JP2013526599A - エクチナサイジン化合物の製造のための合成方法 - Google Patents

エクチナサイジン化合物の製造のための合成方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式II：
Figure 2013526599

の化合物（式中、R1、R2、ProtSH、及びProtNHは規定される通りである）、式IIの化合物からの式Iのエクチナサイジン類の合成方法、並びに式IIの化合物の合成方法に関する。

Description

本発明は、合成方法に関し、特に、エクチナサイジン化合物の製造のための合成方法に関する。
エクチナサイジン類は、天然に産する海洋化合物及びその類似体の一群であり、これらは十分に同定され、且つ構造的に特徴づけられ、さらに抗菌性及び細胞毒性の特性を有すると開示されている。例えば、欧州特許309.477；WO03/66638；WO03/08423；WO01/77115；WO03/014127；R. Sakai et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, pages 11456-11460；R. Menchaca et al., 2003, J. Org. Chem. 68(23), pages 8859-8866；及びI. Manzanares et al., 2001, Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents, 1, pages 257-276；及びこれらに記載された参考文献を参照のこと。エクチナサイジン類の例には、ET-743、ET-729、ET-745、ET-759A、ET-759B、ET-759C、ET-770、ET-815、ET-731、ET-745B、ET-722、ET-736、ET-738、ET-808、ET-752、ET-594、ET-552、ET-637、ET-652、ET-583、ET-597、ET-596、ET-639、ET-641、及びこれらの誘導体、例えば、アセチル化形態、ホルミル化形態、メチル化形態、及び酸化形態がある。
こうしたエクチナサイジン類の構造的特徴は、こうした参考文献及び引用に記載された詳細な説明から、この技術分野のいかなる当業者も本明細書中に挙げた情報源及び関連の情報源から直接にこうした情報を得ることができるため、本明細書中に明確には記載しない。
こうしたエクチナサイジン化合物の少なくとも一つ、エクチナサイジン743（ET-743）は大々的に研究されており、本発明の特徴を詳説するために本明細書中に特に言及される。ET-743は、抗ガン薬として、国際一般的名称（INN）トラベクテジンとして、アントラサイクリン類及びイホスファミドが効かなかったか、こうした薬剤の投与に適当でない、進行性及び転移性の軟部組織腫瘍（STS）の患者の治療のために、あるいは、ペグ化リポソームドキソルビシンと組み合わせて白金感受性の卵巣癌の治療のために使用されている。
ET-743は、下式：
Figure 2013526599
 の複合トリス（テトラヒドロイソキノリン）構造を有する。
これは、海洋性被嚢類のEcteinasciジa turbinata の抽出靴からの単離によって調製されていた。その収率は低く、代替調製方法が求められていた。
エクチナサイジン化合物の最初の製造方法は、米国特許5,721,362号に記載された。この方法は、セサモールを出発物質として使用して、それぞれが合成手順の1つ以上の工程を記載する38の実施例の長く複雑な手順の後にET-743を得た。
こうした方法で使用される中間体の調製における改善は、米国特許第6,815,544号に開示された。この改善をもってしても、全合成は、ET-743を工業スケールで製造するためには適当でなかった。
エクチナサイジン化合物の半合成製造方法が、欧州特許出願1.185.536に記載された。この方法は、シアノサフラシンＢを出発物質として用いてET-743を得る。シアノサフラシンＢは、細菌Pseudomonas fluorescensから発酵によって得られる五環性抗生物質である。
Figure 2013526599
こうした半合成方法における改善は、欧州特許出願1.287.004に開示された。
今日までに、さらに四つの合成方法（二つは全合成、二つは形式合成）が日本国特許出願2003221395、国際特許出願WO2007/045686及びWO2007/087220、並びにJ. Org. Chem. 2008, 73, pages 9594-9600に開示されている。
WO2007/045686もまた、エクチナサイジン類583及び597の合成に関し、下式：
Figure 2013526599
 の中間体化合物を使用している。
ET-743の五環性核の合成のための全合成戦略は、図１に要約される。
Figure 2013526599
欧州特許309.477 WO03/66638 WO03/08423 WO01/77115 WO03/014127 米国特許5,721,362号 米国特許第6,815,544号 欧州特許出願1.185.536 欧州特許出願1.287.004 日本国特許出願2003221395 WO2007/045686 WO2007/087220 WO2007/045686
R. Sakai et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, pages 11456-11460 R. Menchaca et al., 2003, J. Org. Chem. 68(23), pages 8859-8866 I. Manzanares et al., 2001, Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents, 1, pages 257-276 J. Org. Chem. 2008, 73, pages 9594-9600
エクチナサイジン化合物及び関連化合物を得る代替的半合成経路が依然として求められている。こうした合成経路は、既知の抗腫瘍剤を得るより経済的な方法を提供すると共に、新規な活性化合物の調製を可能にする。
本発明は、エクチナサイジン類の合成方法に関する。これはまた、こうした方法のための中間体、これらの製造方法、及びエクチナサイジン類の合成におけるこれらの使用に関する。
第一の態様では、本発明は、式I：
Figure 2013526599
 [式中、
R1及びR4は、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、及びOHのための保護基から選択され；
R2は、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、及びアミノのための保護基から選択され；
R3は、CNまたはOHであり；
R5及びR6は、その結合する炭素と共に以下の基：
（ａ）C(=O)；
（ｂ）CH(OR7)またはCH(NR8R9)
（式中、R7は、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びOHのための保護基から選択され；R8及びR9は、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びアミノのための保護基から選択される）；
（ｃ）下式の基：
Figure 2013526599
 （式中、
X1及びX2は、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキルから選択され；
R10は、水素、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、及びOHのための保護基から選択される）；
R11は、水素、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、及びアミノのための保護基から選択される）；または
（ｄ）以下の基：
Figure 2013526599
 （式中、
Y1は、水素、ORb、OC(=O)Ra、OC(=O)ORb、OC(=O)NRcRd、SRe、SORa、SO2Ra、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、NO2、NRcRd、N(Rc)C(=O)Ra、N(Rc)-ORb、C(Ra)=NORb、N(Rc)C(=O)ORb、N(Rc)C(=O)NRcRd、CN、ハロゲン、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基から選択され；
Y2及びY3は、個別に、水素及び置換もしくは無置換のC1-C12アルキルから選択され；
R12及びR13は、個別に、水素、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、及び置換もしくは無置換のC2-C12アルキニルから選択され；且つ
各Raは、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、及び置換もしくは無置換の複素環基から選択され；
各Rbは、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びOHのための保護基から選択され；
各Rc及びRdは、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びアミノのための保護基から選択され；
各Reは、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びSHのための保護基から選択される）
を形成する]
のエクチナサイジンまたはその薬剤として許容される塩の合成方法に関し、この方法は、スキームＩ：
Figure 2013526599
 [式中、
R1は、OHのための保護基であり；
R2は、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、及びアミノのための保護基から選択され；
Raは、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、及び置換もしくは無置換の複素環基から選択され；
Rbは、個別に、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びOHのための保護基から選択され；
Rc及びRdは、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びアミノのための保護基から選択され；
ProtNHは、アミノのための保護基であり；且つ
ProtSHは、SHのための保護基である]
に従って、式IIのキノンを還元し、次いで得られるヒドロキノンを安定な求電子試薬を用いてアルキル化して、式IIaのエクチナサイジンを得る工程を含む。
別の態様では、本発明は式II：
Figure 2013526599
 [式中、
R1は、OHのための保護基であり；
R2は、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、及びアミノのための保護基から選ばれ、
Raは、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、及び置換もしくは無置換の複素環基から選択され；
Rbは、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びOHのための保護基から選択され；
各Rc及びRdは、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びアミノのための保護基から選択され；
ProtNHは、アミノのための保護基であり；且つ
ProtSHは、SHのための保護基である]
の中間体を提供する。
特段の態様では、本発明は、式Iの化合物の製造における式IIの中間体の使用に関する。
別の態様では、本発明は、スキームII：
Figure 2013526599
 [式中、R1、R2、ProtNH、及びProtSHは、式IIについて定義される通りである]
に従い、式IIa’のメトキシベンゾキノンの脱メチル化を含む、式IIの化合物の合成方法に関する。
別の態様では、本発明は、スキームIII：
Figure 2013526599
 [R1はProt1 OHの存在下で選択的に脱離するように選択され、逆もまた然りであるという条件の下で、R1及びProt1 OHはOHのための保護基であり；
R2、ProtNH、及びProtSHは、式IIについて定義される通りである]
に従い、式IIa’’の保護ヒドロキノンの脱保護及び酸化を含む、式IIの化合物の代替的合成方法に関する。
本発明は、上記の一般式I及びIIの化合物の製造方法に関する。
本明細書中にマーカッシュ方式で規定される化合物においては、官能基は以下の指標に従って選択することができる。
アルキル基は、分枝状もしくは非分枝状であってよく、好ましくは１から約１２の炭素原子を有する。アルキル基のより好ましい一群は、１から約６の炭素原子を有する。更に好ましいのは、１、２、３、または４の炭素原子を有するアルキル基である。メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、並びにn-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、及びイソブチルを含むブチルは、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。
本発明の化合物における好ましいアルケニル及びアルキニル基は、分枝状または非分枝状であってよく、一つもしくは複数の不飽和結合及び２から約１２の炭素原子を有する。アルケニル及びアルキニル基のより好ましい一群は、２から約６の炭素原子を有する。更に好ましいのは、２、３、または４の炭素原子を有するアルケニル及びアルキニル基である。
本発明の化合物において適当なアリール基には、単環及び多環の化合物が含まれ、別の及び／または縮合したアリール基を含む多環化合物が含まれる。典型的なアリール基は、１から３の別のまたは縮合した環及び６から約１８の炭素環原子を含む。好ましくはアリール基は６から約１４の炭素環原子を含む。特に好ましいアリール基には、置換もしくは無置換のフェニル、置換もしくは無置換のナフチル、置換もしくは無置換のビフェニル、置換もしくは無置換のフェナントリル、及び置換もしくは無置換のアントリルが含まれる。最も好ましいアリール基は、置換もしくは無置換のフェニルである。
適当な複素環基には、１から３の別のまたは縮合した環及び５から約１８の環原子を含む複素芳香族及び複素脂環族基が含まれる。好ましい複素芳香族及び複素脂環族基には、５から約１０の環原子、より好ましくは５、６、または７の環原子が含まれる。本発明の化合物における適当な複素芳香族基には、N、O、またはS原子から選択される１、２、または３のヘテロ原子が含まれ、例えば、8-クマリニルを含むクマリニル、8-キノリルを含むキノリル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリダジニル、トリアジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジルが含まれる。本発明の化合物における適当な複素脂環族基には、N、O、またはS原子から選択される１、２、または３のヘテロ原子が含まれ、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3-アザビシクロ[4.1.0]へプチル、3H-インドリル、及びキノリジニルが含まれる。
上述の基は、一つもしくはそれ以上の可能な位置で一つもしくはそれ以上の適当な基、例えば、OR’、=O、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、NR’R’、=N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、NR’C(=NR’)NR’R’、CN、ハロゲン、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、保護OH、保護アミノ、保護SH、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基によって置換されていてよく、ここで各R’基は、個別に、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基からなる群より選択される。こうした基自身がが置換されている場合は、置換基は前述のリストから選択してよい。
本発明の化合物における適当なハロゲン置換基には、F、Cl、Br、及びIが含まれる。
適当な求電子試薬は、1,2-ジヒドロキシアリール化合物と反応して[1,3]-ジオキソロ縮合アリール化合物をもたらす化合物である。適当な求電子試薬の例には、以下に限定されるものではないが、LG1-CH2-LG2及びLG1-CO-LG2（式中、LG1及びLG2は同一でも相違しても良い脱離基である）が含まれる。
「薬剤として許容される塩」なる語は、患者に投与すると本明細書中に記載される化合物を（直接的もしくは間接的に）提供することができる、薬剤として許容されるあらゆる塩を意味する。しかしながら、薬剤として許容されない塩もまた、薬剤として許容される塩の調製に有用でありうることから本発明の範囲に含まれることが理解されるであろう。塩の調製は、当業者に既知の方法によって実行することができる。
例えば、本明細書中に記載される化合物の薬剤として許容される塩は、塩基性もしくは酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成される。一般的に、こうした塩は、例えば、これらの化合物の遊離の酸もしくは塩基形態と適切な塩基もしくは酸の化学量論的量とを、水中または有機溶媒中またはこれらの混合物中で反応させることによって調製される。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、2-プロパノール、またはアセトニトリル等の非水性媒質が好ましい。酸付加塩の例には、無機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、及び有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、及びp-トルエンスルホン酸塩が含まれる。アルカリ付加塩の例には、無機塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩、並びに有機アルカリ塩、例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、及び塩基性アミノ酸塩が含まれる。
適当な保護基は、当業者には周知である。有機化学における保護基の一般的な総括は、Wuts, P. G. M . and Greene T.W. in Protecting groups in Organic Synthesis, 4th Ed. Wiley-Interscienceによって、またKocienski P.J. in Protecting Groups, 3rd Ed. Georg Thieme Verlagによって与えられる。これらの参考文献には、OH、アミノ、及びSH基のための保護基についての節が設けられている。これら全ての参考文献は、その全体を参照のために本明細書中に援用することとする。
本発明の範囲では、OH保護基は、適当な保護OH基の生成によるOH基の保護から生じるO-結合した部分であると定義される。こうした保護OH基の例には、エーテル、シリルエーテル、エステル、スルホネート、スルフェネート、及びスルフィネート、カーボネート、及びカルバメートが含まれる。エーテルの場合には、OHのための保護基は、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)-メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p-メトキシベンジルオキシメチル、[(3,4-ジメトキシベンジル)オキシ]メチル、p-ニトロベンジルオキシメチル、o-ニトロベンジルオキシメチル、[(R)-l-(2-ニトロフェニル)エトキシ]メチル、(4-メトキシ-フェノキシ)-メチル、グアイアコールメチル、[p-フェニルフェニル)オキシ]メチル、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2-シアノエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、メントキシメチル、O-ビス(2-アセトキシエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、フルオラステトラヒドロピラニル、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシ-テトラヒドロチオピラニル=S,S-ジオキシド、l-[(2-クロロ-4-メチル)-フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、l-(4-クロロフェニル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、l,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、2-ヒドロキシエチル、2-ブロモエチル、l-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-l-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、1-メチル-1-フェノキシエチル、2,2,2-トリクロロエチル、l,l-ジアニシル-2,2,2-トリクロロエチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-フェニルイソプロピル、1-(2-シアノエトキシ)エチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(ベンジルチオ)エチル、2-フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、シクロヘキシル、1-メチル-l’-シクロプロピルメチル、アリル、プレニル、シンナミル、2-フェナリル、プロパルギル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2,6-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、ペンタジエニルニトロベンジル、ペンタジエニル-ニトロピペロニル、ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、p-シアノベンジル、フルオラスベンジル、4-フルオラスアルコキシベンジル、トリメチルシリルキシリル、p-フェニルベンジル、2-フェニル-2-プロピル、p-アシルアミノベンジル、p-アジドベンジル、4-アジド-3-クロロベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、p-(メチルスルフィニル)ベンジル、p-シルエタニルベンジル、4-アセトキシベンジル、4-(2-トリメチルシリル)エトキシメトキシベンジル、2-ナフチルメチル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリル=N-オキシド、2-キノリニルメチル、6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル-4-キノリンメチル、1-ピレニルメチル、ジフェニルメチル、4-メトキシジフェニルメチル、4-フェニル-ジフェニルメチル、p,p’-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、トリス(4-t-ブチルフェニル)メチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニル-ジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)-メチル、4-(4’-ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニル-メチル、4,4’,4’’-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4’’-トリス (レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4’’-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、4,4’-ジメトキシ-3’’-[N-(イミダゾイル-メチル)]トリチル、4,4’-ジメトキシ-3’’-[N-(イミダゾイルエチル)カルバモイル]トリチル、ビス(4-メトキシフェニル)-1’-ピレニルメチル、4-(17-テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニル-メチル)-4,4’’-ジメトキシトリチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-フェニルチオキサンチル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、l,3-ベンゾジチオラン-2-イル、及び4,5-ビス(エトキシカルボニル)-[l,3]-ジオキソラン-2-イル、ベンズイソチアゾリル=S,S-ジオキシドから選択可能である。シリルエーテルの場合には、OHのための保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニル-メトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)-エトキシ]ジシロキサン-l-イル、及びフルオラスシリルから選択可能である。エステルの場合には、OHのための保護基は、これに結合した非保護のOHの酸素原子と共に、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリクロロアセトアミデート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニル-メトキシ-アセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、フェニルアセテート、ジフェニルアセテート、3-フェニルプロピオネート、ビスフルオラス鎖型プロパノイル、4-ペンタノエート、4-オキソペンタノエート、4,4-(エチレンジチオ)-ペンタノエート、5[3-ビス(4-メトキシフェニル)ヒドロキシメチルフェノキシ]レブリネート、ピバロエート、1-アダマントエート、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート、4-ブロモベンゾエート、2,5-ジフルオロベンゾエート、p-ニトロベンゾエート、ピコリネート、ニコチネート、2-(アジドメチル)ベンゾエート、4-アジド-ブチレート、(2-アジドメチル)フェニルアセテート、2-{[(トリチルチオ)オキシ]メチル}ベンゾエート、2-{[(4-メトキシトリチルチオ)オキシ]メチル}-ベンゾエート、2-{[メチル(トリチルチオ)アミノ]-メチル}ベンゾエート、2-{{[(4-メトキシ-トリチル)チオ]メチルアミノ}-メチル}ベンゾエート、2-(アリルオキシ)フェニルアセテート、2-(プレニルオキシメチル)ベンゾエート 6-(レブリニルオキシメチル)-3-メトキシ-2-ニトロベンゾエート、6-(レブリニルオキシメチル)-3-メトキシ-4-ニトロベンゾエート、4-ベンジルオキシブチレート、4-トリアルキルシリルオキシブチレート、4-アセトキシ2,2-ジメチルブチレート、2,2-ジメチル-4-ペンテノエート、2-ヨードベンゾエート、4-ニトロ-4-メチルペンタノエート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼン-スルホネート、4-(メチルチオメトキシ)ブチレート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2-(クロロアセトキシメチル)ベンゾエート、2-[(2-クロロアセトキシ)-エチル]ベンゾエート、2-[2-(ベンジルオキシ)エチル]ベンゾエート、2-[2-(4-メトキシベンジル-オキシ)エチル]ベンゾエート、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)-フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)-2-メチル-2-ブテノエート、o-(メトキシカルボニル)ベンゾエート、α-ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N’,N’-テトラメチルホスホロジアミデート、及び2-クロロベンゾエートから選択されるエステルを生成する。スルホネート、スルフェネート、及びスルフィネートの場合には、OHのための保護基は、これに結合した非保護のOHの酸素原子と共に、サルフェート、アリルスルホネート、メタンスルホネート、ベンジルスルホネート、トシレート、2-[(4-ニトロフェニル)エチル]-スルホネート、2-トリフルオロメチルベンゼンスルホネート、4-モノメトキシトリチル-スルフェネート、アルキル=2,4-ジニトロフェニルスルフェネート、2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-オン-1-スルフィネート、及びジメチルホスフィノチオイルから選択可能なスルホネート、スルフェネート、またはスルフィネートを生成する。カーボネートの場合には、OHのための保護基は、これに結合した非保護のOHの酸素原子と共に、メチルカーボネート、メトキシメチルカーボネート、9-フルオレニルメチルカーボネート、エチルカーボネート、ブロモエチルカーボネート、2-(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、2,2,2-トリクロロエチルカーボネート、l,l-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカーボネート、2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート、2-[ジメチル(2-ナフチルメチル)シリル]エチルカーボネート、2-(フェニルスルホニル)エチルカーボネート、2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート、シス-[4-[[(メトキシトリチル)スルフェニル]オキシ]テトラヒドロフラン-3-イル]オキシカーボネート、イソブチルカーボネート、t-ブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、プロパルギルカーボネート、p-クロロフェニルカーボネート、p-ニトロフェニルカーボネート、4-エトキシ-1-ナフチルカーボネート、6-ブロモ-7-ヒドロキシクマリン-4-イルメチルカーボネート、ベンジルカーボネート、o-ニトロベンジルカーボネート、p-ニトロベンジルカーボネート、p-メトキシベンジルカーボネート、3,4-ジメトキシベンジルカーボネート、アントラキノン-2-イルメチルカーボネート、2-ダンシルエチルカーボネート、2-(4-ニトロフェニル)エチルカーボネート、2-(2,4-ジニトロフェニル)エチルカーボネート、2-(2-ニトロフェニル)プロピルカーボネート、アルキル=2-(3,4-メチレンジオキシ-6-ニトロフェニル)プロピルカーボネート、2-シアノ-1-フェニルエチルカーボネート、2-(2-ピリジル)アミノ-l-フェニルエチルカーボネート、2-[N-メチル-N-(2-ピリジル)]アミノ-l-フェニルエチルカーボネート、フェナシルカーボネート、3’,5’-ジメトキシベンゾインカーボネート、メチルジチオカーボネート、及びS-ベンジルチオカーボネートから選択可能なカーボネートを生成する。更に、カルバメートの場合には、OHのための保護基は、これに結合した非保護のOHの酸素原子と共に、ジメチルチオカルバメート、N-フェニルカルバメート、N-メチル-N-(o-ニトロフェニル)-カルバメートから選択可能なカルバメートを生成する。
本発明の範囲では、アミノ保護基は、適当な保護アミノ基の生成によるアミノ基の保護から生じるN-結合した部分であると定義される。保護アミノ基の例には、カルバメート、ウレア、アミド、複素環系、N-アルキルアミン、N-アルケニルアミン、N-アルキニルアミン、N-アリールアミン、イミン、エナミン、N-金属誘導体、N-N誘導体、N-P誘導体、N-Si誘導体、及びN-S誘導体が含まれる。カルバメートの場合には、アミノ基のための保護基は、これに結合したアミノ基と共に、メチルカルバメート、エチルカルバメート、9-フルオレニルメチル-カルバメート、2,6-ジ-t-ブチル-9-フルオレニルメチルカルバメート、2,7-ビス(トリメチルシリル)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバメート、17-テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチルカルバメート、2-クロロ-3-インデニルメチル-カルバメート、ベンズ[f]インデン-3-イルメチルカルバメート、l,l-ジオキソベンゾ[b]-チオフェン-2-イルメチルカルバメート、2-メチルスルホニル-3-フェニル-1-プロプ-2-エニルオキシカルバメート、2,7-ジ-t-ブチル-[9,(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラ-ヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート、2-トリメチルシリルエチルカルバメート、(2-フェニル-2-トリメチルシリル)エチルカルバメート、2-フェニルエチルカルバメート、2-クロロエチルカルバメート、l,l-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメート、2-(2’-ピリジル)エチルカルバメート、2-(4’-ピリジル)エチルカルバメート、2,2-ビス(4’-ニトロフェニル)エチルカルバメート、2-[(2-ニトロフェニル)ジチオ]-1-フェニルエチルカルバメート、2-(NN-ジシクロヘキシル-カルボキサミド)エチルカルバメート、t-ブチルカルバメート、C8F19CH2CH2C(CH3)2-カルバメート、1-アダマンチルカルバメート、2-アダマンチルカルバメート、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバメート、1-メチル-1-(4-ビフェニルイル)エチル-アルバメート、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチル-エチルカルバメート、トリイソプロピリルオキシルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、プレニルカルバメート、1-イソプロピルアリルカルバメート、シンナミルカルバメート、4-ニトロシンナミル-カルバメート、3-(3’-ピリジル)プロプ-2-エニルカルバメート、ヘキサジエニルオキシカルバメート、プロパルギルオキシカルバメート、ブト-2-イニルビスオキシカルバメート、8-キノリル-アルバメート、N-ヒドロキシピペリジニル-カルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート、3,5-ジ-t-ブチルベンジルカルバメート、p-メトキシ-ベンジルカルバメート、p-ニトロベンジルカルバメート、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジル-カルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジル-カルバメート、4-トリフルオロメチルベンジルカルバメート、C8F17CH2CH2-カルバメート、(C8F17CH2CH2)3Si-カルバメート、2-ナフチルメチルカルバメート、9-アントリル-メチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、4-フェニルアセトキシベンジル-カルバメート、4-アジドベンジルカルバメート、4-アジドメトキシベンジルカルバメート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメート、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバメート、5-ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチル-カルバメート、2-メチルチオエチル-カルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-p-トルエンスルホニル)-エチルカルバメート、2-(4-ニトロフェニルスルホニル)エトキシカルバメート、2-(2,4-ジニトロフェニルスルホニル)エトキシカルバメート、2-(4-トリフルオロメチルフェニル-スルホニル)エトキシカルバメート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチル-カルバメート、2-ホスホニオエチルカルバメート、2-[フェニル(メチル)スルホニオ]エチル-カルバメート、1-メチル-1-(トリフェニルホスホニオ)エチルカルバメート、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、2-ダンシルエチルカルバメート、2-(4-ニトロフェニル)エチル-カルバメート、4-メチルチオフェニルカルバメート、2,4-ジメチルチオフェニル-カルバメート、m-ニトロフェニルカルバメート、3,5-ジメトキシベンジルカルバメート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、α-メチルニトロ-ピペロニルカルバメート、o-ニトロベンジルカルバメート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバメート、2-ニトロフェニルエチルカルバメート、6-ニトロベラトリルカルバメート、4-メトキシフェナシル-カルバメート、3’,5’-ジメトキシベンゾインカルバメート、9-キサンテニルメチル-カルバメート、N-メチル-N-(o-ニトロフェニル)カルバメート、N-(2-アセトキシエチル)-アミンカルバメート、t-アミルカルバメート、1-メチルシクロブチルカルバメート、1-メチルシクロヘキシルカルバメート、1-メチル-1-シクロプロピル-メチルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p-デシルオキシベンジルカルバメート、ジイソプロピルメチルカルバメート、2,2-ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチル-カルボキサミド)プロピルカルバメート、ブチニル-カルバメート、1,1-ジメチル-プロピニルカルバメート、2-ヨードエチルカルバメート、1-メチル-1-(4’-ピリジル)エチルカルバメート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチル-カルバメート、p-(p’-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、p-(フェニルアゾ)ベンジル-カルバメート、2,4,6-トリメチルベンジルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、4-(トリメチル-アンモニウム)ベンジルカルバメート、p-シアノベンジルカルバメート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバメート、2-フラニルメチルカルバメート、フェニルカルバメート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバメート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバメート、及びS-ベンジルチオカルバメートから選択可能なカルバメートを生成する。ウレアの場合には、アミノ基のための保護基は、フェノチアジニル-(10)-カルボニル、N’-p-トルエンスルホニルアミノカルボニル、N’-フェニルアミノチオ-カルボニル、4-ヒドロキシフェニルアミノカルボニル、3-ヒドロキシトリプタミノカルボニル、及びN-フェニル-アミノチオカルボニルから選択可能である。アミドの場合には、アミノ基のための保護基は、これに結合したアミノ基と共に、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニル-アセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ペント-4-エナミド、ピコリナミド、3-ピリジル-カルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェニルアセトアミド、2,2-ジメチル-2-(o-ニトロ-フェニル)アセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、3-(o-ニトロフェニル)-プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンナミド、o-ニトロベンズアミド、3-(4-t-ブチル-2,6-ジニトロフェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド、o-ベンゾイルオキシメチル)-ベンズアミド、2-(アセトキシメチル)-ベンズアミド、2-[(t-ブチルジフェニルシロキシ)-メチル]ベンズアミド、3-(3’,6’-ジオキソ-2’,4’,5’-トリメチルシクロヘキサ-1’,4’-ジエン)-3,3-ジメチルプロピオンアミド、o-ヒドロキシ-トランス-シンナミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、アセトアセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、(N’-ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)-アセトアミド、及びN-アセチルメチオニンアミドから選択可能なアミドを生成する。複素環系の場合には、アミノ基のための保護基は、これに結合したアミノ基と共に、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジクロロフタルイミド、N-テトラクロロフタルイミド、N-4-ニトロフタルイミド、N-チオジグリコーロイル、N-ジチアスクシンイミド、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,3-ジメチルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-2,5-ビス(トリイソプロピルシロキシ)ピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、N-l,l,3,3-テトラメチル-l,3-ジシライソインドリン、ジフェニルシリルジエチレン、N-5-置換-1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、N-5-置換-1,3-ベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、及び1,3,5-ジオキサジンから選択可能な複素環系を生成する。N-アルキル、N-アルケニル、N-アルキニル、またはN-アリールアミンの場合には、アミノ基のための保護基は、N-メチル、N-t-ブチル、N-アリル、N-プレニル、N-シンナミル、N-フェニルアリル、N-プロパルギル、N-メトキシメチル、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N-3-アセトキシプロピル、N-シアノメチル、N-2-アザノルボルネン、N-ベンジル、N-4-メトキシベンジル、N-2,4-ジメトキシベンジル、N-2-ヒドロキシベンジル、N-フェロセニルメチル、N-2,4-ジニトロフェニル、o-メトキシフェニル、p-メトキシフェニル、N-9-フェニルフルオレニル、N-フルオレニル、N-2-ピコリルアミンN’-オキシド、N-7-メトキシクマル-4-イルメチル、N-ジフェニルメチル、N-ビス(4-メトキシフェニル)メチル、N-5-ジベンゾスベリル、N-トリフェニルメチル、N-(4-メチルフェニル)ジフェニルメチル、及びN-(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチルから選択可能である。イミンの場合には、アミノ基のための保護基は、N-l,l-ジメチルチオメチレン、N-ベンジリデン、N-p-メトキシベンジリデン、N-ジフェニルメチレン、N-[2-ピリジル)メシチル]- メチレン、N-(N’,N’-ジメチルアミノメチレン)、N-(N’,N’-ジベンジルアミノ-メチレン)、N-(N’-t-ブチルアミノメチレン)、N,N’-イソプロピリデン、N-p-ニトロベンジリデン、N-サリチリデン、N-5-クロロサリチリデン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレン、N-シクロヘキシリデン、及びN-t-ブチリデンから選択可能である。エナミンの場合には、アミノ基のための保護基は、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-l-シクロヘキセニル)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレン、N-1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル、N-(l,3-ジメチル-2,4,6-(lH,3H,5H)-トリオキソピリミジン-5-イリデン)メチル、N-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ-1-ブテニル、及びN-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)から選択可能である。N-金属誘導体の場合には、アミノ基のための保護基は、N-ボラン、N-ジフェニルボリン酸、N-ジエチルボリン酸、N-9-ボラビシクロノナン、N-ジフルオロボリン酸、及び3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から選択可能であり、更に、N-[フェニル(ペンタカルボニルクロミウム)]カルベニル、N-[フェニル(ペンタカルボニル-タングステン)]カルベニル、N-[メチル(ペンタカルボニルクロミウム)]カルベニル、N-[メチル(ペンタカルボニルタングステン)]-カルベニル、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、及び18-クラウン-6-誘導体から選択可能である。N-N誘導体の場合には、アミノ基のための保護基は、N-ニトロ、N-ニトロソ、N-オキシド、アジド、トリアゼン、及びN-トリメチルシリルメチル-N-ベンジルヒドラジンから選択可能である。N-P誘導体の場合には、アミノ基のための保護基は、これに結合したアミノ基と共に、ジフェニルホスフ

ィンアミド、ジメチルチオホスフィンアミド、ジフェニルチオホスフィンアミド、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、及びイミノトリフェニルホスホランから選択可能なN-P誘導体を生成する。N-Si誘導体の場合には、NH2のための保護基は、t-ブチルジフェニルシリル及びトリフェニルシリルから選択可能である。N-S誘導体の場合には、アミノ基のための保護基は、これに結合したアミノ基と共に、N-スルフェニルまたはN-スルホニル誘導体から選択可能なN-S誘導体を生成する。N-スルフェニル誘導体は、ベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロベンゼンスルフェンアミド、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロ-ベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニル-メチルスルフェンアミド、1-(2,2,2)-トリフルオロ-l,l-ジフェニル)エチルスルフェンアミド、及びN-3-ニトロ-2-ピリジンスルフェンアミドから選択可能である。N-スルホニル誘導体は、メタンスルホンアミド、トリフルオロメタンスルホンアミド、t-ブチルスルホンアミド、ベンジルスルホンアミド、2-(トリメチルシリル)エタンスルホンアミド、p-トルエン-スルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、o-アニシルスルホンアミド、2-ニトロベンゼン-スルホンアミド、4-ニトロベンゼンスルホンアミド、2,4-ジニトロベンゼン-スルホンアミド、2-ナフタレンスルホンアミド、4-(4’,8’-ジメトキシナフチル-メチル)ベンゼンスルホンアミド、2-(4-メチルフェニル)-6-メトキシ-4-メチル-スルホンアミド、9-アントラセンスルホンアミド、ピリジン-2-スルホンアミド、ベンゾチアゾール-2-スルホンアミド、フェナシルスルホンアミド、2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド、2,4,6-トリメトキシベンゼン-スルホンアミド、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド、ペンタメチル-ベンゼン-スルホンアミド、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド、4-メトキシベンゼンスルホンアミド、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、2,6-ジメトキシ4-メチルベンゼンスルホンアミド、3-メトキシ-4-t-ブチルベンゼン-スルホンアミド、及び2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミドから選択可能である。
本発明の範囲では、SH保護基は、適当な保護SH基の生成によるSH基の保護から生じるS-結合した部分であると定義される。こうした保護SH基の例には、チオエーテル、ジスルフィド、シリルチオエーテル、チオエステル、チオカーボネート、及びチオカルバメートが含まれる。チオエーテルの場合には、SHのための保護基は、S-アルキル、S-ベンジル、S-p-メトキシベンジル、S-o-ヒドロキシベンジル、S-p-ヒドロキシベンジル、S-o-アセトキシベンジル、S-p-アセトキシベンジル、S-p-ニトロベンジル、S-o-ニトロベンジル、S-2,4,6-トリメチルベンジル、S-2,4,6,-トリメトキシベンジル、S-4-ピコリル、S-2-ピコリル-N-オキシド、S-2-キノリニルメチル、S-9-アントリルメチル、S-9-フルオレニルメチル、S-キサンテニル、S-フェロセニルメチル、S-ジフェニルメチル、S-ビス(4-メトキシフェニル)メチル、S-5-ジベンゾスベリル、S-トリフェニルメチル、4-メトキシトリチル、S-ジフェニル-4-ピリジルメチル、S-フェニル、S-2,4-ジニトロフェニル、S-2-キノリル、S-t-ブチル、S-1-アダマンチル、S-メトキシメチルモノチオアセタール、S-イソブトキシメチルモノチオアセタール、S-ベンジルオキシメチル、S-1-エトキシエチル、S-2-テトラヒドロピラニルモノチオアセタール、S-ベンジルチオメチルジチオアセタール、S-フェニルチオメチルジチオアセタール、チアゾリジン誘導体、S-アセトアミドメチルアミノチオアセタール(Acm)、S-トリメチルアセトアミドメチルアミノチオアセタール、S-ベンズアミドメチルアミノチオアセタール、S-アリルオキシカルボニルアミノメチル、S-N-[2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(N’-ピペリジノ)-フェニル-N-アリルオキシカルボニルアミノ-メチル、S-フタルイミドメチル、S-フェニルアセトアミドメチル、S-(2-ニトロ-1-フェニル)エチル、S-2-(2,4-ジニトロフェニル)エチル、S-2-(4’-ピリジル)エチル、S-2-シアノエチル、S-2-(トリメチルシリル)エチル、S-2,2-ビス(カルボエトキシ)エチル、S-(1-m-ニトロフェニル-2-ベンゾイル)エチル、S-2-フェニルスルホニルエチル、S-1-(4-メチルフェニルスルホニル)-2-メチルプロプ-2-イル、及びS-p-ヒドロキシフェナシルが含まれる。ジスルフィドの場合には、SHのための保護基は、S-S-Et、S-S-tBu[S-(tert-ブチルスルファニル)システイン、S-S-tブチル)、及びS-Npys(S-3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニル)から選択可能である。シリルチオエーテルの場合には、SHのための保護基は、シリルエーテルでのOHの保護のために以上に列挙した群のリストから選択可能な。チオエステルの場合には、SHのための保護基は、S-アセチル、S-ベンゾイル、S-2-メトキシイソブチリル、S-トリフルオロアセチルから選択され、SHのための保護基は、これに結合したSH基と共に、S-N-[p-ビフェニルイル)-イソプロポキシ]カルボニル]-N-メチル-γ-アミノチオブチレート、及びS-N-(t-ブトキシカルボニル)-N-メチル-γ-アミノチオブチレートから選択可能なチオエステルを生成する。チオカーボネートの場合には、SHのための保護基は、S-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、S-t-ブトキシカルボニル、S-ベンジルオキシカルボニル、S-p-メトキシベンジルオキシカルボニル、及びS-フルオレニルメチルカルボニルから選択可能な。チオカルバメートの場合には、SHのための保護基は、これに結合したSH基と共に、S-(N-エチルカルバメート)及びS-(N-メトキシメチルカルバメート)から選択可能なチオカルバメートを生成する。
これらの基への言及は、これらがOH、アミノ、及びSH基のための保護基の例示として言及されたものに過ぎず、前記官能性を有する他の基が当業者に既知であろうし、これらもまた本発明によって包含されると理解されることから、本発明の範囲の限定と見なされるべきでない。
適切なカップリング剤は、当業者に周知である。カップリング剤の例は、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド(EDC)及びその塩、l-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジド(EDCメチオヂド)、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド、l-tert-ブチル-3-エチルカルボジイミド、N-シクロヘキシル-N’-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドメト-p-トルエンスルホネート(CMC)、N,N’-ジ-tert-ブチルカルボジイミド、1,3-ジ-p-トリルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、l,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)、シュウ酸ジイミダゾリド、2-クロロ-l,3-ジメチルイミダゾリジニウムクロライド(DMC)、2-クロロ-l,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボレート(CIB)、2-クロロ-l,3-ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート(CIP)、2-フルオロ-l,3-ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート(DFIH)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BRoP)、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyClOP)、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-l,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(DEPBT)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-l-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、O-(ベンゾトリアゾール-l-イル)-N,N,N’,N-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBPyU)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-ビス(ペンタメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBPipU)、(ベンゾトリアゾール-l-イルオキシ)ジピペリジノカルベニウムテトラフルオロボレート(TBPipU)、O-(6-クロロベンゾトリアゾール-l-イル)-N,N,N’,N’- テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HCTU)、O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム(TCTU)、O-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TDBTU)、O-(2-オキソ-1(2H)ピリジル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU)、O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HOTU)、O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HSTU)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TSTU)、ジピロリジノ(N-スクシンイミジルオキシ)カルベニウム(HSPyU)、プロピルホスホン酸無水物(T3P)、及びS-(l-オキシド-2-ピリジル)-N,N,N’,N’-テトラメチルチオウロニウムテトラフルオロボレート(TOTT)である。
本説明及び定義において、本発明の化合物中に幾つかの基、Ra、Rb、Rc、Rd、またはReが存在する場合は、特記のない限り、これらは所与の定義の範囲内においてそれぞれ独立に相違してよく、すなわち、Raは、本発明の所与の化合物において、必ずしも同時に同一の基を表わさない。
式Iの化合物は、スキームIV：
Figure 2013526599
 [式中、
式II、IIa、IIb、Ia、及びIbの化合物中のR1、R2、ProtNH、及びProtSHは、式IIの中間体について以上に定義される通りであり；
式Ic、Id、Ie、If、及びIgの化合物中のR2、R3、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、X1、X2、Y1、Y2、及びY3は、式Iのエクチナサイジン類について以上に定義される通りであり；
LGは脱離基であり；
式R7-LG、R8-LG、R9-LG、R10-LG、R11-LG、R12-LG、及びR13-LGの化合物それぞれにおけるR7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13は、ハロゲンではないという条件のもとに、式Iのエクチナサイジン類について以上に定義される通りである]
に示される一連のカギとなる反応に次いで式IIの中間体から合成により得られる。
脱離基の例には、以下に限定されるものではないが、ヨウ化物、臭化物、塩化物、トシレート、メシレート、ノシレート、ベチレート、アルキルフルオロスルホネート、トリフレート、及びノナフレートが含まれる。
一般的に、式IIの中間体の式Iのエクチナサイジン化合物への転化は、必要に応じて以下の鍵となる変換工程の一つもしくはそれ以上を含んでよい：
（ａ）式IIの化合物中のキノン基を還元した後、得られるヒドロキノンを適当な求電子試薬でアルキル化して式IIaの化合物を得る工程、
（ｂ）式IIaの化合物を酸化して式IIbの化合物を得る工程、
（ｃ）架橋した環系を形成して式Iaの化合物を準備する工程、
（ｄ）フェノール及びアミノ基を脱保護して式Ibの化合物を得る工程、
（ｅ）式Ibの化合物を転換して式Icの化合物を得る工程、
（ｆ）式Ibのα-アミノラクトンを酸化して、アミノ基転移により式Idの対応するケトラクトンとする工程、
（ｇ）式Idのα-ケトラクトンから、ピクテ・スペングラー反応によって、式Ieのスピロテトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドールまたは式Ifのスピロテトラヒドロイソキノリンを立体特異的形成する工程、
（ｈ）式Idのα-ケトラクトンを還元して、対応する式Igのα-ヒドロキシラクトンとする工程、
（ｉ）R3中のシアノをヒドロキシ基によって置換する工程。
工程（ａ）は、典型的には、遷移金属触媒による水素化または還元試薬、例えばNa2S2O4を用いてキノリン系をヒドロキノンに還元し、次いで、適当な電子吸引試薬、例えば、CH2Br2、BrCH2Cl、または類似の二価の試薬を用いてトラップし、直接メチレンジオキシ環系を得るか、あるいは、二価の試薬、例えば、チオカルボニルジイミダゾールを用いて所望の環に転換させることが可能な置換メチレンジオキシ環を得ることによって達成される。
工程（ｂ）は、典型的には、適当な酸化剤、例えば、過酸化水素、有機過酸化物、過安息香酸、過ヨウ素酸塩、四酢酸鉛、酸化鉛、二酸化セレン、超原子価ヨウ素酸化剤、例えば、2-ヨードキシ安息香酸(IBX)、または有機セレン酸無水物、例えば、(PhSeO)2Oを用いる反応によって達成される。より好ましい酸化剤は、有機セレン酸無水物及び超原子価ヨウ素酸化剤である。有機セレン酸無水物がよりいっそう好ましい。最も好ましい酸化剤は、(PhSeO)2Oである。
工程（ｃ）は、典型的には、環Bの4位でエクセンドキノンメタイドを生成させて、メタイドをシステイン残基の硫黄原子と反応させ、生成するフェノキシドを、アセチル化試薬、例えば、無水酢酸、混合アセチル無水物、または塩化アセチルを用いて捕捉して式Iaの化合物を得ることによって達成される。適当なメタイドは、式IIbの化合物をin situ生成させたスワーン試薬と反応させ、次いで塩基で処理することによって生成する。適当な環形成は、チオレートイオンを生成させる条件の下でSHのための保護基を脱離させ、次いでキノンメタイドへの硫黄の求核付加により10員のラクトンブリッジを生成させることで実施され、生じるフェノキシドが捕捉されて式Iaのアセテートをもたらす。
工程（ｄ）は、好ましくは、二つの別個の工程としてよりも単一の工程でのフェノール及びアミノ基の脱保護によって達成される。より好ましくは、ワンポット脱保護は、酸性条件下で実施される。
工程（ｅ）は、R8及び／またはR9が水素でない場合に実施され、典型的には、式R8LGまたはR9LGの化合物を用いる反応によって達成され、R8及びR9がどちらも水素でない場合には、次いで式R9LGまたはR8LGの化合物をそれぞれ用いる第二の反応が行われる。
工程（ｆ）は、典型的には、アミノ基を、対応するオキソ基に、適当なカルボニル試薬、例えば、ヒンダード1,2-ベンゾキノンまたはピリジン-もしくはピリジニウムカルボキサルデヒドとの反応によって酸化的変換することによって達成される。より好ましいカルボニル試薬は、ピリジン-4-カルボキサルデヒドのメチオジド及びピリジン-4-カルボキサルデヒドのメチルベンセンスルホネートである。
工程（ｇ）は、典型的には、下式：
Figure 2013526599
 [式中、
Y1、Y2、Y3、X1、及びX2は、式Iのエクチナサイジン類について以上に定義される通りである]
のβ-アリールエチルアミンを用いるピクテ・スペングラー反応によって達成される。
工程（ｈ）は、典型的には、適当な還元試薬を用いる反応によって達成される。適当な還元試薬の例は、アルコキシ水素化アルミニウム及び水素化ホウ素、例えば、ホウ化水素及びシアノホウ化水素である。より好ましい還元試薬は、ホウ化水素及びシアノホウ化水素である。最も好ましい還元試薬は、酢酸の存在下におけるNaCNBH3である。
工程（ｉ）は、典型的には、ニトリル配位した遷移金属塩を用いる反応によって実施される。より好ましい塩は、Ag(I)またはCu(I)の塩である。最も好ましい塩は、AgNO3及びCuClである。
いくつかの式Iの化合物を得るには、さらなる変換を要することがあり、この目的のためには、参照により全体が本明細書に組み込まれているWO 01/87895、WO 03/014127、WO 03/66638、WO 03/08423およびWO 01/77115中に記述される手順に従うことができる。
式Ieの化合物の合成の好ましい方法は、式Ie':
Figure 2013526599
(式中、R2、R3、R12、R13、Y1、Y2およびY3は、式Iのエクチナサイジンにおいて上記で定義している通りである。)の化合物をもたらす方法である。
式Iの化合物の合成の特に好ましい方法は、式Ic、Id、Ie、Ie'、IfまたはIg(式中、R2はメチルであり、R3はヒドロキシルであり、X1、X2、Y2、Y3、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は水素であり、またY1は、水素およびメトキシから選択される。)の化合物をもたらす方法である。
式Iの化合物の合成の特に好ましい方法は、エーテル保護OH基を用いるものである。より好ましいエーテル保護OH基は、メトキシエトキシメチルエーテルおよびメトキシメチルエーテルである。最も好ましいエーテル保護OH基は、メトキシエトキシメチルエーテルである。
式Iの化合物の合成特に好ましい方法は、カルバメート保護アミノ基を用いるものである。より好ましいカルバメート保護アミノ基は、アリルカルバメート、2,2,2,-トリクロロエチルカルバメート、ベンジルカルバメート、9-フルオレニルメチル-カルバメートおよびt-ブチルカルバメートから選択される。最も好ましいカルバメート保護アミノ基はt-ブチルカルバメートである。
特に好ましい方法は、チオエーテル保護SH基を用いるものである。より好ましいチオエーテル保護SH基は、置換または非置換S-9-フルオレニルメチルチオエーテルである。最も好ましいチオエーテル保護SH基は、S-9-フルオレニルメチル(Fm)チオエーテルである。
式Iの化合物の合成のより好ましい方法は、式:
Figure 2013526599
の化合物をもたらすものである。
さらに、本発明に関して本発明者らは、新規な式II:
Figure 2013526599
(式中、R1、R2、ProtSHおよびProtNHは、式IIの中間体のこれまでの開示において上記で定義している通りである。)の中間体化合物を提供する。
式IIの化合物において、特に好ましいR1は、それが結合するO原子と一緒にエーテルを形成するOHの保護基である。より好ましいR1は、メトキシエトキシメチルまたはメトキシメチルである。最も好ましいR1は、メトキシエトキシメチルである。
特に好ましいR2は、置換もしくは非置換C1〜C6アルキル、置換もしくは非置換C2〜C6アルケニル、またはC(=O)ORb(式中Rbは、置換または非置換C1〜C6アルキルおよび置換または非置換C2〜C6アルケニルから選択される。)である。特に好ましいR2は、非置換C1〜C6アルキル、または非置換C2〜C6アルケニルである。より好ましいR2は、メチルまたはアリルである。最も好ましいR2はメチルである。
特に好ましいProtNHは、それが結合するN原子と一緒にカルバメートを形成するアミノの保護基である。より好ましいProtNHは、アリルオキシカルボニル、2,2,2,-トリクロロエチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびt-ブチルオキシカルボニルから選択される。最も好ましいProtNHは、t-ブチルオキシカルボニルである。
特に好ましいProtSHは、それが結合するS基と一緒にチオエーテルを形成するSHの保護基である。より好ましいProtSHは、置換または非置換S-9-フルオレニルメチルである。最も好ましいProtSHは、S-9-フルオレニルメチル(Fm)である。
式IIの中間体を合成するのに適した出発材料には、天然ビス(テトラヒドロイソキノリン)アルカロイド関連化合物が含まれる。このような出発材料は、WO 00/69862中に詳説される種々の培養ブロスから入手できる種々のクラスのサフラマイシンおよびサフラシン抗生物質から、あるいは、参照により全面的に本明細書に全て組み込まれている、US 5,721,362、US 6,815,544、JP 2003221395、WO 2007/045686、WO 2007/087220およびJ.Org.Chem. 2008、73、9594〜9600頁中に開示されるものなどの他の合成方法または生化学的方法によって、いずれも準備できる。
一実施形態において、式IIの化合物は、スキームV中に示される反応のシーケンスに従ってシアノサフラシン(cyanosafracin)Bから得られる:
Figure 2013526599
(式中:
ProtOHは、OHの保護基であり、
Arは、置換または非置換アリール基であり、
ProtNHは、アミノの保護基であり、
ProtSHは、SHの保護基であり、また
R1およびR2は、式IIにおいて上記で定義している通りである。)。
したがって、この実施形態において、式IIの化合物の合成方法は、式IIa'のメトキシキノンを脱メチル化する工程を含む:
Figure 2013526599
(式中、R1、R2、ProtNHおよびProtSHは、式IIの中間体のこれまでの開示において上記で定義している通りである。)。
その上、この方法は、式IIb'のフェノールを保護するステップによって、式IIa'の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、R1、R2、ProtNHおよびProtSHは、式IIの中間体のこれまでの開示において上記で定義している通りである。)。
その上、この方法は、式IIc'のヒドロキノンの酸化によって、式IIb'の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、R2、ProtNHおよびProtSHは、式IIの中間体のこれまでの開示において上記で定義している通りである。)。
その上、この方法は、式IId'の化合物の脱保護によって、式IIc'の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、R2、ProtOH、ProtNHおよびProtSHは、式IIの中間体のこれまでの開示において上記で定義している通りである。)。
その上、この方法は、式IIe'の化合物中の第一級ヒドロキシル基を、保護されたシステイン誘導体とカップリングさせるステップによって、式IId'の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、R2、ProtOH、ProtNHおよびProtSHは、式IIの中間体のこれまでの開示において上記で定義している通りである。)。
その上、この方法は、適切な酸化剤により式IIf'の第一級アミンを第一級アルコールに変換するステップ、また、場合によって、式IIe'の化合物中のR2がメチルではない場合、引き続いて第一級アルコールを、OHのシリル保護基により保護するステップ、NMe基を脱メチル化するステップ、得られた第二級アミンを、式R2-LGの化合物(式中、LGは脱離基であり、またR2は、メチルおよび水素を除き式IIで定義した通りである。)と反応させるステップ、およびシリルで保護した第一級アルコールを脱保護するステップにより、式IIe'の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、R2は、式IIの中間体のこれまでの開示において上記で定義している通りであり、またProtOHはOHの保護基である。)。
その上、この方法は、式IIg'の化合物のアミド分解によって、式IIf'の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、ProtOHは、OHの保護基であり、またArは置換または非置換アリール基である。)。
その上、この方法は、式IIh'のキノンの還元、続いてヒドロキシル基の保護によって、式IIg'の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、ProtOHは、OHの保護基であり、またArは置換または非置換アリール基である。)。
その上、この方法は、シアノサフラシンBの、置換または非置換アリールイソシアネートとの反応によって、式IIh'の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、Arは置換または非置換アリール基である。)。
式IIの化合物をもたらす、式IIa'のメトキシキノンの変換は、メトキシ基を脱保護する適切な試薬との反応によって典型的に行われる。このような反応のための好ましい試薬は、場合によって置換したキノリンまたはコリジンなどの塩基の存在下におけるLiIである。より好ましい塩基はコリジンである。最も好ましい塩基は、2,4,6-コリジンである。
式IIa'の化合物をもたらす、式IIb'のフェノールの保護は、フェノール基を保護するのに適した試薬との反応によって典型的に行われる。このような反応のための好ましい試薬は、アルコキシメチルクロリド、アルコキシメチルブロミドおよびアルコキシアルコキシメチルクロリドである。アルコキシアルコキシメチルクロリドが特に好ましい試薬である。最も好ましい試薬は、メトキシエトキシメチルクロリド(MEMCl)である。
式IIb'の化合物をもたらす、式IIc'のヒドロキノンの酸化は、適切な酸化剤との反応によって行われる。特に好ましい酸化剤は、酸素およびPd-酸素である。最も好ましい酸化剤は、Pd/C-酸素である。
式IIc'のヒドロキノンをもたらす、式IId'の化合物中のフェノール基の脱保護は、ProtOHの構造を考慮して、当業者に非常によく知られている条件下で行われる。特に好ましい条件は、アリル保護したフェノール基を脱保護するために用いられる条件である。最も好ましいのは、水素化トリアルキルスズなどの還元剤の存在下における、パラジウム触媒作用による脱保護である。
式IIe'の化合物からの、式IId'の化合物の調製は、アミノ-および硫黄-保護システインアミノ酸との反応によって典型的に行われ、この場合、このアミノ酸は、カルボジイミド、ホスホニウム塩、ウロニウム塩、グアニジニウム塩、イミダゾリウム由来試薬またはトリアゾリウム由来試薬などのカップリング剤によって活性化される。特に好ましいカップリング剤は、カルボジイミドである。最も好ましいカップリング剤は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド(EDC)およびその塩酸塩(EDC-HCl)である。
式IIe'の第一級アルコールへの、式IIf'の第一級アミンの変換は、無機亜硝酸塩、四酸化窒素またはニトロフェリシアニドなどの適切な酸化剤との反応によって典型的に行われる。より好ましい酸化剤は、無機亜硝酸塩である。亜硝酸ナトリウムがこの工程のために最も好ましい酸化剤である。
式IIe'の化合物を合成する間における、場合による脱メチル化は、通例、対応するN-オキシドをもたらす適切な酸化剤との反応を含む。このような反応のため特に好ましい酸化剤は、過酸である。最も好ましい酸化剤は、m-クロロ過安息香酸である。
式IIf'の第一級アミンをもたらす、式IIg'の化合物の変換は、適切なアミド分解試薬との反応によって行われる。特に好ましいのは、アミド分解試薬としてのクロロトリメチルシラン/メタノールまたはヨードトリメチルシランの使用である。
式IIh'の化合物におけるキノン基の還元は、遷移金属触媒作用による水素化またはNa2S2O4などの還元試薬を使用して典型的に行われる。遷移金属触媒作用による水素化が特に好ましい。最も好ましい遷移金属触媒は、Pd/Cである。式IIg'の化合物をもたらす、中間体化合物のヒドロキシル基の保護は、フェノール基を保護するのに適した試薬との反応によって典型的に行われる。このような反応のための好ましい試薬は、ハロゲン化アリルおよびハロゲン化アリルオキシカルボニルである。このような反応のためのより好ましい試薬は、ハロゲン化アリルである。最も好ましい試薬は、臭化アリルである。
シアノサフラシンBからの、式IIh'の尿素の生成は、アリールイソシアネートとの反応によって典型的に行われる。最も好ましい試薬は、フェニルイソシアネートである。
この方法において、エーテル保護OH基の使用が特に好ましい。エーテル保護基が、アルキルシリルエーテル、アリルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテルおよびメトキシメチルエーテルから選択されることが、より好ましい。最も好ましいエーテル保護OH基は、アリルおよびメトキシエトキシメチルエーテルである。
この方法において、特に好ましいAr基は、フェニルである。
この方法において、カルバメート保護NH基の使用が特に好ましい。カルバメート保護アミノ基は、アリルカルバメート、2,2,2,-トリクロロエチルカルバメート、ベンジルカルバメート、9-フルオレニルメチル-カルバメートおよびt-ブチルカルバメートから選択されることがより好ましい。最も好ましいカルバメート保護アミノ基はt-ブチルカルバメートである。
この方法において、チオエーテル保護SH基の使用が特に好ましい。チオエーテル保護SH基は、置換または非置換S-9-フルオレニルメチルチオエーテルであることがより好ましい。最も好ましいチオエーテル保護SH基は、S-9-フルオレニルメチル(Fm)チオエーテルである。
他の実施形態において、式IIの化合物は、スキームVI中に示される反応のシーケンスに従ってシアノサフラシンBから得ることもできる:
Figure 2013526599
(式中:
Prot1 OHが存在する場合、ProtOHおよびR1は選択的に除かれることが選択され、逆の場合も同様であるとの条件で、Prot1 OH、ProtOHおよびR1は、OHの保護基であり、
Arは、置換または非置換アリール基であり、
ProtNHは、アミノの保護基であり、
ProtSHは、SHの保護基であり、
またR2は、式IIにおいて上記で定義している通りである。)。
したがって、この実施形態において、式IIの化合物の合成方法は、式IIa"の化合物のProt1 OHO-基を脱保護し、また得られたヒドロキノンを酸化する工程を含む:
Figure 2013526599
(式中、
Prot1 OHが存在する場合、R1は選択的に除かれることが選択され、逆の場合も同様であるとの条件で、Prot1 OHおよびR1は、OHの保護基であり、また
R2、ProtNHおよびProtSHは、式IIの中間体のこれまでの開示において上記で定義している通りである。)。
その上、この方法は、式IIb"の化合物中の第一級ヒドロキシル基を、保護されたシステイン誘導体とカップリングさせるステップによって、式IIa"の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、
Prot1 OHが存在する場合、R1は選択的に除かれることが選択され、逆の場合も同様であるとの条件で、Prot1 OHおよびR1は、OHの保護基であり、また
R2、ProtNHおよびProtSHは、式IIの中間体のこれまでの開示において上記で定義している通りである。)。
その上、この方法は、式IIc"のフェノールを保護するステップ、また、場合によって、式IIb"の化合物中のR2がメチルではない場合、引き続いて第一級アルコールを、OHのためのシリル保護基により保護するステップ、NMe基を脱メチル化するステップ、得られた第二級アミンを、式R2-LGの化合物(式中、LGは脱離基であり、またR2は、メチルを除き式IIで定義した通りである。)と反応させるステップ、およびシリルで保護した第一級アルコールを脱保護するステップによって、式IIb"の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、
Prot1 OHが存在する場合、R1は選択的に除かれることが選択され、逆の場合も同様であるとの条件で、Prot1 OHおよびR1は、OHの保護基であり、また
R2は、式IIの中間体のこれまでの開示において上記で定義している通りである。)。
その上、この方法は、適切な酸化剤により式IId"の化合物中の第一級アミンを第一級アルコールに変換するステップによって、式IIc"の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、Prot1 OHは、OHの保護基である。)。
その上、この方法は、式IIe"の化合物のアミド分解によって第一級アミンをもたらすステップによって、式IId"の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、Prot1 OHは、OHの保護基であり、Arは置換または非置換アリール基であり、またXはOまたはSである。)。
その上、この方法は、式IIf"の化合物の、置換または非置換アリールイソシアネートまたはアリールイソチオシアネートとの反応によって、式IIe"の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、Prot1 OHは、OHの保護基であり、Arは置換または非置換アリール基であり、またXはOまたはSである。)。
その上、この方法は、式IIg"の化合物を部分的に脱保護して、式IIf"の化合物をもたらす工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、
Prot1 OHが存在する場合、ProtOHは選択的に除かれることが選択され、逆の場合も同様であるとの条件で、Prot1 OHおよびProtOHは、OHの保護基であり、また
ProtNHは、アミノの保護基である。)。
その上、この方法は、式IIh"のヒドロキシキノンの還元、続いてヒドロキシル基の保護によって、式IIg"の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、
Prot1 OHが存在する場合、ProtOHは選択的に除かれることが選択され、逆の場合も同様であるとの条件で、Prot1 OHおよびProtOHは、OHの保護基であり、また
ProtNHは、アミノの保護基である。)。
その上、この方法は、式IIi"のメトキシキノンを加水分解または脱メチル化して、式IIh"の化合物をもたらす工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、ProtOHは、OHの保護基であり、またProtNHは、アミノの保護基である。)。
その上、この方法は、式IIj"のフェノールを保護して、式IIi"の化合物をもたらす工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、ProtOHは、OHの保護基であり、またProtNHは、アミノの保護基である。)。
その上、この方法は、シアノサフラシンBのアミノ基を保護するステップによって、式IIj"の化合物を調製する工程をさらに含むことができる:
Figure 2013526599
(式中、ProtNHは、アミノの保護基である。)。
式IIa"の化合物の脱保護は、当業者に非常によく知られている標準的手順に従って行われる。脱保護した中間体の酸化は、適切な酸化剤との反応によって行われる。特に好ましい酸化剤は、酸素およびPd-酸素である。最も好ましい酸化剤は、Pd/C-酸素である。
式IIb"の化合物からの、式IIa"の化合物の調製は、アミノ-および硫黄-保護システインアミノ酸との反応によって典型的に行われ、この場合、アミノ酸は、カルボジイミド、ホスホニウム塩、ウロニウム塩、グアニジニウム塩、イミダゾリウム由来試薬またはトリアゾリウム由来試薬などのカップリング剤によって活性化される。特に好ましいカップリング剤は、カルボジイミドである。最も好ましいカップリング剤は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド(EDC)およびその塩酸塩(EDC-HCl)である。
式IIb"の化合物をもたらす、式IIc"のフェノールの保護は、フェノール基を保護するのに適した試薬との反応によって典型的に行われる。このような反応のために好ましい試薬は、アルコキシメチルクロリド、アルコキシメチルブロミドおよびアルコキシアルコキシメチルクロリドである。アルコキシアルコキシメチルクロリドが特に好ましい試薬である。最も好ましい試薬は、メトキシエトキシメチルクロリド(MEMCl)である。式IIb"の化合物を合成する間における、場合による脱メチル化は、通例、対応するN-オキシドをもたらす適切な酸化剤との反応を含む。このような反応のために特に好ましい酸化剤は、過酸である。最も好ましい酸化剤は、m-クロロ過安息香酸である。
式IIc"の第一級アルコールをもたらす、式IId"の第一級アミンの変換は、無機亜硝酸塩、四酸化窒素またはニトロフェリシアニドなどの適切な酸化剤との反応によって典型的に行われる。より好ましい酸化剤は、無機亜硝酸塩である。亜硝酸ナトリウムがこの工程のために最も好ましい酸化剤である。
式IId"の第一級アミンへの、式IIe"の化合物の変換は、適切なアミド分解試薬との反応によって典型的に行われる。特に好ましいのは、アミド分解試薬としてのクロロトリメチルシラン/メタノールまたはヨードトリメチルシランの使用である。
式IIf"の化合物からの、式IIe"の尿素またはチオ尿素の生成は、アリールイソシアネートとの、またはアリールイソチオシアネートとの反応によって典型的に行われる。このような反応のために特に好ましい試薬は、アリールイソチオシアネートである。最も好ましい試薬は、フェニルイソチオシアネートである。
式IIf"の化合物をもたらす、式IIg"の化合物の部分的な脱保護は、酸性条件を使用してワンポット工程として行われることが好ましい。
式IIh"のヒドロキシキノンの還元は、遷移金属触媒作用による水素化またはNa2S2O4などの還元試薬を使用して典型的に行われる。遷移金属触媒作用による水素化が特に好ましい。最も好ましい遷移金属触媒は、Pd/Cである。中間体ヒドロキノン中のヒドロキシル基が保護されて、式IIg"の化合物をもたらす。ヒドロキシル基の保護は、フェノール基を保護するのに適した試薬との反応によって典型的に行われる。この工程のための特に好ましい保護基は、アリルおよびアリルオキシカルボニル基である。最も好ましい保護基は、アリルである。
式IIh"のヒドロキシキノンをもたらす、式IIi"のメトキシキノンの変換は、メトキシ基を脱保護するのに適した試薬との反応によって、または水酸化物との反応によって典型的に行われる。このような反応のための好ましい試薬は、塩基の存在下における水酸化物またはLiIである。この反応は、水酸化アルカリにより行われることがより好ましい。最も好ましい水酸化アルカリは、LiOHである。
式IIi"の化合物をもたらす、式IIj"のフェノールの保護は、フェノール基を保護するのに適した試薬との反応によって典型的に行われる。このような反応のための好ましい試薬は、アルコキシメチルクロリド、アルコキシメチルブロミドおよびアルコキシアルコキシメチルクロリドである。アルコキシアルコキシメチルクロリドが特に好ましい試薬である。最も好ましい試薬は、メトキシエトキシメチルクロリド(MEMCl)である。
式IIj"の化合物をもたらす、シアノサフラシンBの保護は、アミノ基を保護するのに適した試薬との反応によって典型的に行われる。このような反応のための好ましい試薬は、ジカーボネートおよびアルコキシカルボニルクロリドである。ジカーボネートが、特に好ましい試薬である。最も好ましい試薬は、ジ-tert-ブチルジカーボネート(Boc2O)である。
この方法において、特に好ましいProtOH基は、それらが結合されるO原子と一緒にエーテル基を形成するものである。より好ましいProtOH基は、メトキシエトキシメチルおよびメトキシメチルである。最も好ましいProtOH基は、メトキシエトキシメチルである。特に好ましいProt1 OH基は、それらが結合されるO原子と一緒にエーテルまたはカーボネート基を形成するものである。より好ましいProt1 OH基は、アリルおよびアリルオキシカルボニルである。最も好ましいProt1 OH基は、アリルである。
この方法において、最も好ましいAr基は、フェニルである。
この方法において、カルバメート保護NH基の使用が特に好ましい。カルバメート保護アミノ基は、アリルカルバメート、2,2,2,-トリクロロエチルカルバメート、ベンジルカルバメート、9-フルオレニルメチル-カルバメートおよびt-ブチルカルバメートから選択されることがより好ましい。最も好ましいカルバメート保護アミノ基はt-ブチルカルバメートである。
この方法において、チオエーテル保護SH基の使用が特に好ましい。チオエーテル保護SH基は、置換または非置換S-9-フルオレニルメチルチオエーテルであることがより好ましい。最も好ましいチオエーテル保護SH基は、S-9-フルオレニルメチル(Fm)チオエーテルである。
式IIの化合物を合成するのに適した出発材料の例には:
(a)式:
Figure 2013526599
Figure 2013526599
のサフラマイシンA、サフラマイシンH、サフラマイシンS、サフラマイシンY3、サフラマイシンYd1、サフラマイシンAd1、サフラマイシンYd2、サフラマイシンAH2、サフラマイシンAH2Ac、サフラマイシンAH1、およびサフラマイシンAH1Ac;
(b)式:
Figure 2013526599
Figure 2013526599
のサフラシンBおよびシアノサフラシンB;
(c)Charupant, K.ら、Bioorganic Medicinal Chemistry、2009、17、4548〜4558頁において開示されている式:
Figure 2013526599
Figure 2013526599
のジョルマイシン(jorumycin)、シアノジョルマイシン、レニエラマイシン(renieramycin)E、ジョルンナマイシン(jorunnamycin)AおよびジョルンナマイシンC;
(d)レニエラマイシンT (Daikuhara, N.ら、Tetrahedron Letters、2009、50、4276〜4278頁中に記載される)
Figure 2013526599
ならびに
(e)サフラマイシンR
Figure 2013526599
が含まれる。
式IIの化合物を合成するのに最も好ましい出発材料は、式:
Figure 2013526599
のシアノサフラシンBである。
本発明はまた、式Iの化合物の製造における、また特に:
Figure 2013526599
の製造における、式IIの中間体の使用にも関する。
さらなる好ましい実施形態において、種々の基および置換基について上記において記述した好ましい点が組み合わされる。本発明は、上記の式における好ましい基および置換基のこのような組合せをも対象としている。
(実施例)
(実施例1)
中間体10の合成
経路A
スキームVIIは、中間体10(式IIの化合物)の合成の実施例を提供する。
Figure 2013526599
中間体2aの合成
Figure 2013526599
CH2Cl2(29mL、5.2mL/ミリモル)中のシアノサフラシンB(1)(3.06g、5.6ミリモル)およびフェニルイソシアネート(0.6mL、5.6ミリモル)の混合物を、23℃で4時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、未精製物を、ヘキサン: EtOAc(60:40〜20:80)で溶離されるSiO2上でのカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な2a(3.7g、収率100%)をもたらした。
Figure 2013526599
中間体3aの合成
Figure 2013526599
無水DMF(10mL、15mL/ミリモル)中の2a (450mg、0.67ミリモル)および炭素上のPd (90mg、10%)の懸濁液を真空下で脱気し、水素雰囲気下において23℃で2時間撹拌した。反応混合物を、23℃において無水Cs2CO3(1.3g、4.0ミリモル)上で0.45μmPTFEフィルターを通して濾過し、DMF(5mL)で洗浄し、また臭化アリル(1.7mL、20ミリモル)を添加した。この反応混合物を23℃で4時間撹拌し、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾過した溶液に、NaClの飽和水溶液を添加しこれをCH2Cl2で抽出した。集合した有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。未精製物を、CH2Cl2: EtOAc(40:60)で溶離されるSiO2上でのカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な3a(296mg、収率56%)をもたらした。
Figure 2013526599
中間体4aの合成
Figure 2013526599
MeOH(2.45mL、18.8mL/ミリモル)中の3a(90mg、0.13ミリモル)およびTMSCl(0.2mL、1.6ミリモル)の溶液を、70℃で6時間撹拌した。反応混合物を23℃まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた未精製物を、EtOAcで希釈し、酸性pHまで1M HClで酸性にした。水層をEtOAcで洗浄し(3回)、塩基性pHまでK2CO3で塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。集合した有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、未精製4a(61mg、収率76%)をもたらし、これを、さらに精製することなく次の工程において使用した。
Figure 2013526599
中間体5aの合成
Figure 2013526599
CH2Cl2(69mL、6mL/ミリモル)中の4a(6.89g、11.5ミリモル)およびH3PO4:Na2HPO4水溶液(35mL、H2O 1mL当りH3PO4 0.018g:Na2HPO4 0.186g)の混合物に、23℃においてNaNO2の水溶液(7.9mL、23.0ミリモル、20%)を少しずつ1時間にわたって添加した。反応混合物を23℃で1晩撹拌し、H2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。集合した有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。未精製物を、CH2Cl2: EtOAc(40:60)で溶離されるSiO2上でのカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な5a(4.62g、収率67%)をもたらした。
Figure 2013526599
中間体6aの合成
Figure 2013526599
CH2Cl2(264mL、34mL/ミリモル)中の5a(4.65g、7.7ミリモル)およびBoc-L-Cys(Fm)-OH(6.1g、15.4ミリモル)の溶液に、23℃においてDIPEA(2.67mL、15.4ミリモル)、EDC.HCl(4.41g、23.0ミリモル)およびDMAP(0.938g、7.7ミリモル)を添加した。反応混合物を23℃で1.5時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。集合した有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。未精製物を、ヘキサン: EtOAc(90:10〜80:20)で溶離されるSiO2上でのカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な6a(7.12g、収率94%)をもたらした。
Figure 2013526599
中間体7aの合成
Figure 2013526599
CH2Cl2(132mL、18mL/ミリモル)中の6a(7.12g、7.2ミリモル)およびPdCl2(Ph3P)2(814mg、1.16ミリモル)の懸濁液に、23℃においてAcOH(4.14mL、72.4ミリモル)およびBu3SnH(11.68mL、43.4ミリモル)を添加した。反応混合物を23℃で1時間撹拌し、SiO2上のカラムフラッシュクロマトグラフ中に装填し、ヘキサン: EtOAc(80:20〜60:40)で溶離して、純粋な7a(6.28g、収率100%)をもたらした。
Figure 2013526599
中間体8aの合成
Figure 2013526599
MeOH(50mL、25.5mL/ミリモル)中の7a(1.7g、2.0ミリモル)および炭素上のPd(855mg、10%)の懸濁液を、23℃において空気雰囲気下で24時間撹拌した。反応混合物は、Celite(登録商標)を通して濾過し、CH2Cl2で洗浄し、濃縮した。未精製物を、ヘキサン: EtOAc(70:30〜60:40)で溶離されるSiO2上でのカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な8a(1.41g、収率82%)をもたらした。
Figure 2013526599
中間体9aの合成
Figure 2013526599
CH3CN(166mL、32mL/ミリモル)中の8a(4.5g、5.2ミリモル)の溶液に、23℃においてDIPEA(18.2mL、104ミリモル)、MEMCl(8.86mL、78ミリモル)および触媒DMAPを添加した。反応混合物を23℃で5時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、1M HClおよびNaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。集合した有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。未精製物を、CH2Cl2:EtOAc (90:10〜70:30)で溶離されるSiO2上でのカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な9a(2.51g、収率51%)をもたらした。
Figure 2013526599
中間体10の合成
Figure 2013526599
2,4,6-コリジン(4.3mL、21.5mL/ミリモル)中の9a(194mg、0.2ミリモル)の溶液を脱気し、23℃においてLiI(401mg、3.0ミリモル)を添加した。反応混合物を23℃で24時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、1M HClで洗浄した。集合した有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。未精製物を、ヘキサン: EtOAc(50:50〜40:60)で溶離されるSiO2上でのカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な10(115mg、収率57%)をもたらした。
Figure 2013526599
経路B
スキームVIIIは、中間体10の合成の他の実施例を提供する。
Figure 2013526599
中間体5bの合成
Figure 2013526599
WO 00/69862において開示されるように化合物4bが得られた。無水DMF(15mL)中の4b(1.14g、1.68ミリモル)および炭素上の10%パラジウム(228mg、20重量/重量%)の懸濁液を、23℃においてH2雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物は、23℃においてCelite(登録商標)を通して無水Cs2CO3(3.28g、10.1ミリモル)を入れたフラスコ中に濾過し、DMF(10mL)で洗浄し、臭化アリル(2.9mL、33.6ミリモル)を添加した。反応混合物は、23℃で3時間撹拌し、Celite(登録商標)を通して濾過し、CH2Cl2で洗浄した。集合した有機層を、NaClの飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ回転蒸発によって真空中で乾固するまで濃縮した。得られた未精製物を、ヘキサン: EtOAc(70:30〜50:50)で溶離されるSiO2上でのカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な5b(384mg、収率29%)をもたらした。
Figure 2013526599
中間体6bの合成
Figure 2013526599
CH2Cl2(7.6mL)中の5b(370mg、0.46ミリモル)の溶液に、23℃においてTFA(1.42mL、18.4ミリモル)を添加した。反応混合物は、23℃で1.5時間撹拌し、回転蒸発によって真空中で乾固するまで濃縮した。得られた未精製物を、CH2Cl2で溶解し、K2CO3の飽和水溶液の添加によって塩基性pHまで中和し、CH2Cl2で抽出した。集合した有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ回転蒸発によって真空中で乾固するまで濃縮して、未精製6b(340mg、収率100%)をもたらし、これを、さらに精製することなく次の工程において使用した。
Figure 2013526599
中間体7bの合成
Figure 2013526599
CH2Cl2(65.7mL)中の6b(236mg、0.3ミリモル)およびフェニルイソチオシアネート(0.21mL、1.8ミリモル)の溶液を、23℃で2時間撹拌した。反応混合物を、ヘキサン: EtOAc(90:10〜40:60)で溶離されるSiO2上でのカラムフラッシュクロマトグラフ中に装填して、純粋な7b(220mg、収率92%)をもたらした。
Figure 2013526599
中間体8bの合成
Figure 2013526599
MeOH(2.5mL)中の7b(295mg、0.32ミリモル)の溶液に、23℃においてクロロトリメチルシラン(0.24mL、1.92ミリモル)を添加した。反応混合物は、23℃で1.5時間撹拌し、回転蒸発によって真空中で乾固するまで濃縮した。得られた未精製物を、EtOAcで溶解し、酸性pHまで1M HClを添加し、EtOAcで抽出した。水層を、固体K2CO3で塩基性とし、CH2Cl2で抽出した。集合した有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ回転蒸発によって真空中で乾固するまで濃縮して、未精製8b(196mg、収率90%)をもたらし、これを、さらに精製することなく次の工程において使用した。
Figure 2013526599
中間体9bの合成
Figure 2013526599
CH2Cl2(1.3mL)中の8b(120mg、0.21ミリモル)およびH3PO4:Na2HPO4溶液(0.63mL、8.6mL H2O:H3PO4 0.151g:Na2HPO4 1.6g)の混合物に、23℃においてNaNO2の水溶液(7.9mL、0.31ミリモル、20%)を1時間にわたってゆっくり添加した。反応混合物は、23℃で18時間撹拌し、H2Oで希釈し、またCH2Cl2で抽出した。集合した有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ回転蒸発によって真空中で乾固するまで濃縮した。未精製物を、ヘキサン: EtOAc(70:30〜60:40)により溶離されるSiO2上でのカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な9b(68mg、収率54%)をもたらした。
Figure 2013526599
中間体10bの合成
Figure 2013526599
THF(0.2mL)中の9b(20mg、0.033ミリモル)の溶液に、0℃において1-クロロメトキシ-2-メトキシエタン(4.4μL、0.039ミリモル)およびNaH(1.5mg、0.038ミリモル、鉱油中の60%分散液)を添加した。反応混合物は、23℃で1時間撹拌し、触媒量のNaHを添加し、23℃でさらに1時間撹拌を維持した。次いで、反応混合物をNaClの飽和水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。集合した有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ回転蒸発によって真空中で乾固するまで濃縮した。未精製物を、ヘキサン: EtOAc(70:30〜60:40)により溶離されるSiO2上でのカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な10b(16.5mg、収率75%)をもたらした。
Figure 2013526599
中間体11bの合成
Figure 2013526599
CH2Cl2(2.3mL)中の10b(75mg、0.11ミリモル)およびBoc-L-Cys(Fm)-OH(88mg、0.22ミリモル)の溶液に、23℃においてDIPEA(38μL、0.22ミリモル)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(63mg、0.33ミリモル)およびDMAP(13mg、0.11ミリモル)を添加した。反応混合物は、23℃で3時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。集合した有機層を、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ回転蒸発によって真空中で乾固するまで濃縮した。未精製物を、ヘキサン: EtOAc(70:30〜60:40)により溶離されるSiO2上でのカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な11b(81mg、収率70%)をもたらした。
Figure 2013526599
中間体11bからの中間体10の合成
Figure 2013526599
CH2Cl2(0.3mL)中の11b(13mg、0.013ミリモル)およびPdCl2(Ph3P)2(1.5mg、0.0021ミリモル)の懸濁液に、23℃においてAcOH(7μL、0.13ミリモル)およびn-Bu3SnH(21μL、0.078ミリモル)を添加した。反応混合物は、23℃で45分間撹拌し、ヘキサン: EtOAcの種々の混合物(90:10、70:30、40:60)で溶離されるSiO2上でのカラムフラッシュクロマトグラフ中に装填して、純粋な10(10.4mg、収率90%)をもたらした。
Figure 2013526599
(実施例2)
ET-743の合成
Figure 2013526599
上記のスキームIXは、中間体10からET-743を合成する実施例を提供する。
中間体11の合成
Figure 2013526599
無水CH3CN(3.0mL、51mL/ミリモル)中の10(56mg、0.06ミリモル)および炭素上のPd(17mg、10%)の懸濁液を、水素雰囲気下において23℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を、23℃においてKF(34mg、0.6ミリモル)上で0.45μmPTFEフィルターを通して濾過し、CH3CN(2mL)で洗浄し、またジヨードメタン(0.19mL、2.4ミリモル)を添加した。反応混合物を70℃で20時間加熱し、CH2Cl2で希釈し、NaClの飽和水溶液で洗浄した。集合した有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、かつ真空下で濃縮した。未精製物を、CH2Cl2: EtOAc(90:10〜80:20)で溶離されるSiO2上でのカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な11(20mg、収率36%)をもたらし、これは、WO 01/87895においてこの化合物について報告されたものと同様な分光学的(spectroscopic)および分光測定(spectrometric)特性を示した。
化合物12、13、14、15、ET-770およびET-743は、WO 00/69862、WO 01/87895およびWO 03/008423において記述される手順に従って得ることができる。
(実施例3)
化合物17の合成
Figure 2013526599
上記のスキームXは、中間体10から化合物17を合成する実施例を提供する。
化合物16および17は、WO 03/014127において先に記述されたものと同様の手順を用いて、中間体15から得ることができる。

Claims (23)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2013526599
     [式中、
    R1及びR4は、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、及びOHのための保護基から選択され；
    R2は、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、及びアミノのための保護基から選択され；
    R3は、CNまたはOHであり；
    R5及びR6は、その結合する炭素と共に以下の基：
    （ａ）C(=O)；
    （ｂ）CH(OR7)またはCH(NR8R9)
    （式中、R7は、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びOHのための保護基から選択され；R8及びR9は、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びアミノのための保護基から選択される）；
    （ｃ）以下の基：
    Figure 2013526599
     （式中、
    X1及びX2は、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキルから選択され；
    R10及びR11は、個別に、水素、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、及び置換もしくは無置換のC2-C12アルキニルから選択される）；または
    （ｄ）以下の基：
    Figure 2013526599
     （式中、
    Y1は、水素、ORb、OC(=O)Ra、OC(=O)ORb、OC(=O)NRcRd、SRe、SORa、SO2Ra、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、NO2、NRcRd、N(Rc)C(=O)Ra、N(Rc)-ORb、C(Ra)=NORb、N(Rc)C(=O)ORb、N(Rc)C(=O)NRcRd、CN、ハロゲン、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基から選択され；
    Y2及びY3は、個別に、水素及び置換もしくは無置換のC1-C12アルキルから選択され；
    R12及びR13は、個別に、水素、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、及び置換もしくは無置換のC2-C12アルキニルから選択され；且つ
    各Raは、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、及び置換もしくは無置換の複素環基から選択され；
    各Rbは、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びOHのための保護基から選択され；
    各Rc及びRdは、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びアミノのための保護基から選択され；
    各Reは、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びSHのための保護基から選択される）
    を形成する]
    の化合物またはその薬剤として許容される塩の合成方法であって、
    式IIのキノンの還元に次いで、得られるヒドロキノンを安定な求電子試薬を用いてアルキル化して、式IIa：
    Figure 2013526599
     [式中、
    R1は、OHのための保護基であり；
    R2は、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、及びアミノのための保護基から選択され；
    Raは、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、及び置換もしくは無置換の複素環基から選択され；
    Rbは、個別に、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びOHのための保護基から選択され；
    Rc及びRdは、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びアミノのための保護基から選択され；
    ProtNHは、アミノのための保護基であり；且つ
    ProtSHは、SHのための保護基である]
    の化合物を得る工程を含む方法。
  2. 式IIaの化合物を酸化して式IIbの化合物を得る工程：
    Figure 2013526599
     [式中、
    R1、R2、ProtSH、及びProtNHは、請求項１の式IIに規定される通りである]
    を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 架橋した環系を形成して式Iaの化合物を生成させる工程：
    Figure 2013526599
     [式中、
    R1、R2、ProtSH、及びProtNHは、請求項１の式IIに規定される通りである]
    を更に含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. ProtSHが、S-9-フルオレニルメチル（Fm）基である、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 式Iaの化合物を脱保護して式Ibの化合物を生成させる工程：
    Figure 2013526599
     [式中、
    R1、R2、及びProtNHは、請求項１の式IIに規定される通りである]
    を更に含む、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
  6. R1はメトキシエトキシメチル基であり、ProtNHはt-ブトキシカルボニル基である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 式Ibのα-アミノラクトンを酸化させ、アミノ基転移によって対応するα-ケトラクトンとする工程：
    Figure 2013526599
     [式中、
    R2は請求項１の式Iに規定される通りであり、R3はシアノである]
    を更に含む、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 式Ifのスピロテトラヒドロイソキノリン化合物を、式Idのα-ケトラクトンからピクテ・スペングラー反応によって立体特異的に生成させる工程：
    Figure 2013526599
     [式中、
    R2、X1、及びX2は、請求項１の式Iに規定される通りであり、R3はシアノである]
    を更に含む、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 式Ifの化合物において、R3のシアノ基をヒドロキシ基によって置換する工程：
    Figure 2013526599
     [式中、
    R2、X1、及びX2は、請求項１の式Iに規定される通りである]
    を更に含む、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
  10. X1及びX2はHである、請求項８または９に記載の方法。
  11. 式Ieのスピロテトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール化合物を、式Idのα-ケトラクトンからピクテ・スペングラー反応によって立体特異的に生成させる工程：
    Figure 2013526599
     [式中、R2、X1、X2、及びY3は、請求項１の式Iに規定される通りであり、R3はシアノである]
    を更に含む、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
  12. 式Ieの化合物において、R3のシアノ基をヒドロキシ基によって置換する工程：
    Figure 2013526599
     [式中、
    R2、X1、X2、及びY3は、請求項１の式Iに規定される通りである]
    を更に含む、請求項１１に記載の方法。
  13. Y1が水素またはメトキシであり、Y2及びY3は水素である、請求項１１または１２に記載の方法。
  14. R2がメチルである、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 式Ifの化合物が、ET-743：
    Figure 2013526599
     である、請求項９または１０に記載の方法。
  16. 式Ieの化合物が、化式：
    Figure 2013526599
     のものである、請求項１２乃至１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 式II：
    Figure 2013526599
     [式中、
    R1は、OHのための保護基であり；
    R2は、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、C(=O)Ra、C(=O)ORb、C(=O)NRcRd、及びアミノのための保護基から選ばれ、
    Raは、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、及び置換もしくは無置換の複素環基から選択され；
    Rbは、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びOHのための保護基から選択され；
    各Rc及びRdは、個別に、水素、置換もしくは無置換のC1-C12アルキル、置換もしくは無置換のC2-C12アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C12アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の複素環基、及びアミノのための保護基から選択され；
    ProtNHは、アミノのための保護基であり；且つ
    ProtSHは、SHのための保護基である]
    の化合物。
  18. R1がOHのためのエーテル保護基である、請求項１７に記載の化合物。
  19. R2がメチルである、請求項１７または１８に記載の化合物。
  20. ProtNHが、その結合するアミノ基と共にカルバメートを形成し、ProtSHが、その結合するS原子と共にチオエーテルを形成する、請求項１７乃至１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ProtNHが、t-ブチルオキシカルボニルであり、ProtSHが、S-9-フルオレニルメチル（Fm）である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 式IIa’：
    Figure 2013526599
     [式中、
    R1は、請求項１７または１８に規定される通りであり；
    R2は、請求項１７または１９に規定される通りであり；且つ
    ProtNH及びProtSHは、請求項１７、２０、または２１に規定される通りである]
    のメトキシキノンを脱メチル化する工程を含む、式IIの化合物の合成方法。
  23. 式IIa’’の化合物のProt1 OHO-基を脱保護し、得られるヒドロキノンを酸化する工程：
    Figure 2013526599
     [式中、
    R1はProt1 OHの存在下で選択的に脱離するように選択され、逆もまた然りであるという条件の下で、R1及びProt1 OHはOHのための保護基であり；
    R2は、請求項１７または１９に規定される通りであり；且つ
    ProtNH及びProtSHは、請求項１７、２０、または２１に規定される通りである]
    を含む、式IIの化合物の合成方法。

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