20 (d、 J=
2.0Ilz、 IH)、 5.95 (s。
2.0Ilz、 IH)、 5.95 (s。
2H)、 4.94 (d、 J=3.6 Hz、 1
8)、 4.75 (q、 J=5.2Hz、 LH)
、 4.55−4.39 (m、 3H)、 4.30
−4.16 (m、 2H)、 3.61 (m、 2
H)、 3.43−3.29 (…、 48)、 2
.98(bm、 18)、 2.19 (s、 38)
、 1.38 (d、 J=4.8Hz、31()。
8)、 4.75 (q、 J=5.2Hz、 LH)
、 4.55−4.39 (m、 3H)、 4.30
−4.16 (m、 2H)、 3.61 (m、 2
H)、 3.43−3.29 (…、 48)、 2
.98(bm、 18)、 2.19 (s、 38)
、 1.38 (d、 J=4.8Hz、31()。
FAB MS (m/e) 602 (MHつ。
実施例35〜38
OH0
実施例34に記載したメタ重亜硫酸ナトリウムを用いる
還元を次のオルトキノンに通用すると相当するヒドロキ
ノン力く得られる。
還元を次のオルトキノンに通用すると相当するヒドロキ
ノン力く得られる。
実施例 R
35NHClhCll□C7!(実施例29)36
H(実施例31) 38 −NHCHzPh (実施例33
)実施例39 3′−デスメトキシ−5′−デメチル−3′−((((
2,2,2−トリクロロ)エチル]オキシ〕カルボニル
〕アミノエトポシド(XV;A=メチル1Y=H1”
= ((2,2,2−)リクロロ)エチル オキシ カ
ルボニル) エトポシド5′−トリクロロエチルカルバメート(実施
例11の生成物、0.354 g、0.473ミリモル
)および酢酸(3鋼l)のTHF (10−1)中の2
℃でNt下にかくはんした溶液に亜硝酸ナトリウム(0
,2(11)g、 2.90ミリモル)を加えた0反
応混合物を3時間かくはんし、赤色溶液を飽和水性Na
HCOs (80tal)に注加し、EtOAc80+
j!で、次いでEtOAc 25 ml 2部で抽出し
た。有機層を合せて水性NaC1(50mlりで洗浄し
、Na1SO,上で乾燥し、減圧で′a縮すると赤色固
体が得られ、それをTHF7sj!に溶解した。
H(実施例31) 38 −NHCHzPh (実施例33
)実施例39 3′−デスメトキシ−5′−デメチル−3′−((((
2,2,2−トリクロロ)エチル]オキシ〕カルボニル
〕アミノエトポシド(XV;A=メチル1Y=H1”
= ((2,2,2−)リクロロ)エチル オキシ カ
ルボニル) エトポシド5′−トリクロロエチルカルバメート(実施
例11の生成物、0.354 g、0.473ミリモル
)および酢酸(3鋼l)のTHF (10−1)中の2
℃でNt下にかくはんした溶液に亜硝酸ナトリウム(0
,2(11)g、 2.90ミリモル)を加えた0反
応混合物を3時間かくはんし、赤色溶液を飽和水性Na
HCOs (80tal)に注加し、EtOAc80+
j!で、次いでEtOAc 25 ml 2部で抽出し
た。有機層を合せて水性NaC1(50mlりで洗浄し
、Na1SO,上で乾燥し、減圧で′a縮すると赤色固
体が得られ、それをTHF7sj!に溶解した。
H,O(1mJ)および氷酢酸(1鋼l)を加えた。
反応混合物を氷水浴中で冷却し、それに活性亜鉛(0,
20g、 3.06ミリモル)を加えた。反応混合物
を水浴からとり出した。赤色は速やかに褪色し、15分
後に反応混合物を水に注加し、EtOAcで3回抽出し
た。有機層をMg5O,上で乾燥し、CHtCl i中
の5%MeOHを溶離剤として用いてシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製すると灰白色固
体0.2052g(58%)が得られた、融点 IR(KBr) 3440.2930.1772 (b
)、 1623 cs−’。
20g、 3.06ミリモル)を加えた。反応混合物
を水浴からとり出した。赤色は速やかに褪色し、15分
後に反応混合物を水に注加し、EtOAcで3回抽出し
た。有機層をMg5O,上で乾燥し、CHtCl i中
の5%MeOHを溶離剤として用いてシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製すると灰白色固
体0.2052g(58%)が得られた、融点 IR(KBr) 3440.2930.1772 (b
)、 1623 cs−’。
’HNMR(CD Cj! 3)δ8.12 (bs、
LH)、 7.79 (bs、1H)、 7.64
(bs、 IH)、 6.73 (s、 I
H)、 6.64 (s、 IH)。
LH)、 7.79 (bs、1H)、 7.64
(bs、 IH)、 6.73 (s、 I
H)、 6.64 (s、 IH)。
6.26 (s、 IH)、 6.24 (s、 LH
)、 5.73 (m、 2H)。
)、 5.73 (m、 2H)。
4.75 (d、 J=3.4Hz、 IH)、
4.76−4.43 (m、 4H)。
4.76−4.43 (m、 4H)。
4.31(d、 J=7.5 )1z、 LH)
、 4.24−4.15 (m、 2 H)。
、 4.24−4.15 (m、 2 H)。
4.02−3.95 (m、 2H)、 3.4
3−3.33 (m、 2 H)、 3.20−
3.05 (m、 4H)、 2.86−2.7
8 (m、 IH)、 1.16(d、 J=
5.0七、3H)。
3−3.33 (m、 2 H)、 3.20−
3.05 (m、 4H)、 2.86−2.7
8 (m、 IH)、 1.16(d、 J=
5.0七、3H)。
MS (FAB) (m/e) 734 (M+
H)” 。
H)” 。
実施例40
3′−デスメトキシ−5′−デメチル−3′−アミノエ
トポシド(XVI : A=メチル;Y=H)エトポシ
ドジヒドロキシトリクロロエチルカルバメート (0,
265g、 0.273ミリモル)のTHF5d、t
+2oO,5dおよび氷酢酸0.3 rd!中の室温で
かくはんした溶液を活性亜鉛末(0,40g、6.11
ミIJモル)を加えた。反応容器を音波処理器中に90
分間懸吊したTLC分析(CH,Ci’。
トポシド(XVI : A=メチル;Y=H)エトポシ
ドジヒドロキシトリクロロエチルカルバメート (0,
265g、 0.273ミリモル)のTHF5d、t
+2oO,5dおよび氷酢酸0.3 rd!中の室温で
かくはんした溶液を活性亜鉛末(0,40g、6.11
ミIJモル)を加えた。反応容器を音波処理器中に90
分間懸吊したTLC分析(CH,Ci’。
中の5%!JeO)1. シリカゲル上)は出発物質
より低いrfの生成物の形成を示した。反応混合物を水
に注加し、BtOAcで4回抽出した。有機抽出物を合
せてNa!SO,上で乾燥し、濃縮し、CHICffi
、中の5%MeOHを溶離剤として用いてシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると暗
灰色金属様固体29■(19%)が得られた、融点IR
(KBr) 3434.2923.1767、1734
.1486 c+a−’。
より低いrfの生成物の形成を示した。反応混合物を水
に注加し、BtOAcで4回抽出した。有機抽出物を合
せてNa!SO,上で乾燥し、濃縮し、CHICffi
、中の5%MeOHを溶離剤として用いてシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると暗
灰色金属様固体29■(19%)が得られた、融点IR
(KBr) 3434.2923.1767、1734
.1486 c+a−’。
’II NMR(CD Cl s/DMSO) δ7
.75 (bs、 IIIL 6.61(s、 1)1
)、 6.26 (s、 IH)、 5.76 (s、
18)、 5.71 (m。
.75 (bs、 IIIL 6.61(s、 1)1
)、 6.26 (s、 IH)、 5.76 (s、
18)、 5.71 (m。
2tl)、 5.67 (s、 IH)、 4.70
(d、 J=3.2 !Iz、 LH)。
(d、 J=3.2 !Iz、 LH)。
4.53 (m、 LH)、 4.45 (bs、 L
H)、 4.28(d、 J=7.711z。
H)、 4.28(d、 J=7.711z。
IH)、 4.22−4.13 (m、 2 H)、
3.996 (m、 211)、 3.50(bm、
1 )1)、 3.34 (m、 2)1)、 3.1
5−3.0 (m、 3B)。
3.996 (m、 211)、 3.50(bm、
1 )1)、 3.34 (m、 2)1)、 3.1
5−3.0 (m、 3B)。
2.80−2.75 (m、 IH)、 1.15 (
d、 J=4.9 Hz、 31り。
d、 J=4.9 Hz、 31り。
MS (FAB) s+/e 560 (M+H)”。
実施例41
3′−デスメトキシ−3′−メチルトリアゼニルエトポ
ジ” XI[[A=R’=メチル;X=R3=H)C
IICI !中の実施例9の生成物をピリジン、次いで
2−トリメチルシリルエトキシメチルクロリドで処理す
るとシリルエトキシメチルアセクールフェノール保護誘
導体が得られる。フェノール保護化合物のT HF /
H!0 / ACOH中の溶液に活性亜鉛末を加える
。得られた3′アミノ生成物をHCI/NaN0□でジ
アゾ化する。ジアゾニウム化合物をメチルアミンと反応
させ、次にSEMエーテル保護基をBuaNFを用いて
除去すると表題化合物が得られる。
ジ” XI[[A=R’=メチル;X=R3=H)C
IICI !中の実施例9の生成物をピリジン、次いで
2−トリメチルシリルエトキシメチルクロリドで処理す
るとシリルエトキシメチルアセクールフェノール保護誘
導体が得られる。フェノール保護化合物のT HF /
H!0 / ACOH中の溶液に活性亜鉛末を加える
。得られた3′アミノ生成物をHCI/NaN0□でジ
アゾ化する。ジアゾニウム化合物をメチルアミンと反応
させ、次にSEMエーテル保護基をBuaNFを用いて
除去すると表題化合物が得られる。
実施例42
3′−デスメトキシ−3′−アミノエトポシドオル −
キノン(XIX;A+メチル;Y=H)実施例26に記
載した一般操作に従い実施例40の生成物をジアゾ化し
、次いでアジ化ナトリウムで処理する。生ずるアジドを
クロロホルム中で還流すると表題化合物が得られる。
キノン(XIX;A+メチル;Y=H)実施例26に記
載した一般操作に従い実施例40の生成物をジアゾ化し
、次いでアジ化ナトリウムで処理する。生ずるアジドを
クロロホルム中で還流すると表題化合物が得られる。
Claims (60)
- (1)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物、たゞし、式中、 YはHであり、Aは(C_1_〜_1_0)アルキル;
(C_2_〜_2_0)をアルケニル;(C_5_〜_
6)シクロアルキル;2−フリル;2−チエニル;アリ
ール、アラルキルおよびアラルケニル(前記芳香族環は
それぞれ非置換であるかあるいはハロ、 (C_1_〜_8)アルキル、(C_1_〜_8)アル
コキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノから選ばれる
1個またはそれ以上の基で置換されていることができる
)からなる群から選ばれ;あるいは AおよびYはそれぞれ(C_1_〜_6)アルキルであ
り;あるいは AおよびY並びにそれらが結合してきる炭素が結合して
C_5_〜_6シクロアルキル基を形成し;Bは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼および▲数式、化学式、表等があります
▼ 〔式中、 R^1は(C_1_〜_1_0)アルキル、(C_4_
〜_7)シクロアルキル、(C_2_〜_1_0)アル
ケニル、(C_2_〜_1_0アルキニル(前記基はそ
れぞれ非置換であるかあるいは1個またはそれ以上のZ
で置換されていることができる);アリール、ヘテロア
リール、アラルキルまたはヘテロアラルキル(前記基の
環部分は非置換であるかあるいは(C_1_〜_5)ア
ルキルおよびZから選ばれる1個またはそれ以上の基で
置換されていることができる)であり;前記Zはハロ、
(C_1_〜_5)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシおよびメルカプトから選ばれる; R^2はHまたはメチルであり; R^1^1はH、▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼(式中、R^
1^0は非置換あるいは1個またはそれ以上のZで置換
された (C_1_〜_1_0)アルキル、あるいはアリール(
C_1_〜_5)アルキルである)であり; R^3はHまたはフェノール保護基であり;R^4およ
びR^5はそれぞれ独立にR^1^1またはR^1であ
り;あるいは R^4がHであり、R^5がスルホニル;あるいは▲数
式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
表等があります▼ (式中、R^1^2はHまたは(C_1_〜_6)アル
キルであり;R^1^3はH、R^1または−S−R^
1である)であり;あるいは R^3、R^4およびR^5が一緒に−CR^1^4=
(式中、R^1^4はHまたは(C_1_〜_5)アル
キルである)であり;あるいは NR^4R^5はニトロ、アジド;またはN_2^■X
^■であってR^3がHではなく、式中のX^■はアニ
オン基であり;あるいは NR^4R^5はN=CHR^6、N=CHNR^7R
^8、N=NNHR^9(式中、R^6はR^1に対し
て示したとおりであり;R^7およびR^8は各独立に
Hまたは(C_1_〜_6)アルキルであり;R^9は
(C_1_〜_8)アルキルである)であり;あるいは R^3およびNR^4R^5は一緒にジアゾニウムヒド
ロキシド分子内塩を表わす〕 からなる群から選ばれる。 - (2)Bが ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は(C_1_〜_1_0)アルキル、フ
ェニル(C_1_〜_1_0)アルキルまたは(C_1
_〜_1_0)アルキルであり、芳香族環はZおよびC
_1_〜_6アルキルから選ばれる1個またはそれ以上
の基で置換されている〕 である、請求項(1)記載の化合物。 - (3)YがHであり、Aがメチルまたは2−チエニルで
ある、請求項(2)記載の化合物。 - (4)Aがメチルである、請求項(3)記載の化合物。
- (5)R^1が(C_1_〜_5)アルキルである、請
求項(4)記載の化合物。 - (6)R^1がメチルである、請求項(5)記載の化合
物。 - (7)R^1がフェニルメチルである、請求項(4)記
載の化合物。 - (8)Bが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 R^2はHまたはメチルであり; R^3はHまたはフェノール保護基であり;R^4はH
であり、R^5がスルホニル;またはR^1^1;また
は(C_1_〜_1_0)アルキル;あるいは▲数式、
化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
があります▼ (式中、R^1^2はHであり;R^1^3はH、(C
_1_〜_1_0)アルキルまたは−S−R^1である
) であり;あるいは R^4、R^5はそれぞれ(C_1_〜_1_0)アル
キルであり;あるいは R^3、R^4およびR^5は一緒に−CR^1^4=
(式中、R^1^4はHまたは(C_1_〜_5)アル
キルである)であり;あるいは NR^4R^5がニトロ、アジド;またはN_2^■X
^■であってR^3が水素ではなく、X^■はアニオン
基であり;あるいは NR^4R^5はN=CHR^6、N=CHNR^7R
^8、N=NNHR^9(式中、R^6はアリール、ヘ
テロアリールであり、各基の環部分は非置換あるいはZ
および(C_1_〜_8)アルキルから選ばれる1個ま
たはそれ以上の基で置換されていることができ;R^7
およびR^8は各独立にHまたは(C_1_〜_8)ア
ルキルであり;R^3は(C_1_〜_8)アルキルで
ある)であり;あるいは R^3およびNR^4R^5ジアゾニウムヒドロキシド
分子内塩を表わす〕 である、請求項(1)記載の化合物。 - (9)YがHであり、Aがメチルまたは2−チエニルで
ある、請求項(8)記載の化合物。 - (10)Aがメチルである、請求項(9)記載の化合物
。 - (11)R^2がメチルであり;R^3およびR^4が
それぞれHである、請求項(10)記載の化合物。 - (12)R^5がR^1^1である、請求項(11)記
載の化合物。 - (13)R^5がHである、請求項(12)記載の化合
物。 - (14)R^5がホルミルである、請求項(12)記載
の化合物。 - (15)R^5がアセチルである、請求項(12)記載
の化合物。 - (16)R^5がトリフルオロアセチルである、請求項
(12)記載の化合物。 - (17)R^5が2,2,2−トリクロロエトキシカル
ボニルである、請求項(12)記載の化合物。 - (18)R^5が2−クロロエチルアミノカルボニルで
ある、請求項(12)記載の化合物。 - (19)R^5がフェニルメチルアミノカルボニルであ
る、請求項(12)記載の化合物。 - (20)R^5がN−マレイミドメチルである、請求項
(11)記載の化合物。 - (21)R^5が ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1^3はH、−S−R^1である)である
、請求項(11)記載の化合物。 - (22)R^1^3がHである、請求項(21)記載の
化合物。 - (23)R^1^3がオクチルチオである、請求項(2
1)記載の化合物。 - (24)R^1^3が2−ピリジルチオである、請求項
(21)記載の化合物。 - (25)R^5がスルホニルである、請求項(11)記
載の化合物。 - (26)R^5がメタンスルホニルである、請求項(2
5)記載の化合物。 - (27)R^5が(C_1_〜_6)アルキルである、
請求項(11)記載の化合物。 - (28)R^5カリチルである、請求項(27)記載の
化合物。 - (29)R^5がn−ブチルである、請求項(27)記
載の化合物。 - (30)R^2がメチルであり;R^3がHであり;N
R^4R^5がN=CHR^6(式中、R^6は請求項
(8)記載のとおりである)である、請求項(10)記
載の化合物。 - (31)R^6が2−フリルである、請求項(30)記
載の化合物。 - (32)R^6が2−チオニルである、請求項(30)
記載の化合物。 - (33)R^6が3,4,5−トリメトキシフェニルで
ある、請求項(30)記載の化合物。 - (34)R^6が4−メトキシフェニルである、請求項
(30)記載の化合物。 - (35)R^6が3−ニトロフェニルである、請求項(
30)記載の化合物。 - (36)R^6が4−ピリジルである、請求項(30)
記載の化合物。 - (37)R^2がメチルであり;R^3がHであり;N
R^4R^5がニトロである、請求項(10)記載の化
合物。 - (38)R^2がメチルであり;R^3がHであり;N
R^4R^5がアジドである、請求項(10)記載の化
合物。 - (39)R^2がメチルであり:R^3がフェノール保
護基であり;NR^4R^5がN_2^■X^■(式中
、X^■はアニオン基である)である、請求項(10)
記載の化合物。 - (40)R^2がメチルであり;R^3がHであり;N
R^4R^5がN,N−ジメチルホルムアミジンである
、請求項(10)記載の化合物。 - (41)R^2がメチルであり;R^3がHであり;N
R^4R^5がN=NNHR^9(式中、R^9は(C
_1_〜_5)アルキルである、請求項(10)記載の
化合物。 - (42)R^2がメチルであり;R^3およびNR^4
R^5がジアゾニウムヒドロキシド分子内塩を表わす、
請求項(10)記載の化合物。 - (43)R^2がメチルであり、R^3、R^4および
R^5が一緒にして−CH=である、請求項(10)記
載の化合物。 - (44)R^2、R^3、R^4がそれぞれHであり、
R^5がR^1^1である、請求項(10)記載の化合
物。 - (45)R^5がHである、請求項(44)記載の化合
物。 - (46)R^5が▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼(式中、R^1^0
は非置換あるいは1個またはそれ以上のZで置換された
(C_1_〜_1_0)アルキル、あるいはアラ(C_
1_〜_5)アルキルである)である、請求項(44)
記載の化合物。 - (47)R^5がアセチルである、請求項(46)記載
の化合物。 - (48)R^2が2,2,2−トリクロロエトキシカル
ボニルである、請求項(46)記載の化合物。 - (49)R^2、R^3がそれぞれHであり;NR^4
R^5がアジドである、請求項(10)記載の化合物。 - (50)R^2がHであり;R^3およびNR^4R^
5がジアゾニウムヒドロキシド分子内塩を表わす、請求
項(10)記載の化合物。 - (51)R^2がHであり;R^3がフェノール保護基
であり;NR^4R^5がN_2^■X^■(式中、X
^■はアニオン基である)である、請求項(10)記載
の化合物。 - (52)Bが、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1^1はH、▲数式、化学式、表等があり
ます▼;▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
があります▼(式中、R^1^0は 非置換あるいは1個またはそれ以上のZで置換された(
C_1_〜_1_0)アルキル、あるいはアラ(C_1
_〜_5)アルキルである)である〕である、請求項(
1)記載の化合物。 - (53)YがHであり、Aがメチルまたは2−チエニル
である、請求項(52)記載の化合物。 - (54)Aがメチルである、請求項(53)記載の化合
物。 - (55)R^1^1が▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
化学式、表等があります▼(式中、R^1^0は非置換
あるいは1個またはそれ以上のハロで置換された(C_
1_〜_1_0)アルキル、あるいは(C_1_〜_5
)アルキルである)である、請求項(54)記載の化合
物。 - (56)R^1^1がアセチルである、請求項(55)
記載の化合物。 - (57)R^1^1が2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニルである、請求項(55)記載の化合物。 - (58)R^1^1が2−クロロエチルアミノカルボニ
ルである、請求項(55)記載の化合物。 - (59)R^1^1がHである、請求項(52)記載の
化合物。 - (60)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 YはHであり、Aは(C_1_〜_1_0)アルキル;
(C_2_〜_2_0)をアルケニル;(C_5_〜_
6)シクロアルキル;2−フリル;2−チエニル;アリ
ール、アラルキルおよびアラルケニル(前記芳香族環は
それぞれ非置換であるかあるいはハロ、 (C_1_〜_8)アルキル、(C_1_〜_8)アル
コキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノから選ばれる
1個またはそれ以上の基で置換されていることができる
)からなる群から選ばれ;あるいはAおよびYはそれぞ
れ(C_1_〜_8)アルキルであり;あるいは AおよびY並びにそれらが結合してきる炭素が結合して
C_5_〜_6シクロアルキル基を形成し;Bは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼および▲数式、化学式、表等があります
▼ 〔式中、 R^1は(C_1_〜_1_0)アルキル、(C_4_
〜_7)シクロアルキル、(C_2_〜_1_0)アル
ケニル、(C_2_〜_1_0)アルキニル(前記基は
それぞれ非置換であるかあるいは1個またはそれ以上の
Zで置換されていることができる);アリール、ヘテロ
アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル(前記基
の環部分は非置換であるかあるいは(C_1_〜_6)
アルキルおよびZから選ばれる1個またはそれ以上の基
で置換されていることができる)であり;前記Zはハロ
、(C_1_〜_5)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシおよびメルカプトから選ばれる; R^2はHまたはメチルであり; R^1^1は▲数式、化学式、表等があります▼;▲数
式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼(式中、R^
1^0は非置換あるいは1個またはそれ以上のZで置換
された (C_1_〜_1_0)アルキル、あるいはアリール(
C_1_〜_5)アルキルである)であり; R^3はHまたはフェノール保護基であり;R^4およ
びR^5はそれぞれ独立にR^1^1またはR^1であ
り;あるいは R^4がHであり、R^5はスルホニル;あるいは▲数
式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
表等があります▼ (式中、R^1^2はHまたは(C_1_〜_8)アル
キルであり;R^1^3はH、R^1または−S−R^
1である)であり;あるいは R^3、R^4およびR^5が一緒に−CHR^1^4
=(式中、R^1^4はHまたは(C_1_〜_5)ア
ルキルである)であり;あるいは NR^4R^5はニトロ、アジド;またはN_2^■X
^■であってR^3がHではなく、式中のX^■はアニ
オン基であり;あるいは NR^4R^5はN=CHR^6、N=CHNR^7R
^8、N=NNHR^9(式中、R^6はR^1に対し
て示したとおりであり;R^7およびR^8は各独立に
Hまたは(C_1_〜_8)アルキルであり;R^9は
(C_1_〜_8)アルキルである)であり;あるいは R^3およびNR^4R^5は一緒にジアゾニウムヒド
ロキシド分子内塩を表わす〕 からなる群から選ばれる。 を有する化合物を製造する方法であって、 A)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) を有する化合物を式、H_2NOR^1を有するオキシ
ムと、またはそれらの酸付加塩と反応させて式IVa、 ▲数式、化学式、表等があります▼(IVa) を有する化合物を形成する、 B)式IVaを有する化合物を還元して式V、▲数式、化
学式、表等があります▼(V) を有する化合物を形成する: あるいは、 式IIIを有する化合物をNH_3またはアルキルアミン
と反応させて式Vを有する化合物を形成する、 それをアシル化剤;スルホニル化剤;クロ ロギ酸エステル;カルボン酸エステル;置換イソシアナ
ート;アルキル化剤;式、R^6CHOを有するアルデ
ヒド;式、R^1^4C(Oalk)_3を有するトリ
アルコキシエステル;式、 (alkO)_2CHNR^7R^8を有するアミドア
セタール;ジアゾ化剤および場合により次いでアルカリ
金属アジ化物または式、R^9NH_2を有するアミン
;過酸、及び 式R^1^2CHOで示されるアルデヒドの存在下式▲
数式、化学式、表等があります▼又は式▲数式、化学式
、表等があります▼ で示される環状イミドからなる群から選ばれる化合物と
反応させる、 C)Bが ▲数式、化学式、表等があります▼ として示され、 R^2がメチル基であり、 R^3およびR^4が水素であり、 R^5がアシル基である 式IVを有する化合物を相当するo−キノンに酸化し、そ
れを場合によりその相当するo−ヒドロキノンに還元し
、次いで脱アシル化、及び、必要により、脱アシル化物
をアルキル化剤、アシル化剤、クロロホーメイト、炭酸
エステル、置換イソシアネートからなる群から選んだ化
合物と反応させるか、 または脱アシル化物をジアゾ化、アジ化物 による処理及び熱分解をする、 (置換基A、Y、B、R^1〜R^9およびR^1^4
は前記のとおりである。) ことを特徴とする方法。
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