CS273185B2 - Method of ephidophylotoxin's derivatives production that contain nitrogen - Google Patents
Method of ephidophylotoxin's derivatives production that contain nitrogen Download PDFInfo
- Publication number
- CS273185B2 CS273185B2 CS331288A CS331288A CS273185B2 CS 273185 B2 CS273185 B2 CS 273185B2 CS 331288 A CS331288 A CS 331288A CS 331288 A CS331288 A CS 331288A CS 273185 B2 CS273185 B2 CS 273185B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- defined above
- mmol
- dichloromethane
- Prior art date
Links
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 amide acetals Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SBLYXIKLMHGUJZ-FMEAWWTOSA-N 5-[(5s,5ar,8ar,9r)-5-[[(2r,4ar,6r,7r,8r,8as)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-9-yl]-3-methoxycyclohexa-3,5-diene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 SBLYXIKLMHGUJZ-FMEAWWTOSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 abstract 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101150077651 VP35 gene Proteins 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- KVKKVSRXXDVRTJ-UHFFFAOYSA-N 3-octyl-5-sulfanylidenepyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCCCCC1CC(=S)NC1=O KVKKVSRXXDVRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 3
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 2
- WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC=CC1=O WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBZLPFKFPUVVFB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-yl-5-sulfanylidenepyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(=S)CC1C1=CC=CC=N1 PBZLPFKFPUVVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical group C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002786 epipodophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález se týká nových, dusík obsahujících derivátů epipodofylotoxin-glukosidú, způsobu jejich výroby, jejich terapeutického použití k boji proti nádorovým chorobám a farmaceutických prostředků obsahujících tyto nové látky.
Ětoposid (VP-16, vzorec Ia) a teniposid (VM-26, vzorec Ib) jsou klinicky používaná protinádorová činidla odvozená od přírodního lignanu podofylotoxinu vzorce II
Ia A = CH3
Ib A = 2-thienyl
Ve vzorci II je rovněž vyznačeno číslování poloh pro nomenklaturní účely.
Ětoposid a teniposid jsou deriváty epipodofylotoxinu, přičemž epipodofylotoxin je epimerem podofylotoxinu v poloze 4. Ětoposid a teniposid jsou účinné při léčbě řady nádorových onemocnění, včetně plicních nádorů z malých buněk, nelymfocytární leukémie a nádorů varlete neseminomového typu (AMA Drug Evaluation, 5. vydání, American Medical Association, 1983, Chicago, Illionois, str. 1$54-1555.
Ětoposid a teniposid, jakož i způsoby jejich výroby popsali Keller-ůuslen a spol. v US patentovém spisu č. 3 524 844. Etoposid-3’,4’-chinon, odpovídající níže uvedenému vzorci lila, vzniká při elektrochemické oxidaci etoposidu (3. 3. M. Holthuis a spol., 3. ElectroCS 273185 82 anal. Chem. Interfacial Elektrochem., 1985, 184 (2), 317-329). Josef Nemec v US patentovém spisu 6. 4 609 644 popisuje přípravu chinonu vzorce III
lila A = CH3; Y = H
Deriváty epipodofylotoxin-3',4'-chinonu obecného vzorce lila slouží jako výchozí látky pro přípravu dusík obsahujících derivátů epipodofylotoxinu podle tohoto vynálezu.
Avres a Lim v Canoer Chemother. Pharmacol, T_, 88 - 101, 1982 popisují podofylotoxin odpovídající vzorci
Vynález popisuje protinádorové účinné sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém
B představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců IVA a IVB kde
R1
představuje alkylovou skupinu lovou skupinou a buá s 1 až atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenyznamená atom vodíku a atom vodíku, alkylovou skupinu sulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek -CH,
II s 1 až 6 atomy uhlíku, alkan-CR10, -CNHR10, -COR10,
II II II
v nichž
R70 představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu nebo fenýlovou skupinou a
R73 představuje atom vodíku, alkylthioakupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo pěti- šestičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jako heteroatom dusík, nsbo seskupení
NR^R3 znamená azidoskupinu, nitroskupinu, skupinu N = CHR^ nebo N = CHNR7R®, kde
Ré představuje pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek obsahující 1 nebo 2 heteroatomy (dusíku, kyslíku a síry, nebo vybrané ze skupiny zahrnující atomy) nebo znamená fenýlovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu a
R
R a R nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo 4 5
NR R společně se sousedící hydroxylovou skupinou tvoří vnitřní diazonium-hydroxid nebo nekondenzovaný oxazolový zbytek.
Alkylovými skupinami se míní přímé nebo rozvětvené nasycené uhlíkaté řetězce, jako skupina methylová, ethylová, n-propylová a isopropylová. Atomy halogenů se míní atomy fluo ru, chloru, bromu nebo jodu.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující protinádorově'účinnou sloučeninu obecného vzorce IV a farmaceuticky upotřebitelný, netoxický nosič.
Dále vynález popisuje způsob inhibice vývoje nádorů u savců, který spočívá v tom, že se savci s takovýmto nádorem podá účinné množství protinádorově aktivní sloučeniny obecného vzorce IV. .
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vozor ce IV, vyznačující se tím, že se etoposid-ortho-chinon vzorce lila
Ό (lila)
O
CS 273105 B2 nechá reagovat s aminoderivátem obecného vzorce h2na kde
A znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek OR1,,kde R1 má shora uvedený význam, produkt této reakce v případě, že A znamená shora definovaný zbytek OR1, se podrobí redukci a výsledná sloučenina se popřípadě, k zavedení symbolu R^ odlišného od atomu vodíku nebo k vytvoření shora definovaného zbytku NR4r\ podrobí reakcí s činidlem vybraným ze skupiny zahrnující odpovídající acylační činidla, sulfonylační činidla, estery uhličité kyseliny, substituované isokyanáty, alkylační činidla, aldehydy obecného vzorce R6CH0, kde
R^ má shora uvedený význam, trialkoxyestery obecného vzorce HC(Oalk), a amid-acetaly obec7 8 **7 ného vzorce (alkO)9CHNR R , kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R 8 a R mají ahora uvedený význam, dlazotačni činidla s případným následujícím působením azidů alkalických kovů, perkyseliny a cyklické imidy vzorců C a D
O (D)
O (C) kde R1^ má shora uvedený význam, v přítomnosti formaldehydu,
Způsob podle vynálezu tedy spočívá v modifikaci zbytku ve významu symbolu B a lze jej popsat následujícím reakčním schématem I:
Schéma I
CS 273185 82 é
V souladu s vynálezem se reakcí ortho-chinonu vzorce IIIa-s O-substituovaným hydroxylaminem obecného vzorce ^NOR^ nebo s jeho adičhí solí s kyselinou ve vhodném organickém rozpouštědle, jako v pyridinu, získá příslušný 3'-oxinether obecného vzorce IVa
(IVa)
Reakce se s výhodou provádí při teplotě místnosti po dobu postačující ke vzniku mono-oxmetheru, jež se pohybuje například zhruba od 30 minut do 1 hodiny. Takto vzniklý produkt je možno izolovat a vyčistit například velmi rychlou chromatografií, nebo alternativně ho lze bez izolace přímo redukovat na odpovídající aminoderivát vzorce Va
Amin vzorce Va je tedy možno připravit redukcí oximetheru vzorce IVa a, jak již bylo uvedeno výše, k danému účelu je možno používat buň vyčištěnou sloučeninu obecného vzorce IVa nebo surový produkt. Redukci oximetheru je možno uskutečnit běžnými metodami, například působením mírného chemického redukčního činidla nebo hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako platiny, paladia, niklu, ruthenia nebo rhodia. S výhodou se používá katalytická hydrogenace. Aminové deriváty vzorce Va lze rovněž připravit přímo z ortho-chinonu vzorce lila působením amoniaku nebo příslušného alkylaminu při teplotě místnosti. Reakcí s alkylaminem se získává jak amin vzorce Va, tak odpovídající alkylsubsti7
CS 273185 82 tuovaný amin. Výhodnou preparativní metodou je redukce oximetheru vzorce IVa.
Aminosloučeninu vzorce Va lze podrobovat reakci s řadou činidel za vzniku sloučenin obecného vzorce IVb
ve kterém λ 5
R a R máji shora uvedený význam s výjimkou vodíku.
Tyto reakce se obecně provádějí v inertních organických rozpouštědlech, jako v tetrahydrofuranu, dichlormethanu nebo chloroformu, za podmínek, při nichž dochází ke vzniku žádaných produktů. Výsledné produkty je možno izolovat a čistit známými metodami, jako překrystalováním nebo různými chromatografickými technikami.
V souladu s jedním provedením vynálezu se tedy vyrábějí sloučeniny obecného vzorce 4 5
IVb, v němž R znamená atom vodíku a R má shora uvedený význam s výjimkou vodíku.
Různé acilderiváty obecného vzorce IVb je možno připravovat standardními postupy, z nichž je možno uvést následující příklady. Aminoderiváty je možno získat acylací 3’-atninoskupiny ve sloučenině vzorce Va karboxylovou kyselinou, s výhodou v přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu, nebo halogenidem kyseliny symetrickým nebo nesymetrickým anhydridem nebo reaktivním esterem či amidem. Analogickým postupem jako amidy je možno připravovat sulfonamidy, a to reakci sloučeniny vzorce Va s deriváty sulfonové kyseliny, jako se sulfonylhalogenidy. Obecně platí, že při přípravě amidoderivátů za použití halogenidů nebo anhydridů kyselin, nebo při přípravě s.ulfonamidoderivátů se reakce s výhodou provádějí při teplotě nižší než je teplota místnosti, v rozmezí zhruba od -20 °C do 5 °C. Na sloučeninu vzorce Va je možno působit chlormravenčany nebo estery kyseliny uhličité k přeměně 3'-aminoskupiny na karbomátový zbytek, nebo substituovanými isokyanáty za vzniku odpovídajících derivátů močoviny. Pokud se při shora popsaných reakcích očekává vznik halogenovodíku nebo silné kyseliny jako vedlejšího produktu je často výhodné přidávat k reakční směsi aminovou bázi. Vhodnými aminovými bázemi jsou například pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin a dimethylaminopyridin. je-li žádoucí chránit 4'-hydroxylovou skupinu ve sloučeninách obecného vzorce IVb, je možno k tomuto účelu zvolit řadu chránících skupin, například skupinu benzylovou, nebo acylové skupiny, nebo acetalová seskupení. Volba reakčních činidel sloužících k zavádění chránících skupin, jakož i odstraňování chránících skupin jsou popsány v odborných publikacích, jako je práce Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora Greene; jahn Wiley and Sons, 1981). Metody chránění fenolické funkce lze aplikovat na sloučeniny obecného vzorce IVb.
CS 2731Θ5 B2
Β
Aminsiové deriváty obecného vzorce IVb, v němž R3 znamená zbytek vzorce
je možno připravit reakcí aminu vzorce Va s odpovídajícím cyklickým imidem v přítomnosti nejméně ekvivalentního množství formaldehydu.
N-Alkylované deriváty obecného vzorce IVb je možno získat několika způsoby. Tak například je možno amin vzorce Va přímo alkylovat, například působením alkylhalogenidu.
Jak již bylo rovněž uvedeno výše, lze chinon vzorce lila podrobit reakcí s alkylaminem a získat kromě aminu vzorce Va i příálušný alkylderivát. K přípravě monoalkylovaných derivátů aminů vzorce Va lze použít rovněž redukci amidů, iminoderlvátů a aminalů za použití chemických redukčních činidel nebo katalytické hydrogenace. Shora uvedené metody jsou v chemii dobře známé a pro odborníky běžném
V souladu s dalším provedením vynálezu se připravují sloučeniny obecného vzorce VII
ve kterém R^ má shora uvedený význam.
Iminosloučeniny obecného vzorce VII se mohou tvořit při reakci sloučeniny vzorce Va s aldehydem obecného vzorce R6CH0 při teplotě místnosti, výhodně v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako p-toluensulfonové kyseliny, přičemž se rovněž s výhodou pracuje za odstraňování vznikající vody, což se účelně provádí například pomocí dehydratačního činidla, jako molekulárního síta, nebo za použití azeotropické destilace. Sloučeniny obecného vzorce VII jsou často labilní a výhodnou metodou jejich izolace je chromatografie na neutrálním oxidu hlinitém.
V souladu s dalším provedením vynálezu se vyrábějí sloučeniny vzorců VIII a IX
kde 7 8
R a R mají shora uvedený význam, které lze získat reakcí aminu vzorce Va s trialkyl-orthoformiáty v přítomnosti kyselého katalyzátoru, resp, s amid-acetaly obecného vzorce (alkO)9CHNR^R8, kde alk je alkylová 7 n skupina obsahující s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a R a R mají shora uvedený význam,
V souladu s dalším provedením vynálezu se vyrábějí sloučeniny vzorce Xa
Sloučeniny vzorce Va je možno diazotovat v inertním organickém rozpouštědle za snížení teploty a po zpracování v přítomnosti vody pak lze získat stabilní vnitřní sůl diazonium-hydroxidu vzorce Xa.
Podle dalšího provedení vynálezu se vyrábějí 3'-azidoderiváty a 3 '-nitroderiváty odpovídající níže uvedeným vzorcům XI a XII
(XII)
OH
Azidový analog se připraví výměnou diazoniové skupiny za azidoskupinu. Oxidací sloučeniny vzorce Va perkyselinou se získají 3’-nitroanalogy.
Biologická aktivita
Protinádorová účinnost reprezentativních sloučenin podle vynálezu byla hodnocena in vitro testy cytotoxicity proti lidským a myším liniím nádorových buněk, jakož i proti transplantovatelné myší leukémii P388.
Leukémie P388
Myším samicím (CDR^) se intraperitoneálně implantuje IQ6 buněk ascitického nádoru myší leukémie P388 a zvířatům se podávají různé dávky testované sloučeniny. Každá dávka se testuje na 4 myších a 10 zvířat slouží jako kontrola (podává Se jim pouze solný roztok)’. Testované látky se aplikují intraperitoneální injekcí ve dnech 5 a 8 (za den 1 se považuje den implantace nádoru). Protinádorová aktivita se vyjadřuje v hodnotách T/C (%), což je procenticky vyjádřený poměr střední doby přežití skupiny ošetřené účinnou látkou k střední době přežití kontrolní skupiny, jíž se podává solný roztok. Sloučenina, která má poměr T/C (%) rovný nebo vyšší než 125 se obecně pokládá za látku vykazující při testu na leukémii P388 výraznou protinádorovou účinnost. Pokus trvá 31 dnů a po jeho ukončení se zaznamená počet přežívajících zvířat.
Výsledky shora popsaného testu jsou uvedeny v následující tabulce I. Uvádějí se pouze maximální hodnoty T/C (%) a dávky, při nichž dochází k maximálnímu účinku.
Protinádorová účinnost proti myší leukémii P388
| sloučenina z | dávka | maximální hodnota | ||
| příkladu č. | (mg/kg) | T/C | (%) X) | |
| 1 | 100 | 200 | (444) | |
| 2 | 50 | 242 | ||
| 3 | 60 | 228 | (444) | |
| 4 | 140 | (80) | 170 | (275) |
| 7 | 70 | (80) | 135 | (275) |
| 10 | — 160 | (80) | 110 | (275) |
| 11 | =160 | (60) | 110 | (280) |
| . 12 | 140 | (60) | 150 | (280) |
| 13 | >200 | (80) | 230 | (275) |
| 17 | —140 | (60) | 195 | (280) |
| 18 | =120 | (60) | 200 | (280) |
| 19 | =200 | (60) | 230 | (280) |
| 20 | 70 | - 140 (80) | 175 | (275) |
| 21 | =»200 | (60) | 225 | (280) |
| 22 | >200 | (80) | 235 | (275) |
pokračování tabulky I
| sloučenina z příkladu č. | dávka (mg/kg) x) | maximální hodnota T/C (¾) x) | |
| 24 | 140 (25) | >140 | (>140) |
| 25 | >200 (80) | 240 | (275) |
| 27 | >120 (60) | 165 | (280) |
X
Legenda: hodnoty uváděné v závorkách představují údaje získané při použití etoposidu jako positivní kontrolní látky ve stejném experimentu
Test cytotoxicity
Test cytotoxicity in vitro spočívá v kultivaci různých nádorových buněk savců, včetně lidských nádorových buněk, na mikrotitračních destičkách za použití běžných metod práce s tkáňovými kulturami. Za použití techniky čtyřnásobné zřeáovací řady se stanoví pro každou sloučeninu koncentrace potřebná k inhibici růstu buněk o 50 % (IC^g). Platnost této metody potvrzuje zpráva zveřejněná v Proceedings of the American Association for Cancer Research, 1984, 25, 1891 (Abst. č. 328). Pro každou testovanou sloučeninu se používají nádorové buňky následujících typů:
myší melanom B16-F10,
Hoserův nádor tlustého střeva, lidský plicní nádor SW900 a tři linie lidských nádorových buněk tlustého střeva, a to HCT-116, HCT-VN a HCT-VP, z nichž poslední dvě jsou resistentní na teniposid (VM, resp. etoposid (VP)).
Hodnoty IC5Q nižší než 500 /Ug/ml jsou positivním indikátorem pr.otinádorové účinnosti.
Hodnoty IC5Q různých sloučenin podle vynálezu proti shora uvedeným buněčným liniím jsou uvedeny v následující tabulce II:
Tabulka II x)
Hodnoty IC^g 'zjištěné při testu cytotoxicity in vitro
| sloučenina z příkladu č. | B-16-F10 | HCT-116 | HCT/VM34 | HCT/VP35 | MOSER | SW900 |
| 4 | 13,9 | 16,2 | 23 | 40 | 56 | 63 |
| 17,9 | 15,7 | 33 | 47 | 49 | 63' | |
| 7 | 54 | 60 | 63 | 90 | =>188 | 78 |
| 63 | 63 | 65 | 83 | 82 | >188 | |
| 10 | 57 | 71 | 81 | 92 | 121 | 116 |
| 87 | 78 | 100 | 106 | >250 | >250 | |
| 11 | 44 | 58 | 24 | 30 | 89 | 74 |
| 40 | 98 | 26 | 31 | 93 | 84 |
CS 273105 D2 pokračování tabulky II
| sloučenina z příkladu č. | B16-F10 | HCT-116 | HCT/VM34 | HCT/VP35 | MOSER | SW90Q |
| 12 | 61 | 54 | 59 | 88 | 90 | 188 |
| 54 | 62 | >188 | 132 | >18B | >188 | |
| 13 | 5,5 | 3,6 | 2,7 | 3,4 | 12,3 | 11,0 |
| 8,7 | 4,1 | 3,9 | 3,3 | 12,1 | 0,6 | |
| 17 | 6,7 | 12,3 | 23 | 31 | 45 | 22 |
| 8,4 | 10,1 | 24 | 44 | 45 | 44 | |
| 18 | 12,5 | 29 | 37 | 55 | 40 | 42 |
| 15,3 | 18,4 | >125 | >125 | 37 | 40 | |
| 19 | 16,9 | 13,9 | 21 | 71 | 38 | 42 |
| 16,4 | 12,7 | 19,3 | >188 | 32 | 28 | |
| 20 | 13,3 | 9,6 | 92 | 35 | 74 | »188 |
| 19,8 | 5,6 | >188 | 61 | >188 | 78 | |
| 21 | 5,3 | 10,0 | 14 | 26 | 25 | 76 |
| 4,3 | 39 | 10,6 | 15,6 | 27 | 33 | |
| 22 | 10,9 | 17,0 | 21 | 36 | >250 | >250 |
| 14,1 | 13,3 | 16,2 | 43 | >250 | >250 | |
| 24(1) | 41 | 43 | 56 | >188 | 92 | 66 |
| 50 | 53 | 82 | 92 | 84 | 90 | |
| 25 | 29 | 24 | 38 | 78 | >250 | 76 |
| 25 | 38 | 43 | 102 | 120 | >250 | |
| 27 | 5,3 | 10,0 | 14 | 26 | 25 | 76 |
| 4,3 | 39 | 10,6 | 15,6 | 27 | 33 |
x)
Legenda: hodnoty pro etoposid v tomtéž pokusu (kromě sloučeniny z příkladu 24) jsou
2,7, 1,9 (B16-F10), 2,1, 2,7 (HCT-116), 6,1, 3,1 (HCT(VM34), 30, 41 (HCT/ VP35), 39, 39 (Moser) a 67, 12,5 (SW900) hodnoty pro etoposid v tomtéž pokusu jsou 7,0, 4,6 (B16-F10), 9,6. 10,2 (HCT-116) 31, 33 (HCT/VM34), 92, 51 (HCT/VP35), 126, 112 (Moser) a 25, 65 (SW900)
Z výše uvedených testů na zvířatech vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce IV působí jako účinné inhibitory nádorového bujení u savců. V souladu s tím vynález rovněž popisuje způsob inhibice nádorového bujení u savců, spočívající v tom, že se savci trpícímu nádorem podá účinná inhibiční dávka protinádorově aktivní sloučeniny obecného vzorce IV.
Dále vynález popisuje farmaceutické prostředky obsahující účinné inhibiční množství protinádorově aktivní sloučeniny obecného vzorce IV a farmaceuticky upotřebitelný nosič. Tyto prostředky je možno zpracovávat na libovolné lékové formy vhodné pro daný způsob podá ní. Jako příklady zmíněných prostředků je možno uvést pevné prostředky pro orální podání, jako tablety, kapsle, pilulky, prášky a granule, kapalné prostředky pro orální podání, jako roztoky, suspenze, sirupy a elixíry, a prostředky pro parenterální podání, jako steriln pevné preparáty, které lze před použitím rozpustit ve sterilní vodě, ve fyziologickém solném roztoku nebo v jiném sterilním injekčním prostředí.
Výběr vhodných dávek' a režimu dávkování pro léčeného savce nebude odborníkům činit potíže. Je pochopitelné, že používaná dávka se bude měnit v závislosti na charakteru použitého prostředku, na účinné látce, na způsobu podání, na ošetřovaném místě, na ošetřovaném pacientovi a na typu a závažnosti onemocnění. Je třeba mít na zřeteli i četné další faktory modifikující působení účinné látky, jako jsou věk, hmotnost, pohlaví, výživa, doba podání, způsob podání, rychlost vyměšování, stav pacienta, kombinace účinných látek, citlivost pacienta na účinnou látku a závažnost onemocnění.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Uváděné teploty tání byly stanovovány na kapilárním bodotávku (Thomas-Hoover) a nejsou korigovány. 1H-NMR spektra byla měřena buň na spektrofotometru Bruker WM 360 nebo Varian VX2 200, za použití deuterochloroformu jako vnitřního standardu. Chemické posuny jsou udávány v hodnotách £ a interakční konstanty v Hz. Tvary signálů se označují obvyklými zkratkami s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet),. b (široký signál) a dd (dublet dubletů). IČ spektra byla měřena buň na přístroji Bekman Model 4240 nebo na přístroji Perkin-Elmer 1800 Fourier Transform Infrared Spectrophotometer a údaje jsou udávány v cm-^. Chromatografie na tenké vrstvě byla prováděna na hotových deskách se silikagelem (60F-254), přičemž detekce byla prováděna UV zářením nebo/a parami jodu. Hmotová spektroskopie s vysokou a nízkou rozlišovací schopností byla prováděna na přístrojích -KTRATOS MS 25RFA. Velmi rychlou chromatografií se míní metoda, kterou popsali W. C. Still a spol. v J. Org. Chem., 43, 2923, (1978). Tato chromatografie byla prováděna bučí na silikagelu Merck (0,074 až 0,038 mm) nebo na silikagelu Woelm (32-63 /um). Všechna odpařování rozpouštědla byla prováděna za sníženého tlaku.
Příklad 1
Etoposid-ortho-chinon-3 '-O-methyloxim (IVa, R1 = methyl)
K roztoku 350 mg (0,611 mmol) etoposid-ortho-chinonu vzorce lila ve 20 ml pyridinu se přidá roztok 350 mg (4,19 mmol) methoxylamin-hydrochloridu v 10 ml pyridinu, výsledný oranžově zbravený roztok se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se pyridin odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a roztok roztřepe s 20 ml vody a 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 25 ml dichlormethanu, spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Tmavě oranžový olejovitý odparek poskytne po chromatograii na 14 g silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla 243 mg (66 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oranžově zbarvené pevné látky. Trituraci tohoto materiálu s diethyletherem se získá analyticky čistý produkt. Při práci ve větším měřítku se tento oxim obecně nečistí, ale v celkovém výtěžku cca 70 % se přímo hydrogenuje na amin obecného vzorce Va,
IČ (KBr-technika): 3480, 1775, 1670, 1625, 1488, 1237, 1040 cm-1.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty / ): 6,82 (s, 1H), 6,56 (s,lH), 6,48 (d, 1H), 6,07
Cd, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,75 (ti, 1H), 4,92 (d, 1.H), 4,76 (q, 1H), 4,66 (d, 1H),
4,50 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,22 - 4,17 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,78 - 3,74 (m, 1H), 3,63 - 3,58 (m, 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,38 - 3,30 (m, 3H)
2,95 - 2,87 (m, 1H), 1,40 (d, 3H).
CS 273185 82
Analýza: pro Ε29^31Νθ13 vypočteno 57,90 % C, 5,19 % H, 2,33 % N; nalezeno 56,01 h C, 5,04 % H, 2,41 % N.
Příklad 2
Etoposid-ortho-chinon-3'-0-benzyloxim (IVa, R1 = benzyl)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 1 s tím, že se namísto methyloxylamin-hydrochloridu použije O-benzylhydroxylamin-hydrochlorid.
Příklad 3
3’-Amino-3 ’-demethoxyetoposid (Va)
Surový oxim připravený postupem podle příkladu 1 z 4,1 g (7,2 mmol) etoposid-ortho-chinonu lila a 4,1 g (49 mmol) methoxylamin-hydrochloridu se rozpustí ve 275 ml alkoholu a k roztoku se přidá 290 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlí a 1,6 g 10% paladia na uhlí. Směs se hydrogenuje za tlaku vodíku 0,28 až 0,35 MPa. Po 16 hodinách se reakční směs zfiltruje přes křemelinu, která se promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se podrobí velmi rychlé chromatografií na 300 g silikagelu Merck (0,080 až 0,038 mm), za použití směsi.ethylacetátu a hexanu (8 : 2) jako elučniho činidla. Získá se 2,89 g (celkový výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky. Analytický vzorek produktu se získá překrystalováním tohoto materiálu z ethanolu.
IC (KBr-technika): 3455, 1775, 1615, 1490, 1235, 1070, 1030, 1000, 930 cm1.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty <f): 6,76 (s, 1H)·, 6,48 (s, 1H), 6,37 (d, 1H),
5,96 (ABg, 2H), 5,65 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,37 (q, 1H), 4,61 (d, 1H),
4,47 (d, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,23 - 4,16 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,76 - 3,72 (m, 1H), 3,60 - 3,55 (m, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,37 - 3,30 (m, 2H), 3,21 (dd, 1H), 2,97 - 2,88 (m, 1H), 1,37 (d, 3H).
Analýza: pro C2aH3iNai2 vypočteno 58,63 % C, 5,45 % H, 2,44 % N;
nalezeno 57,85 % C, 5,76 % H, 2,35 % N.
Příklad 4 '-Oemethoxy-3 -methylaminoetoposid (IVb, R5 = methyl, R4 = H)
K roztoku 0,25 g (0,437 mmol) etoposid-ortho-chinonu lila v 50 ml methanolu se za míchání při teplotě místnosti během 3 minut přidá roztok 1 ml 40% vodného methylaminu (12,80 mmol) ve 4 ml methanolu. Původně tmavě červená barva roztoku přejde na tmavě hnědou. Po 30 minutách se reakční roztok zahustí a zbytek se vyčistí preparativní chromatografii na šili kagelu, za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Izolací dvou pásů, které v UV světle nejintenzivněji září, se získají dvě hlavní komponenty složité směsi.
Z předního pásu se získá 45 mg (18 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě špinavě bílé pevné látky.
'''H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 2 ): 6,82 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,94 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 4,95 (d, 3 = 3,2 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,70 - 4,32 (m, 3H),
4,21 (m, 2H), 4,78 (s, 3H), 4,75 - 2,85 (m, 7H), 2,72 (s, 3H), 1,40 (d, 3 = 5,0 Hz,
1H).
Ze zá.dního pásu se získá 51 mg (20 %) sloučeniny z příkladu 3.
Příklad 5
-Butylamino-3 -demethoxyetoposid (IVb, R4 = H, R5 - butyl)
Opakuje se obecný postup popsaný v příkladu 4 s tím rozdílem, že se použije n-butylamin. Získají se sloučenina uvedená v názvu a sloučenina z příkladu 3.
Hmotové spektrum (El) m/e+ = 630 (M+l)+.
7H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 2 ): 6,80 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,14 (bs, 1H), 5,94 (d, 2H), 5,78 (bs, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,36 (d, 3H), 0,89 (t, 3H) (parciální spektrum)
Příklad 6 '-Demethoxy-3 '-formylaminoetoposid (IVb, R4 = H, R5 = formyl)
Přidáním 0,60 ml 98% kyseliny mravenčí (16 mmol) k 1,23 ml (13 mmol) acetanhydridu za míchání při teplotě místnosti pod dusíkem se připraví roztok smíšeného anhydridu kyseliny mravenčí a octové. Výsledný roztok se 1,5 hodiny míchá při teplotě 55 °C a pak se nechá'zchladnout na teplotu místnosti. 0,45 ml tohoto činidla se pak za míchání při teplotě 2 °C pod dusíkem přikape k roztoku 0,26 g (0,454 mmol) 3'-aminoetoposidu Va ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 2 °C, pak se nechá během 1 hodiny ohřát na 10 °C, vylije se do 50 ml vody a extrahuje se jednou 60 ml dichlormethanu a jednou 30 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší ve vakuu a odpaří se. Zbytek se podrobí velmi rychlé ohromatografii na silikagelu za použití nejprve 3% a pak 4% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Izoluje se materiál, který při chromatografii na tenké vrstvě v 10% methanolu v dichlormethanu má Rf mírně nižší než výchozí amin. Získá se 0,213 g (78 %) narůžovělé pevné látky o teplotě- tání 216 až 220 °C.
IČ (KBr-technika): 3430 (široký pás), 2940, 1780, 1690 cm1.
1h-NMR (deuterochloroform, hodnoty cf): 8,46 (bs, 1H), 8,45, 8,19 (dvojíce síngletů, 1H, proton formylové skupiny), 7,80 (bm, 1H), 6,95, 6,85, 6,71, 6,58, 6,53, 6,15 (singlety, celková integrace odpovídá 4H), 4,69 - 4,40 (m, 3H), 4,38 - 4,10 (m, 2H), 3,86, 3,83 (s, 1H), 3,80 - 3,51 (m, 2H), 3,60 - 3,30 (m, 4H), 3,02 (bm, 1H), 1,39 (d, 0 = 4,9 Hz, 3H).
Hmotové spektrum (FAB) m/e (relativní intenzita) 602 (MH+).
Příklad 7 '-AcetyIamino-3'-demethoxyetoposid (IVb, R4 = H, R5 = acetyl)
K roztoku 0,420 g (0,70 mmol) 3'-aminoetoposidu Va ve 14 ml suchého dichlormethanu se za míchání pod dusíkem při teplotě 2 °C přikap;e 0,065 ml (0,69 mmol) acetanhydridu. Reakčni směs se 5,5 hodiny míchá při teplotě 2 °C a pak se k ní přidá dalších 0,01 ml (0,11 mmol) acetanhydridu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě 2 °C, pak se vylije do roztoku tvořeného 25 ml vody a 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát vždy 50 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek poskytne po velmi rychlé chromatografií na silikagelu za použití nejprve 3% a pak 4% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla 19,3 mg neidentifikovaného vedlejšího produktu (při chromatografií na tenké vrstvě v 5% methanolu v dichlormethanu má Rf 0,17) a 0,328 g (73 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě špinavě bílého prášku o teplotě tání 225 až 227 °C.
Při chromatografií na tenké vrstvě v 5% methanolu v dichlormethanu má produkt R^
0,14.
IČ (KBr-technika): 3350 - 3080, 1960, 1770 cm'1.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ): 8,45 (s, 1H), 8,23 (bs, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,84 (d, 3 = 8,6 Hz, 2H), 4,86 (d, 3 = 3,2 Hz,
1H), 4,63 (m, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 3H), 4,15 - 4,05 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,6 - 3,4 (m, 2H), 3,4 - 3,25 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,26 (d, 3 = 5,0 Hz, 3H).
Příklad 8 '-Demethoxy-3 ’-trifluoracetylaminoetoposid (IVb, R4 = H, R^ = trifluoracetyl)
K roztoku 200 mg (0,349 mmol) 3'-aminoetoposidu Va v 10 ml suchého dichlormethanu a 50 yul pyridinu se za míchání pod dusíkem při teplotě 0 °C přikape během 1 minuty 76 mg (0,362 mmol) anhydridu trifluoroctové kyseliny. Reakčni směs se míchá 30 minut při teplotě °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se roztřepe mezi 75 ml fosfátového pufru o pH 7 a 75 ml dichlormethanu. Organická fáze se promyje 75 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Preparatlvni chromatografií zbytku na tenké vrstvě (5¾ methanol v dichlormethanu) se získá 149,7 mg (64,1 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 209 až 212 °C.
IČ (KBr-technika): 3420, 1775, 1735, 1625, 1510, 1490, 1237, 1165, 1082, 1045, 1010, 940, 878, 702 cm'1.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ď ): 7,03 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,00 (bs, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,74 (q, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,30 - 4,14 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,49 - 3,17 (m, 4H), 3,09 - 2,92 (m, 1H), 1,38 (d, 3H).
Analýza: pro ^0^30^3^13 vypočteno 53,82 % C, 4,52 % H, 2,09 % N;
nalezeno 53,62 % C, 4,44 % H, 1,96 % N.
Příklad 9 '-Demethoxy-3[[(2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl]aminoetoposid (IVb, R4 = H, R5 = 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)
K roztoku 0,40 g (0,70 mmol) 3 '-aminoetoposidu Va a 90 ^ul (1,11 mmol) pyridinu v 5 ml dichlormethanu se za míchání pod dusíkem při teplotě 2 °C přikape pomocí injekční stříkačky 0,10 ml (0,73 mmol) trichlorethyl-chlorformiátu. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě 2 a 10 °C, pak se k ní přidá dalších 10 /Ul trichlorethyl-chlorformiátu a reakční směs se míchá ještě 15 hodin při teplotě místnosti. Výsledná směs se vylije do 50 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a vyčistí se velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití 3% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Hlavní, méně polární produkt se izoluje, čímž se získá 0,32 g (62 %) žluté pevné látky tající za rozkladu nad 220 °C,
IČ (KBr-technika): 3440, 2910, 1780 (široký pás), 1625, 1552 cm-1.
^H-NMR (deuteroohloroform, hodnotycT): 7,12 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,95 (m, 2H), 5,65 (s, 1H),-4,94 Cd, 3 = 3,28 Hz, 1H), 4,80 - 4,60 (m, 4H), 4,54 (d, 3 = = 5,3 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,23 - 4,05 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,23 (dd, 3 = 14,2, 5,4 Hž, 1H), 3,01 (m, 1H),
2,68 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 1,38 Cd, 3 = 2,4 Hz, 3H).
Hmotové spektrum (FAB): m/e 748 (M+H)+.
Příklad 10
3'- [(2-Chlorethylamino)karbonyl]amino-3’-demethoxyetoposid (IVb, R* = H, R3 = 2-chlorethylaminokarbonyl)
K roztoku 0,40 g (0,69 mmol) 3'-aminoetoposidu Va ve 4 ml suchého dichlormethanu se za míchání pod dusíkem při teplotě 20 °C přikape za pomoci injekční stříkačky 62 yul (0,76 mmol) 2-chlorethylisokyanátu. Okamžitě po přidání se začne tvořit bílá sraženina. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 20 °C, pak 15 minut při teplotě 0 °C, načež se odsaje. Po vysušení ve vakuu se získá 0,32 g (68 %) špinavě bílé amorfní pevné látky o teplotě tání 195 až 197 °C.
IČ (KBr-technika): 3400 (široký pás), 2920, 1770, 1660 cm-1.
''Η-NMR (deuterochloroform/dimethylsulfoxid, hodnoty ď)·. 8,97 (bs, 1H), 7,87 (s, 1H),
6,71 (s, 1H), 6,54 (t, 3 = 5,6 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,24 (s, 1H),
5,78 (ABq, JAB = 5,5 Hz, 2H), 4,79 Cd, 3 = 5,3 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,51 - 4,24 (m, 4H), 4,06 - 3,98 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,45 - 3,33 (m, 6H), 3,24 - 3,12 (m, 4H),
2,80 - 2, 76 (m, 1H), 1,21 (d, 3 = 2,7 Hz, 1H).
Hmotové spektrum: MH* pro C31H35O13N2C1 vypočteno 678,1828 nalezeno 678,1826.
Příklad 11 '-Demethoxy-3 '-[Q(fenylmethyl)amino]karbony l]aminoetoposid (IVb, = H, r5 = benzylaminokarbonyl)
K roztoku 200 mg (0,349 mmol) 3'-aminoetoposidu Va ve směsi dichlormethanu a tetrahydrofuranu (9 : 1) se pomalu přidá nejprve 0,25 ml triethylaminu a pak 50 yul (0,40 mmol) benzyl-isokyanátu. Po 20 minutách se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje se studeným ethylacetátem a vysuší se. Získá se 150 mg (61 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cT): 7,33 - 7,18 (m, 6H), 7,01 (s, 1H), 6,55 (d, 1H),
6,51 (s, IH), 6,00 (d, 2H), 5,22 (d, 2H), 4,92 (d, IH), 4,71 (q, 1H), 4,59 (d, 1H, = 7,7 Hz), 4,49 (d, 1H, 3 = 5,5.Hz), 4,31 - 4,07 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,49 - 2,95 (m, 7H), 1,37 (d, 3H).
Příklad 12 '-Demethoxy-3'-methansulfonamidoetoposid (IVb, R^ = H, R5 = methansulfonyl)
K roztoku 0,22 g (0,384 mmol) 3'-aminoetoposidu Va a 0,10 ml (1,24 mmol) pyridinu v 9 ml suchého dichlormethanu se za míchání pod dusíkem při teplotě -20 °C přidá 31 yUl (0,384 mmol) methansulfonylchloridu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě -20 °C, pak se nechá během 1 hodiny za míchání ohřát na 20 °C, vylije se do 50 ml vody a extrahuje se jednou 50 ml a pak dvakrát vždy 10 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii za použití nejprve 3% a pak 4% methanolu v dichlormethanu jako eluSního činidla. Získá se 0,139 g (56 %) špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 208 až 211 °C (bílý pevný materiál přejde na růžovou pěnu).
IČ (KBr-technika): 3460 (široký pás), 2925, 1779, 1620, 1340, 1163 cm1.
^H-NMR (deuterochloroform/dimethylsulfoxid, hodnoty cT): 7,04 (s, 1H), 6,97 (s, 1H),
6,77 (s, 1H), 6,66 (d, 3 = 1,7 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,37 (d, 3 = 1,7 Hz, 1H),
5,89 (m, 2H), 4,89 (d, 3 = 3,4 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,40 (m, 1H),
4,17 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,66 (t, 3 = 8,8 Hz, 1H), 3,39 - 3,28 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,32 (d, 3 = 5,0 Hz, 3H).
Hmotové spektrum (FAB): m/e (relativní intensita) 652 (MH+).
Příklad 13
3'-Demethoxy-3[(N-sukcinimido)methyl]aminoetoposid (IVb, R4 = H, R5 = (N-sukcinimido)methyl)
Roztok 0,30 g (0,52 mmol) 3'-aminoetoposidu Va a 0,052 g (0,52 mmol) sukcinimidu ve ml bezvodého absolutního ethanolu se pod dusíkem uvede k varu pod zpětným chladičem a přidá se k němu 0,040 ml (0,52 mmol) 37% vodného formáldehydu. Reakční směs se 4 hodiny * zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž se z ní vyloučí bílá sraženina. Reakční směs se ochladí na 0.°C, odsaje se a zbytek na filtru se promyje 5 ml studeného ethanolu. Získá se 0,272 g (76 %) špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 210 až 212 °C.
IČ (KBr-technika): 3435 (široký prás), 2920, 1780, 1705, 1620 cm-'*'.
Λ*
H-NMR (deuterochloroform/dimethylsulfoxid, hodnoty o ): 6,81 (s, 1H), 6,40 (s, 2H), 5,80 (d, 3 - 7,9 Hz, 2Η),·-5,83 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,04 - 4,97 (m, 2H; jeden vyměnitelný), 4,73 - 4,67 (m, 3H), 4,51 (d,3 = 7,6 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,14 (t, 3 = 8,3 Hz, 2H), 3,97 (d, 3 = 2,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,61 (T, 3 = 2,2 Hz, 1H), 3,53 (t, 3 = =9,0 Hz, 1H), 3,36 - 3,25 (m, 4H), 2,99 (bm, 1H), 2,51 (m; 4H), 1,32 (d, 3 = 5,0 Hz,
3H).
Hmotové spektrum: pro C33H36°14N2 vypočeteno MH+ 684,2167 nalezeno MH+ 684,2151.
Příklad 14
3'-Demethoxy-3[N-(3-oktylthio)sukcinimido]methy.laminoetoposid (IVb, R4 = H, R5 = [N-(3-oktylthio)sukcinimido]methyl)
K roztoku 0,085 g (0,35 mmol) 3-oktylthiosukcinimidu a 0,20 g (0,35 mmol) 3'-aminoetopůsidu Va v 6 ml ethanolu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přidá 26 ^ul (0,35 mmol) formalinu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se 14 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní dalších 5 mg sukcinimidu a 5 /ul formalinu, výsledná směs se ještě 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se □chladí na teplotu místnosti a ethanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii za použití 4% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 0,111 g (38 %) produktu ve formě bílého prášku. Kapalinová chromatografie s vysokou rozlišovací schopností svědčí o přítomnosti dvou diastereomerů přítomných v poměru 1 : 1.
IČ (KBr-technika): 3480, 2962, 2925, 1781, 1707, 1621, 1520, 1490 cm1.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty </): 6,83, 6,81 (s, 1H), 6,49, 6,47 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,95 (m, 2H), 5,84, 5,81 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,80 - 4,70 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,30 (m, 4H), 1,60 - 1,40 (m, 2H), 1,37 (d, 3 = 2,4 Hz, 3H), 0,86 (t, 3 = 6,3 Hz, 3H).
Přiklad 15
3'-Demethoxy-3'-[(N-maleinimido)methyl]aminoetoposid (IVb, R4 = H, R5 = maleinimidomethyl)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 14 s tím rozdílem, že se namísto 3-oktylthiosukcinimidu použije melainimid. Po chromatografii se ve výtěžku 68 % získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě nažloutlého prášku.
IČ (KBr-technika): 3440, 2918, 1775, 1710, 1,616,· 1505, 1486 cm-1.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cO: 6,85 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,45 (š, 1H), 5,95 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,01 (d, 3 = 3,3 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,78 - 4,66 (m, 3H), 4,47 (d, 3 = 5,3 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,18 (m, 2H),
3,82 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,20 (dd, 3 = = 7,q, 5,26 Hz, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 1,38 (d, 3 = 4,9 Hz,
3H).
Hmotové spektrum (FBA): m/e 682 (M+.
Příklad 16 '-Demethoxy-3'-[N-[3-(pyridol)thio]sukcinimidojmethylaminoetoposid (IVb, R4 = H, R5 = [N-[3-(2-pyridyl)thio]sukcinimido]methyl)
Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 14 s tím rozdílem, že se namísto 3-oktylthiosukcinimidu použije 3-(2-pyridyl)thiosukcinimid. Získá se krémově zbarvená pevná látka, která při stanovení teploty tání se pomalu rozkládá při teplotě nad 185 °C.
Příklad 17 '-Demethcxy-3[(3-thienyl)methylen]aminoetoposid (VII, R6 = 3-thienyl)
Ke směsi 222 mg (0,387 mmol) 3 '-aminoetoposidu Va, 2,0 g bezvodého síranu hořečnatého, 2,7 g aktivovaného molekulárního síta (4 χ 10_1θ m) a 11 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny se pod dusíkem přidá nejprve 30 ml suchého dichlormethanu a pak pomocí injekční stříkačky 3',37 g (30,1 mmol) 3-thiofenkarboxaldehydu. Směs se v temnu 7 dnů míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a pevný materiál se promyje 10 ml dichlormethanu a 25 ml ethylacetátu. Filtrát se zahustí na objem zhruba 15 ml a koncentrát se nanese na sloupec neutrálního oxidu hlinitého (Woelm; 3 x 11,5 cm). Elucí sloupce nejprve 250 ml dichlormethanu a pak 5% methanolem v dichlormethanu se získá 95,0 mg (37 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutohnědé pevné látky tající za rozkladu při 190 až 195 °C.
IČ (KBr-technika): 3445, 1775, 1630, 1605, 1510, 1495, 1290, 1240, 1165, 1085, 1045, 1008,
940, 875, 805, 700 cm1 * 3.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cT): 8,45 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, 3 = 2,9 Hz), 7,64 (d,
1H, 3 = 5,2 Hz), 7,35 (dd, 1H, 3 = 2,9 a 5,2 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, 3 = = 1,6 Hz), 6,54 (s, 1H), 6,40 (d, 1H, 3 = 1,6 Hz), 5,97 (d, 2H), 4,91 (d, 1H, 3 = = 3,5 Hz), 4,75 (q, 1H, 3 = 5,0 Hz), 4,65 Cd, 1H, 3 = 7,5 Hz), 4,61 (d, 1H, 3 = 5,3
Hz), 4,41 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,34 - 3,31 (m, 2H), 3,26 (dd, 1H, 3 = 5,3 a 14,0 Hz),
2,94 - 2,88 (m, 1H), 1,38 Cd, 3H, 3 = 5,0 Hz).
Příklad 18 '-Demethoxy-3 [(2-f uryDmethylen] aminoetoposid (VII, R6 = 2-furyl
Postupuje se podle příkladu 19 za použití 213 mg (0,371 mmol) 3‘-aminoetoposidu Va,
2,0 g bezvodého síranu hořečnatého, 2,5 g aktivovaného molekulárního síta (4 χ 10”10 m), mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 3,39 g (35,2 mmol) 2-furankarboxaldehydu a 30 ml dichlormethanu. Reakce se nechá probíhat 72 hodiny při teplotě místnosti, načež se reakční směs zpracuje a vyčistí postupem popsaným v příkladu 19. Získá se 79,0 mg (33 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutooranžové pevné látky.
IČ (KBr-technika): 3440, 1775, 1630, 1603, 1508, 1488, 1285, 1235, 1162, 1080, 1023, 935,
893, 765, 705 cm-1.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty cf): 8,30 (s,lH), 7,57 (d, 1H, 3 = 1,5 Hz), 6,95 (d,
1H, 3 = 3,5 Hz), 6,80 (s, 1H), 6,66 (d, 1H, 3 = 1,5 Hz), 6,53 (s, 1H), 6,34 (d, 1H, = 1,5 Hz), 5,97 (d, 2H), 4,89 (d, 1H, 3 = 3,4 Hz), 4,73 (q, 1H, 3 = 5,0 Hz), 4,65 (d, 1H, 3 = 7,5 Hz), 4,60 (d, 1H, 3 = 5,3 Hz), 4,41 (dd, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 2H),
3,83 (s, 3H), 3,75 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,34 - 3,31 (m, 2H),
3,25 (dd, 1H, 3 = 5,3 a 14,1 Hz), 2,93 - 2,88 (m, 1H), 1,38 (d. 3H, 3 = 5,0 Hz).
Příklad 19 '-Demethoxy-3'- [(4-pyridyl)methylen]aminoetoposid (VII, R66 = 4-pyridil)
Směs 215 mg (0,375 mmol) 3 -aminoetoposidu Va, 2,1 g aktivovaného molekulárního síta (4 x 10 18 m) a 3,8 g (35,5 mmol) 4-pyridinkarboxaldehydu ve 38 ml suchého dichlormethanu se 7 dnů míchá při teplotě místnosti a pak se přímo nanese na sloupec neutrálního oxidu hlinitého (Woelm; 2 x 16,5 cm). Elucí sloupce 250 ml dichlormethanu a pak 250 ml směsi stejných dílů ethylacetátu a dichlormethanu se odstraní nadbytek aldehydu a další elucí až 6¾ methanolem v diohlormethanu se získá 114,2 mg (46 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutooranžové pevné látky tající za rozkladu při 198 až 204 °C.
IČ (KBr-technika): 3440, 1775, 1608, 1490, 1388, 1292, 1238, 1165, 1085, 1040, 1010,.940,
705 cm1 * 3 * *.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty c/~): 8,7.2 (d, 2H, 0 = 4,5 Hz), 8,49 (s, 1H), 7,70 (d,
2H, 3 = 4,5 Hz), 6,82 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,63 (s, 1H, 3 = 1,7 Hz), 6,54 (s, 1H),
6,49 (d, TÍH, J =. 1,7 Hz), 5,98 (d, 2H)', 4,92 (d, 1H 3 = 3,5 Hz),. 4,73 (q, 1H, 3 =
5,0 Hz), 4,66 (d, 1H, 3 = 7,6 Hz), 4,62 (d, 1H, 3 = 5,3 Hz), 4,42 (dd, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,34 - 3,20 (m, 3H), 2,91 - 2,87 (m, 1H), 1,38 (d, 3H, 3 = 5,0 Hz).
Příklad 20
3'-Demethoxy-3'-[[(4-methoxy)fenyl]methylen]aminoetoposid (VII, R^ = p-methoxyíenyl) f
Roztok 260 mg (0,453 mmol) 3 '-aminoetoposidu Va, 4,1 g (30,1 mmol) p-anisaldehydu a 7,0 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 70 ml suchého dichlormethanu se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem v bance opatřené Soxhletovým extraktorem naplněným 4,8 g aktivovaného molekulárního síta (4 χ 101® m). Ke směsi se pak přidá 0,31 g aktivovaného molekulárního síta (4 χ ΙΟ1® m) a výsledná směs se 13 dnů míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se přímo nanese na sloupec 20,5 g neutrálního oxidu hlinitého (Woelm;
cm). Elucí sloupce nejprve 400 až 500 ml dichlormethanu a pak 2% methanolem v dichlormethanu se získá 175 mg (56 %) analyticky čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žluté pevné látky tající za rozkladu při 173 až 178 °C.
IČ (KBr-technika): 3450, .1775, 1605, 1390, 1260, 1235, 1168, 1080, 1040, 940, 840, 70 cm-1 1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty c/-): 8,37 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,81 (s,
1H), 6,57 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 5,97 (d, 2H), 4,91 (d, 1H), 4,73 (q,
1H), 4,65 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 3,85 (s, 3H),
3,81 (s, 3H), 3,74 (dd, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,34 - 3,31 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 2,94 - 2,87 (m, 1H), 1,37 (d, 3H).
Analýza: pro C3gHjyN0|2 vypočteno 62,51 % C, 5,39 % H, 2,02 % N;
nalezeno 62,48 % C, 5,67 % H, 2,11 % N.
Příklad 21 '-Demethoxy-3- [[(3,4-trimethoxy)fenyl]methylen]aminoetoposid (VII, R6 = 3,4,5-trimethoxyfenyl)
Směs 145 mg (0,253 mmol) 3'-aminoetoposidu Va, 825 mg (4,23 mmol) 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu, 2 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a 15 ml dichlormethanu se v přítomnosti bezvodého síranu hořečnatého 11 dnů míchá při teplotě místnosti. Pevné podíly se odfiltrují a promyjí se čerstvým dichlormethanem. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na neutrálním oxidu hlinitém (Woelm; průměr sloupce 2 cm). Elucí nejprve 30% ethylacetátem v hexanu a pak 3% methanolem v dichlormethanu se získá 155,5 mg (82 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě slabě žluté pevné látky tající za rozkladu při 192 až 196 °C.
IČ (KBr-technika): 3445, 1776, 1585, 1490, 1460, 1380, 1330, 1235, 1128, 1038, 1005, 940,
760, 700 cm-1.
7H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ): 8,39 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,53 - 6,49 Cín, 2H), 5,97 (d, 2H), 4,91 (d, 1H), 4,73 (q, 1H), 4,63 (d,
1H), 4,59 Cd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,24 - 4,08 Cm, 2H), 3,91 (bs, 9H), 3,80 (s, 3H),
3,72 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,32 - 3,17 Cm, 3H), 2,94 - 2,88 (m,
1H), 1,37 Cd, 3H).
Příklad 22
-Demethoxy-3'-[|](3-nitro)fenyl]methylen]aminoetoposid (VII, R6 = 3-nitrofenyl)
K roztoku 200 mg (0,349 mmol) 3'-aminoetoposidu Va a 83 mg (0,55 mmol) m-nitrobenzaldehydu v 10 ml ethanolu se přidají 3 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Po 15 minutách se vyloučená sraženina odfiltruje a promyje se studeným methanolem, čímž se získá 20 mg žluté krystalické látky. Filtrát se odpaří a zbytek poskytne po krystalizaci 150 mg sloučeniny Uvedené v názvu, ve formě žluté pevné látky (celkový výtěžek 69 %).
IČ (KBr-technika): 3445, 1775, 1605, 1535, 1505, 1485, 1355, 1235, 1095, 1075, 1040, 1005,
935, 890, 870, 815, 735, 680 cm-1.
Parciální 7H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty ): 8,79 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, 3 = = 7,5 Hz), 8,34 - 8,30 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, 3 = 1,3 Hz),
6,53 (s, 1H), 6,26 (d, 1H, 3 = 1,3 Hz), 6,00 (s, 2H), 5,25 - 5,22 (m, 2H), 4,95 Cd,
1H), 4,73 (q, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,29 - 4,26 (m, 2H), 4,07 (dd, 1H),
3,72 (s, 3H), 1,23 (d, 3H, 3 = 5 Hz).
Příklad 23 '-Demethoxy-3[Ν,Ν-dimethylamino)methylen] aminoetoposid (IX, R7 = R8 - methyl)
K roztoku 0,26 g (0,454 mmol) 3'-aminoetoposidu Va ve 4 ml chloroformu se za míchání při teplotě 20 °C pod dusíkem přidá 80 /Ul (0,60 mmol) N,N-dimethyl-dimethylformamidacetalu. Po 20 minutách svědčí chromatografie na tenké vrstvě o přítomnosti produktu (R£ = 0,18; 10% methanol v dichlormethanu) a o nepřítomnosti výchozího materiálu (R^ = 0,25). Rozpouštědlo se odpaří ve vysokém vakuu a zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografií na silikagelu za použití nejprve 80% ethylacetátu v hexanu a pak samotného ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 171 mg nahnědlé pevné látky, která po nové chromatografií na silikagelu za použití postupně 10%, 20% a 30% acetonu v ethylacetátu jako elučního činidla poskytne 85 mg (30 %) špinavě bílého pevného produktu o teplotě tání 198 až 200 °C.
IČ (KBr-technika): 3440 (široký pás), 2925, 1780, 1645, 1615 cm-7.
7H-NMR (deterochloroform, hodnoty*^ ): 7,60 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,37 (s,
1H), 6,17 (s, 1H), 5,99 (d, 3 = 4,4 Hz, 2H), 4,91 (d, 3 % 3,4 Hz, 1H), 4,76 (q, 3 =
9,0 Hz, 1H), 4,66 Cd, 3 = 7,2 Hz, 1H), 4,58 (d, 3 = 4,6 Hz, 1H), 4,42 (t, 3 = 9,6 Hz,
1H), 4,22 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (t, 3 = 9 Hz, 1H), 3,49 - 3,21 (m,
5H, 3,03 (s, 6H), 2,95 (m, 1H), 1,41 (d, 3 = 6,0 Hz, 3H).
Hmotové spektrum (FAB): m/c (relativní intenzita)
629 (MH+).
Příklad 24 '-Demethoxy-3'-nitroetoposid (XII)
K roztoku 100 mg (0,174 mmol) 3 -aminoetoposidu Va v 5 ml dichlormethanu se během 3 minut přidá 114 mg (0,542 mmol) 80 až 85% m-chlorperbenzoové kyseliny (Aldrich) a směs se 6 dnů míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se roztřepe mezi 75 ml nasyceného vodného
CS 273185 82 roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 75 ml dichlormethanu. Vodný podíl se zředí 70 ml fosfátového pufru o pH 7 a 50 ml roztoku chloridu sodného a extrahuje se 20 ml dichlormethanu a 100 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografií na silikagelu za použití 2 až 5% methanolu v dichlormethanu jako elučniho činidla. Získá se 83,7 mg (82 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu.
IČ (KBr-technika): 3460, 1775, 1630, 1550, 1492, 1455, 1393, 1340, 1275, 1240, 1160, 1100,
1080, 1040, 935,890, 760,705 cm-1.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty $ ): 7,42 (d, 1H, 3 = 1,6 Hz), 6,83 (s, 1H), 6,76 (d,
1H, 3 = 1,6 Hz), 6,44 (s, 1H), 5,99 (d, 2H), 4,93 (d, 1H, 3 = 3,2 Hz), 4,72 (q, 1H,
3=5 HZ), 4,62 (d, 1H, 3 = 7,6 Hz), 4,59 Cd, 1H, 3 = 5,4 Hz), 4,42 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,71 (dd, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,41 (dd, 1H),
3,37 - 3,27 (m, 3H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 1,37 (d, 3H, 3 = 5 Hz).
^C-NMR (deuterochloroform, hodnoty cT): 174,6, 149,3, 149,1, 147,6 , 145,6, 133,2, 131,0, (2C), 128,5, 121,3, 116,3, 110,2, 109,2, 102,0, 101,7, 99,7, 79,6, 74,4, 73,5, 73,0,
68,0, 67,9, 66,4, 56,7, 43,0, 40,7, 37,3, 20,1.
Příklad 25 '-Demethoxy-3'-diazoniumetoposid-hydroxid (vnitřní sůl (Xa))
K roztoku 0,22 g (0,384 mmol) 3'-aminoetoposidu Va v 17 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání pod dusíkem při teplotě 0 °C přidá nejprve 3,0 ml (26,2 mmol) ledové kyseliny octové a pak 0,15 g (2,17 mmol) dusitanu sodného. Reakční směs se 3,4 hodiny míchá při teplotě 0 °C a pak se vylije do 150 ml dichlormethanu. Tmavě červená organická vrstva se promyje 100 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, spojené organické extrakty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 0,177 g (79 %) červeně oranžové pevné látky, která se při stanovení teploty tání pomalu rozkládá při teplotě 150 °C.
IČ (KBr-technika): 3440 (široký pás), 2930, 2160, 2120, 1779 cm-1.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ď ): 6,78 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,97
Cd, 3 = 8,3 Hz,. 2H), 5,82 (s, 1H), 4,86 (d, 3 = 2,2 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,54 (d, 3 = 7,6 Hz, 1H), 4,43 (t, 3 = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (d, 3 = 5,1 Hz, 1H), 4,26 (t, = 8,3 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (t, 3 = 9,7 Hz, 1H), 3,40 (t, = 8,1 Hz, 1H), 3,3 (bm, 4H), 3,02 (m, 1H), 1,35 (d, 3 = 4,9 Hz, 3H).
Příklad 26
3’-Demethoxy-3 ’-azidoetoposid (XI)
K roztoku 210 mg (0,366 mmol) 3'-aminoetopoxidu Va v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazeném na 0 °C, se pod dusíkem přidají nejprve 2 ml ledové kyseliny octové a pak 149 mg (2,16 mmol) pevného dusitanu sodného. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se k ní přidá roztok 110 mg (1,69 mmol) azidu sodného v 1 ml vody a po 15 minutách dalších 200 mg pevného azidu sodného. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se roztřepe mezi 100 ml dichlormethanu, 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml vody. Vodný podíl se dále extrahuje dvakrát vždy 40 ml dichlormethanu, spojené organické vrstvy se promyjí 65 ml vody a 75 ml roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným. Po odpaření na rotační odparce se zbytek podrobí chromatografií na 0,45 g silikagelu Merck (0,080 až 0,038 mm), za použití nejprve dichlormethanu a pak 2% methanolu v dichlormethanu jako elučniho činidla. Získá se 210 mg (96 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě zlatožlutého pevného materiálu
CS 273185 82
IČ (KBr-technika): 3460, 2120, 1775, 1612, 1510, 1490, 1240, 1165, 10B0, 1045, 1006, 935,
700 cm“1.
^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty ): 6,80 Cd, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,99 (ABq, 2H), 5,79 (d, 1H, 3 = 1,6 Hz), 4,88 Cd, 1H, 3 = 3,5 Hz), 4,73 Cq, 1H, 0 = 5 Hz),
4,62 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,54 (d, 1H, ΰ = 5,3 Hz), 4,38 (dd, 1H), 4,23 - 4,15 (m,
2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 Cm, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,41 Cdd, 1H), 3,33 - 3,30 (m, 2H),
3,24 Cdd, 1H), 2,89 - 2,83 (m, 1H), 1,37 Cd, 3H, 3 = 5 Hz).
Příklad 27
Benzoxazolový derivát etoposidu (VIII)
K roztoku 240 mg (0,419 mmol) 3'-aminoetoposidu Va ve směsi dichlormethanu a methanolu (9 : 1) se přikape 1 ml trimethyl-orthoformiátu a 1 až 2 kapky -60¾ kyseliny chloristé. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí preparativní chromatografií na silikagélu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (9 : 1) jako elučního činidla. Získá se 80 mg (33 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvé pevné látky.
1H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ' ): 7,97 (s, 1H), 7,18 (bs, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,52 (bs, 2H), 5,97 (m, 2H), 4,90 (d, 2H, 0 = 3,5 Hz), 4,75 - 4,71 (ra, 2H), 4,64 (d, 1H, = 7,5 Hž), 4,41 (dd, 1H), 4,20 - 415 (m, 2H), 4,02 (s, 3Ή), 3,76 - 3,72 (m, 1H),
3,58 - 3,54 Cm, 1H), 3,45 - 3,41 (m, 1H), 3,37 - 3,32 (m, 3H), 2,95 - 2,90 (m, 1H),
1,37 (d, 3H, 3 = 5 Hz).
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUI. Způsob výroby dusík obsahujících derivátů ěpipodofylotoxin-glukosidů obecného Vzorce IV ve kterémB představuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců IVA a IVB (IVA) kdeR1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě susbstituovanou fenylovou skupinou a buď R4 znamená atom vodíku a R5 * atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkansulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek v nichžR1^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy halogenu nebo genylovou skupinou a představuje atom vodíku, alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo pětiči šestičlennou heteroaromatickou skupinu obsahující jako heteroatom dusík, nebo seskupení NR4R^ znamená azidoskupinu, nitroskupinu, skupinu N=CHRé nebo N=CHNR7R8, kdeR^ představuje pět- nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek obsahující 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, nebo znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu a7 8R a R nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo4 5NR R společně se sousedící hydroxylovou skupinou tvoří vnitřní diazonium-hydroxid nebo nekondenzovaný oxazolový zbytek, vyznačující se tím, že se etoposid-ortho-chinon vzorce lila ♦(lila) nechá reagovat s aminoderivátem obecného vzorce h2na kdeA znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek OR1, kde R^ má shora uvedený význam, produkt teto reakce v případě, ze A znamená shora definovaný zbytek OR1, se podrobí reduk5 ci a výsledná sloučenina se popřípadě, k zavedení symbolu R odlišného od atomu vodíku nebo k vytvoření shora definovaného zbytku NR^r\ podrobí reakci s činidlem vybraným ze skupiny zahrnující odpovídající acylační činidla, sulfonylační činidla, estery uhličité kyseliny, substituované isokyanáty, alkylační činidla, aldehydy obecného vzorce R6CH0, kdeRS má shora uvedený význam, trialkoxyestery obecného vzorce HC(Oalk), a amid-acetaly obec7 8 J Ί ného vzorce (alkO)0CHNR R , kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R a R mají shora uvedený význam, diazotační činidla s případným následujícím působením azidů alkalických kovů, perkyseliny a cyklické imidy vzorců C a D kde má shora uvedený význam, v přítomnosti formaldehydu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se aminoderivát obecného vzorceH2NA, v němž A znamená zytek OR1, kde R1 má shora uvedený význam, nasazuje k reakci ve formě adiční soli s kyselinou.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce lila s aminoderivátem obecného vzorce HZNA definovaným v bodu 2, nebo s jeho adiční solí s kyselinou, provádí v organickém rozpouštědle,· jako v pyridinu, při teplotě místnosti.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukce produktu reakce sloučeniny vzorce lila se sloučeninou obecného vzorce H9NA, kde A znamená shora definovaný zbytek i íOR , nebo s její adiční solí s kyselinou, provádí hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi platiny, paladia, niklu, ruthenia nebo rhodia.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS356589A CS273199B2 (en) | 1987-05-19 | 1989-06-12 | Method of epidophyllotoxine-glucoside's derivatives production that contain nitrogen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/051,434 US4853467A (en) | 1987-05-19 | 1987-05-19 | Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS331288A2 CS331288A2 (en) | 1990-06-13 |
| CS273185B2 true CS273185B2 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=21971296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS331288A CS273185B2 (en) | 1987-05-19 | 1988-05-17 | Method of ephidophylotoxin's derivatives production that contain nitrogen |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4853467A (cs) |
| EP (1) | EP0291957A3 (cs) |
| JP (1) | JPS63303991A (cs) |
| KR (1) | KR900006217B1 (cs) |
| AU (1) | AU594238B2 (cs) |
| CA (1) | CA1295612C (cs) |
| CS (1) | CS273185B2 (cs) |
| DD (1) | DD270078A5 (cs) |
| DK (1) | DK270988A (cs) |
| FI (1) | FI87789C (cs) |
| HU (1) | HU204838B (cs) |
| NO (1) | NO168648C (cs) |
| NZ (1) | NZ224565A (cs) |
| PT (1) | PT87517B (cs) |
| YU (1) | YU46568B (cs) |
| ZA (1) | ZA883518B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4874851A (en) * | 1987-07-01 | 1989-10-17 | Bristol-Meyers Company | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US4888419A (en) * | 1987-08-31 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | 3'-demethoxyepipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US4965348A (en) * | 1989-05-19 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| KR910014122A (ko) * | 1990-01-19 | 1991-08-31 | 디께다 가즈히꼬 | 에토포시드-2-디메틸아미노 화합물의 동결건조 제제 |
| CN1034929C (zh) * | 1993-04-13 | 1997-05-21 | 西巴-盖尔基股份公司 | 抑制鸟氨酸脱羧酶的环状氨基氧基化合物及其用途 |
| ES2102221T3 (es) * | 1993-04-13 | 1997-07-16 | Ciba Geigy Ag | Derivados de aminooxi-amino-alcanos ramificados que inhiben la ornitina-descarboxilasa. |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6613143A (cs) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| JPS6032799A (ja) * | 1983-07-29 | 1985-02-19 | Microbial Chem Res Found | 新規４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体 |
| US4609644A (en) * | 1984-06-15 | 1986-09-02 | St. Jude Children's Research Hospital | Epipodophyllotoxinquinone glucoside derivatives, method of production and use |
| US4874851A (en) * | 1987-07-01 | 1989-10-17 | Bristol-Meyers Company | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US4888419A (en) * | 1987-08-31 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | 3'-demethoxyepipodophyllotoxin glucoside derivatives |
-
1987
- 1987-05-19 US US07/051,434 patent/US4853467A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-26 AU AU15136/88A patent/AU594238B2/en not_active Ceased
- 1988-05-10 NZ NZ224565A patent/NZ224565A/en unknown
- 1988-05-16 NO NO882126A patent/NO168648C/no unknown
- 1988-05-16 FI FI882277A patent/FI87789C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-17 CS CS331288A patent/CS273185B2/cs unknown
- 1988-05-18 YU YU96588A patent/YU46568B/sh unknown
- 1988-05-18 JP JP63121675A patent/JPS63303991A/ja active Pending
- 1988-05-18 DD DD88315877A patent/DD270078A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-18 PT PT87517A patent/PT87517B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-18 CA CA000567081A patent/CA1295612C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-18 EP EP88107968A patent/EP0291957A3/en not_active Ceased
- 1988-05-18 HU HU882483A patent/HU204838B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-18 KR KR8805813A patent/KR900006217B1/ko not_active Expired
- 1988-05-18 DK DK270988A patent/DK270988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-18 ZA ZA883518A patent/ZA883518B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD270078A5 (de) | 1989-07-19 |
| HUT47126A (en) | 1989-01-30 |
| FI87789B (fi) | 1992-11-13 |
| FI882277A7 (fi) | 1988-11-20 |
| NO882126L (no) | 1988-11-21 |
| NO882126D0 (no) | 1988-05-16 |
| NO168648C (no) | 1992-03-18 |
| AU1513688A (en) | 1988-11-24 |
| CS331288A2 (en) | 1990-06-13 |
| FI87789C (fi) | 1993-02-25 |
| HU204838B (en) | 1992-02-28 |
| PT87517A (pt) | 1989-05-31 |
| KR880013965A (ko) | 1988-12-22 |
| EP0291957A2 (en) | 1988-11-23 |
| YU46568B (sh) | 1993-11-16 |
| CA1295612C (en) | 1992-02-11 |
| ZA883518B (en) | 1988-11-22 |
| NZ224565A (en) | 1991-03-26 |
| JPS63303991A (ja) | 1988-12-12 |
| AU594238B2 (en) | 1990-03-01 |
| PT87517B (pt) | 1992-09-30 |
| YU96588A (en) | 1989-12-31 |
| US4853467A (en) | 1989-08-01 |
| FI882277A0 (fi) | 1988-05-16 |
| DK270988D0 (da) | 1988-05-18 |
| NO168648B (no) | 1991-12-09 |
| DK270988A (da) | 1988-11-20 |
| EP0291957A3 (en) | 1990-08-01 |
| KR900006217B1 (ko) | 1990-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7256209B2 (en) | Pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them | |
| US4877776A (en) | K-252 compounds | |
| US4923986A (en) | Derivatives of physiologically active substance K-252 | |
| CA2661166A1 (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners | |
| JP3545416B2 (ja) | フペルジンａ誘導体、その製造およびその使用 | |
| EP2316833A1 (en) | Process for the preparation of Cyclopamine analogue compounds | |
| CA2220006A1 (en) | Heterocyclic substituted cyclopentane compounds | |
| CS273185B2 (en) | Method of ephidophylotoxin's derivatives production that contain nitrogen | |
| AU618536B2 (en) | Novel 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| US4888419A (en) | 3'-demethoxyepipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| PL205635B1 (pl) | Nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczne | |
| US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| JP4591781B2 (ja) | 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 | |
| JPH0285288A (ja) | ナイジエリシン誘導体およびその製法 | |
| CS268514B2 (en) | Method of daunorubicine's and doxorubicine's nes morpholine derivatives production | |
| JPS6259714B2 (cs) |