CZ299596B6 - Zpusob prípravy slouceniny ekteinascidinu 743, meziprodukty vhodné pro použití v tomto zpusobu a jejich zpusob prípravy - Google Patents
Zpusob prípravy slouceniny ekteinascidinu 743, meziprodukty vhodné pro použití v tomto zpusobu a jejich zpusob prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299596B6 CZ299596B6 CZ0091499A CZ91499A CZ299596B6 CZ 299596 B6 CZ299596 B6 CZ 299596B6 CZ 0091499 A CZ0091499 A CZ 0091499A CZ 91499 A CZ91499 A CZ 91499A CZ 299596 B6 CZ299596 B6 CZ 299596B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mmol
- ethyl acetate
- type
- Prior art date
Links
- -1 ecteinascidin 743 compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 24
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 15
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- BGFXHQYUWCGGLL-QWIBJBKUSA-N ecteinascidin 770 Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](C#N)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 BGFXHQYUWCGGLL-QWIBJBKUSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 6
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 5
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 5
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YMAUZYADYYYPHZ-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 770 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(C#N)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C YMAUZYADYYYPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(O)=O PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000007275 deallylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine Chemical compound CCNC(N)=N KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005798 acetal elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 242
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 81
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 24
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100096444 Drosophila melanogaster spin gene Proteins 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYPNCQTUZYWFGG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanol Chemical compound COC(CO)OC NYPNCQTUZYWFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930190585 Saframycin Natural products 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 101150097977 arch-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- YQHJFPFNGVDEDT-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)=NC(C)(C)C YQHJFPFNGVDEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJAIMBYNTXNOCN-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C(Br)=CNC2=C1 PJAIMBYNTXNOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n'-dimethyl-3h-pyridine-4,4-diamine Chemical compound CNC1(NC)CC=NC=C1 QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTUOOHMRWMKTAD-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6-phenylmethoxy-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=C2OCOC2=CC(C=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 FTUOOHMRWMKTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100026197 C-type lectin domain family 2 member D Human genes 0.000 description 1
- VLYBGEZXFPVDJU-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCC[Si](CCCCCCCCCC)(C(C)(C)C)Cl Chemical compound CCCCCCCCCC[Si](CCCCCCCCCC)(C(C)(C)C)Cl VLYBGEZXFPVDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100379702 Caenorhabditis elegans arl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034741 Cyclin-dependent kinase 20 Human genes 0.000 description 1
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101000912615 Homo sapiens C-type lectin domain family 2 member D Proteins 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 241000442132 Lactarius lactarius Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500014379 Lymnaea stagnalis Ovulation hormone Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DUISZFLWBAPRBR-SDBHATRESA-N N(6)-(dimethylallyl)adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O DUISZFLWBAPRBR-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 1
- 229910004161 SiNa Inorganic materials 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 244000009874 asok Species 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VRQKJSDUWIZHHH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound [H][Al](CC(C)C)CC(C)C.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C VRQKJSDUWIZHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001023 centrifugal evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000005988 cycloreversion reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound I[CH2] KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- BDGDWWGTAFXEEW-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxalyl dichloride Chemical compound CS(C)=O.ClC(=O)C(Cl)=O BDGDWWGTAFXEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N phosphoryl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NP(=O)(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] CPGRMGOILBSUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Tento vynález se týká syntetického zpusobu prípravy slouceniny ekteinascidinu 743 vzorce (1), mimorádne úcinného a vzácného protinádorového cinidla morského puvodu, který je pripravován pro klinické zkoušky. Zpusob podle vynálezu je enantio- a stereospecificky rízen, konvergentní a krátký. Meziprodukty tohoto zpusobu jsou použitelné nejen pri celkové syntéze ekteinascidinu 743, ale i pri syntéze dalších známých sloucenin typu ekteinascidinu vcetne jejich derivátu a analogu. Zpusob prípravy uvedených meziproduktu zahrnuje provedení jednoho nebovíce stupnu zpusobu prípravy ekteinascidinu 743.
Description
Způsob přípravy sloučeniny ekteinascidinu 743, meziprodukty vhodné pro použití v tomto způsobu a jejich způsob přípravy
Oblast techniky
Tento vynález sc tyká způsobu syntézy sloučenin ekteinascidinu a příbuzných sloučenin jako jsou saframyciny. Předložený vynález poskytuje způsob syntézy7 ekteinascidinu 743 a jeho meziproduktů, a dále meziprodukty vhodné pro použití v tomto postupu.
Dosavadní stav techniky
V jednom zvláště výhodném provedení představuje tento vynález způsob svntézv ekteinascidinu 15 743 (1)',
mimořádně účinného a těžko dostupného protinádorového léku z mořských zdrojů, s nímž mají být po nashromáždění dostatečného množství prováděny klinické testy.2' Tento způsob přípravy lze řídit z hlediska enantíomerie a stcreoizomerie. jc konvergentní a krátký.
Podstata vynálezu
Způsobu syntézy podle tohoto vynálezu nejlépe znázorňuje následující schéma I:
- 1 CZ 299596 B6
Schéma mCH,0 μ o
UÍrV-IC
οος/h
7, X» 00-1}
2, X» COjCHjCH-CH-ίΞ τ 2) α,Χ-ΝΗΟσ^Η-Γ,Η,
X- S, R, · CH^H, x i, A - u ( Π,. CO.CHjC.H, f ^i(n, · ftj Η *“<,Χ>Η í
OCX,
13, Π . 5-ΠυβΓ*ηγΙ
en/)
Jak je zřejmé ze schématu I má výhodný způsob syntetické přípravy ekteinascídinu 743 následující stupně:
(a) vytvoření α,β-nenasyceného malonylesteru vzorce 2 jako směs E a Z izomerů z 2-benzylío oxy-3-methyl -4.5-methylendioxybenzaldchydu a al ly 1-2,2- dimethoxyethyhnalonálu;
(b) stereospecifieká konverze sloučeniny vzorce 2 na sloučeninu vzorce 3 selektivním odštěpením allylesteru, Curtiovým přcsmykem a reakcí meziproduktového isokyanátu s benzylalkoholem;
(c) konverze sloučeniny vzorce 3 na sloučeninu vzorce 4 katalytickou hydrogenací s použitím
Rh[(COD)^/?-DIPAMP] BF4;
-2CZ 299596 B6 (d) konverze sloučeniny vzorce 4 na sloučeninu vzorce 5 štěpením acetaiu, přičemž izolace výsledného aldehydu ajeho expozice vůči BF?,Et2() a molekulovým sítům 4 Á poskytuje sloučeninu vzorce 5 s můstkovým laktonem;
(e) konverze sloučeniny vzorce 5 s můstkovým laktonem na sloučeninu vzorce 6 s volnými aminovými a fenolickými skupinami hydrogenolýzou na 10% Pd-C;
(f) vytvoření esteru vzorce 7 s chráněnou α-aminoskupinou reakcí 3,5-bis terc.butvldimethylsi lyíoxyM-methoxy benzaldehydu a methy Ihydrogenmalonátu;
(g) konverze esteru vzorce 7 s chráněnou a-aminoskupinou na chirální aldehyd 8 redukcí:
(h) spojení sloučenin vzorců 6 a 8 za vzniku klíčového pentacyklického meziproduktu vzorce 10 s jedním můstkem následujícím způsobem:
i? spojení sloučenin vzorců 6 a 8 za vzniku fenolického nitrilu s α-aminovou skup i nou. po kterém následuje allylace kyslíku za vzniku sloučeniny obsahující allylether vzorce 9; selektivní konverze laklonu ve sloučenině vzorce 9 na laktol reakcí sloučeniny vzorce 9 sdiisobutyl-aluininiumhydridcm (diisobutylhydrídoaluminiem); desilylaee laktolovc sloučeniny: acyklizace desilylované sloučeniny za vzniku pentacyklické sloučeniny vzorce 10 vnitřní
Manniehovou bisanelaeí (bisannulation);
(i) konverze pentacyklické sloučeniny vzorce 10 na sloučeninu vzorce II selektivní trifluorinethansulfonací nejméně blokovaného fenolického hydroxylu; po níž následuje (1) selektivní silylace primárního hydroxylu; (2) ochrana zbývající fenolické skupiny jako mcthoxymethyl25 etheru; (3) dvojí deallylace; (4) redukční N-methylace; a (5) náhrada CF3SO3 skupinou CH;,;
(j) oxidace fenolické sloučeniny vzorce 11 způsobila, že pozičně selektivní angulární hydroxylace vedla po desilylaei ke vzniku dihydroxydienonové sloučeniny vzorce 12;
(k) vytvoření sloučeniny vzorce 13 esterifikací primární hydroxylové funkce sloučeniny vzorce (S)-?V-allyloxykarbony1-5-(9-fluorenylmethyl)cystcinem;
(I) přeměna sloučeniny vzorce 13 na sloučeninu vzorce 14 s můstkovým laktonem následujícím způsobem: (1) nejprve zreaguje sloučenina vzorce 13 se Swernovým činidlem vzniklým in
3? šitu; (2) následuje vznik exo-endo izomerní ho ehinonmethidu, (3) zruší se nadbytek
Swernova činidla; (4) přidá se nadbytek /V -terc.buty]-V'/V tetramethylguanidinu za vzniku desetičlenného laktonového můstku; a (5) přidá se nadbytek AeO pro acety laci výsledné fenoxidové skupiny:
(m) odštěpení TV—allyloxykarbonyíové skupiny sloučeniny vzorec 14 a oxidace výsledného aaminolaktonu na příslušný α-ketolakton transaminací a tím vytvoření sloučeniny vzorce 15;
(n) stereospecifické vytvoření sloučeniny typu spiro(tetrahydro)isoehinolinu reakcí sloučeniny vzorce 15 s 2-[3-hydroxy^4-mcthoxyfenyl]ethylamínein;
(o) po němž následuje odštěpení methoxymethylové skupiny za vzniku Ft 770, pak náhrada CN skupinou OH za vzniku sloučeniny vzorce 1, ekteinascidinu 743;
Kromě výhodného způsobu syntézy podle schématu I tento vynález nabízí i nové mezi50 produktové sloučeniny vhodné pro syntézu známých sloučenin typu ekteinascidinu, stejně jako analogy a deriváty těchto sloučenin. Tyto nové meziprodukty představují následující sloučeniny:
CZ 299596 Bó
X - WHCOjCBjC.Hj
X > CQjCHjCH-CH, (£>£
B, Rj > H (5) (6)
(37) (9)
-4CZ 299596 B6
(38) (39)
(40) (10)
(41) (42)
- 5 CZ 299596 B6
CK
ornop-i (43) (44)
(ID (45)
OCH,
HMCOjAryl
Π - j-fluorenyl
-6CZ 299596 B6
(47)
(15) (48)
Výhodný způsob provedení tohoto vynálezu ukazuje schéma I. Jak je z něj zřejmé a jak je podrobněji popsáno v následujících příkladech, způsob syntézy byl následující:
a,β-Nenasycený malonylester 2 se připravil jako směs E a Z izomerů z 2-benzyloxy-3-methyl4,5-methylendioxybenzaldehyduJ<1 a allyl-2,2-dimethoxyethylmalonálu'lb (2 ekvivalenty pyridinu a 4 ekvivalenty octové kyseliny v CfíH6 nebo C711« při 23 °C po dobu 18 hodin: výtěžek 99 %). následovalo selektivní odštěpení allylesteru (EbN- HCOOII, katalyzátor Pd(PPh2)4, 23 °C, 4 hod: výtěžek 94%). Curtiův přesmyk (1,2 ekvivalenty (PhO)2P(O)N;. 4 ekvivalenty Pt/N vC/H« ío obsahujícím molekulová síta 4 A při 70 °C po dobu 2 hodin) a reakce meziproduktového isokyanálu s benzylalkoholem při 23 °C po dobu 1 hodiny, čímž stereospecifický vznikne s výtěžkem 93 % 3/
Hydrogenace 3 pomocí Rh[(COD)/?,/?-DlPAMPVBF4 jako katalyzátoru při 3 atm. a 23 °C po dobu 16 hodin poskytla 4 s výtěžkem 97 % a 96 % ee (s výhradou omylu)/' Štěpení acetalu 4 (10 ekvivalentů BF,.Et2O a 10 ekvivalentů H2O vCFFCF při 0 °C' po dobu 10 minut), izolace a expozice výsledného aldehydu BF^.EbO v množství 17 ekvivalentů a molekulovým sítům 4 A v CH2Cl· po dobu 18 hodin při 23 °C poskytla mustkový lakton 5 s výtěžkem 73 %.?
Hydrogenolýza 5 (I atm. 1F. 10%N Pd C, EtOAc, 23 °C, 6 hodin) vytvořila fenol 6 svolnou aminoskupinou se 100% výtěžkem. Podobné byl připraven ester 7 s chráněnou a aminoskupinou reakcí 3,5-bis-terc.butyldimethylsilyIoxy -4-methoxybenzaldehydu a methylhydrogenmalonátu a následnou redukcí (2 ekvivalenty diisobutylaluminiumhydridu vCH2CE při -78 V po dobu 1 hodiny ) za vzniku chirálního aldehydu 8 (výtěžek > 90 %).
Následující etapa zahrnující spojení strukturních bloků 6 a 8 a následné operace k výstavbě klíčového pentaeyklického meziproduktu 10 s jedním můstkem se zahájila reakcí 6 a 8 v HOAe obsahující 25 ekvivalentů KCN po dobu 18 hodin při 23 °C z vzniku kopulovaného fenolického a- aminonitrilu (61 %) a následnou O-ally lácí za vzniku a llyl etheru 9 ve výtěžku 87 % (2 ekviva3u lenty Cs2CO< a 5 ekvivalentu allylbromidu v DMF po dobu I hodiny při 23 °C. Soudí se. že
-7CZ 299596 B6 vycházeje z meziproduktu 10 lze synteticky připravit všechny známé sloučeniny ekteinaseidinu, stejně jakojeho analogy a deriváty.
Reakce 9 s 1,2 ekvivalenty diisobutylhydridoaluminia v toluenu při 78 °C po dobu 5 hodin vedla k selektivní konverzi laktonové funkce na laktol, který’ byl desilylován expozicí nadbytku KF.2HO v CIEOH po dobu 20 minut při 23 °C a cyklizován na pentacykl 10 vnitřní Mannichovou bisanelací pomocí 20 ekvivalentů CIESCEH v CI-ECE v přítomnosti molekulových sít 3 Á po dobu 5 hodin při 23 °C (celkem 55% výtěžek z 9).
ío Po selektivní trifluormethansulfonaci nejméně bráněného fenol ického hydroxy lu (5 ekvivalentů TENPh. Et;N. 4,4-dimethylaminopyridin (DMAP) v CH2CE po dobu 6 hodin při 23 °C s výtěžkem 72%) následovala: (1) selektivní silylace primárního hydroxylu (nadbytkem terc.butyldifenylsilylchloridu - DMAP v CH2CE po dobu 13 hodin při 23 °C s výtěžkem 89 %), (2) ochrana zbývající fenolické skupiny ve formě methoxymethyletheru (MeOClEBr a i-PryNEt v CFECE is po dobu 20 minut při 23 °C s výtěžkem 92 %; (3) dvojí deallylace (BuiSnH, katalyzátor CEPd(PPh;)2, nadbytek HOAc vCH2CE po dobu 15 minut při 23 °C, výtěžek 100%), (4) redukční N-methylace (nadbytek formalinu, NaBHiCN HOAc v CH3CN po dobu 30 minut při 23 °C, výtěžek 95 %), a (5) náhrada CF.SCf skupinou CH? (nadbytek Me,Sn, CEPd(PPh3)2, LÍCI,
DME, 80 °C, 2 hodiny) za vzniku 11 s výtěžkem 83 %.
Oxidace fenolu II pomocí 1.1 ekvivalentu (PhScO)2O v CIECE po dobu 15 minut při 23 °C vedla k pozičně selektivní angulárni hydroxy lac i a po desilylaci (2 ekvivalenty BujNE v THF po dobu 10 minut při 23 °C) ke vzniku dihydroxydienonu 12 (výtěžek 75 % z 11),
V poslední etapě syntézy 1 byly připojeny poslední tři kruhy ekteinaseidinu 743. desctičlenný můstkový lakton a spiro(tetrahydro)isochinolinový segment, a to následujícím sledem reakcí:
Primární hydroxylová funkce 12 byla esterifikována (S)-N-allyloxykarbonyES (9-fluorenylmethyl)cysteinem za použití 5 ekvivalentů 1—(3—dimethylaminpropyl)—3 -ethylkarbodiimid.HCl a 5 ekvivalentů DMAP v CH2CE po dobu 30 minut při 23 °C za vzniku sloučeniny vzorce 13 s výtěžkem 91 %, jež byla potom v jediné reakční nádobě převedena s výtěžkem 79 % na můstkový lakton následujícími operacemi: (I) reakce 13 se Swcrnovým činidlem vzniklým in silu z nadbytku anhydridu kyseliny triflové (trifluormethansulfonové) a DMSO při 40 0 C po dobu 30 min?'1 (2) přídavek i-Pr2NEt a zahřátí na 0 °C po dobu 30 minut za vzniku exo-endo izomer.55 ního chinonmeihídu?11 (3) ukončení reakce pomocí terc.butylalkoholu (pro likvidaci nadbytečného Swernova činidla). (4) přídavek nadbytku N-terc.butyl-NýN'-tetramethylguanidiiiLi9 za účelem konverze 9-fluorenylmethylthiolethcru na thiolátový ion a pro stimulaci nukleofilní addice síry na chinonmethid a tím i vzniku dcsetičlenného můstkového laktonu a (5) přídavek nadbytku Ac2O pro aeetylaci výsledné fenoxidové skupiny, N-allyloxykarbonylová skupina to sloučeniny 14 sc odštěpila (nadbytek Bu?SnH. HOAc a katalyzátor CEPd(PPh;)2 v CIECE při 23 °C během 5 minut, výtěžek 84 %) a výsledný α-aminolakton se oxidoval na příslušný α ketolakton transaminací pomocí jodmethylátu pyridin-4-karboxaldehydu, DBU a DMF v CIECE při 23 °C po dobu 40 minut za vzniku 15 ve výtěžku 70%. Reakce 15 s 2-[3-hydroxyMmethoxyfenyljethylaminem (16) v EtOH v přítomnosti silikagelu při 23 °C stereospecificky vytvořila ve výtěžku 82 % spiro(tetrahydro)isochinolin. jemuž se potom odštěpil methoxymethyl (CF2CO2H-1EO-THF v poměru 4:1:1 při 23 °C po dobu 9 hodin) a skupina CN se nahradila skupinou OH (AgNO.< v CHjCN-IEO při 23 °C po dobu 11 hodin) za vzniku ekteinaseidinu 743 (1) ve vysokém výtěžku, v každém ohledu identického s autentickým vzorkem.,n
Způsob syntézy podle tohoto vynálezu umožňuje syntézu nejen 1, ale také množství jiných členů rodiny ekteinaseidinu a jeho analogů, stejně jako poměrně jednodušších struktur jako jsou saframyciny. Příprava a charakteristiky nových výše popsaných meziproduktů jsou níže podrobné popsány v Příkladech,
8C7 299596 B6
Tento vynález bude v dalším ilustrován pomocí následujících příkladů, které pomohou tento vynález pochopit ale není vhodné je brát jako limitující výčet.
Příklady provedení vynálezu
Způsob syntézy
Všechny reakce se prováděly v modifikovaných Schlenkových baňkách (tvarové podobných
Kjcldahlovým) vybavených kaučukovými septy pod přetlakem argonu, pokud není uvedeno jinak. Kapaliny citlivé vůči vzduchu a vlhkosti se přenášely injekčními stříkačkami a kaný lani i z nekorodující oceli. V případě potřeby se roztoky zbavily kyslíku opakovanými cykly evakuace a výplachu argonem Jak je uvedeno) a to více než třemi. Organické roztoky se zahušťovaly vakuovým odstředivým odpařováním při asi 3,33 kPa (25 Torr) a teplotě pod 30 °C. Plesová kolonová chromatografie se prováděla (jak uvádí Slili a další) s použitím silikagelu zrnitosti 4.10 'm (230-400 mesh). Chromatografie na tenké vrstvě (analytická i preparativní) se prováděla na skleněných deskách povlečených vrstvou silikagelu tloušťky 0,25 mm a zrnitosti 4.10 111 (230-400 mesh) impregnovaného lluorescentním indikátorem (254 nm).
1 átky
Použila se komerční činidla a rozpouštědla bez úpravy s následujícími výjimkami. Tetrahydrofuran a ethylether se vydestilovaly ze sodiumbenzofenonketylu. Dichlormethan. hexany. N.Ndiisopropylethylamin. diisopropylamin. triethylamin, pyridin, toluen, benzen. TM EDA, piperidin a acetonitril se destilovaly zhydridu vápníku při 760 Torr. Molarita roztoku n- butyllithia se stanovila titračně s použitím diťenyloctové kyseliny jako indikátoru (průměr ze tří stanovení).1’ Přístrojové vybavení to Infračervená (IR) spektra se získala s použitím spektrofotometru Nicolct 5ZDX FT-IR s polystyrenem jako standardem. Jsou uváděny tyto údaje; absorpční frekvence (cm f), intenzita absorpce ($ = silná, m ~ střední, w = slabá). Spektra protonové a uhlíkové1' nukleární magnetické rezonance (‘li NMR a bC NMR) se získávala NMR spektrometry Bruker AM500 (500 MHz) a Bruker AM400 (400 MHz) nebo Bruker ΛΜ300 (300 MHz); chemické posuny jsou vy jádřeny v 10 10 nt (ppm) (stupnice d) od tetramethylsilanu na nižší hladiny a s ohledem na reziduální protium v rozpouštědle použitém při NMR (CHCI,; d 7,26, CJIDs; d 7,20, CDIICE: d 5.38, CDtCOCDjH: d 2,04, CD.T1OD: d 3,30). Uvádějí se údaje; chemický posun, multiplicita (štěpení signálu) (s = singlct, d = dublet, t ~ kvartet, m = multiplet a/nebo násobné rezonance - štěpení) integrace, interakční konstanta v jednotkách Hertz (Hz) a assignement). Chirální vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPEC) se prováděla přístrojem Isco 2350 vybaveným níže popsanou kolonou. Teploty tání se zjišťovaly přístrojem Eisher-John a jsou nekorigované.
Následující příklady ilustrují uvedená schémata 2-7;
-9CZ 299596 B6
Schéma 2 - levý fragment 1
ft-StrfJ (2.0 iquiw), TMEDA (3.0 *9ufvK H*i, 0 *C, < h:
CH,1 (S.O tquiW), -Tg 'C-.Í3 ’C, IS mí.-.; 17 7.
n-fiuL! (3.0 «quivh THř.
-10 *C. 13 ft; ŮmF (S.O *qulv), *C. 1 h, <47.
N»H (1J *cuk), OMF, 0’C, min: BnBr p.S tquivy 23 *C. 30 min, lsy.(7Cc*y|
CH,
OH O
CH,SO,H(I.4 ítJUlv), CK,C!,. C *C. 30 min
LDA (1.0 kjuivl £l,O.
co, (»l,
-40 *C--33 *C. 1 h; 7<K ° 0
BQpa(us«,u<n
Et,řJ (S.O tquív),
OCH,
O
CH,CJIt23·^ l.Sh; 737, οαι,
- ÍOCZ 299596 B6
Schéma 3 - levý fragment II
Plp.ridln (2.0 ·ςυίν), AtOH (<.0 *£pjlv], ----------->
PhH. 4 A, 23 *C. 20 ly M%
OCR,
O o , (1 .qulv)
ElifWSCO,H p.o .qulv), PdíPPh,;* («t), niF,a *c( *h: h i
(PhO}:?ÍO)N, (1.2 «qulv), £t,N (4.0 «qulv], PhCHj, 4 A, 75 ’C. 2 h; -4---------—
DnOK (i.s «qtjivk n *C. t h; air.
H, (4 5 pii), fth((COD)A.A-OIP AMPf 0Ff (cil). CHjOH, CHjÍI], 23 *C, 15 h; 27%; Jfi% «.
BFj-ÚElj (10 .qulv), K,O (10 »qciv], -----CH,CJlr 0 X, 10 min
BFjOEljpí .quiv),4 A, ciija^ 23 »c, ii n: 73%
(
Bi(1 Idy. Pd^c(cJt),
EtQAc. Π *C, β ti; qu.rri
- II CZ 299596 B6
Schéma 4 - pravý fragment
OCX,
MO
ΤΤΘ5Π (3.0 ♦qu(w), Ej>* («,□ «Wl»). 3MA? (cat),
CM,C1V 23 Χ,3Γι;ϊ4Γ.
OCH, nrn
POC (Lí «ťpjIvj,
A
CM,CI,;23*C.
| OCH, | |
| ΓβϊΓ\ | vYv'1'1™3 |
| Η T | |
| H | |
| řhCW.15 M | |
| Y | |
| O > | |
| O ' | ^ŮCH, |
| 3( |
[Ph0JiP[O|H, (Z.Q tqulv), EtjN (5.0 «qwvf, PhCH,.
* A molic. 1Í«V4>, TO 'C, I fi; PhCHíOK (10 equtv), 70 ‘C, ft; isr.
OCH,
W o π om *t h yi mi Ion» t (ΐ.Ο «ήΐιΐν}, plp «rldlO (2.0 *quiv|. AeOHpQ *quiv]. PhCHj. 3 Amoitc. ilavai, »C. 18 h: 52*J.
OCKj v
H, (4S p«i). RhífCOOÍfí.ffOlPAMPf BFU (nl), CH,OH, 23 ’C, 24 fi; 100%; 96%«·
Schéma 5 - pentacykl 1
<
O tquJv)
OCH,
f? »qulv)
OCH.
CijCO, (2 *qulv), jUlyt brortiití (5 ·ςυ<*). CmF, 27 *C. 1 K ITT.
)CF-2H,0 (ti), CHjOK. 23 *C, 20 min
TťjHPh (2.S tqufvj, El,M (5 DMAP, CHjCIj,
T. ,t h, 72% v
7B0PSCI (i «quiv), □ MAP (10 .qultj, CUjCI;
’C. 13 h; 83%
<0
- 13CZ 299596 B6
Schéma 6 - pentacykl H
*1 wouer (io OíPCA (M *1.
n *C, JO min; !!*;
δυϋ3ηΗ (5 <0Uiv). (PPFhhPdCI,, AcOH 20 CHjC!,. 23 *C, iS min; quini.
JJ
04,0 (*«>. NiBH,CN (5 tfluiv), AcOH. CH,CN,
-C. I.S h; 3$
OCK,
SnM<A(20 iqulv). (PhiPh^^CI,. LtCI(20.qufY), DMF.IO’C, 5h;
tJ4.
- 14CZ 299596 B6
Schéma 7 - závěrečné stupně
(3 *qutv)
EDC-HC1 (S «iuivJ,
0Ι4ΛΡ (S iqulv}
->
CHtClt Π 'C, 30 min. »1%
η Tt/i (i i ·*.«>; cjjiq. |t -jo 'c
í) A- n t1 π m ^wvrtk * τ
3} l-ll/OH (11 *9k/vX 4 'C
N-Mu n«.«n.c
Γ)Λ<ψ3 (in 'C
(FT 743)
- 15LZ 2W90 B6
LEVÝ FRAGMENT
Příklad I
Methoxymethy lether 18
HiH (1J equlv), OMF\ £1,0,
O C, SO min; MOM0r (1.3 «qul*).
O *C, S min; »r.
T7
K roztoku 17 (10,2 g, 74,3 mmol), 1 ekvivalent) ve směsi ethyletheru a DMF (4:1 obj., 100 ml) ío se při 0 °C přidala suspenze hydridu sodného v minerálním oleji (57 % obj., 4,07 g, 96.ó mmol,
1,3 ekvivalentu). Výsledná suspenze se míchala pří 0 °C 35 minut a potom se po kapkách přidat bromomethylmethylether (7,89 ml, 96,6 minol, 1,3 ekvivalentu). Suspenze se při 0 °C míchala 5 minut a potom při 23 °C 1 hodinu, načež se nadbytečný hydrid sodný neutralizoval pomalým přidáváním methylalkoholu (5 ml) při 0 °C, Roztok se rozdělil mezi ethylacetát (500 ml) a vodu (300 ml) a potom se organická fáze promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysušila síranem sodným a zahustila. Zbytek se přečistil flešovou sloupcovou chromatografií (7 % ethylacetátu v hexanech), čímž sc získala sloučenina 18 (13,1 g, výtěžek 90 %) jako bezbarvý olej. R; 0.32 (10% ethylacetát v hexanech); lH NMR (500 MHz, CDCL) d 6,70 (d, 1H. J - 8,4 Hz, ArH), 6,62 (d. 1H. J - 2.4 Hz, ARH), 6,49 (dd, lil, J = 8,4, 2,4 Hz,
ARH), 5,91 (s, 2H, ArOCHOAr), 5,10 (s, 211, MOM CH2), 3,50 (s, 3H. OCH,); NMR (100 MHz. CDCL) d 152,5. 148,1, 142,5, 108.5, 108,0. 101,1,99,7, 95,5, 60.3, 55,8. 14,1; IR (čistý film) 2990 (m), 2847 (m), 2827 (m), 1632 (m). 1611 (m), 1502 (s), 1486 (s), 1245 (s), 1213 (s), 1152 (s), 1069 (s), 1004 (s), 922 (s) cm HMRS (EI ) m/z: pro C9IL0O4 (M ) vypočteno 182.0578, nalezeno 182.0582.
Příklad 2
Methoxymethy lether 19
OCM* o-fluL) p 0 *quivj, TU£DA {3.0 «qulvL Mu. 0 ‘C, 4 h;
CHjí{S.O «juNJ. -7» ’C-a *C. 15 min; 17 T.
K roztoku 18 (6,76 g, 37,1 mmol, I ekvivalent) a tetramethylethylendiaminu (16,8 ml, 1 11 mmol. 3,0 ekvivalenty) v hexanech (70 ml) se při 0 °C po kapkách přidal roztok ti-butyllithia (1.55 M v hexanech. 72.0 ml, 74.2 mmol, 2,0 ekvivalentu) a výsledná žlutá suspenze se 2,5 hodin míchala při 0 °C. Po kapkách se při 0 °C přidával roztok methyljodidu (11,5 ml, 186 mmol,
5,0 ekvivalentu) v diethyletheru (12 ml) a výsledná suspenze se míchala 1 hodinu při 23 °C, načež byla reakce přerušena přidáním vody (10 ml). Reakční směs se zředila diethyletherem (500 ml), roztok obsahující produkt se postupně promyl vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušil se síranem sodným a zahustil. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientová eluce: 2% > 3% ethylacetát v hexanech) a zís40 kala se sloučenina 19 (6,32 g. 87 %) jako blcdéžkitý olej. Rt 0,31 (10% ethylacetát v hexanech); 'HNMR (500 MHz, CDCh) d 6.57 (d. III. J = 8,5 Hz. ArH). 6.51 (d. IH,J = 8,5 Hz. ArH). 5,91
-16C7. 299596 B6 (s. 2H. ArOCHOAr). 5,11 (s. 2H, MOM Cl 12), 3,49 (s. 3H, OCH-,). 2.14 (s, 3H. ArCH,; 'C NMR (126 MHz, CDC1-,) d 151.0. 146,6, 141.9. 110.7. 106.7, 104.8, 100.9. 95.7. 56.0. 8.9; IR (čistý film) 2928 (w). ,479 (s), 1468 (s). 1242 (s). 1155 (m). 1103 (s). 1068 (s). 1020 (m). 988 (m). 793 (w) cm HMRS (El ) m/z: pro C9H10O4 (M) vypočteno 196.0735. nalezeno 196.0729.
Příklad 3
Aldehyd 20
K roztoku 19 (7,50 g. 38,3 mmol, 1 ekvivalent) vc směsi 1:1 obj. diethyletheru a hexanů (70 ml) se při 0 °C přidal po kapkách roztok n butyllithia (1,50 M v hexanech, 77.0 ml. 115 mmol, 3,0 ekvivalenty). Reakční směs se nechala ohřát na 23 °C a při této teplotě se 5 hodin míchala. Žlutá suspenze se ochladila na -10 °C a pak se přidal ACV-dimethyl formamid (14,7 ml.
191 mmol, 5,0 ekvivalentů). Výsledná směs se míchala I hodinu při -10 °C. Nadbytečná báze se neutralizovala pomalým přidáváním ledově kyseliny octové (10 ml) při -10 °C a výsledná suspenze se míchala 5 minut při 23 °C. Reakční směs se zředila ethylacetátem (500 ml) a roztok obsahující produkt se postupně promýval nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (400 m), vodou (400 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (300 ml). Organická fáze se vysušila (síran sodný) a zahustila a produkt 20 vykrystalizoval z 10% ethylacetátu v hexanech (4,05 g). Matečný louh se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (15% ethylacetát v hexanech) a poskytl dalších 1,35 g 20 (celkem 64 %) jako svétležlutou pevnou látku (teplota láni 91,5 °C). Rf 0,22 (ethylacetat v hexanech): 'H NMR (400 MHz, CDCho) d 10.15 (s, Hl, CHO), 7,13 (s, 1H, ArH), 6.03 (s, 2H, ArOClEOAr), 5.03 (s, 2H. MOM CH2). 3,59 (s, 3H, OCH,), 2,19 (s, 3H, ArClf); 1’C NMR (100 MHz. CDCl.i) d 189,0, 157.0, 152,4, 144,2,
123,8, 113,7, 103,3, 102,1, 101,3, 58,0, 9,4; IR (čistý film) 2925 (w), 1670 (s). 1614 (w), 1473 (m), 1452 (m), 1399 (m), 1280 (m), 1155 (ni). 1059 (m). 935 (s), 927 (s), 860 (m) cm HRMS (El ) m/z: pro C| |H(?O< (M ) vypočteno 224.0684, nalezeno 224.0684.
Příklad 4
Aldehyd 22 uouo o
H CH*SOtH (1.4 «quiv). CHiCh. Q *C, iú min
OH o
NaH (1.3 »qulv), OMF. O *C, min; &nQr (1.5 ♦qutv), 23 -C, 30 min, 3«r. (2
OS
K roztoku 20 (3,70 g, 16,5 mmol. 1 ekvivalent) v dichlormethanu (50 ml) a vodě (1,0 ml) se při 0 °C přidala methansulfonová kyselina (1,50 ml, 22.5 mmol, 1,4 ekvivalentů). Reakční směs se potom při 0 °C neutralizovala nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a výsledná směs se rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a dichlormethan (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily (síran sodný) a zahustily za vzniku 21 jako surového meziproduktu. K roztoku 21 v A%V—diniethyIformámidu (16,0 ml) se při
- 17CZ 299596 B6
O °C přidala suspenze hydridu sodného v minerálním oleji (57% obj.. 903 mg, 21.5 mmol, 1,3 ekvivalenty) a výsledná suspenze se 40 minut míchala při 0°C. Benzylbromid (2.94 ml, 24,8 mmol. 1,5 ekvivalentu) se při 0 °C přidal k reakční směsí a výsledná suspenze se 30 minut míchala při 23 °C. Nadbytečná báze se neutralizovala pomalým přidáváním methanolu (2,0 ml) při 0 °C a reakční směs se zředila ethylacetátem (250 ml). Roztok obsahující produkt se promyl postupně vodou (200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), potom se vysušil (síran sodný) a zahustil. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (10% ethylacetát v hexanech) a získal se 22 (3,85 g, 86 %) jako viskózní sirup. Rt 0.18 (10% ethylacetát v hexanech); 'li NMR (400 MHz. CDCI.J d 10,08 (s, IH, CHO). 7,40 (m. 5H. Bii ío ArH). 7,12 (s, 1H, ArH), 6,04 (s. 211, ArOCHOAr). 4,93 (s, 2H. Bn CHJ. 1.60 (s. 3H. ArCHj; C NMR (100 MHz. CDCh) d 188,5, 158.3, 152.6, 144,1, 135,7, 128,7, 128,3, 123,6, 113,8,
103,2, 102,1.78,5. 11.8, 9,1; IR (čistý film) 2923 (w), 1674 (s), 1612 (w), 1470 (m), 1420 (m). 1375 (rn), 1352 (m). 1278 (s), 1170 (m), 1096 (s), 1069 (m) cm HRMS(EI ) m/z; proCl6Ht4O4 (M ) vypočteno 270.0892, nalezeno 270,0892.
Příklad 5
Manoallylmalonát 24
β
UDA 0.8 ElrO.
_W *C, 1 ti; CQ, [xs],
O O *C-*33 ’C. 1 h: 7ST*
Roztok n-butyllithia (1.56 M v hexanech, 19,2 ml, 30,0 mmol, 1,0 ekvivalent) se při -78 °C přidal k roztoku diisopropylaminu (5,7 ml, 39,0 mmol. 1,3 ekvivalentu) v ethyletheru (30,0 ml). Reakční baňka se rychle přenesla na 10 minut do ledové lázně a znovu se ochladila na -78 °C. Allylacetát 23 (3,23 ml, 30,0 tninol. 1 ekvivalent) se přidal ke studenému roztoku lithiumdiiso25 propylamidu a výsledný roztok se při -40 °C 1 hodinu míchal. Reakční směs se ochladila na -78 °C a k reakční směsi se přidal nadbytek pevného oxidu uhličitého, načež se ponechala 1 hodinu oteplit na 23 °C. Kalný roztok se zředil vodou (lOOml) a promyl ethyletherem (3 x 50 ml). Vodná vrstva se okyselila při 0 °C pomalým přidáváním koncentrované chlorovodíkové kyseliny na pil 2 a potom se extrahovala ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické
3u vrstvy se vysušily (síran sodný) a zahustily na surovou kyselinu 24 (3,35 g, 76 %) v podobě světležlutcho oleje, která se dále užila bez dalšího čištění, 'li NMR (400 MHz. CDCIJ d 5.92 (m, 1H, CH-CH-), 5.36 (m, 114. Clh-CH-), 5,27 (m, 1H. Clf-CH-). 4,68 (dt. 211, J - 5,7, - 1 Hz, CH2=CHCH2-). 3.48 (s, 2H, CIL); IR (neat film) 3.300 2.400 (m). 1744 (s). 1322 (m), 1156 (m) cm
Příklad 6
Allyl-2,2-dimethoxyethylmalonát 26
OCHj w
O O
K roztoku kyseliny 24 (7,50 g, 52,0 mmol, 1,0 ekvivalent). 2,2 dimethoxyethanol (25) (5.50 g, 52,0 mmol, 1,0 ekvivalent a triethylaminu (36,0, 258 mmol, 5,0 ekvivalentů) v dichlormethanu (100 ml) se přidal pevný BOPC1 (20,0 mg, 78,7 mmol. 1,5 ekvivalentu) a výsledná suspenze se míchala 1 hodinu při 23 °C. Reakční směs se sfiltrovala, filtrát se zředil ethylacetátem (400 ml) a produktový roztok se postupně promyl vodo (2 x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem
CH,
OCM,
ŮCH,
BOPC! (1.S touivl El>N{S.O «qwvj,
CHrCtj, 23 ’C, 1_Sh, 73%
OCH.
- 18CL 29959tí Bb chloridu sodného (300 ml). Organická vrstva se vysušila síranem sodným a zahustila a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientova eluce: 20-33% ethylacetát v hexanech), čímž se získala sloučenina 26 (8.81 g. výtěžek 73 %) jako bezbarvá kapalina. Rt 0,26 (25% ethylacetát v hexanech): 'li NMR (300 MHz, CDCI,) ti 5.91 (m, IH, CH,“CH-). 5.34 (m. IH.
CH:=CH-), 5.26 (m, IH. CH,=CH-). 4.64 (dt. 211. J = 5.6. -I Hz. CH-CIICII,-). 4.58 (t. III.
J = 5,3 Hz, CH(OCH·,),, 4,17 (d, 211. J = 5,3 Hz. CH2CH(OCH,):). 3.46 (s. 2H. CH,). 3.39 (s. 6H. OCII,): ”C NMR (100 MHz, CDCI,)d 166.0. 165,9. 131,5. 118,7. 101.0. 66.0. 63.8. 53.9. 41.2; FTIR (čistý film) 2955 (m), 1757 (s). 1738 (s), 1447 (m). 1412 (m), 1367 (s), 1340 (s). 1323 (s), 1276 (s), 1193 (s), 1134 (s), 1102 (s). 1078 (s). 1046 (s) cm HRMS (CT) m/z: pro ('„,Η,,,ΝΟ, ίο (M f NH)4 vypočteno 250.1291, nalezeno 250.1296.
Příklad 7
a. β-Nenasycený d i ester 2
PhCHiO O
(1.1 »qiJÍY)
P!fxri<Jin· (2.0 AcOH {4.0 #qutv),
PhH. 4 λ 23 ‘C. to n; 8 ar.
Ke směsi aldehydu 20 (3,84 g, 14,2 mmol, 1,1 ekvivalentu), piperidinu (2,80 ml. 28,4 mmol. 2,0 ekvivalenty) a drcených aktivovaných molekulových sít 4 A (-6 g) v benzenu (40 ml) se po kapkách přidala ledová octová kyselina (3,25 ml. 56,8 mmol. 4.0 ekvivalenty) a výsledná suspenze se 18 hodin míchala při 23 °C. Následovala filtrace a zahuštění filtrátu. Zbytek sc přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientova eluce: 20 -» 33% ethylacetát v hexanech) a získala se sloučenina 2 (6,20 g, 99 %) jako nedělitelná směs F7Z izomerů (1:3:1). R, 0.62 (10% etliylether v dichlormethanu); !H NMR (500 MHz, CDCK) d vě/.smorv izomer. 8.07 (s, IH.
ArCH)). 7,38 (m, 5H. Ph H). 6,83 (s. IH, ArH), 5,98 (s, 2H. ArOCIhOAr). 5,75 (m, IH. CH:=CH-), 5,34 (m, IH, CH?=CH), 5,24 (ni, 1H, CH2=CH), 4,77 (s, 2H, BnCH2). 4,72 (m, 2H, CII?=CHCH2), 4,64 (t, IH, J - 5,6 Hz. CH(OCH,)>). 4,32 (d, 2H, J ~ 5,6 Hz, CH2CH(OC1 ff, 3.41 (s, 611. OCH?). 2.16 (s, 3H, ArCH0. menšinový izomer 8,06 (s, 1 H, ArCH)), 7,38 (m. 5H. Ph-H), 6,76 (s, IH. ArH), 5,98 (s. 2H. ArOCIhOAr). 5,73 (m, IH, CH2<’H ), 5,38 (m, IH.
CH2=dI). 5,28 (m. Hl, CH2-CH), 4.77 (s. 2H. BnC'H2), 4,78 (m. 2H. CH2-CHCH2). 4,59 (t. 1Π, .1 = 5,6 Hz. CH(OCH;)2), 4,23 (d, 2H, ,1 = 5,6 Hz, CH2CH(OC1 f),), 3,40 (s, ÓH. OCHJ, 2.16 (s. 311, ArCH,); ”C NMR (100 MHz, CDCI,) d 166.3. 166,2. 163.9, 163.8. 153,5, 149,5. 143,6. 1.39,1, 139,0, 136,3, 131,8. 131,4, 128,6, 128,4, 123,6, 119,4, 119,1, 118,2, 114,1. 104,7. 104,6. 101,7, 101,2. 101.0, 77.5, 77,4. 66.2. 65.8. 63.9. 63.8. 53.9. 53.8. 14,1, 9.3; IR (čistý lilin) 2928 <w). 1732 (s), 1609 (m), 1476 (m), 1423 (m). 1243 (s). 1217 (s). 1186 (s). 1096 (s), 1079 (s) cm '; HRMS (FAB ) m/z: pro C2(lH28O9Na(MNa ) vypočteno 507.1631. nalezeno 507.1640.
-19CZ 299596 B6
Příklad 8
a.β-Nenasycená kyselina 27
K roztoku 2 (6.20 g, 12.8 mmol, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuranu (30 ml) se postupně přidal roztok triethylamoniumformíátu (1 M v tetrahydrofuranu, 38.4 ml, 38,4 mmol, 3,0 ekvivalenty) a pevné tetrakis(triphenylfosfin)palladium (120 mg) a výsledná směs sc míchala 4 hodiny při 23 °C. Všechny těkavé složky se vakuově oddestilovaly a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (10% methylalkohol v dichlormethanu) a získala se sloučenina 27 jako žlutý olej ío (5,33 g, výtěžek 94 %). což je směs E/Z izomerů (4:1). Rf 0.21 (10% methylalkohol v dichlormethanu); 'ίΐ NMR (500 MHz, CDCh) d většinový izomer: 8,19 (s, 1H, ArCH)). 7,40 (m, 5H, Ph-H). 6,82 (s, 1H, ArH), 6,00 (s, 2H, ArOCH.OAr). 4.78 (s. 2H. BnCH2). 4,61 (t. IH. >5.8 Hz, CH(OCH?)2K 4,29 (d, 2H, J = 5.8 Hz, CO2CIE), 3,40 (s, 611, OCH,), 2,15 (s, 3H. ArCH,). menšinový izomer: 8,21 (s, 1 H, ArCH)), 7,40 (m, 5H, Ph-H), 7,13 (s, IH, ArH), 5,96 (s, 2H.
ArOCHOAr), 4,78 (s. 2H. BnCH2). 4,59 (t, 1H, >5,8 Hz, CH(OCFh)2), 4,24 (d, 2H, J = 5.8 Hz, CO?CH>). 3,38 (s, 611, OCH,). 2.15 (s, 311, ArCH,); L'C NMR (100 MHz. CDCh) d 169,3, 168,9. 163,9, 166,3, 164,8, 153.8, 149,9, 143,6, 143,5, 141,6, 141,4. 136.1, 135.9, 128,7. 128,5. 122,0. 121,5, 119,2, 119,1, 114.0, 113,8, 105.2, 104,7, 101,7, 101,0, 100,9, 77,6,77,5, 63,9, 63,7, 53,9, 53,8, 53,3, 5.3, 9,2; (čistý film) 3500-2500 (m). 2958 (m), 1735 (s). 1701 (s), 1608 (m). 1476 (s).
1 42 3 (s). 1258 (s). 1218 (m), 1188 (s), 1135 (m), 1096 (s) cm HRMS (El ) m/z: 444 (M‘).
Příklad 9
Benzyl karbamál 3 (PhO>,P(0)«j O-3 «(julv), EíjN (4.0 *qulv), PfiCH], 4 Á. 70 ‘C, 2 h: -->
SnOH £1.S v). Ώ C, 1 ň;
Ke směsi 27 (5,32 g, 11.2 mmol, 1 ekvivalent), triethylaminu (6.24 ml. 44,8 mmol. 4.0 ekvivalenty) a drcených aktivovaných molekulových sít 4 A (-20 g) v toluenu (53 ml) se přidal difcnylfosforylazíd (3,10 ml, 14,4 mmol, 1,2 ekvivalentu) a výsledná suspenze se 2 hodiny zahříso vala na 70 °C. Reakční směs se ochladila na 23 °C a pak se přidal benzylalkohol (1.73 mi,
16,8 mmol, 1,5 ekvivalentu). Suspenze se 1 hodinu míchala při 23 °C, sftltrovala a filtrát se zahustil. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientova eluce: 20 -> 50% ethylacetát v hexanech), čímž se získala sloučenina 3 (5,90 g, výtěžek 93 %) jako bleděžlutá pevná látka (teplota tání 102 až 103 °C). R{ 0,25 (33% ethylacetát v hexanech); 'H NMR (400 MlIz, CDCh) d 7.40 (in, 1H, Ph-H & ArCH), 6,92 (s. IH, ArH). 6,70 (s(br), 1H. NH), 5.99 (s, 2H. ArOCHOAr), 5,10 (s, 2H, Cbz CH:). 4,70 (m(br). 2H. Bn CH2), 4.58 (t(br). Hl.
.1 neurčeno, CH(OCHf2), 4,23 (d(br). 2H, .1 neurčeno, C(),CII?CH), 3,39 (s, ÓH, OCH,), 2,18 (s, 311, ArCHQ, konfigurace /ověřena 5,8% NOE Ar-H po ozáření N H: bC NMR (100 MHz,
CDCh), d 165,0, 151.7, 148.1. 143,4, 136,3, 135,9, 128,6, 128,5, 128.4, 128,3, 128.1. 126,3. 40 1 23,6, 120,1, 113,9, 105,0, 101,5, 101,1,67,3, 64,0, 53,9. 9,4; IR (čistý flm) 3350 (w, br), 2940 (w), 1718 (s). 1498 (m). 1473 (m), 1423 (m). 1247 (s), 1193 (s), 1130 (m), 1094 (s), 1069 (m) cm HRMS (FAB ) m/z: vypočteno pro CsoH^NOoNa (MNa ) 572.1896, nalezeno 572.1909.
-20LZ 299596 Β6
Příklad 10
Aminokyselina s chráněným aminem 4
H, (4$ P»O, CHjOK, ÍHtCífc 23 'ΐ Rn((caoi«>?-oPAUPf* aFt- (tuj,
1Í h; S?%: »ST. ·· ——-----
Roztok 3 (800 mg, 1,46 mmol. 1 ekvivalent) a Rh[(COD)A,/?-DIPAMP] BE/ (20 mg) ve směsi methylalkoholu a dichlormethanu (10:1 (obj.). 11,0 ml) se umístily ve vysokotlakém Parrově reaktoru a vypláchly vodíkem (5 x 50 psi). Roztok se zahustil a zbytek se přečistil fl esovou kolonovou chromatografií (gradientová eluce: 33 ··> 50% ethylacetát v hexanech) a získala se 4 (774 g, výtěžek 97%) jako bílá pevná látka (teplota tání 93,5 až 94.0 °C). Rr 0,25 (33% ío ethylacetát v hexanech); s výhradou možné chyby (ee): 96% (HPLC Chiracel OD. 10% isopropylalkohol v hexanech); [ajr/' - K9° (c - 0,67. ClIjC?Ij): 'H NMR (500 MHz. CDCh) d 7.36 (m, 10H, Ph H), 6,50 (s, IH, ArH), 5,92 (s, 2H. ArOCIEOAr), 5,75 (d, IH, J = 7,8 Hz, NH). 5,03 (s, 2H. CbzCH2). 4.76 (s, 2H, Bn CH2). 4,53 (m. 1 H. CHCO2). 4,46 (t, 1 H. J = 5.6 Hz, CH(()CH3)2. 4,09 (m. 2H, CO2CH2CH), 3.35 (s, 6H. OCHý), 3,06 (dd. IH. J = 4,7, 13.4 Hz, is ArCH2), 2,94 (dd, IH, J - 7,6, 13,4 Hz. ArCIl·), 2.20 (s, 3H. ArCTh); '% NMR (126 MHz, CDCh) d 171,3, 155,8, 150,5. 146,2, 143.3, 136,8. 136,5, 128,5. 128.4, 128.1, 127,9. 127,8,
121,2, 113.6, 107,1, 101.2, 101,1, 75,4, 66,6. 63,6. 55,2. 53,9, 53.8. 32,7. 9,7; IR (cisty film)
3390 (w), 2949 (w). 1724 (s), 1500 (m), 1476 (s), 1213 (m), 1034 (m), 1901 (s). 1027 (nt) cm HRMS (ΕΓ) m/z: pro C^H^NO^M ) vypočteno 551.2153, nalezeno 551.2159.
Příklad 11
Aldehyd 28
ař;C£l,(10 iquiv), HjQ (10 iquiv),
CHiCli.0 ‘C. 1Ď mki
K roztoku 4 (l 75 mg, 0,318 mmol. 1 ekvivalent) a vody (57 ml, 3,18 mmol, 10.0 ekvivalentů) v dichlormethanu (10.0 ml) se při 0 °C přidal etherát fluoridu boritého (392 ml, 3,18 mmol. 10,0 ekvivalentů) a výsledný roztok se míchal 10 minut při teto teplotě. Eewisova kyselina sc neutralizovala pomalým přidáváním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10,0 ml) so a výsledná směs se potom rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (80 mt) a dichlormethanu (40 ml). Vodná fáze se v dalším extrahovala ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy se vysušily (síran sodný) a zahustily, čímž se získal surový aldehyd 28 dostatečné čistoty. Rf0,24 (50% ethylacetát v hexanech); 'H NMR (500 MHz. CDCh) d 9,44 (s, IH, CHO). 7,32 (m, Ι0Η. Pli-H), 6,50 (s, IH, ArH), 5,95 (s. 2H, ArOCHOAr). 5.72 (d, lH. J 3? 7,4 Hz, Nl I). 5,07 (d. IΠ, J = 10,7 Hz, CbzCH2), 5,02 (d, 1H, .1 - 10,7 Hz. CbzCPh). 4,78 (d. IH,
J = 10.2 BnCEh), 4,74 (d. 1H.J“- 10,2 Bn CH2), 4,58 (m, 1H, CHCCh), 4,53 (d, 1H, J = 16.8 Hz.
CH.CHO), 4,48 (d, HU - 16.8 Hz, ClhCHO), 3.04 (m. 2H. ArCH2), 2.20 (s. 3H. ArClh), 3.35 (s, 6H, OCIh), 3,06 (dd, Hl, J 4,7, 13.4 Hz, ArCH2). 2.94 (dd. IH, J - 7.6, 13.4 Hz, ArClh),
2,20 (s,3H, ArCl-h): IR (čistý film) 3353 (w, br). 2913 (vv), 1724 (s), 1476 (in). 1254 (m), 1215 40 (m), 1184 (m), 1090 (s), IO63(m), 1027(m)cm '.
_ 2
CL Z99S90 136
Příklad 12
Lakton 5
BfrOEt, o< »quiv),4 A. CH,Cít 23 *C. 1· n; 737.
Etherát fluoridu boritého (640 ml, 5.20 mmol, 16,4 ekvivalentů) se při 0 °C přidal ke směsi surového aldehydu 28 (0.318 mmol, 1 ekvivalent) a drcených aktivovaných molekulových sít Λ 4 (2.8 g) v dichlormethanu (32 ml) a výsledná suspenze se míchala při 23 °C 18 hodin. Reakce se ukončila přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličilanu sodného (100 ml) a směs se rozdělila. Vodná vrstva se potom extrahovala ethylacetátem (3 x 50 ml) a spojené organické vrstw vy se sušily síranem sodným a zahustily. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientová eluce: 0 -> 5% ethylacetát v dichlormethanu) a poskytl 5 (113 mg. 73 %) jako bílou pevnou látku (teplota tání 53 až 55 °C). Rf 0,19 (dichlormethan); [a]D 2' --9,8° (c ~ 0,40, CEhCL); 'HNMR (500 MHz. CDCL, 55 °C) d 7,38 (m. 10Π, Ph-H), 6.00 (s, li L ArOCHOAr). 5,97 (s. IH, ArOCHOAr). 5,49 (m (br), HL ArCH), 5,19 (m, 3H, CbzCH2, & C11CO2), 4,72 (m. 311, Bn
CIL & CO2CH2), 4.43 (d, IH, J- 10,4 Hz, CO2CH2), 3,18 (m, 1H. ArCfb), 2,98 (ni. 1H. ArCH2), 2,18 (s, 3H, ArCH,); HC NMR (100 MHz, CDCI,;) d 167,8, 153,1, 149,9, 145,3, 139,3, 136,8. 135,4, 128,5. 128,4. 128,3, 128,1, 127,6, 118.5. 118,1, 114,0, 113,8, 111,5, 101.6. 74,6. 73,4, 67,9, 52,8, 52,1, 45,4, 44.5, 28,1, 27,6, 9,3; IR (čistý film) 2920 (w). 1747 (s), 1710 (s). 1455 (s). 1432. (s), 1321, (m), 1299 (s), 1230 (m), U63(m). 1096 (s), 1058 (m). 1042 (m) cm
HRMS(E1 ) m/z; pro C^H^NO; (M ) vypočteno 487.1629, nalezeno 487.1628.
Příklad 13
Aminofenol 6
Směs laktonu 5 (240 mg, 0,493 mmol, 1 ekvivalent) a 10% palladium na uhlí (20 mg) v ethylacetátu (10,0 ml) se pod vodíkem (tlak 1 atm.) míchala při 23 °C 6 hodin. Reakční směs se sílltrovala a filtrát se zahustil, čímž se získal 6 (131 mg. výtěžek kvantitativní) jako bezbarvý jo film. R, 0,20 (ethylacetát): 'H NMR (400 MHz. CDCI,) d 5,94 (d. 1II. J = I Hz, OCIHO), 5.91 (d. IH, J = I Hz, 0CH,O). 4.76 (dd, lil, J = 3,7. 10.6 Hz. CII,O:C). 4.43 (d. lil. J - 10.6 liz.
CH3O2C), 4,38 (d. IH. J = 3,7 Hz, ArCH). 4,29 (d (br). 1H. J = 6,2 Hz. CHCO;), 3,00 (dd. lil,
J- 1,1, 16,9 Hz. ArCH,), 2,91 (dd. 111,.1 = 6,2, 16,9 Hz. ArCH,): FTIR (čistý film) 3360 (w, br),
2951 (w), 1731 (s), 1461 (s), 1432 (s), 1241 (m), I 117 (ni), 1096 (s), 1076 (m). 1094 (s). 1048 55 (s), 1025 (m) cm ': HRMS (El ) m/z: vypočteno pro C|;,H|,NOs (M ) 263.0794, nalezeno
263.0802.
PRAVÝ FRAGMENT
Příklad 14
Kyselina 33
| CJCH, | |
| McnomtthyHiTUlcriU | Ta sc.. ýx, O τ a s |
| (5.0 equivl pip*ricl!n« | |
| -- | o |
| (10 *quiv), AcOM (10 »quiv). | jLxk, |
| PflCHj. 3 A | HO H |
| 37 1· h; | |
| 33 |
Piperidin (1.01 ml, 10,2 mmol, 2.0 ekvivalenty) se přidal k suspenzi 32 (2,02 g. 5,10 mmol, 1 ekvivalent), inonomethylmalonmátu (3,01 g, 25.5 mmol, 5,0 ekvivalentů), octové kyselině ío (2,92 ml, 51.0 mmol, 10,0 ekvivalentu) a drceným aktivovaným molekulovým sítům 3 Λ(-12 g) v toluenu (25,0 ml) a výsledná suspenze se míchala 18 hodin při 23 °C. Reakční směs se sfíltrovala, dobře promyla ethylacetátem (100 ml). Filtrát sc zahustil a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (4% methylalkohol v dichlormethanu) za vzniku kyseliny 33 (2,32 g,
%) a nedělitelné směsi izomerů E/Z. Rr0,42 (10% methylalkohol v dichlormethanu); 'l I NMR 15 (500 MHz, CDCE) d (většinový izomer] 1J\ (s. lil, ArCH), 6,83 (s, 211. ArCH). 6.83 (s, 2H.
ArH), 3,90 (s, 311, OCH0 3,75 (s, 311, OCFfi), 1,00 (s, 1811, t-biitvl), 0.18 (s. 1211, SiCH) d (menšinový izamer) 7,7 (s. 1H, ArCH), 6.65 (s, 2H. ArH), 3,81 (s, 3H, OCF10, 3,77 (s, 3H, OCH0, 1,00 (s. 18H, i-butyl), 0,18 (s, 12H, SiClh); 't NMR (126 MHz. CDCI0 d 169.9.
165,3, 150.0, 145,8, 144,5. 127,4, 122,5, 116,8, 60.0. 52.8. 25.6, 18,2, -4,7; IR (čistý film) 3600
-2600(m, br), 2955 (s), 1741 (s). 1713 (s). 1569 (s), 1493 (s). 1253 (s), 1219 (m). 1096 (s), 864 (s) cm '; HRMS (FAB ) m/z: vypočteno pro C^H^O-Si, (M-H ) A 3.0794, nalezeno 263.0802.
Příklad 15
Benzylkarbamát 34
OCX,
(PhO>jP(O)N,(2.0 wtuiv),
CtjAÍ (S.Ď PhCMk
A ti? o j, 70 »c, 2 řt:
PhCHíOH (1Ů aqulvj, ZO *C, i h; isr.
K suspenzi 33 (3,35 g, 6,75 mmol, 1 ekvivalent), triethylaminu (4,71 ml, 33.8 mmol, 5,0 ekvivalentu) a drcených aktivovaných molekulových sil 3.10 10 (—15 g) v toluenu (50 ml) sc přidal to dilenylfosforylazid (2,90 ml. 13.5 mmol, 2,0 ekvivalenty) a výsledná směs se zahřívala 2 hodiny na 70 °C. Potom se k reakční směsi přidal benzylalkohol (1,40 ml, 13,5 mmol. 2,0 ekvivalenty) a suspenze se I hodinu míchala při 70 °C. Následovala filtrace, promytí ethylacetátem (100 ml) a zahuštění filtrátu. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (10% ethylacetát v hexanu) a poskytl 34 jako světležlutý olej (3,62 g. výtěžek 89%). Rt 0,53 (25% ethylacetát
3? v hexanu); 'HNMR (500 MHz, CDC1?) d 7,34 (m, 5H, CbzArH), 7,18 (s, I H. ArCH), 6,77 (s. 2H, ArH). 6.14 (s (br), 1H. NH). 5,13 (s, 2H. CbzCIE), 3,81 (s (br), 3H. OC1E), 3.75 (s. 3H, OCIfi), 1,00 (s. 1811, t-butyl), 0,16 (s, 1211, SiCHO. konfigurace Z ověřena 1 1.6% NOE ArH po iradiaci Nil: ''C NMR (100 MHz, CDC10 d 165,8, 149.8, 144,4, 135,8, 132,5, 130,0, 128,5,
128,4, 128.2, 126,1, 123.4, 120.2, 116,4, 67.6, 60,0, 52,5, 25,7, 18,3, -4,7; IR (čistý film) 3500
-23 CZ 299596 B6 (w, br), 2951 (m). 1723 (s), 1567 (m), 1493 s). 1424 (m), 1289 (s), 1259 (s), 1122 (s), 100ó(w). 829 (s) cm HRMS (FAB ) m/z; pro CnKwNOiSB (MH) vypočteno 602.2969, nalezeno 602.2993.
Příklad 16
Chráněná aminokyselina 35
Hj {*5p»0, Rh((COO)fl./M)IPAMP]· BFr(cil), CH-τΠΗ. Γ3 -C. 24 h; 100X; ««
Roztok 34 (6.00 g, 9,98 mmol, l ekvivalent) a Rli[(COD)/ř,/ř-DIPAMPJ’BF.i (75 mg) ve směsi ío methylalkoholu a dichlormethanu (10: t obj., 110 ml) se umístil v Parrově vysokotlakém reaktoru, který se vypláchl vodíkem (5 x 50 psi). V neprodyšně uzavřeném vodíkovém prostředí se reakění směs při 0,34 MPa (50) psi míchala 24 hodin při 23 °C. Roztok sc zahustil a zbytek sc přečistil flešovou kolonovou chromatografií (2,5% ethylacetát v dichlormethanu) za vzniku 35 (6,Ol g, výtěžek kvantitativní) jako bezbarvý viskózní olej. R, 0,41 (20% ethylacetát v hexanu); i? s výhradou možné chyby; 96% (HPLC ChiralPak AD, l% isopropylalkohol v hexanech;
[a]B 2·' + 30.50° (c = O,4O,'CH,CI2); 'h NMR (400 MHz. CDCI,) d 7,32 (ni, 5II. CbzArH). 6.23 (s, 2H. ArH), 5.I8 (d, IH. J = 8 Hz. NH). 5.I2 (d. IH. J = 12.3 liz. Cbz CH,), 5.07 (d. IH. J= 12,3 Hz. CbzCIb), 4,59 (m, lil. ArCH,CH), 3,72 (s. 3H. OCH.,), 3.68 (s. 3H. OCH,). 2.95 (d, 2H, ArCH,), 0.98 (s. I8H. t-butyl). 0.15 (s, 12H. SiCII,); HC NMR (100 MHz, CDCI,) d 171,9, 155,6. 149,8. 142.1, 136,2, 130,5. 128,5. 128,1, 115.6.67.0.59.9,54.5,52.2.37,6, 25.7, 18.3. —4,7; IR (čistý film) 3350 (w, br). 2931 (m), 2858 (w), 1728 (s), 1577 (m), 1496 (s). 1434 (s), 1360 (m), 1253 (s), 1230 (s). 1209 (m), 1091 (s), 831 (s) cm HRMS (FAB) m/z: pro C„lb„NO7Sl, (Mil ) vypočteno 604.3126, nalezeno 604.3103.
Příklad 17
Aminocster 36
Hi (1 tím), 107. Pux:. ΕίΟΛς. 23 ’C, 1 fii ςυιηι
OCX, tw;
Λ QTBJ
OCX,
Roztok 35 (1,00 g, 1,66 mmol, l ekvivalent) a 10% palladium na aktivovaném dřevěném uhlí (50 mg) v ethylacetátu (40 ml) se 2 hodiny míchaly pod vodíkem při tlaku 0.101 MPa (I atm) a teplotě 23 °C, Reakění směs sc sftltrovala na spádovém filtru a filtrát se zahustil a poskytl 36 (780 mg, výtěžek kvantitativní) jako viskózní olej; Rr 0,38 (50% ethylacetát v hexanu); [a],,2’ +5,7’ (c = 0,70. CH,CI,); 'l’[ NMR (500 MHz, CDCI,) d 6.35 (s, 2H, ArH). 3.71 (s. 311, OCH,). 3,69 (s. 3H. OCH,), 3,67 (dd, lil, J = 5,4. 7.9 Hz, CIICO:CH3). 2,92 (dd, IH, J = 5,4,
13.5 Hz, Ar Cil,). 2,71 (dd, 111, J - 7.9. 13,5 Hz. Ar CH,), 1,00 (s. 9H, t butyl), 0,19 (s. 611.
SiCII,): C NMR (100 MHz. CDCI,) d 175,2. 149.6, 141.7, 132.1. 115,5,59,8, 55,6,51,9, 40.5, 25.6. -4.7; FTIR (čistý film) 2955 (m). 2930 (m). 2858 (m), 1743 (s), 1577 (s), 1495 (m). 1433
-24CZ 299596 B6 (m). 14356 (m). 1252 (m). 1229 (m), 1087 (s). 858 (s) cm1; HRMS (FAB ) m/z: pro CYUIcnNOsSINa (MNa)' vypočteno 492.2578, nalezeno 492.2580.
Příklad 18
Allylkarbamát 7
3S
AUytCCOCl (2 V), pyr, JO *C, 20 min; 13*.'.
K roztoku 36 (780 mg, 1,66 mmol, 1 ekvivalent) v pyridinu (8 ml) se při 0 °C po kapkách přidal a tlylchloro formát (352 ml, 3,32 mmol, 2,0 ekvivalenty), a reakce probíhala za míchání 20 minut při 23 °C. Směs se zahustila při 23 °C a zbytek se rozdělil mezi vodu (50 ml) a dichlormethan in (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se sušily (síran sodný) a zahustily a zbytek sc přečistil flešovou kolonovou chromatografií (15% ethylacetát v hexanu) za vzniku 7 (856 mg. 93 %) jako bezbarvý olej. R, 0,37 (20% ethylacetát v hexanu); [ajY +26,2Q (e = 0,40, CHiCb); ’H NMR (400 MHz, CDCh) d 6,28 (s. 2H, ArH), 5.89 (m. IH, vinylový H). 5,20 (d. 1Π, J = 10,5 Hz, vinylový H). 5,14 (d, 1H, J = 7,9 Hz, NH), 4,35 (m. 3H, allylový CH2 a CHCOCH,), 3.73 (s. 3H, ií OCIh), 3,69 (s, 3H. OCH,), 2.94 (d, 2H, J - 9.4 Hz, ArCFl·). U)0 (s, 911, t-butyl), 0.19 (s. 6H.
Si(CH?,)2); l3C NMR (100 MHz. CDCh) d 171,9. 149.8, 132,6, 130.6, 117,8, 115.6, 65,8, 59,9,
54,5, 52,3, 37,5, 25,7, 18,3, -4,7; FTIR (čistý film) 3280 (w, br). 2955 (s), 2931 (s). 2858 (s).
1737 (s), 1716 (s), 1578 (s), 1519 (s), 1472 (s), 1361 (m), 1253 (s), 1229 (s). 1207 (m), 1092 (s),
1011 (m). 832 (s) cm '; HRMS (FAB ) m/z: pro C27I IpNOySFNa (MNa') vypočteno 576.2789, 20 nalezeno 576.2789.
Příklad 19
Aldehyd 8
Gltm-Htf »quiv), CKiCIl -Ta -C, i h
K roztoku 7 (850 mg, 1,54 mmol. 1 ekvivalent) v dichlormethanu (85 ml) se při -78 °C přidal diisobutylaluminiumhydrid (diisobutylhydridoaluminium) (1,5 M v toluenu, 2,05 ml, 3.08 mmol, 2,0 ekvivalenty) a reakční směs se míchala 1 hodinu při -78 °C. Nadbytečné redukční činidlo se eliminovalo postupným přidáním methylalkoholu (700 ml), dekahydrátu síranu sodného (-5 g) a celitu (-2 g). Směs se l hodinu míchala při 23 °C a pak se sfiltrovala přes vrstvu celitu. Filtrát
5o se zahustil a zbytek se rozpustil v diethyletheru (150 ml). Roztok se znovu sfiltroval přes vrstvu celitu a filtrát se zahustil za vzniku surového aldehydu 8. který' se ihned bez dalšího přečištění použil v kopu lačni reakci s 6. R( 0,33 (25% ethylacetát v hexanech); 'H NMR (surový produkt) (400 MHz, CDCf) d 9.61 (s, IH, CHO). 6,28 (s, 2H, ArlI), 5,90 (m. 1H, vinylový H)í 5.30 (dd, 1H, J - 1,2, 17,2 Hz, vinylový 11), 5,21 (m, 2H, vinylový H. NH), 4,58 (m. 3H. allylový Π), 4,41 (m, IH. CHCHO), 3.70 (s. 3H, OCH,), 3,01 (dd, IH, J - 6,0, 14,4 Hz, ArCIF). 2.94 (dd, IH.
J = 6,4, 14,4 Hz. ArCIF), 0,99 (s, 18H. Si-t- butyl). 0.15 (s, 12H, SiCH3).
-25 CZ 299596 B6
SYNTÉZA PENTACYKl.U
Příklad 21
Aminonitril 37
KCN(20 «qolv). AsOK.
X,
K roztoku aminu 6 (123 mg, 0,467 mmol, (ekvivalent) a surového aldehydu 8 (489 mm 0,935 mmol, 2,0 ekvivalentu) v ledové kyselině octové (5 ml) se přidal kyanid draselný (608 mg. ío 9.35 mmol, 20 ekvivalentu) a výsledná směs se míchala 1 hodinu při 23 °C, Reakční směs se zředila ethylacetátem (80 ml) a promyla postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 60 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (60 ml). Organická vrstva sc sušila síranem sodným a zahustila a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradicnlová eluce1. 15% - 20% ethylacetát v hexanu), čímž poskytl 37 (159 mg) a jeho aminonitrilový epimer (67 mg) v oddělených frakcích (celkový výtěžek 61 %). 37: R, 0J9 (25% etliylacctál v hexanu); [a],,’’’ -36.8° (c - 1.30, CII.CF); 'H NMR (400 MHz, CDCl·,) d (násobné a rozšířené rezonance vlivem karbamátovýeh rotamérii při 23 °C) 6.34 (s, ArH). 6,32 (s, ArH). 6,30 (s, ArH), 5,98 - 5,80 (m, vinylový II a OCHJ, 5.33 (m), 5,28 (m), 5,23 (ni), 5.2 4,8 (m, (br)). 4,63 (ni), 4,57 (m), 4,45 (ní(br)), 4.40 4.25 (m). 4,10 (m (br)). 3,93 (m (br)).
3.70 (s, OCHJ, 3,61 (s, OCHJ, 2,13 (s, ArCJiJ, 2.08 (s, ArCHj, 1.00 (s. t-butyl). 0,99 (s, t-butyl), 0.19 (s, Si(CH,)>). 0,11 (s, Sí(CI1,)?); I3C NMR (100 MHz. CDCh) d 171,3, 169,7.
169,2. 156.1, 155.5, 150.1, 150.0. 146,3. 145.1, 142,2. 142.0, 137.9, 132.3. 132,1. 131,3, 130,7,
118,1, 117.9, 115.9. 115,5, 115,4, 115.2. 115,0, 110,1, 109,1. 108.9, 107,3, 101,4, 101,3. 73.7.
73.4, 66,0, 60,4, 59,9, 59,8, 57.1. 57,0. 55,2. 55.0, 52.0, 50.7. 47.9. 46,7, 38,2, 35,1, 31,6, 25,7,
22.9. 22,6, 22.0, 21,0, 18,3, 14,1, 8,7, 8,6, -4.7, -4.8; FTIR (čistý film) 3300 (m. br). 2955 (s),
2932 (s). 2858 (s), 1727 (s), 1712 (s), 1578 (m). 1495 (ni), 1434 (s), 1360 (m), 1255 (s). 1233 (s), 1095 (s), 1043 (s), 1009 (s). 860 (s), 832 (s) cm HRMS (FAB ) m/z: pro C4I,IhsN;O„,SI, (MH ) vypočteno 796.3661, nalezeno 796.3661.
Příklad 22
Allylether 9
CjjCDj (2 «qulv), Jllyl bromid» (5 ttiuiv), OMF, 21 ’C. 1 h;
17*,
K roztoku aminonitrilu 37 (986 mg, 1,24 mmol. 1 ekvivalent) v DMF (10 ml) se postupné přidal plamenem vysušený uhličitan česný (809 mg, 2,78 mmol. 2,0 ekvivalentu) a allylbromid (537 ml, 6,20 mmol, 5,0 ekvivalentů) a směs se 1 hodinu míchala při 23 °C. Nadbytečná báze se neutrál i-26CZ 299596 B6 zovala přídavkem octové kyseliny (4 ml) a potom se směs rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a dichlormethan (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se sušily síranem sodným a zahustily a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (20% ethylacetát v hexanu) a získal se 9 (901 mg, výtěžek 87 %) jako bezbarvý film. R| 0.41 (25% ? ethylacetát v hexanu): [a]D ? ' -40.0° (c - 0,53, CH2CI2): 'H NMR (500 MHz, CDCI?) d (násobné a rozšířené rezonance vlivem karbamátových rotamérů při 23 °C) 6.32 (s. ArH), 6,29 (s, Arl 1). 6,1 - 5.7 (m, vinylový H a OCH2O), 5,41 (ni, vinylový Π), 5,29 (m. viny lový H), 5,31 (m, vinylový H), 5,30 - 5.10 (m), 4,93 (ni (br)), 4,79 (m (br)), 4.70 - 4,05 (m), 3,9] (m (br)), 3,70 (s, OCHj/3.60 (s. OCH,), 3,42 (m). 3.19 (m), 3,04- 2,89 (m), 2,64 (m), 2,17 (s, ArCHj, 2.10 (s.
ArCHJ, 1,01 (s, t-butyl), 0,98 (s, l-butyl). 0,18 (s. Si(CH;)2. OJ I (s, Si(OCH,)2); nC NMR (100 MHz, CDCI5) d 169.3, 168,8, 156,1, 155.4. 150,1, 150.0, 149,9. 149,7, 145.4. 145.3. 142,2, 142.0, 140,4. 14(0.2, 133,3, 132,4. 132,1. 131,3, 130.8. 118,1, 117,9, 117.6, 117.5, 117.1. 116,0,
115,4, 115,2, 115,0, 114.1. 113,8, 109,8, 109,2, 101,7, 101.6, 73,6. 73,5,66,0, 59,9. 59,8,57,2, 56,9. 55,3, 54,9, 53,4, 52,1, 50.6, 48,2. 46,8. 38.1, 35.13. 25,7, 25,6. 23,5. 22.5. 18.3, 9,4, 9,3, 15 4.7, -4,8: FTIR (čistý film) 3300 (m, bij, 2955 (s). 2932 (s), 2858 (m). 1727 (s), 1577 (m), 1494 (ni). 1461 (s), 1434 (s). 1253 (s), 1232 (s), 1095 (s), 1043 (m). 1009 (m), 860 (m). 832 (s) cm HRMS (FAB ) m/z: pro C^H^jN^OioShNa (MNa‘) vypočteno 858.3793, nalezeno 858,3220.
Příklad 23
Triol 10
K roztoku 9 (390 mg, 0,467 mmol, 1 ekvivalent) v toluenu (50 ml) se přidal při -78 °C roztok diisobutylaluminiumhydridu (1.5 M v toluenu 374 ml. 0,560 mmol, 1,2 ekvivalenty) a výsledný roztok se 5 hodin míchal při -78 °C. Nadbytečné redukční činidlo sc eliminovalo postupným pomalým přidáváním methylalkoholu (500 ml), dekahydrátu síranu sodného (-5 g) a celitu při -78 °C. Suspenze se I hodinu míchala při 23 °C, načež se sfiItrovala přes vrstvu celitu. Filtrát se zahustil a zbytek (38) se rozpustil v methylalkoholu (4 ml),
K tomuto roztoku se přidal d i hydrát fluoridu draselného (250 mg. 2,66 mmol. 5.7 ekvivalentu) a reakce probíhala 20 minut za mícháni při 23 °C. Směs se rozdělila mezi dichlormethan (50 ml) a 80% nasycený vodný roztok chloridu sodného (80 ml), načež se vodný fáze extrahovala ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily a zbytek (39) se rozpustil v dichlormethanu (100 ml).
K tomuto roztoku se přidala molekulová síta 3.10 10 m vysušená plamenem (6,20 g). následovala methansulfonová kyselina (531 ml, 8,21 mmol. 20 ekvivalentů) a suspenze se 5 hodin míchala při 23 °C. Nadbytek kyseliny se neutralizoval přídavkem pyridinu (1,32 ml. 16,4 mmol, 40 ekvivas lentů) a směs se vakuově sfíltrovala, dobře promyla 10% isopropylalkoholem v dichlormethanu (4 x 20 ml). Roztok produktu se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (150 ml) a vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientová eluce: 60% -x 100% ethylacetát v hexanu) a získal se trii 10 ((152 mg, 55 %, 3 stupně) jako bezbarvý olej. Rf 0,23 (66% ethylacetát v hexanu); [a]n b - 4,4° (c = 0,48, CH2CL); 'HNMR (500 MHz, CDCL) d (násobné a rozšířené rezonance vlivem karbamátových rotamérů při 23 °C)
6,31 (s, 1H, ArH), 6,29 (s, 1Η, vinylový H). 5,90 (m, vinylový H, OCTLO), 5.60 (s, (br). ArOH).
5,50 (s, (br), ArOH), 5,42 (m. IH), 5.39 (m, 1H). 5.32 - 5,1 7 (ni). 4,91 (m. III), 4,83 (m, IH)),
4,62 (m), 4,20 (m). 4,31 (m, 1H). 3,97 (ιη. 2H), 3,83 (s. 3H, OCH,), 3,82 (s, 3H. OCTL), 3.66 15 3,20 (m, 2,74 (m, 1H, ArCHj, 2,12 (s, 3H, ArCH?,), 0,87 (m, IH, ArC’H2); BC NMR (100 MHz.
CDCL) d 171,3, 154,4, 153,9, 148,7, 148,6, 148,4. 146.2, 145,9, 145,5, 144.6, 144,5, 139,0.
133,7, 133,6, 132,6. 132,3, 132,0, 130,8, 130,4. 121,3, 120,6, 120.4. 118,8. 118,0, 117,9. 117.8,
117,5, 117,2, 116,3. 116,1, 115,9. 113.7. 112,5. 113,3, 112,1, 107,7, 107.2, 106,6, 101,2. 74.4.
74.1, 66,8, 66,5, 64,3. 60,9, 60,4, 59.0, 58.9, 58,2, 56,6, 52,9, 51.4, 49,8, 49,4, 48.9, 46,6, 31,0. 20 30,6, 30,4, 25,9. 21.0, 14,1, 9,3; FTIR (čistý film) 3300 (ni, br). 2902 (m), 1686 (s), 1460 (s),
1432 (s), 1372 (m), 1328 (m), 1291 (m), 1264 (w). 1106 (s), 1064 (m), 1027 (m), 954 (m) cm
HRMS (FAB~) m/z: pro CnHuLLOgNa (MNa‘) vypočteno 614.2114. nalezeno 614.2133.
Příklad 24
Aryltríflát (aryltrifluormethansulfonát) 40
K roztoku 10 (150 mg, 0.253 mmol, 1 ekvivalent) a triethylaminu (177 ml, 1,27 mmol, 5,0 ekvivalentu) v dichlormethanu (15 ml) se postupně přidával N-fenyltriflimid (227 mg, 0,634 mmol, 2,5 ekvivalentu) a DMAP (1 mg) a reakce probíhala 6,5 hodin při teplotě 23 °C. Nadbytečná báze se neutralizovala přídavkem octové kyseliny (145 ml, 2,53 mmol. 10 ekvivalentů), následoval so pyridin (306 ml, 3.79 mmol, 15 ekvivalentů). Směs se rozdělila mezi dichlormethan (50 ml) a nasycený vodný roztok chloridu sodného (80 ml) a vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (60% ethylacetát v hexanu), čímž se získal 40 (132 mg, výtěžek 72 %) jako bezbarvý film. Rf 0,44 (50% ethylacetát v hexanu); [a|n?s +32,3° (c 35 = 0.60, CH?CL); 'lINMR (500 MHz, CDCL) d (násobné a rozšířené rezonance vlivem karbamátových rotamérů při 23 °C) 6,65 (s, IH. ArH), 6.10 (m, IH. vinylový H). 5,92 (m, vinylový H. OCTLO). 5.68 (s, ArOH), 5,57 (s, (br)). 5,40 (m), 5,26 (in, vinylový 11), 4.93 (m),
4.87 (m). 4,63 (m). 4,21 (in). 3.98 (m), 3,92 (s, 3H, OCIL), 3.7 3,4 (ni), 3,30 (m). 2,86 (m).
2,13 (s, 3H, ArCH,). 1.81 (m. IH. ArCH); |5C NMR (100 MHz, CDCI,) d 154,1. 153,9. 148.7.
-28CZ 299596 B6
148.5, 147,2, 146.6, 144,8, 144,7. 141,1, 140,9, 139.1. 138,9. 136.9, 136,7, 134,2, 133.7. 132,2.
132.1, 131,7, 129,4. 127,1, 123,2, 122.3. 121.3. 121,2. 120.1. 119,9. 119.8. 118,2, 117.6, 117,5,
117.2. 116,2. 116.1, 112.8. 112.7, 112.3. 112.2, 112,1, 101,2, 74,4, 66,9. 66,7, 65,6 65.4. 61,9.
59.5, 59.4, 58,5. 56,5, 49,7, 49,2, 48,9. 48,3, 30.9, 30,3, 25,9, 14,1.9.3; FTIR (čisty film) 3350 (w, br), 2928 (w), 1694 (s), 1685 (s), 1451 (s), 1422 (s), 1319 (m), 1257 (s). 1214 (s). 1138 (s), 1102 (s), 1026 (s). 989 (m) cm HRMS (FAB ) m/z: pro CMh-FM,SNa (MNa') vypočteno 746.1607, nalezeno 746.1616.
Příklad 25
Silylethcr 41
tbgpschs «juivj.
OW^P (10 ♦quivj, CHjCj -Kn *c, 13 «: asr.
K roztoku 41 (90 mg, 124 mmol. 1 ekvivalent) a DMAP (152 mg. 1.24 mmol, 10 ekvivalentu) v dichlormethanu (10 ml) se přidal terč-butyldiícnylsiíylchlorid (162 ml, 0,622 mmol, 5.0 ekvivalentů) a roztok se 13 hodin míchal při 23 °C\ Nadbytečná báze se eliminovala přídavkem octové kyseliny (150 ml)) a směs se rozdělila mezi vodu (50 ml) a dichlormethan (3 x 30 ml). Spoje15 né organické vrstvy se vysušily (síran sodný) a zahustily a zbytek se přečistil llešovou kolonovou chromatografií (gradientova eluce: 25% > 50% ethylacetát v hexanu) a získal 41 (106 mg, výtěžek 89 %) jako bezbarvá sklovitá pevná látka. R| 0,66 (50% ethylacetát v hexanu); [a]|f1 +45,2° (c - 1,00, CIFCF); 'HNMR (500 MHz, CDCIy) d (násobné a rozšířené rezonance vlivem karbamátových rotamérů při 23 °C) 5,70 (m, IH. ArH), 7,56 (m, Arll), 7,45 - 7,15 (m, ArH),
6.58 (m, IH, ArH). 6,06 (m, IH, vinylový 11). 5,90 (m. ΠI, vinylový H). 5,80 (s, IH. OCTLO).
5,13 (m, 2H. ArOH a OCHO), 5,4 - 5,1 (m), 4,92 (in). 4,83 (m). 4.61 (m), 4,20 (m), 4,09 (m). 3,92 (s, 3H. OCH,). 3.7- 3,2 (m), 2.98 (m, 1H. ArCII), 2.1! (s. 311, ArCH,), 1.90 (m, 1 H, ArCH). 1,01 (s, t-butyl), 1,00 (s. t-butyl); 13C NMR (126 MHz, CDC1,) d 171,2. 154.2. 148,6.
147,4, 146,7. 144,6, 144,4. 141.3. 141,2. 139,3. 139,1. 136,6, 136.4, 135.7, 134,8, 133,8, 133,0,
132,5, 132,4, 129,8, 129,7, 127,7, 122,2. 122.1, 120,5, 120,4, 119,9, 118,2. 117.6, 117,5, 117,3,
117,2. 116,9, 116.7, 112.7, 112.4, 112.1, 111,8, 101,0, 74.4, 69.3, 68,8. 66,8. 66.5. 65,3, 61,9,
60.5, 60,4. 60,3, 59.3. 56,6, 49.8, 49,2. 48.9, 48,3, 31.6, 30,7, 30.0, 26,8, 26.5, 26,2, 26.1.22.6, 21,0. 19,0, 14,2, 14.1, 9,3, 9,2; FTIR (čistý film) 3350 (w. br), 2951 (m), 1694 (s), 1458 (ni). 1451 (s), 1425 (s), 1317 (τη), 1257 (m). 1214 (s), 1139 (s). IHO(s). 1038 (m). 989 (m), 824 (m) cm HRMS (FAB ) m/z: pro C^HMuNOiiSSiNa (MNa ) vypočteno 984.2785, nalezeno 984.2785.
Příklad 26
Methoxymethylether 42
MC.M9r(*.Q mulv). cipsico *quiv). ch,c:,. ~--12J ’C. 20 min: 927.
-29C7. 299596 Bó
K roztoku 41 {94 mg, 0.0978 mmol. 1 ekvivalent) a diisopropylethylaminu {340 ml. 1,96 mmol.
ekvivalentů) v dichlormethanu (6 ml) se při 0 °C přidal bromomcthylmeihylether (80 ml,
0,978 mmol. 1 ekvivalentů) a směs se 20 minut míchala při 23 °C. Po ukončení reakce methylalkoholem (100 mi) se směs rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu í sodného (30 ml) a dichlormethan (2 x 30 ml) a spojené organické vrstvy sc vysušily síranem sodným a zahustily. Zbytek sc přečistil ťlešovou kolonovou chromatografií (25% ethylacetát v hexanu) a získal sc 42 (90 mg, 92% výtěžek) jako bezbarvý film. Rf 0,óó (50% ethylacetát v hexanu); [a]D 2? +57,0 (e 1,0, CILCl·); !H NMR (400 MHz, CDCh) d (násobné a rozšířené rezonance vlivem karbamátových rotamérů při 23 °C) 7,6 - 7,1 (ιη, 1H, Árii), 6,74 (s, 1H, ArlI), io 6,10 (m, 1H. vinylový H), 5.81 (s, 1H. OCTLO), 5.65 (s, 1H, OCH:O), 5,45 - 5,13 (m, vinylový
H, OCH2O), 4,91 (m, 1H). 4,69 (m, 111), 4.59 (m. 2H). 4,16 (m, 2H). 4.07 (m, 1H). 3,87 (m, 3H,
OCH;), 3,73 - 3,60 (m, 4H. OCH; a CHOSi). 3.4 - 3.2 (m. 3H. CHOSi a ArCH). 2,97 (m. 111,
ArCHJ, 2,12 (s. 3H, ArCH,;). 1,83 (m. 1H, ArCll·), 0,97 (ni. 9H, t-butyl); l?'C NMR (100 MHz.
CDCl;) d 154,1, 153.9, 148,5, 147,9, 144,6, 142,6. 142.4. 142,1, 139,3, 139,2, 135.7, 135,3, is 134.8, 133,7, 132,9, 132,5, 132.4, 132,2. 129,8, 128,8. 128,7. 127,7. 120,3, 120.1, 118,5. 118,1,
117,5, 117,1, 116,7, 116,6, 116,2, H2.5, 112,4. 112.0, 111,8. 101,1,99.7. 74,2, 69,2. 68,8, 67.0.
66,7. 61,1, 60,4, 60.2, 59.2, 58.4, 58,1, 56,5, 50,2, 49,3, 49,2, 48.3, 30,7. 30.1, 29.7, 26,8, 26,1,
26,0, 19,0, 9.2; PT1R (čistý film) 2959 (ni), 1709 (s), 1426 (s), 1315 (m), 1253 (m), 1213 (s),
1140 (s), 1110 (s), 1066 (s). 1015 (s). 987 (s), 921 (s). 825 (m) cm '; MS (EAB ) m/z; pro 20 CsoHs)HN;Oi2SSiNa (MNa') vypočteno 1028, nalezeno 1028.
Příklad 27
Aminofenol 43
BviSrtH (5 {PPhihPSCh, AcOH 20 *quiv), CHjCIx, 23 ’C. IS mm; quint.
K roztoku 42 (90 mg, 0,0895 mmol, 1 ekvivalent), octové kyseliny (102 ml, 1,79 mmol. 20 ekvivalentů) a diehlorbis(trifenylfosfin)palladia (5 mg) v dichlormethanu (4 ml) se přidalo tributylhydridostannium (120 ntl, 0,448 mmol, 5,0 ekvivalent) a žlutohnědý roztok se míchal 15 minut při 23 °C. Směs se umístila v kolene naplněné silikagelem a produkt se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientova eluce; 50% ethylacetát v hexanu -> 100% ethylacetát) a získal se 43 (79 mg, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý film. R( 0,30 (50% ethy lacetát v hexanu); laj,,2' +34,0 (c - 1,0. CH,C1,); 'H NMR (500 MHz. CDCl,)d 7.59 (d. 2H, J = 9,4 Hz. ArlI), 7.5 7,2(m, 811,ArlI), 6.76 (s, 1H. ArlI). 5,75 (s, 1II, OCH-O). 5,61 (s. IH, OCH,O), 5.39 (d, 111, J =
5,3 Hz, OCI 1,0),5,22 (d, IH, ,1 = 5.3 liz, OCH-O). 5.14 (s. IH. ArOII). 4.60 (d, 111,.1= 1,1 Hz,
ArCH), 4,49 (d, III.J- 2,3 liz, CHCN), 4,07 (in, IH, ArCH), 3,85 (s, 311. OCH,). 3.70 (s, 3H, OCH.,), 3,75 - 3,40 (m, (br)) 3,35 (dd, IH, J = 7,6, 10,2 Hz. CHOSi). 3,28 (dd, IH, J - -1, 10,2 liz, CHOSi), 3,13 (ιη. 2H, ArCH,), 2.94 (d. IH, J = 15.9 Hz, ArCH,), 2,07 (s. 3H. ArCH-,), 1,77 (dd, III.J- 11,0, 13,6 Hz. ArCll,)- 0,95 (s, 911, t-bulyl); L’C NMR (100 MHz, CDCl·,) d 171,2,
1 48,4, 145,2, 144,5, 142,0. 141,2, 136,6, 135,6, 135.3, 133,0, 132.9. 132.6. 130.8. 129,7. 127.6.
120.2, 117,9. 117,1, 116.5, 112,4, 111,7, 106,0, 100,6, 99,9, 77,2. 69.2. 61,3, 61.2. 60,4. 59.5,
58,1, 56.8. 49,8, 49,2, 31,0. 26.7, 26,2, 21.0, 19,0, 14.1. 8.7; FTIR (čistý nim). 3.400 (w, (br)), 2.929 (m), 1488 (m). 1460 (ni), 1426 (s). 1250 (m), 1213 (s). 1158 (m), í 140 (s), 1105 (s), 1034 (ni). 1011 (lil). 982 (m), 915 (m), 824 (m) cm HRMS (FAR ) m/z: pro CjiH.nFjNiOioSSiNa (MNa ) vypočteno 882.2704, nalezeno 882.2694.
-30CZ 299596 B6
Příklad 28
Fenol 44
'C, LS h; 9$r.
ČKjO (M), NiShjCX (S ^ulv), AcCH. CH,CN.
K roztoku 43 (79 mg, 0,0896 mmol. 1 ekvivalent) a roztoku formalínu (600 ml) v acetonitrilu (6 ml) se přidal pevný kyanoborhydrid (kyanohydridoboriuin) (17 mg. 0.269 mmol, 5.0 ekvivalentu) a roztok se 30 minut míchal při 23 °C. Přidala se kyselina octová (102 ml, 1.79 mmol, 20 ekvivalentů) a reakce probíhala dalších 1,5 hodiny při 23 °C. Směs se rozdělila mezi nasycený ío vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a dichlormethan (30 ml) a vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily a zbytek se přečistit flešovou kolonovou chromatografií (gradienlová eluce: 33% ->
50% ethylacetát v hexanu) a získal se 44 (76 mg. výtěžek 95 %) jako bezbarvý film. Rf 0,60 (50% ethylacetát v hexanu); [a],,2’ +33,5 (c = 1.0, CH2CI2): ’H NMR (500 Ml lz/cDCl·,) d 7,59 b (ni, 2H, ÁrH), 7,46 - 7,22 (m, 8H, ArH). 6.74 (s, 1H, ArH). 5,74 (d. 1H, J= 1,5 Hz, OCH2O).
5,60 (d, 1H, J = 1,5 Hz, OCHO), 5,35 (d. IH, J - 5,7 Hz, 0CH2O), 5,21 (d, 1H. J ~ 5,7 Hz,
OCH2O), 5,01 (s, 1H, ArOl I),4,89(m, 1H). 4,60 (d, 1H, J - 3,0 Hz). 4.25 (ni, 111),4.11 (m, III),
3,86 (s, 3H, OCH;,), 3,67 (s. 3H, OCHf), 3,39 - 3,30 (m, 3H). 3.09 (dd, 1H, J = 2,6. 15,2 Hz.
ArCH2), 3,01 (dd. 1H, J - 7,3, 18.2 Hz, ArCH2), 2,74 (dd, 1H, J - 18,2 Hz. ArCFl·), 2,30 (s, 3H, 20 NCH;,), 2,05 (s, 3H, ArCHý, 1,79 (dd, 1H, J- 11,3, 15,2 Hz. ArCH2), 0.97 (s. 9lÍ. t-butyl); ] 'C
NMR (100 MHz, CDCf) d 150.1, 145,1, 144,4, 141,8, 141,7, 136.7, 135,7, 135,3, 133,0, 132,6.
132.2, 129,7, 127,6, 126,8, 120,3, 118,3. 118,0. 117,1. 116,0. 112.5. 111.9, 106.1, 100.7. 99.9,
77.2, 69,3. 61,6, 61.3, 58,9, 58.2, 56,9, 56.8, 55,0. 48,7. 41.6, 26,7, 25,8, 25,6, 19.0, 14,1, 8,7;
FTIR (film) 3,400 (vv, (br)), 2.932 (m), 1466 (m), 1426 (s), 1249 (m). 1213 (s), 1156 (s), 1 140 (s). 1 107 (s). 1063 (m), 1035 (m). 1013 (s), 992 (s), 976 (s). 958 (m), 934 (m) cm HRMS (FAB ) m/z; pro Cnl b9FCN,Oi(1SSi (MI 1 ) vypočteno 896.2860, nalezeno 896.2872.
Příklad 29 30
Fenol 1 1
K roztoku 44 (17 mg, 0,0190 mmol, 1 ekvivalent), chloridu lithného (16 mg, 0,380 mmol, 20 ekvivalentů) a dichlorbis(triťenylfosfin)palladia (I mg) v DMF (0,5 ml) se přidal telramethylstannium (53 ml, 380 mmol, 20 ekvivalentů) a hnědý roztok se míchal 2 hodiny při 23 °C. Reakění směs se rozdělila mezi vodu (30 ml) a dichlormethan (2 x 20 ml). Vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným
-31 CZ 299^96 B6 a zahustily. Produkt se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientova eluce; 33% - 50% ethylacetát v hexanu) a získal se 11 (14 mg. výtěžek 96 %) jako bezbarvý film. Rí-0,27 (20% ethylacetát v benzenu); [a],f +11,2 (c =\),55. CH2C12); 'H NMR (40(í MHz, CDCIJ d 7,56 (m, 2H, ArH). 7,41 - 7.25 (m. 811, ArH), 6.67 (s, IH. ArH), 5.72 (d, IH,
J = 1,0 Hz. OCHO), 5.58 (d, IH. J - 1.0 Hz, OCH2O), 5.51 (s, IH. ArOH). 5,38 (d, IH, J - 5,7 Hz, OCHiO). 5,16 (d, IH. J - 5.7 Hz, OCHO). 4.57 (s. IH. J - 2,9 Hz). 4.21 (m. IH), 4.09 (m. IH), 3,72 (s, 3H, OCHJ. 3,71 (s, 3H, OCHJ, 3,68 (dd, lil, J= 2.1. 10,4 Hz), 3.38 - 3,26 (m. 3H), 3,11 (dd. IH. J - 2.5, 15,7 Hz. ArCHJ, 3,01 (dd, 111. J 8,9, 17.9 Hz. ArCHj, 2,70 (dd. IH, J = 17.9 Hz, ArCHj, 2.31 (s, 3H. NCHJ, 2.25 (s, 3H. ArCHj, 2,06 ío (s,3H, ArCHj, 1,89 (dd. 1H.J- 12,1. 15,7 Hz, ArCHj. 0.90 (s, 911, t-butyl) + 3J% NOE ArH pro iradiaci ArCH,; ''C NMR (100 MHz, CDCh) d H9,(C 147,4, 145,3? 144.3, 136,3, 135.7.
135,4, 133,2, 130,9. 130.5. 129.6, 129.5. 127,5, 125,0, 118.6, 112,5, 112,1, 105,7. 100.5,99,8.
68,5, 61,5. 59.7. 58,8, 57,7. 56,9. 56.5. 55.4, 41,7. 26,6, 26,2, 25,5. 18.9, 15,8, 14,2, 8,7; FTIR (čistý film) 3,400 (w, (br)), 2.928 (s). 2.855 (s). 1459 (s). 1432 (s). 1 156 (m). 1106 (s), 1061 (m),
1046 (m). 1023 (m), 967 (m), 926 (m) em '; IIRMS (FAB ) m/z; pro C44H5iN2O?SiNa (MNa ) vypočteno 784.3394, nalezeno 784.3367.
Příklad 30
Hydroxydienon 45
CH,c:». n ’C. IS mm. j:r.
K roztoku 11 (40 mg, 0.0525 mmol), 1 ekvivalent) v dichlormethanu (6 ml) se přidal anhydrid kyseliny benzenseleničité (21 mg, 0.0578 mmol. 1.1 ekvivalent) a nachový roztok se míchal
15 minut při 23 °C. Reakce se ukončila přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (6 ml) a směs se rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a dichlormethan (2 x 20 ml). Vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientova eluce: 33% -> 50% ethylacetát v hexanu) a získal se 45 (33 mg, výtěžek 82 %) jako bezbarvý film. Rf 0,27 (50% ethylacetát v hexanu); [ajD 2' +148.2 (c = 0,50. CHiCh): 'H NMR (400 MHz, CHCI,) d 7,7 - 7.3 (m,'l0H. ArlI). 6,54 (s. IH. ArH), 5,28 (s, IH,OCH2Ó). 5,23 (s. IH. OCHjO), 5,02 (d. 1H. J = 5.7 Hz. OCH,O). 4.99 (s, lH.J = 5.71lz, OCH.O), 4,46 (d, III, J = 2.8 Hz). 4.35 (dd, IH. J - 2.8. 14.5 Hz). 4,05 - 3,95 (m. 2Π), 3,88 (m. IH), 3,79 (m, IH), 3,63 (s, 3H, OCH,). 2.21 (ni, IH. ClbCOH). 2.19 (s. 311, ArCHi), 2,03 (m,
III, CHjCOH), 1,73 (s, 3H, C1I-), 1,10 (s, 911, t-bulyl); 1?’C NMR (100 MHz. CDCH) d 200.9.
160.2, 148,6. 137.7. 135.8. 135,6. 133,6. 132,9. 130,5, 130,2, 129,8, 129,7. 129,6. 129.5. 127,7, 127,6. 127.5. 125.1, 124,4. 117,2. 113,5. 100.2, 99.1. 77.2, 72.9, 64,3. 60,3, 59.7, 59.6. 58.9,
57.7. 56,8, 56,5, 56,2. 55,3, 55,2, 42,6, 41,6, 41.3, 35,6, 26.9, 25,8, 25,6. 21.0, 19,4, 19,0. 15,8,
14.2. 7.0: FTIR (čistý film) 3500 (w.(br)), 2929 (s), 1634 (s), 1428(m), 1377 (m). 1346(s). 1330 (s), 1232 (m). 1145 (s), 1112 (s). 1065 (s), 1054 (s). 1034 (s), 1014 (s). 998 (m), 925 (s), 823 (in) cm HRMS (FAB ) m/z: pro CjjHíiNiOgSiNa (MNa ) vypočteno 800.3340. nalezeno 800.3313.
-32CZ 299596 B6
Příklad 31
Diol 12
K roztoku 45 (30 mg, 0,0386 mmol), 1 ekvivalent) v THF (4 ml) se přidal tetrabutylamoniuinfluorid (1 M roztok v tetrahydrofuranu, 77 ml, 0,0772 mmol, 2.0 ekvivalenty) a roztok se 10 minut míchal při 23 °C. Směs se rozdělila mezi nasycený vodný roztok chloridu sodného (30 ml) a ethylacetát (3 x 20 ml). Vodná vrstva se dále extrahovala dichlormethanem (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily. Zbytek se přečistil flešovou kolonoui vou chromatografií (gradientová eluce: 75% -a- 100% ethylacetát v hexanu) a získal se 12 (19 mg, výtěžek 91 %) jako bezbarvý film. Rf 0,25 (75% ethylacetát v hexanu); [aji,1' * 156,2 (c = 0,11, CHCI;): 'H NMR (500 MHz, CDCh) d 6,72 (s. IH. ArH), 5.86 (s, 2H, OCH.O). 5,12 (s. 2H, OCII.O). 4,10 (m. 2H), 3.92 (s, 3H, OCII,). 3.88 (m. III), 3,80 (m, IH), 3,62 (m. IH). 3,52 (s, 3H. OCH;), 3,34 (m, IH). 3,04 (dd, IH, J = 7,7. 18,0 Hz, ArCIl·), 2.68 (ni, IH), 2,62 (d, IH, J - 18,0 Hz. ArCIl.), 2,32 (s. 3H, NCI-lj), 2,24 (s, 311, ArCH,). 2.21 (ni. IH, CH;COH),
2,00 (dd, IH, J- 8,5, 15,1 Hz, CH;COH), 1,80 (s, 3H. CH,): l3C NMR (100 MHz. CDCI-,) d 198,7, 158,9, 148,8, 148,4, 140,4, 131,3, 130.3, 125.4, 123,0, 116.9, 111,1, 104,3. 101,6.99,4,
77,2. 70.3. 61,7, 60,5. 58.5, 58,0, 57,6, 57,2. 55.2. 41.6, 36,3. 25.6. 15,7. 7,2: ETIR (Čislv film) 3450 (w, (br)), 2926 (s), 1645 (s), 1417 (m), 1378 (m). 1345 (s), 1234 (m), 1157 (ni), 1133 (m),
1 089 (m), 1059 (m), 1038 (m). 995 (m). 970 (m). 954 (m). 924 (m) cm HRMS (EAB ) m/z: pro (7,41;(\:OxNa (MNa j vypočteno 562.2165, nalezeno 562.2173,
ZÁVĚREČNÉ STUPNĚ
Příklad 32
Ester 13
ECC-HCJ (S »r;<,dv). OMAP {S *ςυιν)
CMjClt 23 ’C. 10 min. 3 V-·
K roztoku alkoholu 12 (9,0 mg. 0,0167 mmol, 1 ekvivalent) a kyseliny 46 (19 mg. 0,0501 mmol. 3,0 ekvivalenty) v dichlormethanu (1,5 ml) se přidal DMAP (10 mg, 0,0835 mmol, 5,0 ekvivalentů) a hydrochlorid l-(3 dimethylaminopropyl)-3-ethylkurbodiimidu (16 mg, 0.0835 mmol, 5,0 ekvivalentů) a výsledná směs se míchala 1.5 hodin při 23 °C. Reakční směs se rozdělila mezi
-33 CZ 299596 B6 nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a dichlormethan (2 x 20 ml) a vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientova eluce: 50% -> 60% ethylacetát v hexanech) a získal se 13 (13,7 mg. výtěžek 91 %). Rt 0,15 (50% ethylacetát v hexanech); [a]D 2· t-200 (c = 0,2, CH?Cl·); Ίί NMR (400 MHz, CDCh) d 7.75 (m, 211, ArH), 7,62 (m, 2H. ArH), 7,40 (m, 2H. ArH). 7.30 (m. 2H. ArH), 6,63 (s, 1 H, ArH), 5.90 (ni, 1H, vinylový H), 5,74 (s, HI, OCHO). 5.71 (s. IH, OCIEO). 5.52 (d. 1 H, J - 8,3 Hz, NH), 5,32 (dd, 1 H. J - 16,7 Hz, vinylový 11), 5,22 (d, 111, J - 10,0 Hz. vinylový H). 5,10 (m, 2H, OCIEO), 4.57 (m,2H). 4.50 (m. 1 H). 4.23 (dd, IH. J - 6,2, 11,2 Hz). 4.04 (m, 1Π). 4,00 (dd, IH. J = 2,5, ío 13,3 Hz), 3.93 (m, 1H). 3.84 (m. 3H. OCI h), 3.49 (s. 3H, OCH,). 3.24 (m, 111), 3,08 (m. 3H), 2.95 (m,3H), 2,44 (d, 1H.JO8J Hz). 2,36 (dd, 111. J-5,8. 15,0 11/), 2,25 (s. 3H, NCH;), 2,20 (s, 3H, ArCH;), 1,83 (dd, IH, J = 9,4, 15,0 Hz. C(OH)-CH), 1.78 (s, 311, CHJ; 'Γ NMR (100 MHz, CDCh) d 198.7, 170,6, 158.4, 155,8, 149,0, 148,9, 146,1, 142.8. 141.4, 133,0. 131.5,
130,5, 128.0. 127,4, 125,5, 125.1, 123.4, 120,2. 118,0. 117,6, 108,5, 104,6. 102,1. 99,7, 70,9.
66,7, 66.3, 61,2. 60.4, 57,9, 56,5. 56,0, 55.7. 54,2. 47,3, 41,5, 37,3, 35,6, 25,9, 15,9, 7,5; EUR (čistý film) 3400 (w, (br)). 2921 (m). 1722 (s). 1650 (s). 1448 (m), 1378 (m), 1346 (s), 1251 (m), 1234 (m). 1208 (m), 1205 (m), H57(m), 1133 (m), 1054 (m). 1040 (ni), 1033 (m). 995 (m) cm HRMS (FAB ) m/z: pro C^HsjNjOuSNa (MNa ) vypočteno 927.3251. nalezeno 9273255.
Příklad 33
Lakton 14
)) Aí,0 |IH iirvivi z
W1CH.X {ldů *qulv|. 9 L
]) TI,O IH MU»! 0U5O. {lt ·φ4ν), -«« ’* :i (100 «duiwt J c
J) (11 1 C
K roztoku anhydridu kyseliny triflové (trifluormethansulfonové) (8 ml, 0,0476 mmol, 16,5 ekvivalentu) v dichlormethanu (2,6 ml) se při -78 °C přidal DMSO (18 ml, 0,254 mmol, 88 ekvivalentu) a roztok se 15 minut míchal při -78 °C. K reakční směsi se po kapkách přidal roztok 13 (2,6 mg, 0,00287 mmol, I ekvivalent) v dichlormethanu (2,6 ml) a směs se míchala 45 minut při -40 °C. K zelenožluté reakční směsi se přidal diisopropylcthvlamin (51 mi, 0,288 inmol,
100 ekvivalentů) a žlutý roztok se míchal při 0 °C 45 minut, načež se nadbytek Swernova činidla eliminoval přídavkem terc.butylalkoholu (13 mg, 0,176 mmol, 61 ekvivalent) při 0 °C. K roztoku se přidal terc.butyltetramethylguanidin (49 ml. 0,288 mmol, 100 ekvivalentů) a roztok se 1,5 hodin míchal při 23 °C, přičemž se stal téměř bezbarvým. Přidal se acetanhydrid (50 ml, 0,530 mmol, 184 ekvivalentů) a po 1 hodině při 23 °C se reakění směs sfiltrovala pomocí krát35 kého sloupce naplněného silikagelem za eluce 50% ethylacetátem v hexanech. Filtrát sc zahustil a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientová eluce: 25% -> 33% ethylacetát v hexanech) na 14 (1.7 mg, výtěžek 79 %), Rf 0,40 (50% ethylacetát v hexanech); [a]D’' 6,0 (c = 0,083, ClhCl,); 'H NMR (500 MHz, CDCI,) d 6,80 (s. III, ArH), 6,09 (d. IH. J = 1.4 Hz. OCI I.O). 6.00 (d, IH,J= 1,4 liz, OCH.O), 5,93 (m. IH. vinylový II). 5,32 (dd, 1H. J = 1.4,
17,0 Hz. vinylový H), 5,23 (d, IH, J = 9.9 Hz. vinylový H), 5,22 (d, I H. J “ 5,2 Hz. OCI 1,0).
5,14 (d. IH, J = 5,2 Hz, OCH,O). 5.03 (d, IH. J = 13,2 Hz), 4,83 (d, lil, J = 9,3 liz), 4,52 (ni. 3H), 4.31 (m, 2H), 4,24 (s. IH), 4,16 (m. 2H). 3,74 (s, 311. OCH,), 3,56 (s. 311, OCH,). 3,45 (ni. IH. ArCH), 3,40 (ni. IH, ArCH), 2,92 (m, III. ArCH). 2,29 (s. 311, NCH,). 2.28 (s. 3H. ArCH,),
-34CZ 299596 B6
2,22 (s, 311, ArCHj, 2,13 (m, 1H, ArCH). 2,03 (s. 3H, AeO); NMR (126 MHz, CDT1J d
170,7, 168,9, 166,9, 155,6, 150,2, 148,8, 146,1, 141,5. 140,8, 133,5, 132.2. 130.7, 125,3. 120,8. 118,3. 117,9, 113,9. 102.6, 99,5. 66,1, 61.7. 60.0. 59,6, 59.4, 57.8. 55.4, 55.0. 54,2. 42J. 41,4,
33,2, 30,1.24,1,20,6, 16,0. 14.4, 9,7; F l IR (čisty film) 3450 (w, (br)). 2930 (m), 1760 (s). 1724 (s), 1515 (m), 1507 (m), 1488 (m). 1456 (m), 1436 (m). 1194 (s), 1089 (ni). 1062 (m), 1053 (m),
997 (m), 915 (m) cm HRMS (FAB ) m/z; pro CMhJÝiOnSNa (MNa ) vypočteno 773. 2469. nalezeno 773.2466.
Příklad 34
K roztoku 14 (5,0 mg, 0,00666 mmol, 1 ekvivalent), ChPd(PPhJ; (0,5 mg) a octové kyseliny (4 ml. 0,0666 mmol, 10 ekvivalentů) v dichlormethanu (1 ml) se přidalo tributylhydridostannium (9 ml, 0,0333 mmol, 5,0 ekvivalentů) a hnědý roztok se míchal 5 minut při 23 °C. Tato reakční i? směs se bezprostředně umístila v koloně naplněné silikagelem a produkt se přečistil flešovou kolonovou ehromatografií (gradientova eluce: ethylacetát 4% isopropylalkohol v ethylacetátu), čímž se získal amin 47 (3,6 mg. výtěžek 84 %). Rf 0.25 (ethylacetát); [a]íf ’ +10 (c = 0.10,
CH,CI,): 'H NMR (500 MHz, CDCl,) d 6,73, (s. III, ArH), 6.08 (d. IH, J = 1,0 Hz, OCH.O), 5.14 (d, IH, J = 3,4 liz, OCH,O). 5,02 (d. III, .1= 12.0 Hz), 4,51 (lil, 111), 4,34 (d, lil, .1 = 4.7
Hz), 4,27 (s, lH),4,20(d. IH, J = 3,0 Hz), 4,13 (d. IH, J = 12,0 Hz), 3,70(s, 311. OCH,). 3.57(s, 3H. OCH,). 3.45 (d, IH, .1 = 4,7 Hz), 3,41 (m. IH), 3.31 (m, IH). 2,92 (ni, 2H), 2,29 (s. 3H, NCH,), 2,25 (s, 3H. ArCH·,). 2,19 (s, 3H. ArCH,). 2.16 (m. IH), 2.04 (s. 3H, AeO): nC NMR (100 MHz, CDiCI,) d 174,7, 149,8, 148,7, 141,4, 140.7. 132,7. 132,4, 132.2, 131,6, 130.8. 128,9,
128,8, 125,4. 125.2, 121,2. 118.4. 114.3, 102,5. 99,5, 61,9, 60,2, 60,1, 59.4. 59.2. 57,7, 55,4,
2? 55.0. 54.6. 42.1. 41,5, 35.1, 30,1. 24,1, 20.6, 19.8, 15,8, 9.7; I TIR (čistý film) 3100 (w), 2920 (w), 1760 (m), 1749 (m). I462 (m), 1454 (m). 1446 (m), I436(m), 1423 (m). 1266 (s), 1238 (m), 1197 (m). 1160(m), IO89(m)cm '; IIRMS (FAB ) m/z: pro CuHwN.iOi>SNa (MNa ) vypočteno 689.2257, nalezeno 689.2243.
Příklad 35
Keton 15
- 35 CZ 299596 B6
K roztoku aminu 47 (2,9 mg. 0.00435 mmol, t ekvivalent) ve směsi DMF v dichlormethanu (1:3 (obj.), 640 ml) se přidal v pevném skupenství 48 (22 mg. 0,0871 mmol, 20 ekvivalentů) a červeny roztok se 40 minut míchal při 23 °C. Přidal se DBU {15 ml, 0,0871 mmol. 20 ekvivalentů), a černá suspenze se míchala 30 minut při 23 °C, načež se přidal nasycený vodný roztok kyseliny š šťavclové (0.5 ml). Žlutá směs se míchala 30 minut při 23 °C, načež se rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a ethylether (30 ml). Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zahustila a sfiltrovala přes krátký sloupec silikagelu s použitím
50% ethylacetátu v hexanech za vzniku ketonu 15 (2.0 mg. výtěžek 70 %). Rt 0.30 (50% ethylacetát v hexanech); Hf' +102 (c = 0,10. CH2C12); 'H NMR (400 MHz, CDCI.;) d 6,70 (s. κι IH, ArH). 6,12 (d, IH, J = 1.7 Hz. OCH,O). 6,03 (d. IH, J = 1.7 Hz. OCHO). 5.20 (d. IH. J =
5,5 Hz, OCHO). 5,13 (d, IH. J = 5.5 Hz, OCTLO), 5,10 (d, IH. J = 12,0 Hz). 4,68 (ni, 111),4.40 (s, IH), 4,38 (dd, IH, J = 2.1. 5,1 Hz), 4,22 (dd, 1H,J = 2,1. 10,9 Hz). 4,18 (dd, IH, ,1 = 2.8 Hz),
3.75 (s. 3H, OClh), 3,58 (m, 1H). 3,57 (s, 3Π. OCH,), 3.44 (m, 2H), 2,90 (m, IH), 2.82 (d, IH.
J- 13,3 Hz), 2,71 (d, III. J = 17,3 Hz), 2,32 (s. 311. NCH;), 2,22 ($, 3H, ArCH,), 2,17 (m, lil), 15 2,16 (s, 3H, ArCH;). 2.05 (s, 3Π, AcO); HC NMR (100 MHz, CD2Cl2) d 149,7. 149,5. 148,8.
146.8. 132.3, 130,8, 125,7, 124,6, 122,4, 120,6, 118,2, 114,0, 102.8. 99.7, 78.2, 62.1,63,9, 60,4,
59,5, 59,1, 57,8, 55,3, 55.0, 43,8, 41,6, 37,5. 30,5. 30,1, 24,5. 20.4, 16,0, 9.8; FTIR (čistý film)
2923 (s). 1764 (s), 1730 (s), 1463 (m), 1456 (s). 1447 (m), 1436 (m), 1195 (s), 1160 (m). 1089 (s) cm l: HRMS (FAB ) m/z: pro Cr.H^NOioS (MH ) vypočteno 666.2121, nalezeno 666.2121.
Příklad 36
Tris(tetrahydro)isoehinolin 49
Keton 15 (1,7 mg. 0,00256 mmol, 1 ekvivalent) se společně s fenylcthylammem 16 (10 mg, 0,0599 mmol, 23 ekvivalenty) rozpustil v absolutním ethanolu (500 ml) a k tomuto roztoku se přidal silikagel (10 mg). Suspenze se 10 hodin míchala při 23 °C, načež sc směs zředila ethylacetátem (5 ml) a sílltrovala. Filtrát se zahustil a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (5% methanol v dichlormethanu) za vzniku 49 (1,7 mg, 82 %); Rf 0.32 (5% methanol v dichlormethanu); [alf' - 10 (c = 0,10, CH2C12); ’H NMR (400 MHz, CD2CI2) d 6,86 (s, lil, ArH), 6,52 (s. IH, ArH), 6,51 (s, IH, ArH), 6,12 (d. HIJ = 0.9 Hz, OCHO), 6,06 (d, 1H.J = O.9
Hz, OCHO), 5.26 (d, IH, J = 5,6 Hz, OCHO), 5.22 (d, IH, J - 5,6 Hz, OCHO), 5,06 (d. IH.
J= 11,6 Hz), 4,62 (m, IH). 4.42 (d. IH. J = 5.4 Hz). 4,36 (s, IH), 4,25 (d, IH. J = 2,7 Hz). 4,19 (dd, IH. J - 2,3 - ! 1,4 Hz). 3,84 (s, 3H, OCH-,), 3.69 (s. 3Π. OCH,), 3,63 (s,3H. OCH;), 3,55 (m. IH), 3,48 (m, IH), 3,42 (m. 111), 3.12 (m, IH), 3,00 (m, 211), 2,85 (m, IH). 2,76 (dd, IH, J = 6.9, 13,7 Hz), 2,62 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,34 (s, 3H. NCH;). 2.25 (s, 3H, ArCH;), 2,05 (s, 3H, AcO); HC NMR (100 MHz, CD.Cl·) d 144,8, 141.8, 131,1, 125,3,
125.1, 118,4, 114,5, 114,5, 114,3. 110,3. 102,5, 99,5, 61,6, 60,3, 59,7, 59,5, 57,7, 55,6, 55,4,
55.1, 43,0, 42.2, 41,6, 40,2, 30,1, 29,4. 24,5, 20,4, 15,9, 9,8; FTIR (čistý film) 3400 (s, br), 2950 (s), 1741 (s), 1512 ($), [462 (s), 1455 (s), 1442 (s), 1226 (s). 1194 (s). 1088 (s), 1052 (s), 1028 (s) cm '; HRMS (FAB ) m/z: pro C^H46N.jO||SNa (MNa1) vypočteno 837,2782, nalezeno 837.2797.
-36CZ 299596 B6
Příklad 37
Ekteinascidin 770 (50)
Methoxymethylcther 49 (2,8 mg, 0,0034 mmol. 1 ekvivalent) se rozpustil ve směsi trifluoroctová 5 kyselina: ! HE:voda (4:1:1 (obj.). 2,8 ml) a roztok se míchal 9 hodin při 23 °C. Reakční směs se zředila toluenem (8 ml) a roztok se zahustil při 23 °C. Všechny těkavé složky se vakuově odtáhly v azeotropní směsi s toluenem (2 x 2 ml). Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (5% methanol v dichlormethanu) a získal se 50 (2,2 mg, výtěžek 78 %). R( 0,28 (5% methanol v dichlormethanu); [a]jY -35 (c -0,10, CH;C'I2); 'HNMR (400 MHz, CETCE) d 6.59 (s, 111. io ArH). 6.46 (s, IH, ArlI), 6,46 (s, IH, ArH), 6,06 (s, IH, OCHO). 6,01 (s. 1 H, OCHO). 5,84 (s. IH). 5,47 (s, IH), 5,02 (d, IH. J = 11,6 Hz). 4,62 (m. IH), 4.28 (m. 211). 4.18 (d, IH,
J = 2,6 liz), 4,14 (m. IH), 3,79 (s, 3H, OCH/), 3,63 (s, 3H, OCH3), 3,46 (m. IH). 3.41 (m, 1H).
3,08 (m, IH). 2.92 (m, 2H), 2,79 (m, 111), 2,56 (m, 1II). 2,3 (m. 211). 2.28 (m. 2H), 2,32 (s, 3H.
NOC), 2,26 (s, 3H, ArCH;), 2,19 (s, 3H. ArCH;), 2,03 (s. 3H, AcO); l5C NMR (100 MHz. 15 CD2CE)d 168,6, 148,9, 146,7, 146,1, 131,1. 126.0. 120.7. 120,0. 118.0, 117,9. 114,5. 113,5,
109.5, 102,8. 66,2, 62,2, 61,4, 60,5, 59,8, 55,9, 54,9, 54,7, 43,4, 41,5, 40,1. 38,5. 30.0, 24,8. 24,4.
20.5, 16,0, 9,9; PT1R (čistý film) 3400 (s, br), 2950 (s). 1741 (s), 1512 (s), 1462 (s), 1455 (s),
1442 (s), 1226 (s), 1194 (s), 1088 (s), 1052 (s), 1028 (s) cm ';
Příklad 38
Ekteinascidin 743 (1)
Ekteinascidin 770 (50) (2,2 mg, 0,00285 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustil vc směsi acetonitrilu a vody (3:2 obj., l,0ml) a k tomuto roztoku se přidal pevný dusičnan stříbrný (15 mg, 0.088 mmol, 30 ekvivalentů). Suspenze se 11 hodin míchala při 23 °C, načež se přidala směs nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1:1 obj., 2.0 ml). Směs se 15 minut intenzivně míchala při 23 °C. načež se rozdělila mezi směs nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1:1 obj., 15 ml) a dichlormethanu (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a sfiltroval v přes vrstvu celitu. Filtrát se zahustil a poskytl čistou sloučeninu 1 (2,0 mg. výtěžek 95 %), ve všech ohledech identickou s autentickým vzorkem. HPLC (Zorbax ODS, CIK, 4,6 mm x 25 cm, průtoková rychlost 1,0 ml/min.) RT 11.28 min.
(současné vstřikování, 25% CH;CN v ICO s 0.2% TEA); [a],?s -34 (c 0,10. C1ECE); 'H NMR (500 MI Iz. CD2CE) d 6,59 (s, 111, ArH). 6.47 (s. IH, ArH), 6,46 (s, 1H, ArH), 6.03 (d, 1Π. .1 =
- 77 C7. 299596 Βή
1,1 Hz, OCILO), 5.98 (d, IH. J - 1,1 Hz. OC'H,O), 5.80 (s, IH), 5.09 (d, IH. J - 10,9 Hz), 4,77 (s, (br), IH), 4,43 (d, 11L J = 2,8 Hz). 4.36 (m, IH), 4,05 (dd. lil. J ~ 2.4. 11,2 Hz), 3,79 (s. 3H, OCH,), 3.61 (s, 3H. OCH;), 3.54 (d. 1H, J = 4,5 Hz), 3.20 (m, IH), 3,10 (m, IH), 2,84 (rn, 2H), 2.78 (m. IH). 2,57 (in. 111), 2.40 (dt, 1H, J - 15,9, 3,3 Hz). 2.32 (s, 3H, NCH,). 2.26 (s. 3H.
ArCH,), 2,17 (s, 3H. ArCH,). 2,02 (s, 3H, AcO); L’C NMR (100 MHz. CD2C12) d 162,2. 141.0.
121.1, 114.4, 109,7, 102.7, 82.1. 65.3. 62.5, 61,2, 60,6, 59.7, 56,4, 55,7. 55.5. 42,9, 40.6, 40.3, 30.1,24,7. 20,5, 16.1.9,9; FTIR (neat film) 3400 (m. br), 2933 (s). 1760 (m), 1741 (s). 1456 (s), 1448 (s), 1430 (s), 1235 (s), 1195 (s). 1088 (s) cm Přesná hmotnost (Fxact Mass) (ES+) m/z; pro C39H44N3O11S (MH+) vypočteno 762.2697, zjištěno 762.2683.
Literatura a poznámky
Následující poznámky a/nebo odkazy sc vztahují k výše uvedenému. Proto si přihlašovatele vynálezu přejí, aby níže citované publikace byly považovány za informační zdroje představující ii ve vztahu k nárokovanému vynálezu dříve známé patentové spisy. Kromě toho jsou níže uvedené publikace zde tímto zahrnuty ve formě odkazů.
(1) Průkopnický výzkum v tomto oboru provedl prof. Kenneth L. Rineharl a jclio skupina. Viz:
(a) Rinehart, K. L.; Shicld, L. S.. Topics in Pharmacentica/ Sciences, vyd. Breimer, D. D.;
Crommelin, D. J. A.; Midha, Κ. K. (Amsterdam Medical Press, Noordwijk, Nizozemsko), 1989, s. 613.
(b) Rinehart, K. L.; Holt, T. G.; Fregeau, N. L.. Keifer, P. A.; Wilson, G. R,; Perun, T. J..
jr.; Sakai. R.; Thompson, A. G.; Stroh. J. G.; Shicld, L S.; Seigler, D. S.; Li. L. H.; Martin,
D. G,; Grimmelikliuijzen, C. J. P.; Gaedc, G„.7. Nat. Prod.. 1990, 53, 771.
(c) Reinehart, K. L.; Sakai, R.; Holt, T. G.; Fregeau, N. L.; Perun. T. J.. jr.; Seigler, D. S,; Wilson, G. R.; Shield, L. Pure Appl, Chem. 1990, 62, 1277.
(d) Rinehart, K. L; Holt. Γ. G.; Fregeau, N. L.; Stroh, J. G.; Keifer, P, A.; Sun, F.; Li. L. H.; Martin, D. G.; J. ()rg. Chem., 1990. 55, 4512.
(e) Wight, A. L.; Forleo, D. A.; Gunawardana, G. P.; Gu na sekera, S. P.; Koehn. F. E.;
McConnell, O. J.,,7 Org. Chem., 1990, 55. 4508.
(f) Sakai, R.; Rineharl, K. L.; Guan, Y.; Wang, IL; J. Proč. Nad. Acad. Set. USA. 1992, 89, 11456.
viz rovněž patenty US 5,089.273; 5,149.804; 5,256.663 a 5,478.932. které jsou zde všechny zahrnuty ve formě odkazů.
(2) Science, 1994,266, 1324.
(3) Dnešní klinickou praxí jc podávání tří dávek po 0,5 mg sloučeniny 1 na pacienta (osobní sdělení Dr. Glynn Faircloth, PharmaMar USA, Cambridge. MA.) (4) (a) Připraveno z 3,4-methylendioxyfenylmcthoxymethyletheru tímto sledem operací:
1. Lithiace na C2 (3 ekvivalenty BuLi, 3 ekvivalenty tctramethylendiaminu v hexanu hodiny při 0 °C) a reakce sCH.d (6 ekvivalentů při teplotě 78 > 23 °C’ během 15 minut), přičemž se získá výhradně 2-methylderivát s výtěžkem 87 %;
2. Lithiace v poloze ortho (2 ekvivalenty' BuLi v TI IF po dobu 13 hodin při -30 °C) a následná formy láce 4 ekvivalenty DMF s výtěžkem 64 %;
-38C7. 299596 B6
3. Odštěpení chránící skupiny MeOCH? (0,55 ekvivalentu CHASOU 1 yCIITT při 0°C)a
4, Reakce vzniklého 3-methy W.5-rnethylendioxysalicylaldheydu s 1.5 ekvivalentem NaH v DMF po dobu 5 minut při 0 °C a se 2 ekvivalent) benzvlbromidu po dobu 40 minut při 23 °C s výtěžkem 86 % celkem, (b) Připraveno z monoallylesteru malonové kyseliny konverzí na směsný anhydrid ío s chloridem BOP (Aldrich) a reakcí s 2.2-dimethoxyethanolem.
(5) Tento stupeň zahrnující úplnou izomerizaci na termodynamicky stabilnější Z-a-acylaminoakrylester představuje všeobecně použitelný způsob stereospecifické syntézy podobných sloučenin.
(6) Kocníg, K. E., Asymmetric Svnthesis; Morison, J. D.. vyd. Academie Press, lne,. Orlando. FL.5, 1985, s. 71.
(7) 4 -> 5 ukazuje použitelný způsob stereoehemické regulace v telrahydroisochinolinových řadách.
(8) (a) Tento stupeň konvertuje terciární hydroxylovou skupinu 13 na O-dimethylsulfoniový derivát. Použití reagenlu oxalylchlorid-DMSO je neuspokojivé vlivem interference chloridu v následujících stupních tvorby a addiee chinonmethidu.
(b) V tomto stupni vzniká chinonmethid pravděpodobně cykloeliminací oxosulfoniurnylidového meziproduktu typu Swern.
(9) Bartoň. D. H. R.; Elliot. J. D.; Géro. S. D.. J. Chem. Soc. Perkin Trans.. £ 1982, 2085.
31) (10) Získáno od prof. K. L. Rineharta a PharmaMar, USA.
(11) Pokud jde o dřívější práce týkající se syntézy saframycinů viz:
(a) Fukuyama. U; Sachleben, R. A., ,7. Am. Chem. Soc.. 1982, 104, 4957.
(b) Fukuyama, IYang, L., Ajeek, K. £.; Sachleben, R. A..J. Am. Chem. Soc. 1990. 112. 3712.
(c) Saíto, N.; Yamauchi, R.; Nishioka. H.; Ida, S.; Kubo. A., ./, Org. Chem. 1989. 54. 5391.
(12) Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A., J. Org. Chem., 1978, 43, 2923.
(13) Kofron, W. G.; Baclawski, U. M.,,7. Org. Chem., 1976, 4£ 1979.
Tento vynález byl tímto podrobně popsán i s uvedením jeho výhodných provedení. Přihlašovatelé si však jsou vědomi toho, že odborníci na základě úvah vycházejících z těchto popisů mohou dospět k modifikacím a/nebo zlepšením tohoto vynálezu, které budou stále uvnitř nárokovaného rozsahu a ducha tohoto vynálezu, jak vyplývá z následujících nároků:
Claims (3)
- s 1. Způsob přípravy ekteinaseidinu 743, v y z π a č u j í c í se t í m , že zahrnuje stupně:(a) reakci 2-benzy lo\v-3-methyM.5-methy lendioxy benzaldehydu a allyl- 2.2- d i methoxy ethyl malonátu za vzniku α,β-nenasyceného malonylcstcru vzorce 2 ve formě směsi E a Z izome rů ío (b) stereospecifickou konverzi sloučeniny vzorce 2 na sloučeninu vzorce 3 selektivním odštěpením allylesteru, Curtiovým přesmykem a reakcí meziproduktového isokyaná tu s bcnzylalkoholem;(c) konverzi sloučeniny vzorce 3 na sloučeninu vzorce 4 katalytickou hydrogenaci nad Rh[(COD)/?,fi-DIPAMP] Bl·Ί ;(d) konverzi sloučeniny vzorce 4 na sloučeninu vzorce 5:40CZ 299596 B6 štěpením acetalu, přičemž izolace a expozice výsledného aldehydu působení BP; Et2O a molekulovým sítům o velikosti 4x10 m poskytuje sloučeniny typu můstkového laktonu vzorce 5:(e) konverzi můstkového laktonu vzorce 5 na fenolickou sloučeninu s volnou aminoskupinou vzorce 6 hydrogenolýzou nad 10% Pd-C;to (f) reakci 3,5-bis-/m‘-butyldimcthylsilyloxy-4-methoxybenzaldehydu a methylhydrogenmalonátu za vzniku esteru vzorce 7 s chráněnou «-aminoskupinou kde I BS je terc-butyl-dimelhyl sily 1;i? (g) redukci esteru vzorce 7 s chráněnou alfa-aminoskupinou na chirální aldehyd obecného vzorce 8 (h) reakci sloučenin vzorců 6 a 8 za vzniku kopulovaného fenolického «-aminonitrilu následo· 20 vanou O—allylací za vzniku allyletheru vzorec 9-41 CZ 299596 B6 reakci sloučeniny vzorce 9 s diisobutylhydridoaluminiem s cílem selektivně konvertoval laktonovou funkci ve sloučenině vzorce 9 na laktol; děsily láci laktolové sloučeniny; a cyklizací děsily lované sloučeniny vnitřní Mannichovou bisanelací na pentacyklickou sloučeninu vzorce 10 s jed5 ním můstkem;(i) konverzi pentacyklické sloučeniny vzorce 10 na sloučeninu vzorce 11 kde MOM je methoxy methyl a TBDPS je twc- buly I d i feny I-silyl, selektivní trifluormethanío sulfonaeí nejméně bráněného fenolického hydroxylu, po níž následuje (!) selektivní silylacc primárního hydroxylu; (2) chránění zbývající fenolieké skupiny v podobě meíhoxymcthyletheru;(3) dvojí deallylace; (4) redukční N- inelhylacc; a (5) náhrada CFjSO.; skupinou CTC;(j) pozičně selektivní angulárni hydroxy láci oxidací fenol ické sloučeniny vzorce 11 s cílem zís1? kat po desilylaci dihydroxydienonovou sloučeninu vzorce 12-42CZ 299596 Bó (k) esterifikaci primární hydroxy love funkce sloučeniny vzorce 12 {Vf-A-allyloxy karbony 1-$'(9-fluorenylmethyl)cysteinem za vzniku sloučeniny vzorce 135 (1) přeměnu sloučeniny vzorce 13 (1) reakcí sloučeniny vzorce 13 se Swernovým činidlem vytvořeným in šitu: (2) po níž následuje vznik exo-endo izomerní ho ehinonmethidu: (3) rozklad nadbytečného Swernova činidla; (4) přidání nadbytku butyI N\N''-lctraniethylguanidinu za vzniku deset ič len ného laktonového můstku: a (5) přidání nadbytku AcO pro acetylaei výsledné fenoxyskupiny a vzniku můslkového laktonu vzorce 14ΓCOjAiM A43CZ 299596 B6 (m) odštěpení Λ-allyl oxy kar bony lové skupiny sloučeniny vzorce 14 a oxidaci výsledného aaminolaktonu na příslušný α-ketolakton transaminací. přičemž se vytvoří sloučenina vzorce 15 (n) reakci sloučeniny vzorce 15 s 2-[3-hydroxy-4-methoxyfenyl|ethylamineni, čímž se slereoSpecificky vytvoří spiro(tetrahydro)isochinolínová sloučenina vzorce 49 (49).(o) odštěpení methoxy methy lově skupiny ze sloučeniny vzorce 49 za vzniku ekteinascidinu 770 následující struktury:ío a náhrada skupiny CN v ekteinascidinu 770 skupinou 110 za vzniku ekteinascidinu 743 vzorce 1-44CZ 299596 B6
- 2. Meziprodukt vhodný pro použití ve způsobu podle nároku 1, kde meziproduktem je sloučenina typu α,β-nenasyceného dicsteru vzorce 2:sloučenina typu benzylkarbamátu vzorce 3:sloučenina typu aminokyseliny s chráněnou aminoskupinou vzorce 4;sloučenina typu laktonu vzorce 5:sloučenina aminofenolického typu vzorce 6:5 sloučenina typu aminonitrilu vzorce 37:kde TBS je terč- butyl-dimethyl-silyl:sloučenina typu allyletheru vzorce 9:-46sloučenina vzorce 38:sloučenina vzorce 39:(39) sloučenina typu triolu vzorce 10:(10) sloučenina typu aryItriflátu (trifluormethansultonátu) vzorce 40:(40)-47 LZ Bb sloučenina typu silyletheru vzorce 41:sloučenina typu methoxymethyletheru vzorce 42:kde MOM je methoxy methyl a TBDPS je lerc --buly I—difenyl—si lyl: sloučenina typu aminoťenolu vzorce 43:-48fenolieká sloučenina vzorce 44:fenolieká sloučenina vzorce 11:5 sloučenina typu hydroxydienonu vzorce 45:49sloučenina typu diolu vzorce 12:(12) sloučenina esterového typu vzorce 13:(13)5 sloučenina laktonového typu vzorce 14:(14)- 50 CZ 299596 Bó sloučenina typu aminu vzorce 47:sloučenina typu ketonu vzorce 15:
- 3. Způsob přípravy meziproduktu jak je definován v nároku 2, který zahrnuje provedení jednoho nebo více stupňů (a) až (n) uvedených v nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/715,541 US5721362A (en) | 1996-09-18 | 1996-09-18 | Process for producing ecteinascidin compounds |
| PCT/US1997/016470 WO1998012198A1 (en) | 1996-09-18 | 1997-09-17 | Process for producing ecteinascidin compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ91499A3 CZ91499A3 (cs) | 1999-08-11 |
| CZ299596B6 true CZ299596B6 (cs) | 2008-09-17 |
Family
ID=24874473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0091499A CZ299596B6 (cs) | 1996-09-18 | 1997-09-17 | Zpusob prípravy slouceniny ekteinascidinu 743, meziprodukty vhodné pro použití v tomto zpusobu a jejich zpusob prípravy |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721362A (cs) |
| EP (1) | EP0931083B1 (cs) |
| JP (1) | JP4425995B2 (cs) |
| KR (1) | KR100358832B1 (cs) |
| CN (1) | CN1096463C (cs) |
| AT (1) | ATE232868T1 (cs) |
| AU (1) | AU738282B2 (cs) |
| BR (1) | BR9712073B1 (cs) |
| CA (1) | CA2266081C (cs) |
| CZ (1) | CZ299596B6 (cs) |
| DE (1) | DE69719201T2 (cs) |
| DK (1) | DK0931083T3 (cs) |
| ES (1) | ES2192273T3 (cs) |
| HU (1) | HU229407B1 (cs) |
| IL (2) | IL128993A0 (cs) |
| NO (1) | NO325345B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334704A (cs) |
| PL (1) | PL188572B1 (cs) |
| PT (1) | PT931083E (cs) |
| RU (1) | RU2194709C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998012198A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303536B6 (cs) * | 1999-05-14 | 2012-11-21 | Pharma Mar, S. A. | Polosyntetické metody a nové slouceniny |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0104273A3 (en) * | 1998-04-06 | 2003-12-29 | Univ Illinois | Semi-synthetic ecteinascidins and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE289810T1 (de) * | 1998-05-11 | 2005-03-15 | Pharma Mar Sa | Ecteinascidinderivate |
| US6124292A (en) * | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| BG65893B1 (bg) * | 1999-05-14 | 2010-04-30 | Pharma Mar S.A. | Полусинтетичен метод и нови съединения |
| GB9918178D0 (en) * | 2000-05-15 | 1999-10-06 | Pharma Mar Sa | Synthetic methods |
| JP2003520801A (ja) * | 2000-01-19 | 2003-07-08 | ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨーク | サフラマイシン−エクテイナシジン系列の化合物、それらの使用及び合成 |
| RU2267492C2 (ru) * | 2000-02-11 | 2006-01-10 | Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж | Способ синтеза фталасцидина и промежуточных продуктов и промежуточные соединения |
| US6815544B2 (en) | 2000-02-11 | 2004-11-09 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic process for an intermediate for ecteinascidin and phthalascidin compounds |
| US6569859B1 (en) | 2000-02-22 | 2003-05-27 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| EP1280809B1 (en) * | 2000-04-12 | 2005-07-06 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral ecteinascidin derivatives |
| US7919493B2 (en) * | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| IL152125A (en) * | 2000-05-15 | 2008-04-13 | Pharma Mar Sa | Process for the manufacture of ecteinascidin derivatives |
| US7420051B2 (en) * | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| WO2002040477A2 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-23 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| WO2002036135A2 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-10 | Pharma Mar, S.A. | Compositions for antitumour treatment containing ecteinascidin 743 |
| GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0119243D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
| JP4208469B2 (ja) * | 2002-01-29 | 2009-01-14 | 独立行政法人科学技術振興機構 | エクテナサイジン類の全合成方法、エクテナサイジン類に類縁構造を持つ前記全合成用中間体化合物類、及び該中間体化合物類の合成方法 |
| GB0202544D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| US7183054B2 (en) | 2003-06-03 | 2007-02-27 | President And Fellows Of Harvard College | Assay for identifying biological targets of polynucleotide-binding compounds |
| GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
| PT1689404E (pt) * | 2003-11-13 | 2008-12-15 | Pharma Mar Sau | Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro |
| US20080255132A1 (en) * | 2003-11-14 | 2008-10-16 | Eric Rowinsky | Combination Therapy Comprising the Use of Et-743 and Paclitaxel for Treating Cancer |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| WO2006005602A2 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
| CN100396178C (zh) * | 2004-08-06 | 2008-06-25 | 中国科学院海洋研究所 | 一种玻璃海鞘的全人工养殖方法及简易型连续投饵装置 |
| JP2008514688A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | ファルマ・マル・エス・アー， ソシエダッド・ユニペルソナル | 抗炎症剤としてのエクテイナシジン化合物 |
| UA87877C2 (en) * | 2004-10-26 | 2009-08-25 | Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ | Pegylated liposomal doxorubicin in combination with ecteinescidin 743 |
| PT1658848E (pt) | 2004-10-29 | 2007-11-05 | Pharma Mar Sa | Formulações contendo ecteinascidina e um dissacarídeo |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| CN101157929B (zh) * | 2007-02-02 | 2012-05-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 番红霉素的生物合成基因簇 |
| US20100267732A1 (en) * | 2007-10-19 | 2010-10-21 | Pharma Mar, S.A. | Prognostic Molecular Markers for ET-743 Treatment |
| JP6037337B2 (ja) * | 2010-05-25 | 2016-12-07 | ファルマ、マール、ソシエダード、アノニマＰｈａｒｍａ Ｍｒｓ，Ｓ．Ａ． | エクチナサイジン化合物の製造のための合成方法 |
| RU2605335C2 (ru) | 2010-11-12 | 2016-12-20 | Фарма Мар, С.А. | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом |
| CN103304478B (zh) * | 2013-06-28 | 2016-04-20 | 四川大学 | 一类合成renieramycins型生物碱的中间体及其制备方法 |
| CN104557850B (zh) * | 2013-10-29 | 2019-07-30 | 江苏盛迪医药有限公司 | 一种海鞘碱-743中间体的制备方法 |
| CN103709101B (zh) * | 2013-12-19 | 2016-06-29 | 四川大学 | 一类renieramycin G的合成中间体及其制备方法 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
| CN111518110B (zh) * | 2019-02-01 | 2023-11-03 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法 |
| CN110092802B (zh) * | 2019-06-21 | 2022-01-07 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种制备曲贝替定中间体的方法 |
| US20220315605A1 (en) * | 2019-06-27 | 2022-10-06 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATON OF PURE (1'R,6R,6aR,7R,13S,14S,16R)-5-(ACETYLOXY)-3',4',6,6a,7,13,14,16-OCTAHYDRO-6',8,14-TRIHYDROXY-7',9-DIMETHOXY-4,10,23-TRIMETHYLSPIRO[6,16-(EPITHIOPROPANOXYMETH ANO)-7,13-IMINO-12H-1,3-DIOXOLO[7,8]ISOQUINO[3,2-b][3]BENZAZOCINE-20,1'(2'H)-ISOQUINOLIN]-19-ONE POLYMORPH THERE OF |
| CN114621245A (zh) * | 2020-12-11 | 2022-06-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种曲贝替定中间体的晶型及其制备方法 |
| US20230226051A1 (en) | 2022-01-20 | 2023-07-20 | Extrovis Ag | Trabectedin composition |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| DE3923985C1 (cs) * | 1989-07-20 | 1990-06-28 | Daimler-Benz Aktiengesellschaft, 7000 Stuttgart, De | |
| GB2252781B (en) * | 1991-02-14 | 1994-08-17 | Sanwa Shutter Corp | Architectural shutter curtain device |
-
1996
- 1996-09-18 US US08/715,541 patent/US5721362A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-17 CN CN97199846A patent/CN1096463C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 CZ CZ0091499A patent/CZ299596B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-17 HU HU0000068A patent/HU229407B1/hu unknown
- 1997-09-17 DE DE69719201T patent/DE69719201T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 EP EP97942526A patent/EP0931083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 IL IL12899397A patent/IL128993A0/xx active IP Right Grant
- 1997-09-17 WO PCT/US1997/016470 patent/WO1998012198A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-17 PL PL97332206A patent/PL188572B1/pl unknown
- 1997-09-17 ES ES97942526T patent/ES2192273T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 PT PT97942526T patent/PT931083E/pt unknown
- 1997-09-17 KR KR1019997002328A patent/KR100358832B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-17 CA CA002266081A patent/CA2266081C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 BR BRPI9712073-1B1A patent/BR9712073B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-17 NZ NZ334704A patent/NZ334704A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-17 AT AT97942526T patent/ATE232868T1/de active
- 1997-09-17 DK DK97942526T patent/DK0931083T3/da active
- 1997-09-17 JP JP51483798A patent/JP4425995B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-17 AU AU44205/97A patent/AU738282B2/en not_active Expired
- 1997-09-17 RU RU99105564/04A patent/RU2194709C2/ru active
-
1999
- 1999-03-15 IL IL128993A patent/IL128993A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 NO NO19991301A patent/NO325345B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5149804A (en) * | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| COREY et al. Enantioselective T.S. of Ecteinascidin 743, Jour. Am. Chem. Soc. 1996 VOL.118., str.9202-3 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303536B6 (cs) * | 1999-05-14 | 2012-11-21 | Pharma Mar, S. A. | Polosyntetické metody a nové slouceniny |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299596B6 (cs) | Zpusob prípravy slouceniny ekteinascidinu 743, meziprodukty vhodné pro použití v tomto zpusobu a jejich zpusob prípravy | |
| Corey et al. | Stereospecific total synthesis of gibberellic acid. A key tricyclic intermediate | |
| Madhavan et al. | A novel and stereospecific synthesis of (.+-.)-and (-)-aristeromycin | |
| Abelman et al. | Construction of quaternary carbon centers by palladium-catalyzed intramolecular alkene insertions. Total synthesis of the Amaryllidaceae alkaloids (.+-.)-tazettine and (.+-.)-6a-epipretazettine | |
| EP0854138B1 (en) | Vitamin D3 derivative and production process thereof | |
| Kotsuki | Bicyclic ketals: versatile intermediates for the stereocontrolled construction of cyclic ether derivatives | |
| Takayama et al. | Gelsemium alkaloids | |
| AU607337B2 (en) | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof | |
| CH680000A5 (cs) | ||
| Kakiuchi et al. | Total Synthesis of (.+-.)-Tetramethylmediterraneol B | |
| Yoshida et al. | Total synthesis of symbioramide, a novel Ca2+-ATPase activator from Symbiodinium sp | |
| Kishida et al. | Diacetone-glucose architecture as a chirality template. Part 9. 1 Enantioselective synthesis of (R)-mevalonolactone and (R)-[2 H 9] mevalonolactone on carbohydrate template | |
| US4098801A (en) | Synthesis of 1α-hydroxylated derivatives of cholesterol | |
| Sun et al. | Synthetic Studies toward Leucosceptroid Family of Natural Products | |
| US6872840B1 (en) | Synthesis of 8-membered carbocyclic compound having diexomethylene groups | |
| HARADA et al. | New Route to 1, 3, 3a, 8a-Tetrahydro-2H-benzofuro [2, 3-b] pyrrol-2-ones from Methyl α-Hydroxy-4H-1, 2-benzoxazine-4-acetates Obtained by Ring Transformation of 4-Aryl-2-isoxazoline 2-Oxides | |
| JP2832479B2 (ja) | 光学活性スチレンオキシドの立体化学反転法および光学活性グリコール誘導体の製法 | |
| Michelet et al. | Synthesis of natural products and biologically active compounds via allylpalladium and related derivatives | |
| Kier | Natural Product Inspired Reaction Design: A De Novo Synthesis of (±)-Anhydroryanodol | |
| JP3249847B2 (ja) | Ｚ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法 | |
| Williams | for the degree of Doctor of Philosophy at Massey University. | |
| Williams | The bisspiroketal moiety of epi-17-Deoxy-(0-8)-salinomycin: a thesis presented in partial fulfilment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy at Massey University | |
| Panfil et al. | SYNTHESIS OF E-LAC'TAMS FROM a,@-UNSATURATED SUGAR 6-LACTONES | |
| Su | Studies toward total synthesis of pancratistatin and its congeners | |
| Kerkovius et al. | A convergent fragment coupling strategy to access all-carbon quaternary stereocenters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170917 |