HU204838B - Process for producing nitriferous derivatives of epipodophyllotoxin glycosides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient - Google Patents

Process for producing nitriferous derivatives of epipodophyllotoxin glycosides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU204838B
HU204838B HU882483A HU248388A HU204838B HU 204838 B HU204838 B HU 204838B HU 882483 A HU882483 A HU 882483A HU 248388 A HU248388 A HU 248388A HU 204838 B HU204838 B HU 204838B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
hydrogen
group
Prior art date
Application number
HU882483A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47126A (en
Inventor
Dolatrai Mohanlal Vyas
Mark George Saulnier
John F Kadow
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HUT47126A publication Critical patent/HUT47126A/hu
Publication of HU204838B publication Critical patent/HU204838B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 30 oldal (ezen belül 13 lap ábra)
OR5 d
HU 204 838 B
A találmány tárgya eljárás epxpodofillotoxin glikozidok új nitrogéntartalmú származékainak és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó, különösen daganatellenes hatással rendelkező' gyógyászati készítmények előállítására.
AzAhelyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű etopozid (VP-16) és az Ahelyén 2-tienil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű tenipozid (VM-26) a gyógyászatban alkalmazható daganatellenes szer. Mindkét vegyület a (Π) képletű podofillotoxin származéka, amely a természetben előforduló Iignan. A vegyületek elnevezéséhez használatos gyűrűszámozást a (Π) képletben tűntetjük fel. Az etopozid és a tenipozid epipodofillotoxin-származék, ahol az epipodofillotoxin a podofillotoxin 4-es helyzetű epi- 15 port, vagy merje.
Az etopozid és a tenipozid sokféle rák kezelésénél hatásos, így akissejtű tüdőráknál, anem limfocita eredetű leukémiánál és a nem-csírahámdaganatos hereráknál [AMA Drug Evaluation, 5. kiadás, American MedicalAssociation, 1983, Chicago, Illinois, p. 155451
Az etopozidot és a tenipozidot, valamint az előállításukra szolgálómódszereketKeller-Juslen és munkaállamokbeli szabadalmi leírásban. Etopozid elektrokémiai oxidációjával az Ahelyénmetilcsoportot, az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (IH) általános képletű etopozid-3’,4’-kinont állítanak elő [Holthuis J. J.
társai ismertetik a 3 524 844. sz. amerikai egyesült 25 csoport, amelyben R10, R’ és R” jelentése a fentiekM. és munkatársai, J. Electroanal. Chem. Interfacial 30 — ahol A Y és R jelentése a tárgyi körben megadott
Electrochem., 184(2), 317-29 (1985)]. A (ΕΠ) általános képletű kínon kémiai oxidációval történő előállítását Josef Nemec ismerteti a 4 609 644. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A (ΠΙ) általános képletű epÍpodofillotoxin-3’,4’-kinon-származékok, ahol Aés Y jelentése a (IV) általános képletnél a későbbiek során megadott, kiindulási anyagul szolgálnak a találmány szerinti eljárásnál a nitrogéntartalmú epipodofiUotoxin-száimazékok előállításához.
A (ΧΧΙΠ) képletű podofillotoxínt Ayres és Lym ismerteti (Cancer Chemother. Pharmacol., 7, 99-101 /1982/).
A találmány tárgya mindezek alapján eljárás az új, daganatellenes hatású (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Y jelentése hidrogénatom;
A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Bjelentése (c) általános képletű csoport, amelyben
R11-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy (d) általános képletű csoport, amelyben
R2hidrogénatomotvagy metilcsoportot jelent;
R3 jelentésehidrogénatom, vagy
R3, R4 lsR5 -CH- csoportot képez, vagy
R3, R4 és R5 együtt diazónium-hidroxid belső sót képez;
-NR4R5 együttes jelentése: nitrocsoport; -N-CHNR7R8 általános képletű csoport, amelyben R7 és R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; -N-CH-R6 általánosképletű csoport, amelyben!!6 jelentése tienil-, furil-vagy piridilcsoport, vagynítrocsoporttal vagy 14 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy
Kijelentése hidrogénatom, és
R5 jelentése: hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport, -CO-R10 általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkxlcso10 port, -COOR’ általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CONHR” általános képletű csoport, amelyben R” jelentése halogénatommal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcso(a) általános képletű csoport, ahol R12 jelentése hidrogénatom, és R13 jelentése hidrogénatom, 610 szénatomos alkil-tio-csoport, piridilcsoport, vagy (CH^ csoport; vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport,vagy (e) általános képletű csoport, ahol R11 jelentése CO-R10, -CONHR” vagy -COOR’ általános képletű ben megadott vagy formilcsoport.
A (IV) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) a (IVa) általános képletű vegyületek előállítására egy (DQ) általános képletű vegyületet, amelyben A és Y jelentése a fenti, egy HzN0Rl általános képletű hidroxil-amin-származékkal — amelyben R1 jelentése a fenti—vagy annak valamilyen savaddíciós sójával reagáltatunk;
b) a (IV) általános képleté vegyületekszűkebhcsoportját képező (V) általános képletű vegyületek előállítására —ahol Aés Y jelentése a tárgyi körben megadott — egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet, amelyben A és Y jelentése a fenti, ammóniával reagáltatunk, majd kívánt esetben
i) egy így kapott (IVa) általános képletű vegyületet —ahol A, Y ésR1 jelentése afenti—a (TV) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező megfelelő (V) általános képletű vegyületté—amelyben A és Y jelentése afenti—redukálunk, majdkívánt esetben egy bármely fenti módon kapott (V) általános képletű ' vegyületet ii) hangyasavészterrel reagáltatva a (IV) általános 50 képletű vegyületek szűkebb csoportját képező olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, R3 és R4 hidrogénatomot és R5formilcsoportot jelent; vagy iii) R1 °-COOH általános képletű savval—ahol R10 jelentése afenti—vagy annak valamely reakcióképes származékával reagáltatva olyan (VI) általános képleté vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, R3 és R4 hidrogénatomot jelent, és R5 jelentése -CO-R10 általános képleté csoport, aholR10 jelentése a fenti; vagy
HU 204 838 Β iv) QCOOR’ általános képletű klór-hangyasavészterrel reagáltatva olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, R3 és R4 jelentésehidrogénatom, és R5 jelentése -COOR’ általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése a fenti;
v) R”-N-C-0 általános képletű izocianáttal — ahol R” jelentése a fenti — reagáltatva olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése -CONHR” általános képletű csoport, amelyben R” jelentése a fenti, vagy vi) (1-4 szénatomos alkil)-SO2-HlG általános képletű vegyülettel — ahol Híg jelentése halogénatom — reagáltatva olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol A és Y jelentése a fenti, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése (1-4 szénatomos alkil)-SO2-csoport;
vii) formaldehiddel és HCO-R6 általános képletű vegyülettel — amelyben R6 jelentése a fenti — reagáltatva olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom, és -NR4R5 együttes jelentése -N=CHR6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése a fenti, vagy ix) peroxisawal kezelve olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol A és Y jelentése a fenti és -NR4R5 együttes jelentése nitrocsoport; vagy
x) nátrium-nitrittel reagáltatva a (TV) általános képletű vegyüíetek szűkebb csoportját képező (Xa) általános képletű belső sóvá — amelyben A és Y jelentése a fenti—alakítjuk, és kívánt esetben xi) az így kapott (Xa) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal reagáltatva a (TV) általános képletű vegyüíetek szűkebb csoportját képező (Xb) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben A és Y jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom vagy fenolcsoport védelmére alkalmas védőcsoport, és X aniont jelent; vagy kívánt esetben xii) egy fenti módon előállított (V) általános képletű vegyületet — ahol A és Y jelentése a tárgyi körben megadott—ortohangyasav-trimetil-észterrel reagáltatva olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, és R3, R4 valamint R5 együttes jelentése -CH= csoport; vagy xiii) egy fenti módon előállított (V) általános képletű vegyületet—ahol A és Y jelentése a fenti—nátrium-nitrittel reagáltatva olyan (TV) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, és B jelentése (e) általános képletű csoport, majd kívánt esetben xiv) egy így kapott (IV) általános képletű orto-kinon-származékot—ahol A és Y jelentése a fenti, és B jelentése (e) általános képletű csoport—nátrium-metabiszulfittal reagáltatva olyan (IV) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, és B jelentése (d) általános képletű csoport, ahol R2 és R3 hidrogénatomot jelent
A (TV) általános képletű vegyüíetek egy előnyös alcsoportját képezik azok a vegyüíetek, ahol Y jelentése hidrogénatom és A jelentése különösen előnyösen metücsoport.
A leírásban és az igénypontokban — hacsak másképpen nem adjuk meg —NR4R5 általános képletű csoporton olyan csoportot értünk, amely együtt tartalmazza a nitrogénatomot és a hozzá kapcsolódó R4 és R5 szubsztituenst Alkilcsopor tón egyenes vagy elágazó telített szénláncot értünk, például metil-, etil-, npropü- és izopropil-csoportot. Acilcsoporton a C-O csoportot tartalmazó szerves maradékot értjük, amely például formil-, alkanoil- vagy helyettesített alkanoilaril-karbonil-, alkoxi-karbonü- vagy helyettesített alkoxi-karbonil-, (ar)alkil-amino-karbonil- vagy helyettesített (ar)alkil-amino-karbonil-csoport; Szulfonilcsoporton az -SO2- csoportot tartalmazó szerves maradékot értjük. A halogénatom fluor-, klór-, brómvagy jódatom. Heteroarilcsoporton olyan aromás gyűrűt értünk, amely legalább egy, szénatomtól eltérő atomot tartalmaz a gyűrűben. Ilyen például a piridin, pírról, tiofén'vagy furán gyűrű. A találmány olyan gyógyászati készítmény előállítására is kiterjed, amely egy (IV) általános képletű, daganatellenes hatású vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus vivőanyagot tartalmaz.
A (TV) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk emlősök daganatainak gátlására olymódon, hogy a (IV) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét adjuk be az emlősnek.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát, a (EH) általános képletű orto-kinont úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű 4’-demetil-epipodofillotoxin-beta-D-glükozid-származékot oxidálószerrel reagáltatjuk Az eljárást a 5 609 644. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint a (TVa) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol A.YésR5 jelentése a fenti.
Előnyösen azokat a (TVa) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A (TVa) általános képletű 3’-oximétereket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (ΠΙ) általános képletű ortokinont az oxigénatomon helyettesített hidroxil-aminnal vagy savaddíciós sójával reagáltatjuk alkalmas szerves oldószerben, például piridinben. A reagáltatást előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le, annyi ideig, hogy megképződjön az oximéter (monooximéter), pédlául 30 perc és 1 óra közötti ideig. A kapott termékeket elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, például kromatográfiával, vagy elkülönítés nélkül redukálhatjuk a megfelelő (V) általános képletű aminná.
A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint az (V) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol A és Y jelentése a fenti.
Az (V) általános képletű amint a (IVa) általános képletű oximéter redukciójával állíthatjuk elő, és — amint azt fentebb már említettük — vagy tisztított (TVa) ál talános képletű vegyületet vagy nyers terméket alkalmazhatunk. Az oximétert a szokásos módszerekkel redukálhatjuk, például enyhe redukálószer vagy katalitikus hidrogénezés alkalmazásával, hol a katalizátor például platina, palládium, nikkel, ruténium vagyrődium.AredukciótelőnyösenkataIitikushidrogénezésselvitdezzükki.
Az(V)áItalánosképletűaminokatközvetlenüIisel- 5 őállíthatjuk a (HQ általános képletű orto-kinonbol, ha ez utóbbit ammóniával vagy egy alkil-aminnal kezeljük szobahőmérsékleten. Alkil-amin alkalmazása esetén az (V) általános képletű amin és a megfelelő alkilcsoporttal helyettesített amin képződik. 10
Előnyös preparatívmódszer a ffVa) általános képletű oximéter redukciója.
Az (V) általános képletű amino-vegyületek sokféle reagenssel léphetnek reakcióba, és ekkor olyan (TV) általános képletű vegyületek képződnek, ahol R2 je- 15 lentése metilcsoport, és R4 és R5 nem jelent egyidejűleg hidrogénatomot. Ezeket a reakciókat általában közömbös szerves oldószerekben, például tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy kloroformban vételezzük ki a kívánt termékek előállításához alkalmas 20 körülmények között. A reakciótermékeket elkülöníthetjük és tisztíthatjuk ismertmódszerek alkalmazásával, például átkristályosítással és különféle kromatográfiás módszerekkel.
A találmány így kiterjed a (VI) általános képletű 25 vegyületek előállítására is, ahol A, Y és R3 jelentése a fenti, R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; -C(=O)H, C(«O)R10, -COOR’ általános képletű csoport, aholR ’ jelentése halpgénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, -C(-O)NHR10 általános képletű csoport, ahol R10 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R5 jelentése egy (a) vagy (b) általános képletű csoport, aholR12ésRl3jelentéseafenti.
A (VI) általános képletű vegyületek egy előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, ahol a képletben R3 jelentése hidrogénatom.
Különféle (VI) általános képletű acil vegyületeket állíthatunk elő hagyományos módszerek alkalmazásával. Például amid-származékokat úgy készíthetünk, hogy az (V) általános képletű vegyűlet 3’-amino-csoportját acflezzűL Az acilezéshez használhatunk karbonsavat, előnyösen egy kondenzálószer, például dicifclohexil-karbodiimid (DCC) jelenlétében, savhalogenídet, szimmetrikus vagy aszimmetrikus anhidridet, vagy reakcióképes észtert vagy amidot. Az amidok előállításához hasonló módon szulfonamidokat is előállíthatunk olymódon, hogy az (V) általános képletű vegyületet szulfonsav-származékkal, például szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk.
Általában amikor amid-származékokat állítunk elő saYhalogenid vagy savanhidrid alkalmazásával, vagy amikor szulfonamid-származékokat készítünk, a reakciókat előnyösen szobahőmérséklet alatti hőmér- 55 sékleten, célszerűen -20 és 5 ’Cközöttfolytatjukle.
Az (V) általános képletű vegyületeket klór-hangyasav-észterekkel vagy karbonsav-észterekkel kezelhetjük, és ekkor a 3’-amino-csoportot karbamátcsoporttá alakítjuk át Ha az (V) általános képletű vegyületeket 60 helyettesített izocianátokkal reagáltatjuk, a megfelelő karhamid-származékokat kapjuk.
Ha a fenti reakciók során melléktermékként hidrogénhalogenid vagy erős sav képződése várható, akkor gyakran előnyös, ha bázisként egy amint adunk a reakcióelegyhez Alkalmas amin erre a célra például a piridin, trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy (dimetilamino)-piridm. Ha maszkírozni kívánjuka (VI) általános képletű vegyületek 4’-hidroxil-csoportját, ehhez sokféle, fenolos hidroxilcsoportot védő csoport közül választhatunk. Ilyen például a benzilcsoport valamely acilcsoport vagy egy acetálcsoport. A reagens megválasztását, a reagáltatást és a védőcsoport eltávolítását részletesen tárgyalják az általános kézikönyvek, mint amilyen a következő: Theodora Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 1981. Úgy ítéljük meg, hogy afenolos hidroxilcsoportok védelmére ismert módszerek általában alkalmazhatók a B helyén egy (d) általános képletű csoportot tartalmazó (TV) általános képletű vegyületekre.
Azokat a (VI) általános képletű aminokat, ahol R5 jelentése egy (a) vagy (b) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általánosképletű amint gyűrűs imiddel reagáltatjuk legalább ekvivalens mennyiségű aldehid jelenlétében.
A találmány körébe tartozik olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítása is, ahol A, Y ésR3 jelentése a fenti, R4 és R5 jelentése, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzalafeltétel!el,hogyR4ésR5közül az egyik hidrogénatomtól eltérő,
E vegyületek közül előnyösek azok, ahol a (VI) általános képletben R3 és R4 jelentése hidrogénatom.
A (VI) általános képletű n-alkilezett vegyületeket különféle módszerekkel állíthatjuk elő. Például az (V) általános képletű amint közvetlenül alkilezhetjük például alkil-halogeniddel mono- vagy diszubsztituáltszármazékká.
Továbbá, amint azt fentebb már említettük, a (EH) általános képletű kínon reakcióba léphet alkil-aminnal, és ekkor az (V) általános képletű amin mellett alkil-származék is képződik. Az amidok, iminoszármazékok és a gyűrűs aminovegyületek redukálószerrel vagy katalitikus hidrogénezéssel kivitelezett redukcióját az (V) általános képletúmonoalkilezett származékok előállítására is felhasználhatjuk. Kívánt esetben ez utóbbiakat további alkilezésnek vethetjük alá és ugyanazt vagy másmilyen alkilcsoportot vihetünk be a vegyűletbe. Ezek a módszerek a kémiai szakirodalomból ismertek, és alkalmazásukat a szerves szintézisekben járatos szakember különösebb kísérleti munka nélkül elvégezheti.
őállítására í fenti.
Előnyösen azokat a (VE) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol a képletben R6 jelentése árucsoport, helyettesített arílesoport vagy heteroarflcsoport.
A (VII) általános képletű imino-vegyületeket úgy
HU 204 838 Β állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületet aldehiddel reagáltatjuk szobahőmérsékleten, előnyösen sav katalizátor, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében, miközben célszerűen eltávolítjuk a képződő vizet, például vízelvonó szerrel, így molekulaszitával, vagy azeotrópos desztillációval. A (VH) általános képletű vegyületek gyakran érzékenyek, ezért az elkülönítésüket előnyösen kromatográfiás módszerrel végezzük, semleges alumínium-oxid alkalmazásával.
A találmány értelmében a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket is előállíthatjuk, ahol A, Y, R3, R' és R8 jelentése a fenti. Ekkor az (V) általános képletű amint trialkoxi-orto-észterrel reagáltatjuk sav katalizátor jelenlétében, illetve amid-acetállal reagáltatjuk. Olyan (IX) általános képletű vegyületek előnyösek, ahol R7 és R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerint a (Xa) és (Xb) általános képletű vegyületeket is előállíthatjuk, ahol A, Y, X' jelentése a fenti, és R3 jelentése fenolos hidroxilcsoport védelmére alkalmas csoport.
Az (V) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben csökkentett nyomáson diazotálhatjuk, és ekkor a vizes reakcióelegy feldolgozása után stabil (Xa) általánosképletű diazónium-hidroxid belső sót kapunk. A (Xb) általános képletű diazóniumsóhoz akkor jutunk, ha a 4’-hidroxil-csoportot először egy származékává alakítjuk, például fenolos hidroxilcsoportot védő csoport felvitelével a diazotálás előtt.
A találmány a (XI) általános képletű 3’-azido-vegyületek, illetve a (ΧΠ) általános képletű 3’-nitrovegyűletek előállítására is kiterjed, ahol A, Y és R3 jelentése a fenti.
A (XI) általános képletű azido-vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a diazóniumcsoportot aziddal reagáltatjuk Ha az (V) általános képletű vegyületet persavval reagáltatjuk, a megfelelő 3’-nitro-vegyületet kapjuk.
A találmány a (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek előállítására is kiterjed, ahol R11 jelentése acílcsoport, A és Y jelentése a fenti.
Előnyösen azokat a (XIV) és (XV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R11 jelentése hidrogénatom, formil-csoport, adott esetben halogénatommal helyettesített alkanoilcsoport, vagy alkoxi-karbonilcsoport.
A (XIV) általános képletű vegyületeket az R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén acilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület oxidálásával állíthatjuk elő. Oxidálószerként alkalmazhatjuk például a nátrium-perjodát/acetonitril/víz vagy a nátrium-nitrit/ecetsav/tetrahidrofurán rendszert, vagy egyéb szokásos oxidálószereket használhatunk. A (XIV) általános képletű vegyületek könnyen átalakulnak a megfelelő (XV) általános képletű hidrokinonná, alkalmas redukálószerrel, például nátrium-metabiszulfittal vagy katalitikus hidrogénezéssel történő redukció hatására.
A találmány a (XVI), (XVII), (XVHI) és (XIX) általános képletű vegyületek előállítására is kiterjed. Ezeket a vegyületeket az A. reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő.
A (XV) általános képletű hidrokinon acilcsoportját a szokásos módszerekkel távolíthatjuk el, és ekkor a (XVI) általános képletű 3’,4’~dihidroxi-5’-aminoszármazékokat kapjuk. Ha például R5 jelentése triklór-etoxi-karbonil-csoport, akkor eltávolíthatjuk például cinkkel ecetsavban. A (XVI) általános képletű vegyületet a fentebb leírt általános eljárással alakíthatjuk át a (XVni) általános képletű 3’,4’-dihidroxi-5’azido-származékká. Ha ezt az azido-származékot klórozott szénhidrogénben forraljuk visszafolyató hűtő alatt, akkor a megfelelő (XIX) általános képletű 3’amino-orto-kinont kapjuk. Az azidocsoporttal helyettesített behzohidrokinonnak aminocsoporttal helyettesített benzokinonná történő átalakítására alkalmas módszert ismertet a következő szakirodalmi hely: Moőre, H. W. és Shelden, H. R., J. Org. Chem., 33,401924(1968).
Vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek daganatellenes hatását in vitro citotoxicitási vizsgálattal az emberi és patkány daganat sejtvonalakkal, valamint transzplantálható P388 patkány leukémiával szemben.
P388 leukémia
P388 patkány leukémia hasvízkóros sejtek 106 mennyiségéből álló daganatrészt beültettük nőstény CDFj egerekbe, és az állatokat a vizsgált vegyület különböző dózisaival kezeltük. Minden egyes dőzisértékhez négy egeret használtunk fel, és tíz egérből állt a kontroll csoport, amelyet fiziológiás sőoldattal kezeltük A daganat beültetése intraperitoneálisan történt. A daganatbeültetés napját tekintve 1. napnak, a vizsgált vegyületeket az 5. és a 8. napon adtuk be az állatoknak intraperitoneális befecskendezéssel. A daganatellenes hatást a T/C hányados százalékos értékével fejeztük ki, ahol T a vizsgált vegyülettel kezelt állatcsoport közepes túlélési ideje, míg a C fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll csoport közepes túlélési ideje. Ha egy vegyület T/C értéke 125% vágy ennél nagyobb, akkor általában úgy tekintik, hogy az illető vegyületnek szignifikáns daganatellenes hatása van a P388 leukémia teszten. A vizsgálatot 31 napig végeztük, majd feljegyeztük a túlélő állatok számát.
Az I. táblázat tartalmazza a fenti vizsgálat során nyert eredményeket. A táblázatban csak a maximális T/C % értéket és a maximális hatást kiváltó dózist adjuk meg.
HU 204838 Β
I. táblázat
Daganatellenes hatás P388 patkány leukémiával szemben
Vegyület (példa száma) Dózis (mg/kg)* Maximális T/C* %
1 100 200(444)
2 60 228(444)
3 140(80) 170(275)
6 70(80) 135(275)
9 160(80) 110(275)
10 160(60) 110(280)
11 140(60) 150(280)
12 200(80) 230(275)
16 140(60) 195(280)
17 120(60) 200(280)
18 200(60) 230(280)
19 70-140(80) 175(275)
20 200(60) 225(280)
21 200(80) 235(275)
23 140(25) 140(140)
24 200(80) 240(275)
26 120(60) 165(280)
27 160(25) 125(140)
28 200(80) 135(275)
*A zárójelekközötti értékeket etopozid alkalmazásával kaptuk.
Citotoxicitási vizsgálat
Az in vitro citotoxicitási vizsgálat során különféle, emlősöktől származó daganatsejteket, így emberi daganatsejteket tenyésztettünk mikrolemezeken, bevált szövettenyésztési módszerek alkalmazásával. Négyszeres sorozathígításos módszerrel határoztuk meg az egyes vegyületeknek azt a koncentrációját, amelyben a sejtek 50%-ának gátolják a növekedését (IC5Ö). Az alkalmazott módszer érvényes voltát a következő helyen publikált beszámoló támasztja alá: Proceedings of the American Associationfor Cancer Research, 25, 1891 (1984) (kivonat száma: 328).
Az egyes vizsgált vegyületekhez a következő típusú daganatsejteket alkalmaztulcBlő-FlOpatkánymelanoasa; Moser-féle emberi vastag béldaganat; SW900 emberi tüdődaganat; végül három emberi vastagbéldaganat-sejtvonal, nevezetesen HCT-116, HCT-VM és HCT-VP, ahol az utóbbi kettő rezisztens tenipoziddal (VM) illetve etopoziddal (VP) szemben. Az 500 gg/ml-nél kisebb IC50-érték avegyület daganatellenes aktivitását jelzi. A Π. táblázatban adjuk meg különféle találmány szerinti vegyületeknek a fentebb említett sejtvonalakkal szembeni IC50-értékét.
H. táblázat
Az in vitro citotoxicitási vizsgálat során kapottIC50-értékek, gg/ml dimenzióban megadva*
Példa száma B-16-F10 HCT-116 HCT/VM34 HCT/VP35 Moser SW900
3 13,9 16,2 23 40 56 63
17,9 15,7 33 . 47 49 63
6 54 60 63 90 188 78
63 63 65 83 82 188
9 57 71 81 92 121 116
87 78 100 106 250 250
10 44 58 24 30 89 74
40 98 26 31 92 84
11 61 54 59 88 90 188
54 62 188 132 188 188
12 5,5 3,6 2,7 3,4 12,3 11,0
8,7 4,1 3,9 3,3 12,1 8,6
16 6,7 12,3 23 31 45 22
8,4 10,1 24 44 45 44
HU 204 838 Β
Π. táblázat folytatása
Az in vitro citotoxicitási vizsgálat során kapott IC50-értékek, ^g/ml dimenzióban megadva*
Példa száma B-16-F10 HCT-116 HCT/VM34 HCT/VP35 Moser SW900
17 12,5 29 37 55 40 42
15,3 18,4 125 125 37 40
18 16,9 13,9 21 71 38 42
16,4 12,7 19,3 188 32 28
19 13,3 9,6 92 35 74 188
19,8 ,6 188 61 188 78
20 5,3 10,0 14 26 25, 76
4,3 39 10,6 15,6 27 33
21 10,9 17,0 21 36 250 250
14,1 13,3 16,2 43 250 250
23(1) 41 43 56 188 92 66
50 53 82 92 84 90
24 29 24 38 78 250 76
25 38 43 102 120 250
26 5,3 10,0 14 26 25 76
4,3 39 10,6 15,6 27 33
27(1) 72 66 58 84 87 80
81 68 64 70 71 188
28 39 53 55 77 71 188
38 46 53 79 77 188
*Az etopozidra vonatkozó értékek ugyanennél a sorozatnál (a 28. és 27. példa szerinti vegyületek kivételével) a következők: 2,7 és 1,9 (B16-F10); 2,1 és 2,7 (HCT-116); 6,1 és 3,1 (HCT/VM34), 30 és 41 (HCT/VP35), 38 és 29 (Moser), és 67 és 12,5 (SW900).
(1) Az etopozidra vonatkozó értékek ugyanennél a sorozatnál: 7,0 és 4,6 (B16-F10), 9,6 és 10,2 (HTC-116), 31 és 33 (HCT/VM34), 92 és 51 (HCT/VP35), 126 és 112 (Moser és 25 és 65 (SW900).
A fenti vizsgálati eredményekből kitűnik, hogy a (IV) általános képletű vegyületekhatékonyan gátolják az emlősök daganatait. Ennek megfelelően gátolhatjuk az emlősökön képződő daganatokat oly módon, hogy egy (TV) általános képletű vegyület hatékony daganatgátló dózisát beadjuk a daganatos megbetegedésben szenvedő embernek vagy emlősállatnak.
A találmány értelmében gyógyászati készítményt is előállítunk, amely a (TV) általános képletű vegyület hatékony daganatgátló mennyiségét tartalmazza egy vagy több, győgyászatilag elfogadható vivó'anyag mellett. A gyógyászati készítmény minden olyan gyógyszerfonna lehet, amely alkalmas a kívánt kezelési módhoz. Ilyenek például a szilárd gyógyszerformák orális beadás céljára, mint a tabletták, kapszulák, pirulák, porok és granulátumok, az orálisan beadható folyékony gyógyszerformák, mint az oldatok, szuszpenziók, szirupok vagy elixírek, továbbá a parenterálísan beadható gyógyszerformák, így a steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A gyógyászati készítmény steril szüárd készítmény is lehet, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt oldunk fel steril vízben, fiziológiás sóoldatban vagy valamilyen egyéb steril befecskendezhető közegben.
A szakember könnyen meghatározhatja az egy adott emlős kezelésénél optimális dózis nagyságát. Természetesen a ténylegesen alkalmazott dózis függ a 60 szóbanforgó készítménytől és hatóanyagtól, a beadás módjától, a kezelt egyedtől és betegségtől. Számos olyan tényezőt figyelembe kell vennünk, amely módosítja a gyógyszer hatását, így a beteg életkorát, testtömegét, nemét, étrendjét, a beadás idejét és módját, a kiürülés sebességét, a beteg állapotát, a gyógyszer40 kombinációkat, az érzékenységet és a betegség súlyosságát.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A példákban valamennyi hőmérsékletértéket °C dimenzióban adunk meg. Az olvadáspon45 tokát Thomas-Hoover kapilláris olvadáspontmérő készülékkel határoztuk meg, és a közölt értékek korrígálatlanok. Az1 H-NMR spektrumokat Bruker WM 360 vagy Varian VX200 spektrofotométer segítségével regisztráltuk (belső vonatkoztatási anyagként deuterok60 loroformot használva). A kémiai eltolódásokat delta egységekben, a J állandó értékeit pedig Hz dimenzióban adjuk meg. A felhasadásl képek jelölése a következő: s, szingulett; d, dublett; t, triplett; q, kvartét; m, multiplett; bp, széles maximum; és dd, dublettekből ál55 ló dublett.
Az infravörös spektrumokat Bevkman Model 4240 vagy Perkin-Elmer 1800 Fourier transzformációs infravörös spektrofotométer segítségével vettük fel, és a jellemzőket cm1 dimenzióban adjuk meg.
A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálatokat előze7
HU 204838 Β tesen szilikagél réteggel ellátott lemezeken (60F-254) végeztük, s az előhíváshoz ultraibolya fényt és/vagy jódgőzt használtunk, A nagy illetve kis feloldású tömegspektrumokat Kratos MS 50 illetve Kratos MS 25RFAspektrofotométersegítségévelvettükfel.
A gyors kromatográfiás vizsgálat a Still által leírl módszerre vonatkozik [Still, W. C. és munkatársai, J. Org. Chem., 43,2913 (1978)]. A vizsgálathoz vagy E, Merck szilikagélt (200-400-as szitaméretű) vagy Woelm szilikagélt (32-63 pm) használtunk.
Az oldószerek lepárlását minden esetben csökkentett nyomáson viteleztük ki.
1. példa
Etopozid-orto-kinon-3’O-metil-oxim (a (IV) általános képletben Y jelentése hidrogénatom, A jelentése metilcsoport, B jelentése egy (c) általános képletű csoport, aholR1 jelentésemetilcsoport)
350mg(0,611 mmól) etopozid-orto-kinon (azAheIyén metilcsoportot, Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (EH) általános képletű vegyület) 20 ml piridinnel készített oldatához 10 ml piridinben oldott 350 mg (4,19 mmól) metoxilamin-hidroldoridot adunk. A képződő narancs színű oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a piridint vákuumban lepároljuk. A maradékot 50 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot 20 ml vízzel és 10 ml 1N sósav-oldattal extraháljuk. Avizes fázist 25 ml diklórmetánnal extraháljuk és az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és ekkor sötétnarancs színű olaj marad vissza. Az olajat gyors kromatográfiának vetjük alá 14 g szilikagélen, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. így 243 mg (66%) cím szerinti vegyületet kapunk narancs színű anyag alakjában. DietiIéterrel triturálva analitikai mintát kapunk.
Ha a vegyületet nagyobb léptékben állítjuk elő, akkor az oximot általábannem tisztítjuk, hanem közvetlenül hidrogénezéssel az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületté alakítjuk 70% körüli össztermeléssel.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3480,1775,1670,1625,1488,1237,1040 cm-1.
*H NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
6,82 (s, IH), 6,56 (s, IH), 6,48 (d, IH), 6,07 (d, IH), 6,01 (d, IH), 5,75 (d, IH), 4,92 (d, IH), 4,76 (q, IH), 4,66 (d, IH), 4,50 (dd, IH), 4,38 (dd, IH), 4,27 (d, IH), 4,22-4,17 (m, IH), 4,15 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,783,74 (m, IH), 3,63-3,58 (m, IH), 3,44 (dd, IH), 3,383,30 (m, 3H),2,95-2,87 (m, IH), 1,40 (d, 3H).
Analízis a C29H31NO13 képlet alapján: számított: C: 57,90, H: 5,19, N: 2,33%;
talált: C:56,01,H:5,04,N:2,41%.
2. példa
3-’-Amino-3’-demetoxi-etopozid (az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület)
4,1 g (7,2 mmól) etopozid-orto-kinont (az A helyén 1 metilcsoportot, Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű vegyület) és 4,1 g (49 mmól) metoxilamín-hidrokloridot az 1. példában megadott módon reagáltatunk, a kapott nyers oximot 275 mi alkoholban oldjuk, hozzáadunk290mg 20%-os palládiumhídroxid/szén katalizátort és 1,6 g 10%-os palládium/szén katalizátort, majd a szuszpenziót 2,8-3,5 x 105 Pa (40-50 psi) nyomáson hidrogénezzük. 16 óra elteltével a szuszpenziót Celite szűrési segédanyagon 10 keresztül szűrjük, a szűrőt etilacetáttal mossuk, és az oldószert lepároljuk. Anyers terméket300 gE. Merek szilikagélen (230-400 mesh méretű) gyors kromatográfiánakvetjük alá, eluálószerként etilacetát és hexán 8:2 arányú elegyét használva. Ilyen módon 2,89g (70% 15 össztermelés) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Etanolból átkristályosítva analitikai mintát kapunk.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla):
3455, 1775, 1615, 1490,1235,1070,1030,1000, 20 930 cm-1.
*11 NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
6,76 (s, IH), 6,48 (s, IH), 6,37 (d, IH), 5,96 (ABq,
2H), 5,65 (d, IH), 4,87 (d, IH), 4,73 (q, IH), 4,61 (d, 25 IH), 4,47 (d, IH), 4,38 (dd, IH), 4,23-4,16 (m, 2H),
3,78 (s, 3H), 3,76-3,72 (m, IH), 3,60-3,55 (m, IH),
3,42 (dd, IH), 3,37-3,30 (m, 2H), 3,21 (dd, IH), 2,972,88 (m, IH), 1,37 (d,3H).
Analízis a C^H^NO^ képlet alapján:
számított: C: 58,63, H: 5,45, N: 2,44%;
talált: C: 57,85, H: 5,76, N: 2,35%.
3. példa
3’-Demetoxi-3’-metil-amin-etopozid (az A és R5 35 helyén metilcsoportot, Y, R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület)
0,25 g (0,437 mmól) etopozid-orto-kinon (az A helyén metilcsoportot, Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű vegyület) 50 ml metanollal 40 készített oldatához keverés közben 3 perc alatt hozzáadjuk 1 ml (12,80 mmól) 40%-os vizes metii-amin 4 ml metanollal készült oldatát, szobahőmérsékleten. A sötétvörös oldat sötétbarna lesz. 30 perc elteltével az oldatot betöményítjük, és preparatív kromatográfiával 45 tisztítjuk szilikagélen a maradékot, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Az ultraibolya fényben legintenzívebb két sáv szolgáltatja a keverék két fő termékét.
Az elkülönített felső sávból 45 mg (18%) cím szerin50 ti vegyületet kapunk szürkésfehér, szilárd anyag alakjában.
*H NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
6,82 (s, IH), 6,38 (s, IH), 6,16 (s, IH), 5,94 (m, 2H), 5,85 (s, IH), 4,95 (d, J=3,2Hz, IH), 4,75 (m, IH), 4,704,32 (m, 3H), 4,21 (m, 2H), 4,78 (s, 3H), 4,75-2,85 (m, 7H),2,72(s,3H), l,40(d, J=5,0Hz, IH).
Az elkülönített alsó sávból 51 mg (20%) 3. példa szerinti vegyületetkapunk.
HU 204 838 B
4. példa
3’-(Butil-amíno)-3’-demetoxi-etopozid (az A helyén metilcsoportot, Y, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén butilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület)
A 3. példában ismertetett általános eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy n-butil-amint alkalmazunk így a cím szerinti vegyületet és a 2. példában előállított terméket kapjuk
Tömegspektrum (El) m/e+= 630 (m+l)!.
Részleges NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
6,80 (s, IH), 6,54 (s, IH), 6,14 (széles s, IH), 5,94 (d, 2H), 5,78 (széles s, IH), 3,75 (s, 3H), 1,36 (d, 3H), 0,89 (t,3H).
5. példa
3’-Demetoxi-3’-(formil-amino)-etopozid (az A helyén metilcsoportot, R3, R4 és Y helyén hidrogénatomot és R5 helyén formilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület)
Ecetsav és hangyasav vegyes anhidridjének oldatát állítjuk elő olymódon, hogy 0,60 ml (lőmmól) 98%-os hangyasavat 1,23 ml (13 mmól) ecetsavanhidridhez adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén alatt keverjük. Az elegyet 1,5 órán át 55 ’C-on tartjuk, majd hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre hüljön le. A kapott reagens 0,45 ml mennyiségét hozzácsepegtetjük 0,26 g (0,454 mmól) 3’-amino-etopozid (az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület) 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, keverés közben, 2 ’C-on, nitrogén alatt. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 2 ’C-on, majd hagyjuk, hogy 10 ’C-ra melegedjen fel 1 óra alatt. A reakcióelegyet ezután 50 ml vízbe öntjük, és egyszer 60 ml diklórmetánnal, egyszer 30 ml etüacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyors kromatográfiának vetjük alá, eluálószerként először 3%, majd 4% metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. Azt az anyagot különítjük el, amelynek a vékony-rétegkromatográfiás Rf-értéke valamivel kisebb a kiindulási aminénál 10% metanolt tartalmazó diklórmetán alkalmazásakor. Ilyen módon 0,213 g (78%) halványpiros színű szilárd anyagot kapunk, op. 216-220 ’C.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3430 (széles maximum), 2940,1780,1690 cm'1.
lH NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
8,46 (széles s, IH), 8,45, 8,19 (szingulettekből álló pár, IH, formilcsoport protonja), 7,80 (széles m, IH), 6,95, 6,85, 6,71, 6,58, 6,53, 6,15 (szingulettek, 4H), 5,98 (széless, 2H), 5,05 (m, IH), 4,78 (d, J=4,9Hz, IH), 4,69-4,40 (m, 3H), 4,38-4,10 (m, 2H), 3,86, 3,83 (s, IH), 3,80-3,51 (m, 2H), 3,60-3,30 (m, 4H), 3,02 (széles m, IH), 1,39 (d, J=4,9Hz, 3H).
Tömegspektrum (FAB) m/e (relatív intenzitás) 602 (MH+).
6. példa
3’-(Acetil-amino)-3’-demetoxi-etopozid (az A helyén metilcsoportot, Y, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén acetilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület)
0,420 g (0,70 mmól) 3’-amino-etopozid (az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület) 14 ml vízmentes diklórmetános oldatához 2 ’C-on, keverés közben, nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetünk 0,065 ml (0,69 mmól) ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 5,5 órán át 2 ’C-on keverjük, majd további 0,01 ml (0,11 mmól) ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át 2 ’C-on keverjük, utána 25 ml víz és 25 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat elegyébe öntjük. Az elegyet 3x50 ml diklórmetánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot gyors kromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként először 3%, majd 4% metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. 19,3 mg azonosítatlan mellékterméket (vékony-rétegkromatográfiás Ráérték: 0,17; 5% metanolt tartalmazó diklórmetán) és 0,328 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk, szürkésfehér, porszerű anyag alakjában, op.: 225-227 ’C. (Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat: Rf= 0,14; 5% metanolt tartalmazó diklórmetán).
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3350-3080,2960,1770 cm'1.
NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
8,45(s, IH), 8,23 (széless, IH),6,76(s, IH), 6,61 (s, IH), 6,49 (s, IH), 6,38 (s, IH), 5,84 (d, J=8,6Hz, 2H), 4,86 (d, J=3,2Hz, IH), 4,63 (m, IH), 4,30-4,15 (m, 3H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,4-3,25 (m, 4H), 2,86 (m, IH), 2,19 (s, 3H), 1,26 (d, J=5,0Iíz, 3H).
7. példa
3’-Demetoxi-3’-(trifluor-acetil-amino)-etopozid (az A helyén metilcsoportot, Y, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén trifluor-acetil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület)
200 mg (0,349 mmól) 3’-amino-etopozid (az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület) 10 ml vízmentes diklórmetánnal és 50 μΐ piridinnel készített oldatához keverés közben, 0 ’C-on, nitrogén atmoszférában 1 perc alatt hozzácsepegtetjük trifluor-ecetsavanhidrid 76 mg (0,362 mmól) mennyiségét. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 °Cj-on, majd 2 órán'át szobahőmérsékleten, és megoszlásnak vetjük alá 75 ml foszfát pufferoldat (pH= 7) és 75 ml diklórmetán között. A szerves fázist 75 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékony-rétegkromatográfiának vetjük alá szilikagélen, futtató oldószerelegyként 5% metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. Ilyen módon
HU 204838 Β
149,7 mg (64,1%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, fehér szilárd anyag alakjában, op.: 209-212 ’C.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3420, 1775, 1735, 1625, 1510, 1490, 1237, 1165, 1082,1045,1010,940,878,702cm1.
XH NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értétele
7,03 (d, ÍH), 6,99 (d, ÍH), 6,82 (s, ÍH), 6,49 (s, ÍH),
6,00 (széles s, 2H), 4,97 (d, ÍH), 4,74 (q, 1H), 4,66 (d,
ÍH), 457 (d, ÍH), 4,42 (dd, ÍH), 4,30-4,14 (m, 2H),
3,92 (s, 3H), 3,75 (m, ÍH), 3,56 (m, ÍH), 3,49-3,17 (m,
4H), 3,09-2,92(m, ÍH), 1,38 (d,3H).
Analízis a C30H30F3NO13 képletalapján:
számított; C:53,82, H: 4,52, N: 2,09%;
talált* C:53,62, H: 4,44, N: 1,96/.
8. példa
3’-Demetoxi-3’-[(2,2,2-trikiór-etil)-oxi-karbonil]
-amino-etopozid (az A helyén metilcsoportot, Y helyén hidrogénatomot, B helyén egy (d) általános képletű csoportot tartalmazó (TV) általános képletű vegyület ahol R2 jelentése metilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom,R5jelentése2,2,2-trildór-etoxi-karbonil-csoport)
0,40 g (0,70 mmól) 3’-amino-etopozid (az Yhelyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület), 90 μΐ (1,11 mmól) piridin és 5 ml diklórmetán elegyéhez 2 ’C-on, nitrogén atmoszférában injekciós fecskendő segítségévéi hozzácsepegtetünk 0,10 ml (0,73 mmól) Idór-hangyasav(triklőr-etil)-észter t. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük 2-10 ’C között, majd további 10 pl ldór-hangyasav-(triklőr-etil)-észtertadunkhozzá, és a reakcióelegyet 15 ml vízbe öntjük, és 3x50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot gyors kromatqgráfiával tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. A kevésbé poláros fő tennék elkülönítésével 0,32 g (62%) sárga, szilárd anyagot kapunk, op.: 220 ’Cfdett bomlás.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3440,2910,1780 (kiszélesedés), 1625,1552cm'1.
!H NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
7,12 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,49 (s, ÍH), 5,95 (m, 2H), 5,65 (s, ÍH), 4,94 (d, J-3,28Hz, ÍH), 4,80-4,60 (m, 4H), 4,54 (d, J-5.3H, ÍH), 4,38 (m, 1H), 4,23-4,05 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,52 (m, ÍH), 3,43 (m, ÍH), 3,32 (m, 2H), 3,23 (dd, J-14,2 és 5,4Hz, ÍH), 3,01 (m, ÍH), 2,68 (s, ÍH), 2,41 (s, ÍH), 1,38 (d, J-2,4Hz,3H).
Tömegspektrum (FAB) m/e-748 (M+H)+.
9. példa
3’-[(2-Klór-etil-amino)-karbonil]-amino-3’-deme toxi-epozid (az A helyén metilcsoportot, R3, R4 és Y helyén hidrogénatomot, R5 helyén 2-klór-etü-aminokarbonil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület)
0,40 g (0,69 mmól) 3’-amino-etopozid (az Yhelyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület) 4 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatához keverés közben 20 *C-on, 5 nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetünk injekciós fecskendő segítségével 62 pl (0,76 mmól) 2-ldór-etilizocianátot. Az adagoláskor azonnal fehér csapadék képződése indul meg. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük 20 ’C-on, majd 15 percig 0 ’C-on. A terméket 10 vákuum alkalmazásával szűrjük és vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 0,32 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk szürkésfehér, amorf, szilárd anyag alakjában, op.: 195-197’C.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 15 3400 (kiszélesedés), 2920,1770,1660 cm-1.
^NMRspektrum (deuteroUoroform-dimetilszuIfoxid) delta-értékek:
8,97 (széles s, ÍH), 7,87 (s, ÍH), 6,71 (s, ÍH), 6,54 (t, J=5,6Hz, ÍH), 6,33 (s, ÍH), 6,31 (s, ÍH), 6,24 (s, ÍH), 20 5,78 (ABQ, J^-ő.őHz, 2H), 4,79 (d, J«5,3Hz, ÍH), 4,58 (m, ÍH), 4,51-4,24 (m, 4H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,45-3,33 (m, 6H), 3,24-3,12 (m, 4H), 2,80-2,76 (m, ÍH), 1,21 (d, J-2,7Hz, ÍH).
Tömegspektrum: MH+ a C31H350j3N2C1 képlet 25 alapján:
számított: 678,1828;
talált: C: 678,1826.
10. példa
3’-Demetoxi-3’-(fenfl-metil-amino-karbonil-anii no)-etopozid (az A helyén metilcsoportot, Y, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén benzil-amino-karbonil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület)
200 mg (0,349 mmól) 3’-amÍno-etopozid (az Y helyén hidrogénatomot, Ahelyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület) diklórmetán és tetrahidrofurán 9:1 arányú elegyével készített oldatához lassan hozzáadunk 0,25 ml trietilamint, majd
50 pl (0,40 mmól) benzil-izocianátot. 20 perc múlva a csapadékot szűrjük, hideg etilacetáttal mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 150 mg (61%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 208-211 ’C (fehér szilárd anyagból piros hab képződik).
infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3460 (kiszélesedés), 2925, 1779, 1620, 1340, 1163cm-1.
^NMRspektrum (deuterokloroform-dimetilszulfoxid) delta-értékek;
7,04 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,77 (s, ÍH), 6,66 (d,
J«l,7Hz, 1H>, 6,41 (s, lh), 6,37 (d, J«l,7Hz, ÍH), 5,89 (m, 2H), 4,89 (d, J-3,4Hz, ÍH), 4,67 (m, ÍH), 4,66 (m, 2H), 4,40 (m, ÍH), 4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,66 (t, J-8,8Hz, ÍH), 3,39-3,28 (m, 4H), 2,90 (m, ÍH), 2,85 (s,
3H), l,32(d,J-5,0Hz,3H).
Tömegspektrum (FAB) m/e (relatív intenzitás) 652 (MH+).
11. példa
3’-Demetoxi-3’-metánszulfonamido-etopozid (A
HU 204 838 Β helyén metilcsoportot, Y, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén metánszulfonil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület)
0,22 g (0,384 mmól) S’-amino-etopozid, 0,10 mi (1,24 mmól) piridin és 9 ml száraz diklór-metán-oldatához -20 ’C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 0,384 mmól metánszulfonil-kloridot csepegtetünk, utána a reakcióelegyet 3 órán át -20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1 óra alatt keverés közben 20 ’C-ra hagyjuk felmelegedni. Ekkor a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, 50 ml, és azután kétszer 10 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket gyorskromatográfiával • izoláljuk, eluálőszerként előbb 3%, majd 4% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk, s így szürkésfehér, szilárd termékként 0,139 g (56%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 208-211 ’Con rózsaszín habbá olvad.
IR színkép (KBr): 3460 (széles maximum), 2925, 1779,1620,1340,1163 cm'1.
© NMR színkép (CDClj/dimetil-szulfoxid): 7,04 (s, lH),6,97(s, lH),6,77(s, lH),6,66(d, J=l,7Hz, IH), 6,41 (s, IH), 6,37 (d, J=l,7Hz, IH), 5,89 (m, 2H), 4,89 (d, J=3,4Hz, IH), 4,67 (m, IH), 4,66 (m, 2H), 4,40 (m, IH), 4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,66 (t, J=8,8Hz, IH), 3,39-3,28 (m, 4H), 2,90 (m, IH), 2,85 (s, 3H), 1,32 (d, J75,0Hz,3H).
Tömegszínkép (gyorsatom-bombázással): m/e (relatív intenzitás) 652 (MH+).
12. példa
3’Demetoxi-3’-(N-szukcmimido-metil)-amino-et opozid (az A helyén metilcsoportot, Y, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, Rs helyén N-szukcinimido-metil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület)
0,30 g (0,52 mmól) S’-ammo-etopozid (az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület) és 0,052 g (0,52 mmól) szukcinimid 4 ml vízmentes abszolút etanoUal készített oldatát nitrogén atmoszférában forraljuk visszafolyató hűtő alatt és hozzáadunk 0,040 ml (0,52 mmól) 37%-os vizes formaldehid-oldatot. A reakcióelegyet 4 órán átforraljuk visszafolyató hűtő alatt. Eközben fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet 0 ’C-ra bűtjük, vákuum alkalmazásával szűrjük, 5 ml hideg etanoUal mossuk. Ilyen módon 0,272 g (76%) szürkésfehér, szilárd cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 210212’C.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3435 (kiszélesedés), 2920,1780,1705,1620 cm'1.
©NMRspektrum (deuterokloroform-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
6,81 (s, IH), 6,40 (s, 2H), 5,80 (d, J=7,9Hz, 2H), 5,83 (s, IH), 5,82 (s, IH), 5,04-4,97 (m, 2H), IH kicserélhető), 4,73-4,67 (m, 3H), 4,51 (d, J=7,6Hz, IH), 4,38 (m, 2H), 4,14 (t, J=8,3Hz, 2H), 3,97 (d, J=2,9Hz, IH), 3,75 (s, 3H), 3,61 (t, J=2,2Hz, IH), 3,53 (t, J=9,0Hz, IH), 3,36-3,25 (m, 4H), 2,99 (széles m, IH), 2,51 (m, 4H),
1,32 (d, J=5,0Hz, 3H).
Tömegspektrum: MH+ a C33H36O j 4N2 képlet alapján:
számított: 684,2167 talált: 684,2125.
13. példa ’-Demetoxi-3 ’-[N-(3-oktiltio)-szukcinimido-met U-aminoj-etopozid (az A helyén metilcsoportot, Y, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén N(3-oktiltio)-szukcinimido-metil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület)
0,20 g (0,35 mmól) 3’-amino-etopozid (az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület) és 0,085g (0,35 mmól) 3-oktiltio-szukcinimid 6 ml etanoUal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és keverés közben hozzáadunk 26 μΐ (0,35 mmól) formaiint. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük. További 5 mg szukcinimidet és 5 μΐ formaiint adunk hozzá, és az elegyet további 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az etanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot gyors kromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálőszerként 4% metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. 0,111 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunkfehér por alakjában. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a termék két diasztereomerből áU, amelyek 1:1 arányú keveréke.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztiUa): 3480, 2962, 2925, 1781,. 1707, 1621, 1520, 1490 cm1.
© NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
6,83, 6,81 (s, IH), 6,49, 6,47 (s, IH), 6,45 (s, IH),
5,95 (m, 2H), 5,84,5,81 (s, IH), 5,33 (s, IH), 5,01 (m, 2H), 4,80-4,70 (m, 2H), 4,62 (m, IH), 4,45 (m, 1H),
4,37 (m, IH), 4,15 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (m, IH),
3,57 (m, 2H), 3,41 (m, IH), 3,19 (m, 2H), 3,04 (m, IH), 3,02 (m, 2H), 2,82 (m, IH), 2,62-2,30 (m, 4H), 1,601,40 (m, 2H), 1,37 (d, J=2,4Hz, 3H), 0,86 (t, J«6,3Hz, 3H).
14. példa ’-Demetoxi-3 '-(N-maleimido)-metil-amino-eto pozid (az A helyén metilcsoportot, Y, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén maleimido-metil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű csoport)
Hasonló módon járunk el, mint a 13. példánál, azzal az eltéréssel, hogy a 3-oktUtio-szukcinimid helyett maleimidet alkalmazunk. Kromatografálás után 68%os termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga por alakjában.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztiUa): 3440,2918,1775,1710,1616,1505,1486 cm’1.
© NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
6,85 (s, IH), 6,57 (s, IH), 6,56 (s, 2H), 6,45 (s, IH),
5,95 (m, 2H), 5,76 (s, IH), 5,31 (s, IH), 5,01 (d,
J-3.3HZ, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,78-4,66 (m, 3H), 4,47 (d, J-5,3Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,82 (s,
3H), 3,74 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,22 (m,
2H), 3,20 (dd, J-7,0 és 5,26Hz, 1H), 3,05,2,68 (s, 1H),
2,41 (s, 1H), 1,38 (d, J-4,9Hz,3H).
Tömegspektrum (FAB) m/e682M+.
15. példa
3’-Demetoxi-3’-[N-3-(2-piridiI)-tio-szukcinimido j-etü-amino-etopozid (az A helyén metilcsoportot, Y, R3 és R4 helyén hidrogénatomot, R5 helyén N-3-(2~ piridil)-tio-szukcinimido-metil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület)
A 13. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 3-oktiltio-szukcinimid helyett 3-(2piridil)-tio-szukcinimidet alkalmazunk. Ilyen módon krémszínű szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.:lassú bomlás 185 ’Cfelett.
16. példa
3’-Demetoxi-3’-(3-tieniI-metilén-amino)-etopozid (azAhelyén metilcsoportot, Y ésR3 helyén hidrogénatomot, R6 helyén 3-tieniI-csoportot tartalmazó (VH) általános képletű vegyület)
222 mg (0,387 mmól) 3’-amino-etopozid (az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület), 2,0 g vízmentes magnéziumszulfát, 2,7 g aktivált 4H molekulaszita és 11 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát elegyét nitrogén alatt 30 ml vízmentes diklőrmetánnal kezeljük, majd injekciós fecskendő segítségével 3,37 g (30,1 mmól) 3-tiofén-karboxaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 7 napig keverjük sötétben szobahőmérsékleten, szűrjük, a szilárd anyagot 10 ml diklórmetánnal és 25 ml etilacetáttal mossuk. A szűrletet 15 ml körüli térfogatig bepároljuk, a maradékot 12,5 cm magasságig semleges Woelm-féle alumíniumoxiddal töltött, 3 cm átmérőjű kromatografáló oszlop tetejéreőntjűk, és az oszlopot250 ml diklórmetánnal, majd 5% metanolt tartalmazó diklórmetánnal eluáljuk. 95,0 mg (37%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna, szilárd anyag alakjában, op.: 190-195 ’C (bomlik).
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3445, 1775, 1630, 1605, 1510, 1495, 1290, 1240, 1165,1085,1045,1008,940,875,805,700 cm’1.
JH NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
8,45 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J-2,9Hz), 7,64 (d, 1H, J«5,2Hz), 7,35 (dd, 1H, J-2,9 és 5,2Hz), 6,81 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, J-l,6Hz), 6,54 (s, 1H), 6,40 (d, 1H, J-l,6Hz), 5,97 (d, 2H), 4,91 (d, 1H, J-3,5Hz), 4,75 (q, 1H, J-5,0Hz), 4,65 (d, 1H), J-7,5Hz), 4,61 (d, 1H, J-5,3Hz), 4,41 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (dd, 1H),3,56 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,34-3,31 (m, 2H), 3,26 (dd, 1H), J-5,3 és 14,0Hz), 2,94-2,88 (m, 1H), 1,38 (d,3H,J-5,0Hz).
17. példa
3-Demetoxi-3’-(2-furiI-metilén-amino)-etopozid (az A helyén metilcsoportot, Y ésR3 helyén hidrogénatomot, R6 helyén 2-furil-csoportot tartalmazó (VH) általános képletű vegyület)
A 16. példában leírt módon járunk el 213 mg 5 (0,371 mmól) 3 ’-amino-etopozid (az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület), 2,0 g vízmentes magnéziumszulfát, 2,5 g aktivált 4A molekulaszita, 13 mg ptoluol-szulfonsav-monohidrát, 3,39 g (35,2 mmól) 210 furán-karboxaldehid és 30 ml diklórmetán alkalmazásával. 72 órán át tartjuk szobahőmérsékleten az elegyet, ma jd a 18. példában leírt módon dolgozzuk fel és tisztítjuk, flyen módon 79,0 mg (33%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgásnarancs színű, szilárd anyag 15 alakjában.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3440, 1775, 1630, 1603, 1508, 1488, 1285, 1235, 1162,1080,1023,935,893,765,705cm'1.
ÍH NMR spektrum (deuterokloroform) delta-érté20 kék:
8,30 (s, ÍH), 7,57 (d, 1H, J-l,5Hz), 6,95 (d, 1H, J=3,5Hz), 6,80 (s, 1H), 6,66 (d, 1H, J-l,5Hz), 6,53 (s, 1H), 6,34 (d, 1H, J-l,5Hz), 5,97 (d, 2H), 4,89 (d, 1H, J=3,4Hz),4,73(q, 1H, J=5,0Hz),4,65(d, lH,J»7,5Hz), 25 4,60 (d, 1H, J-5,3Hz),4,41 (d, 1H),4,23-4,13 (m,2H),
3,83 (s, 3H), 3,75 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,34-3,31 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H, J-5,3 és 14,1Hz), 2,93-2,88 (m, lh), 1,38 (d, 3H, J-5,0Hz).
18. példa
3’-Demetoxi-3’-(4-piridil)-metilén-amino-etopozid (azAhelyén metilcsoportot, Y ésR3 helyén hidrogénatomot, R6 helyén 4-piridilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyület)
215 mg (0,375 mmól) 3’-amino-etopozid (az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület), 2,1 g aktivált 4A molekulaszitá, 3,8 g (35,5 mmól) 4-piridin-karboxaldehid és 38 ml vízmentes diklórmetán elegyét szoba40 hőmérsékleten 7 napig keverjük, majd közvetlenül egy 2 cm átmérőjű, 16,5 cm magasságig Woelm-féle semleges alumíniumoxiddal töltött oszlop tetejére öntjük. Az oszlopot 250 ml diklőrmetánnal, utána pedig 125 ml etilacetát és 125 ml diklórmetán elegyével eíu45 alva eltávolítjuk az aldehid feleslegét. 5-6% metanolt tartalmazó diklőrmetánnal végzett további elúcióval 114,2mg(46%) címszerinti vegyületetkapunksárgásnarancs színű szilárd anyag alakjában, op.: 198204‘C (bomlik).
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3440, 1775, 1608, 1490, 1388, 1292, 1238, 1165, 1085,1040,1010,940,705 cm1.
ÍH NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
8,72 (d, 2H, J-4,5Hz), 8,49 (s, 1H), 7,70 (d, 2H,
J-4,5Hz), 6,82 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,63 (d, 1H, J-l,7Hz), 6,54 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J-l,7Hz), 5,98 (d, 2H),4,92(d, 1H, J-3,5Hz),4,73 (q, 1H, J-5,0Hz),4,66 (d, 1H, J-7,6Hz), 4,62 (d, 1H, J-5,3Hz), 4,42 (dd, 1H),
4,25-4,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,56 (dd,
HU 204 838 Β
IH), 3,44 (dd, IH), 3,34-3,20 (m, 3H), 2,91-2,87 (m, IH), l,38(d,3H,J=5,0Hz).
19. példa
3’-Demetoxi-3’-(4-metoxi-fenil-metüén)-amino-e topozid (az A helyén metilcsoportot, Y és R3 helyén hidrogénatomot, R6 helyén p-metoxi-fenil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyület)
260 mg (0,453 mmól) S’-amino-etopozíd (az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület), 4,1 g (30,1 mmól) p-ánizsaldehid, 7,0 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát és 70 ml vízmentes diklórmetán elegyét 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt egy olyan lombikban, amelyet 4,8 g aktivált 4A molekulaszitával töltött Soxhlet-féle extraháló készülékkel látunk el. Az elegyhez 0,31 g aktivált 4A molekulaszitát adunk, és szobahőmérsékleten 13 napig keverjük. A reakcióelegyet ezután közvetlenül egy 2 cm átmérőjű,
20,5 g Wbelm-féle semleges alumíniumoxiddal töltött oszlop tetejére öntjük. Az oszlopot először 400500 ml dildórmetánnal, majd 2% metanolt tartalmazó dildórmetánnal eluálva 175 mg (56%) cím szerinti vegyületet kapunk analitikaiíag tiszta, halványsárga, szilárd anyag alakjában, op. 173-178 °C (bomlik).
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3450, 1775, 1605, 1390, 1260, 1235, 1168, 1080, 1040,940,840,705 cm'5.
*11 NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
8,37 (s, IH), 7,81 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,81 (s, IH),
6,57 (d, IH), 6,55 (s, IH), 6,41 (d, IH), 5,97 (d, 2H),
4,91 (d, IH), 4,73 (q, IH), 4,65 (d, IH), 4,61 (d, IH),
4,41 (dd, IH), 4,23-4,13 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (dd, IH), 3,56 (dd, IH), 3,43 (dd, IH), 3,34<3,31 (m, 2H), 3,25 (dd, IH), 2,94-2,87 (m, IH), 1,37 (d, 3H).
Analízis a C36H37NO j 3 képlet alapján: számított: C: 62,51, H: 5,39, N: 2,02%, talált: C:62,48,H:5,67,N:2,11%.
20. példa
3’-Demetoxi-3’-(3,4,5-trimetoxi-fenü-metilén)amino-etopozid (az A helyén metilcsoportot, Y és R3 helyén hidrogénatomot, R6 helyén 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyület)
145 mg (0,253 mmól) 3’-amino-etopozid (az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület), 829 mg (4,23 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid, 2 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát, vízmentes magnéziumszulfát és 15 ml diklórmetán elegyét 11 napig keverjük szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és friss diklórmetánnal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot Woelm-féle semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk 2 cm átmérőjű oszlop alkalmazásával. Az elúciót először 30% etŰacetátot tartalmazó hexánnal, majd 3% metanolt tartalmazó diklórmetánnal végezzük, és ilyen módon 155,5 mg (82%) cím szerinti vegyületet kapunk vüágossárga, szilárd anyag alakjában, op. 192-196 °C (bomlik).
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3445, 1776, 1585, 1490, 1460, 1380, 1330, 1235, 1128,1038,1005,940,760,700 cm-1.
JH NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
8,39 (s, IH), 7,11 (s, 2H), 6,81 (s, IH), 6,53 (s, IH), 6,53-6,49 (m, 2H), 5,97 (d, 2H), 4,91 (d, IH), 4,73 q, IH), 4,63 (d, IH), 4,59 (d, IH), 4,41 (dd, IH), 4,244,08 (m, 2H), 3,91 (széles s, 9H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (dd, IH), 3,55 (dd, IH), 3,42 (dd, IH), 3,32-3,17 (m, 3H), 2,94-2,88 (m, IH), 1,37 (d, 3H).
21. példa
3’-Demetoxi-3’-(3-nitro-fenil-metilén)-aminoetopozid (az A helyén metücsoportot, Y és R3 helyén hidrogénatomot, R6 helyén 3-nÍtro'ufenil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyület)
200 mg (0,349 mmól) 3’-amino-etopozid (az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület) és 83 mg (0,55 mmól) m-nitro-benzaldehid 10 ml etanollal készült oldatához 3 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. 15 perc elteltével a csapadékot szűrjük, és hideg metanollal mossuk. 20 mg sárga, kristályos anyagot kapunk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot kristályosítjuk. így 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga, szilárd anyag alakjában. Termelés összesen 69%.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3445, 1775, 1605, 1535, 1505, 1485, 1355, 1235, 1095, 1075, 1040, 1005, 935,890,870,815,735, 680 cm-1.
‘H NMR spektrum (deutero-dimetüszulfoxid) delta-értékek:
8,79 (s, IH), 8,39 (d, IH, J=7,5Hz), 8,34-8,30 (m, 2H), 7,76 (dd, IH), 6,99 (s, IH), 6,65 (d, IH, J=l,3Hz), 6,53 (s, IH), 6,26 (d, IH, J=l,3Hz), 6,00 (s, 2H), 5,255,22 (m, 2H), 4,95 (d, IH), 4,73 (q, IH), 4,58 (d, IH), 4,52 (d, IH), 4,29-4,26 (m, 2H), 4,07 (dd, IH), 3,72 (s, 3H), 1,23 (d,3H,J=5Hz).
22. példa
3’-Demetoxi-3’-(N,N-dimetil-amino)-metilén-am ino-etopozid (az A, R7 és R8 helyén metilcsoportot, Y és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyület)
0,26 g (0,454 mmól) 3’-amino-etopozid (az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metücsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület) 4 ml kloroformmal készült oldatát 20 °C-on nitrogén atmoszférában keverjük, és az oldathoz hozzáadunk 80 pl (0,60 mmól) Ν,Ν-dimetiI-dimetiIformamid-acetált. 20 perc elteltével a vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat a termék jelenlétét (Rf= 0,18; 10% metanolt tartalmazó diklórmetán) és a kiindulási anyag távollétét mutatja (Rf= 0,25). Az oldószert nagy vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékot gyors kromatog13
HU 204838 Β rafiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 80% etilacetátot tartalmazó hexánt, majd etilacetátot használva. A kapott 171 mg világosbarna, szilárd anyagot ismét krömatografáljuk szilikagélen, eluálószerként először 10%, majd 20%, végül 30% acetont 5 tartalmazó etilacetátot használva. Hyen módon 85 mg (30%) cím szerinti vegyületet kapunk szürkésfehér, szilárd anyag alakjában, op. 198-200 ’C.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3440 (kiszélesedés), 2925,1780,1645,1615 cm-1. 10 *H NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
7,60 (s, IH), 6,82 (s, IH), 6,57 (s, IH), 6,37 (s, IH),
6,17 (s, IH), 5,99 (d, J=4,4Hz, 2H), 4,91 (d, J=3,4Hz,
IH), 4,76 (q, J-9,0Hz, IH), 4,66 (d, J=7,2Hz, IH), 4,58 1 δ (d, J=4,6Hz, ÍH), 4,42 (t, J-9,6Hz, IH), 4,22 (t,
J-7,8Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (t, J=9Hz, lh), 3,493,21 (m, 5H), 3,03 (s, 6H), 2,95 (m, IH), 1,41 (d,
J-6,0Hz,3H).
Tömegspektrum (FAB) m/e (relatív intenzitás): 629 20 (MH+).
23. példa
3-Demetoxi-3’-nitro-etopozid (az A helyén metilcsoportot, Y és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó 25 (ΧΠ) általános képletű vegyület)
100 mg (0,174 mmól) 3’-amino-etopozid (az Y helyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület) 5 ml diklórmetánnal készült oldatához 3 perc alatt hozzáadunk 30 114 mg (0,542 mmól) 80-85%-os szilárd m-klór-peroxi-benzoesavat (gyártó: Aldrich), és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 napig keverjük. Az elegyet ezután megoszlásnakvetjük alá 75ml telítettvizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és 75 ml diklórmetán kö- 35 zott. Avizes fázist 70 mlfoszfátpufferoldattal (pH-7) és 50 ml vizes nátriumklorid-oldattal hígítjuk, majd tovább extraháljuk 20 ml diklórmetánnal és 100 ml etilacetáttai. Az egyesített szerves oldatokat vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszul- 40 fáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot gyors kromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 2-5% metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. Ilyen módon 83,7 mg (82%) tiszta, cúnszerintivegyületetkapunk. 45
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla):
3460, 1775, 1630, 1550, 1492, 1455, 1393, 1340,
1275,1240,1160,1100,1080,1040,935,890,760,
705 cm-1.
*H NMR spektrum (deuterokloroform) delta-érté- 50 j kék:
7,42 (d, IH, J«l,6Hz), 6,83 (s, IH), 6,76 (d, IH, 1
J-l,6Hz), 6,44 (s, IH), 5,99 (d, 2H), 4,93 (d, IH, 1
J-33Hz), 4,72 (q, IH, J«5Hz), 4,62 (d, IH, J=7,6Hz), i
4,59 (d, IH, J-5,4Hz), 4,42 (dd, IH), 4,23 (dd, IH), 55 i 4,15(dd, IH), 3,94 (s,3H), 3,71 (dd, lH),3,55(m, IH), , 3,41 (dd, IH), 3,37-3,27 (m, 3H), 2,81-2,73 (m, IH), 1 l,37(d,3H,J«5Hz). 1 13CNMRspektrum (deuterokloroform) delta-érté- i kék: 60 <
174,6, 149,3, 149,1, 147,6, 145,6, 133,2, 131,0 (2Q, 128,5,121,3,116,3,110,2,109,2,102,0,101,7,
99,7,79,6,74,4,73,5,73,0,68,0,67,9,66,4,56,7,43,0,
40,7,37,3,20,1.
25. példa
3’-Demetoxi-3’-azido-etopozid (az A helyén metilcsoportot, Y és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyület) ) 210 mg (0,366 mmól) 3’-amino-etopozid (az A helyén metilcsoportot, Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyület) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén alatt 0 ’Cra hűtjük, és hozzáadunk 2 ml jégecetet, majd 149 mg i (2,16 mmól) szilárd nátriumnitriteL A reakcióelegyet 2 órán át 0 ’C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 1 ml vízben oldott 110 mg (1,69 mmól) nátriumazidot, és 15 perc elteltével további 200 mg szilárd nátriumazidot. Az elegyet 1 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd megoszlásnak vetjük alá 100 ml diklór-metán, 30 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és 100 ml víz között. A vizes fázist tovább extraháljuk 2x40 ml diklórmetánnal, az egyesített szerves fázisokat 65 ml vízzel, utána 75 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és forgó bepárló segítségével bepároljuk. A 0,45 g maradékot 230-400 közötti szitaméretű szilikagélen (gyártó: E, Merck) krömatografáljuk, eluálószerként először diklónnetánt, majd 2% metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. Ilyen módon 210 mg (96%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk aranysárga színű szilárd anyag alakjában.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3460, 2120, 1775, 1612, 1510, 1490, 1240, 1165, 1080,1045,1006,935,700 cm'1.
lH NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
6,80 (d, IH), 6,79 (s, IH), 6,48 (s, IH), 5,99 (ABq, 2H), 5,79 (d, IH, J=l,6Hz), 4,88 (d, IH, J-3,5Hz), 4,73 (q, IH, J-5Hz), 4,62 (d, IH, J«7,5Hz), 4,54 (d, IH, J«5,3Hz), 4,38 (dd, IH), 4,23-4,15 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (m, IH), 3,56 (m, IH), 3,41 (dd, IH), 3,333,30 (m, 2H), 3,24 (dd, IH), 2,89-2,83 (m, IH), 1,37 (d, 3H,J=5Hz).
26. példa
Etopozid-benzoxazol-szánnazék (az A helyén metilcsoportot, Y és R14 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VHI) általános képletű vegyület)
240 mg (0,419 mmól) 3’-amino-etopozid (az Ahelyén metilcsoportot, Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyület) diklórmetán és metanol 9:1 arányú elegyével készült oldatát 1 ml ortohangyasav-trimetil-észterrel és 1-2 csepp 60%-os peridórsawal kezeljük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot preparatív kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklórmetán és metanol 9:1 arányú elegyét használva.
HU 204838 Β ' mg (33%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, szilárd anyag alakjában.
JH NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
7,97 (s, 1H), 7,18 (széles s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,52 (széles s, 2H), 5,97 (m, 2H), 4,90 (d, 2H, J=3,4Hz), 4,75-4,71 (m, 2H), 4,64 (d, 1H, J=7,5Hz), 4,41 (dd, 1H), 4,20-4,15 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,58-3,54 (m, 1Η)( 3,45-3,41 (m, 1H), 3,37-3,32 (m, 3H), 2,95-2,90 (m, 1H), 1,37 (d, 3H, J=5Hz).
27. példa
5’-Demetoxi-5’-(acetil-amino)-etopozid-3’,4’-ort okinon (az A helyén metilcsoportot, R11 helyén acetilcsoportot, Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (XTV) általános képletű vegyület)
0,150 g (0,244 mmól) 3’-amino-etopozid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogén alatt 2 ’C-on keverjük, és hozzáadunk 1,5 ml (26,2 mmól) ecetsavat majd 34 mg (0,49 mmól) nátriumnitritet. A reakció előrehaladásával a tiszta oldat lassan megvörösödik, majd fokozatosan megsötétedik. A reakcióelegyet 3,5 órán át 2 ’C-on keverjük, 50% etilaeetátot tartalmazó dietiléter 100 ml mennyiségbe öntjük, 2x50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és 50 ml telített vizes nátríumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, vákuumban betöményítjük, és a maradékot gyors kromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó dildórmetánt használva. Ilyen módon 91 mg (62%) sötétvörös színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 245-250 ’C.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3450 (kiszélesedés), 2925,1779,1669 cm’1.
*H NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
7,78 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,89 (d, J=3,24Hz, 1H), 4,74 (q, J=5,lHz, 1H), 4,56 (d, J-7,8Hz, 1H), 4,45 (t, J=3,24Hz, 1H), 4,34 (t, J-7,5Hz, 1H), 4,26 (d, J=6,3Hz, 1H), 4,16 (dd, J-5,4 és 24Hz, Hí), 3,70 (t, J=8,5Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,42 (t, J=11,8Hz, 2H), 3,34-3,29 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,75 (széles s, 1H), 2,50 (széles s, 1H), 1,37 (d, J-4,9Hz, 3H).
28. példa
5’-metoxi-5’-(2-klór-etil)-amino-karbonil-amino -etopozid-3’.4’-orto-kinon (az Y helyén hidrogénatomot, Ahelyén metilcsoportot, R11 helyén 2-klór-etiIamino-karbonil-csoportot tartalmazó (XVI) általános képletűvegyület)
A 27. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 3’-acetil-amino-etopozid helyett a 9. példa szerint előállított vegyületet használjuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 195— 197’C (bomlik).
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3400 (kiszélesedés), 2940,1780 ccm-1.
/HNMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek j
8,62 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, Hí), 7,28 (szélest, J=7,2Hz, lh), 6,83 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,98 (széles s, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,95 (d, J=3,lHz, 1H), 4,79 (m, 2H), 4,58-4,30 (m, 3H), 4,28-4,13 (m, 2H), 3,80-3,60 (szétesni, 7H), 3,60-3,25 (szélesm, 3H), 2,98 (m, 1H), 1,41 (d,J=5,lHz,3H).
Tömegspektrum (FAB) m/e (relatív intenzitás): 665 (MH+).
29. példa
5’-Demetoxí-5’-[(2,2,2-triklór-etil)-oxi-karboniI] -amino-etopozid-3’,4’-orto-kinon (az A helyén metilcsoportot, R11 helyén 2,2,2-(triklór-etil)-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyület)
A 27. példában megadott módon járunk el, azonban 3 ’-acetil-amino-etopozid helyett a 8. példa szerint előállított termékből indulunk ki. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
30-32. példa
A reakciót a B. reakcióvázlat szemlélteti. A 27. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3’-acetil-amino-etopozid helyett egy (XX) általános képletű vegyületből indulunk ki, és így a megfelelő (XXI) általános képletű orto-kinon-származékot kapjuk.
A 30. példában a kiindulási anyag az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XX) általános képletű vegyület, amelyet az 5. példa szerint állítunk elő.
A 31. példában a kiindulási anyag az R helyén trifluor-metil-csoportot tartalmazó (XX) általános képletű vegyület, amelyet a 7. példa szerint állítunk elő.
A 32. példában a kiindulási anyag az R helyén benzil-amino-csoportot tartalmazó (XX) általános képletű vegyület, amelyet a 10. példa szerint állítunk elő.
33. példa ’-Demetoxi-5’-demetil-3 ’-(acetil-amino)-etopozid (az A helyén metilcsoportot, Y helyén hidrogénatomot, R11 helyén acetilcsoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyület)
A 6. példában leírtak szerint járunk el. 65,4 μΐ (0,69 mmól) ecetsavanhidrid és 10 ml díklórmetánban oldott 0,38 g (0,66 mmól) 3’-amino-etopozid (az Yhelyén hidrogénatomot, A helyén metilcsoportot. tartalmazó (V) általános képletű vegyület) alkalmazásával. A vízmentes magnéziumszulfáton történő szárítással és vákuumban történő betöményítéssel kapott terméket 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és 1,5 ml (26,2 mmól) ecetsawal, majd 0,182 g (2,64 mmól) nátriumnitrittel reagáltatjuk a 29. példában megadott módon. A gyorskromatográfiával nyert sötétvörös, szilárd anyagot 100 ml etilacetátban oldjuk. Az oldathoz 60 ml telített vizes nátríum-metabiszulfit-oldatot adunk, és az elegyet 1 percnél rövidebb ideig rázatjuk, amíg a sötétvörös szín eltűnik, és halványpiros színű szerves fázis marad vissza. Ezt vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyors kromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 4% metanolt tartalmazó diktórmetánt használva. Ilyen módon 73 mg (18%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna, szilárd anyag alakjában. Op.:210-220 ’C (bomlik).
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3440 (kiszélesedés),2945,1775 cm-1.
XH NMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékeké,49 (széles s, 2H), 6,97 (széles s, IH), 6,84 (s, IH),
6.61 (d, J-2.0HZ, IH), 6,46 (s, IH), 6,20 (d, J-2,0Hz, IH), 5,95 (s, 2H), 4,94 (d, J-3,6Hz, IH), 4,75 (q, J-5.2HZ, IH), 4,55-4,39 (m, 3H), 4,30-4,16 (m, 2H),
3.61 (m, 2H), 3,43-3,29 (m, 4H), 2,98 (széles m, IH), 2,19 (s, 3H), 1,39 (d, J-4,8Hz, 3H).
Tömegspektrum (FAB) m/e:602(MH+).
szilárd anyag alakjában.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3440,2930,1772 (kiszélesedés), 1623 cm-1.
NMR spektrum (deuterokloroform) delta-érté5 kék:
8,12 (széles s, IH), 7,79 (széles s, IH), 7,64 (széles s, IH), 6,73 (s, IH), 6,64 (s, IH), 6,26 (s, IH), 6,24 (s, IH), 5,73 (m, 2H), 4,75 (d, J-3,4Hz, ÍH), 4,76-4,43 (m, 4H), 4,31 (d, J-7,5Hz (d, J-3,4Hz, IH), 4,76-4,43 (m, 10 4H), 4,31 (d, J-7,5Hz, IH), 4,24-4,15 (m, 2H), 4,023,95 (m, 2H), 3,43-3,33 (m, 2H), 3,20-3,05 (m, 4H),
2,86-2,78 (m, IH), 1,16 (d, J-5,0Hz, 3H).
Tömegspektrum (FAB) m/e-734 (M+H)+.
34-37. példa
A reakciót a C. reakcióvázlat szemlélteti. A (XXI) általános képletű orto-kinont a 33.példábanmegadott módon redukáljuk nátrium-metabiszulfittal a megfelelő (XXQ) általános képletű hidrokinonná. 20
A 34. példában a kiindulási anyag az R helyén 2klór-etil-amino-csoportot tartalmazó (XXI) általános képletű vegyület, amelyet a 28. példa szerint állítunk elő.
A 35. példában a kiindulási anyag az R helyén hid- 25 rogénatomot tartalmazó (XXI) általános képletű vegyület, amelyet a 30. példa szerint állítunk elő.
A 37. példában a kiindulási anyag az R helyén benzil-amino-csoportottartalmazó (XXI) általános képletű vegyület, amelyet a 32. példa szerint állítunk elő. 30
38. példa
3’-Demetoxi-5’-demetiI-3*-[(2,2,2-trikIór-etiI)-ox i-karbonil-aminoj-etopozid (az Ahelyén metilcsoportot, Y helyén hidrogénatomot, R11 helyén 2,2,2-trik- 35 lór-etil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyület)
0,354 g (0,473 mmól) etopozid-5’-triIdór-etil-karbamát (a 10. példa szerint előállított vegyület), 3 ml ecetsav és 10 ml tetrahidrofurán elegyét 2 ’C-on ke- 40 verjük nitrogén alatt, és hozzáadunk 0,200 g (2,90 mmól) nátriumnitritet. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd a vörös színű oldatot 80 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, először 80 ml etílacetáttal, majd 2x25 ml etílacetáttal 45 extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményítjök.
A visszamaradó vörös színű szilárd anyagot 7 ml ttrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 1 ml vizet és 1 ml 50 jégecetet adunk, jeges vizes fürdővel történő hűtés közben az elegyhez 0,2.0 g (3,06 mmól) aktivált cinket adunk, majd a reakcióelegy hűtését megszűntetjük. A vörös szín gyorsan elhalványodik. 15 perc múlva a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etílacetáttal háromszor 55 extraháljuk. A szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfátonszárítjuk, és gyors kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó diklőnnetánt használva. Ilyen módon 0,2052 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk szürkésfehér, 60

Claims (2)

  1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (IV) általános képletű vegyületek előállítására—ahol
    Y jelentése hidrogénatom;
    A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    B jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben
    R11-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy (d) általános képletű csoport, amelyben
    R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;
    R3 jelentésehidrogénatom, vagy
    R3,R4lsR5-CH-csoportotképez, vagy
    R3, R4 és R5 együtt diazónium-hidroxid belső sót képez;
    -NR4R5 együttes jelentése: nitrocsoport; -N-CHNR7R8 általános képletű csoport, amelyben R7 és R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; -N-CH-R6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése tienil-, furil- vagy piridilcsoport, vagy nitrocsoporttal vagy 14 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport;vagy
    R4 jelentésehidrogénatom, és
    R5 jelentése: hidrogénatom: 1-6 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport, -CO-R10 általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, COOR’ általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CONHR általános képletű csoport, amelyben R jelentése halogénatommal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (a) általános képletű csoport, aholR12 jelentése hidrogénatom, és R13 jelentésehidrogénatom, 6-10 szénatomos alkil-tio-csoport, piridilcsoport, vagy -(CH^ csoport;vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R12 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos aíkö-szulfonilcsoport,vagy (e) általános képletű csoport, ahol R11 jelentése CO-R10, -CONHR” vagy -COOR’ általános képletű csoport, amelyben R1 °, R’ és R” jelentése a fentiekben megadott vagy formilcsoport— azzal jellemezve, hogy
    a) a (IVa) általános képletű vegyületek előállítására —ahol A, Y és R jelentése a tárgyi körben megadott— ί
    HU 204 838 Β egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet, amelyben A és Y jelentése a fenti, egy H2NOR? általános képletű hidroxil-amin-származékkal — amelyben R1 jelentése a fenti — vagy annak valamilyen savaddíciós sójával reagáltatunk;
    b) a (IV) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (V) általános képletű vegyületek előállítására —ahol A és Y jelentése a tárgyi körben megadott— egy (ΕΠ) általános képletű vegyületet, amelyben A és Y jelentése a fenti, ammóniával reagáltatunk, majd kívánt esetben
    i) egy így kapott (IVa) általános képletű vegyületet — ahol A, Y és R1 jelentése a fenti — a (TV) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező megfelelő (V) általános képletű vegyületté — amelyben A és Y jelentése a fenti — redukálunk, majd kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott (V) általános képletű vegyületet ii) hangyasavészterrel reagáltatva a (IV) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, R3 és R4 hidrogénatomot és R5 formilcsoportot jelent; vagy iii) R10-COOH általános képletű savval — ahol R10 jelentése a fenti — vagy annak valamely reakcióképes származékával reagáltatva olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, R3 és R4 hidrogénatomot jelent, és R5 jelentése -COR10 általános képletű csoport, ahol R10 jelentése a fenti; vagy iv) QCOOR’ általános képletű klór-hangyasavészíerrel reagáltatva olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése -COOR’ általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése a fenti;
    v) R”-N=C=O általános képletű izocianáttal — ahol R” jelentése a fenti—reagáltatva olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése -CONHR” általános képletű csoport, amelyben R jelentése a fenti, vagy ví) (1-4 szénatomos alkil)-SO2-HlG általános képletű vegyülettel — ahol Híg jelentése halogénatom — reagáltatva olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol A és Y jelentése a fenti, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése (1-4 szénatomos alkil)SO2-csoport;
    vii) formaldehiddel és HCO-R6 általános képletű vegyülettel—amelyben Rö jelentése a fenti—reagáltatva olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom, és -NR4R5 együttes jelentése -N-CH-R6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése a fenti, vagy ix) peroxísawal kezelve olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol A és Y jelentése a fenti és -NR4Rs együttes jelentése nitrocsoport; vagy
    x) nátrium-nitrittel reagáltatva a (TV) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Xa) általános képletű belső sóvá — amelyben A és Y jeletnése a fenti—alakítjuk, és kívánt esetben xi) az így kapott (Xa) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal reagáltatva a (IV) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Xb) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben AésY jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom vagy fenolcsoport védelmére' alkalmas védőcsoport, és X’ aniont jelent; vagy kívánt esetben xii) egy fenti módon előállított (V) általános képletű vegyületet — ahol A és Y jelentése a tárgyi körben megadott — ortohangyasav-trimetil-észterrel reagáltatva olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, és R3, R4 valamint R5 együttes jelentése -CH= csoport; vagy xiii) egy fenti módon előállított (V) általános képletű vegyületet — ahol A és Y jelentése a fenti—nátriumnitrittel reagáltatva olyan (IV) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben A és Y jelentése a fenti, és B jelentése (e) általános képletű csoport, majd kívánt esetben xiv) egy így kapott (IV) általános képletű orto-kinonszármazékot—ahol A és Y jelentése a fenti, és B jelentése (e) általános képletű csoport — nátrium-metabiszulfittál reagáltatva olyan (TV) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben AésY jelentése afenti, és B jelentése (d) általános képletű csoport, ahol R2 ésR3 hidrogénatomot jelent.
  2. 2. Eljárás daganatellenes hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított (TV) általános képletű vegyületet — ahol A, Y és B jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU882483A 1987-05-19 1988-05-18 Process for producing nitriferous derivatives of epipodophyllotoxin glycosides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient HU204838B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/051,434 US4853467A (en) 1987-05-19 1987-05-19 Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47126A HUT47126A (en) 1989-01-30
HU204838B true HU204838B (en) 1992-02-28

Family

ID=21971296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU882483A HU204838B (en) 1987-05-19 1988-05-18 Process for producing nitriferous derivatives of epipodophyllotoxin glycosides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4853467A (hu)
EP (1) EP0291957A3 (hu)
JP (1) JPS63303991A (hu)
KR (1) KR900006217B1 (hu)
AU (1) AU594238B2 (hu)
CA (1) CA1295612C (hu)
CS (1) CS273185B2 (hu)
DD (1) DD270078A5 (hu)
DK (1) DK270988A (hu)
FI (1) FI87789C (hu)
HU (1) HU204838B (hu)
NO (1) NO168648C (hu)
NZ (1) NZ224565A (hu)
PT (1) PT87517B (hu)
YU (1) YU46568B (hu)
ZA (1) ZA883518B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4874851A (en) * 1987-07-01 1989-10-17 Bristol-Meyers Company 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives
US4888419A (en) * 1987-08-31 1989-12-19 Bristol-Myers Company 3'-demethoxyepipodophyllotoxin glucoside derivatives
US4965348A (en) * 1989-05-19 1990-10-23 Bristol-Myers Company Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives
US5036055A (en) * 1989-06-07 1991-07-30 Bristol-Myers Company Acylated derivatives of etoposide
KR910014122A (ko) * 1990-01-19 1991-08-31 디께다 가즈히꼬 에토포시드-2-디메틸아미노 화합물의 동결건조 제제
SK3695A3 (en) * 1993-04-13 1995-07-11 Ciba Geigy Ag Ornithine decarboxylase inhibiting cyclic aminooxy compounds
SK3795A3 (en) * 1993-04-13 1995-05-10 Ciba Geigy Ag Derivatives of branched aminooxyaminoalkane inhibiting the orniting decarboxylasts, pharmaceutical agent containing them and method of their production
US6207673B1 (en) 1997-03-12 2001-03-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6613143A (hu) * 1965-09-21 1967-03-22
JPS6032799A (ja) * 1983-07-29 1985-02-19 Microbial Chem Res Found 新規４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体
US4609644A (en) * 1984-06-15 1986-09-02 St. Jude Children's Research Hospital Epipodophyllotoxinquinone glucoside derivatives, method of production and use
US4874851A (en) * 1987-07-01 1989-10-17 Bristol-Meyers Company 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives
US4888419A (en) * 1987-08-31 1989-12-19 Bristol-Myers Company 3'-demethoxyepipodophyllotoxin glucoside derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUT47126A (en) 1989-01-30
EP0291957A3 (en) 1990-08-01
US4853467A (en) 1989-08-01
YU46568B (sh) 1993-11-16
ZA883518B (en) 1988-11-22
FI882277A0 (fi) 1988-05-16
EP0291957A2 (en) 1988-11-23
NO168648C (no) 1992-03-18
FI87789B (fi) 1992-11-13
DK270988A (da) 1988-11-20
AU1513688A (en) 1988-11-24
NO882126L (no) 1988-11-21
NO168648B (no) 1991-12-09
JPS63303991A (ja) 1988-12-12
PT87517A (pt) 1989-05-31
CA1295612C (en) 1992-02-11
KR900006217B1 (ko) 1990-08-25
FI882277A (fi) 1988-11-20
NZ224565A (en) 1991-03-26
CS331288A2 (en) 1990-06-13
YU96588A (en) 1989-12-31
FI87789C (fi) 1993-02-25
AU594238B2 (en) 1990-03-01
PT87517B (pt) 1992-09-30
CS273185B2 (en) 1991-03-12
DD270078A5 (de) 1989-07-19
KR880013965A (ko) 1988-12-22
DK270988D0 (da) 1988-05-18
NO882126D0 (no) 1988-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0303697B1 (en) Derivatives of physiologically active substance k-252
US20040006025A1 (en) Pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them
EP1280771B1 (de) Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2-e]indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e]indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo f]chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie
JPH02111772A (ja) β―カルボリン類、ベンゾフラン類似体及びベンゾチオフェン類似体並びにこれらの調剤上許容される酸付加塩、β―カルボリン類、ベンゾフラン類似体及びベンゾチオフェン類似体を製造する方法、静細胞特性を有する組成物、腫瘍の治療方法
JP2002502366A (ja) ３―デスクラジノース―２，３―無水エリスロマイシン誘導体
HU204838B (en) Process for producing nitriferous derivatives of epipodophyllotoxin glycosides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
EP0508792A1 (en) Anti-tumor and anti-psoriatic agents
US5332811A (en) Etopside analogs
US4958010A (en) Epipodophyllotoxin glucoside lactam derivatives
AU618536B2 (en) Novel 3&#39;,4&#39;-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives
US4888419A (en) 3&#39;-demethoxyepipodophyllotoxin glucoside derivatives
EP0304086B1 (en) 4&#39;-deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides and their use
EP0873347A2 (fr) Nouveaux derives amines de 2&#34;, 3&#34; didesoxyglycosides d&#39;epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux
HU202548B (en) Process for producing epipodophyllotoxin-glycoside-4&#39;-acyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU2002300268B2 (en) New benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0560478B2 (hu)
FI118767B (fi) Uudet akronysiinianalogit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset
JP2004518633A (ja) 腫瘍増殖インヒビター
US20030220387A1 (en) Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles
JPH05163292A (ja) ３’及び／又は４’位の水酸基を化学修飾したエルサマイシンａ誘導体の製造法
KR100435085B1 (ko) 신규설포닐이미다졸론유도체
CA2018480A1 (fr) Anthracyclines, leur procede de preparation ainsi que medicament les contenant
FR3022907A1 (fr) Derives d&#39;osw-1 et leur utilisation en tant que medicament
CS268514B2 (en) Method of daunorubicine&#39;s and doxorubicine&#39;s nes morpholine derivatives production
JPH05148291A (ja) ６−ｏ−アシルエルサマイシンａ誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee