CN101863766A - β-羟基异戊酰紫草素衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种医药化工技术领域的β-羟基异戊酰紫草素衍生物及其制备方法。β-羟基异戊酰紫草素衍生物结构式Ⅰ中的因子R1、R2为H、1～6个碳原子的烷基、苯基，R3为H、甲基、乙基、乙酰基；结构式Ⅱ中的R1为含氧杂环；结构式Ⅲ中的R1为H、甲基、乙酰基，R2为H、1～4个碳原子的烷基。由于β-羟基异戊酰紫草素的这种对肿瘤细胞的选择性抑制与其侧链酯键β位的羟基有很大的关系，因此本发明以β-羟基异戊酰紫草素为先导，设计合成一系列β-羟基异戊酰紫草素的类似物(侧链羟基β位含氧的酯或醚)，进行了抗肿瘤活性筛选，以得到全新结构的具有靶向作用的抗肿瘤化合物。结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ如下。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药化工技术领域的紫草素衍生物及其制备方法，具体是一种β-羟基异戊酰紫草素衍生物及其制备方法。
背景技术
紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药，可分为硬紫草(Lithospermumerythrohizon)，又名东北紫草和软紫草(A.euchroma Johnst)，又名新疆紫草。硬紫草中的主要有效成分为紫草素及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁及其衍生物，紫草素和阿卡宁互为对映异构体，紫草素为R构型，阿卡宁为S构型。这些成分均具有抗菌、抗炎、抗癌、治疗烧烫伤等作用。紫草素的抗肿瘤作用已被许多研究报道所证实，但由于它的毒性过高和抗肿瘤作用的选择性不强限制其临床应用。
β-羟基异戊酰紫草素是紫草素的侧链羟基的酯化产物，它是从中药紫草中提取得到的天然产物。2002年以来，一些文章报道了β-羟基异戊酰紫草素对白血病、黑色素瘤、肺癌、子宫内膜癌和卵巢癌等多种肿瘤细胞系体外生长抑制作用和诱导凋亡作用，IC50值在10-6到10-8M之间。机制研究表明β-羟基异戊酰紫草素是一个ATP非竞争性的蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)抑制剂(Hashimoto S，Xu Y，Masuda Y等人：β-羟基异戊酰紫草素是一种新的有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，日本癌症研究杂志，2002，93：944-951)，对PTK的抑制活性远远强于其母体化合物紫草素。这些发现提示β-羟基异戊酰紫草素相比其他紫草素衍生物，不但保留了对肿瘤细胞的细胞毒作用，而且存在对某些肿瘤特异靶分子的抑制作用，起效浓度相对较低。最近Takei等报道了β-羟基异戊酰紫草素对人子宫内膜癌和卵巢癌细胞有很强的抑制作用，而对人正常子宫上皮细胞影响较小，这一点也说明该化合物确实存在一定的选择性(Takai T，Ueda T，Nishida M.等人：β-羟基异戊酰紫草素对人子宫内膜癌和卵巢癌细胞具有显著的抗增殖活性，妇产科肿瘤学，2008，109：107-114)。
经对现有技术的文献检索发现，公开号为CN1420111A的中国发明专利申请披露了一类萘茜衍生物及其制备方法和用途，报道了该类化合物对端粒酶的抑制作用和抗肿瘤作用，这些化合物是紫草素的侧链羟基的的酰化衍生物，但酰基链上并不含氧原子；专利申请WO 97/03940披露了一类新的6-取代的5，8-二氧-1，4-萘醌衍生物的抗肿瘤作用，这些化合物包括5，8-二氧烷基化产物，但侧链是与紫草素不同的烷基链。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种β-羟基异戊酰紫草素衍生物及其制备方法、用途。本发明的化合物为新的紫草素衍生物，体外对人前列腺癌细胞DU-145(耐药癌细胞)抑制试验显示，部分衍生物的活性与β-羟基异戊酰紫草素相近或更好。同时，本发明涉及的制备方法所需的原料易得，合成路线短。
本发明是通过以下的技术方案实现的，
本发明涉及β-羟基异戊酰紫草素的衍生物有三种结构，其结构式Ⅰ：
其中，R1、R2为H、1～6个碳原子的烷基、苯基，R3为H、甲基、乙基、乙酰基；结构式Ⅱ：
其中R1为含氧杂环；
结构式Ⅲ：
其中，R1为H、甲基、乙酰基，R2为H、1～4个碳原子的烷基；
本发明还涉及如上述的β-羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法：
如结构式Ⅰ所示的β-羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法，包括步骤如下：
步骤一，将紫草素溶于二氯甲烷中；
步骤二，在4-二甲氨基吡啶、N，N’-二环己基碳二亚胺存在下，与β-位含氧羧酸缩合酯化得紫草素侧链羟基的β-位含氧酯衍生物。
如结构式Ⅱ所示β-羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
步骤一，将紫草素溶于丙酮中，依次加入6当量无水碳酸钾、4当量的氯甲基甲醚，25℃搅拌3小时，得5，8-O-二甲氧甲基紫草素；
步骤二，将5，8-O-二甲氧甲基紫草素溶于二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶、N，N’-二环己基碳二亚胺存在下，与含氧杂环甲酸缩合酯化得5，8-O-二甲氧甲基紫草素酯化衍生物；
步骤三，5，8-O-二甲氧甲基紫草素酯化衍生物溶于乙醇中，搅拌下滴入浓盐酸，脱去甲氧甲基保护基得到紫草素侧链羟基的的杂环甲酸酯化衍生物。
如结构式Ⅲ所示β-羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
步骤一，在氮气保护下，将紫草素与15当量无水碳酸钾混合，溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，加入10当量二溴甲烷和10当量的碘化钾，迅速升到140℃，反应20分钟得到1：8，4：5-O-二亚甲基紫草素；
步骤二，将1：8，4：5-二亚甲基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入3当量氢化钠，充分搅拌，然后加入3当量的1，2-环氧烷烃，室温搅拌隔夜，得1：8，4：5-O-二亚甲基紫草素侧链羟基的β-羟基醚衍生物。
步骤三，将1：8，4：5-O-二亚甲基紫草素侧链羟基的β-羟基醚衍生物溶于溶于二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶、N，N’-二环己基碳二亚胺存在下，与乙酸缩合酯化得1：8，4：5-O-二亚甲基紫草素侧链羟基的β-乙酰氧基醚衍生物；
或者，将1：8，4：5-二亚甲基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入3当量氢化钠，充分搅拌，然后加入3当量的碘甲烷，室温搅拌隔夜，得1：8，4：5-O-二亚甲基紫草素侧链羟基的β-甲氧基醚衍生物。
步骤四，将步骤二或三所得的1：8，4：5-O-二亚甲基紫草素侧链羟基的β-羟基、乙酰氧基、甲氧基醚衍生物溶于乙腈和水的混合溶液，并在其中加入醋酸铜和高氯酸锂，在溶液中加上3V恒压直流电源电解脱去亚甲基保护基，3小时后滴入盐酸得到紫草素的侧链羟基的β-位含氧醚衍生物。
由于β-羟基异戊酰紫草素的这种对肿瘤细胞的选择性抑制与其侧链酯键β位的羟基有很大的关系，因此本发明以β-羟基异戊酰紫草素为先导，设计合成一系列β-羟基异戊酰紫草素的类似物(侧链羟基β位含氧的酯或醚)，进行了抗肿瘤活性筛选，以得到全新结构的具有靶向作用的抗肿瘤化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明的化合物为新的紫草素衍生物，与其先导物β-羟基异戊酰紫草素相比，部分化合物显示出相近或更高的细胞毒作用，本发明的β-羟基异戊酰紫草素衍生物在制备抗肿瘤药物中具有广泛的用途；同时，本发明所涉及的制备方法所需原料易得，合成路线短。
附图说明
图1为紫草素侧链羟基的β-位含氧酯衍生物(结构式Ⅰ)的制备路线图；
其中：R1、R2为H、1～6个碳原子的烷基，苯基，R3为H、甲基、乙基、乙酰基。
图2为紫草素侧链羟基的含氧杂环甲酸酯衍生物(结构式Ⅱ)的制备路线图；
其中：R1为含氧杂环。
图3为紫草素侧链羟基的β-含氧醚衍生物(结构式Ⅲ)的制备线路图；
其中：R2为H、1～4个碳原子的烷基。
具体实施方式
以下实例将结合附图对本发明作进一步说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
前述结构式Ⅰ所示的化合物(紫草素侧链羟基的β-位含氧酯衍生物)的制备路线见图1。
前述结构式Ⅱ所示的化合物(紫草素侧链羟基的含氧杂环甲酸酯衍生物)的制备路线见图2。
前述结构式Ⅲ所示的化合物(紫草素侧链羟基的β-含氧醚衍生物)的制备路线见图3。
实施例1
2-[1-(3-羟基丙酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-1)的制备：
步骤一，将紫草素(50mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，搅拌下依次加入3-三甲基硅氧基丙酸(55mg，0.34mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)(105mg，0.51mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(5mg)，室温搅拌2小时。将反应液过滤，滤液经减压浓缩，粗品经柱层析得产物2-[1-(3-三甲基硅氧基丙酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜。紫红色油状物62.3mg(产率83.1％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.59(s，1H)，12.44(s，1H)，7.19(s，2H)，7.03(s，1H)，6.07～5.99(m，1H)，5.19～5.09(m，1H)，3.97～3.82(m，2H)，2.70～2.41(m，4H)，1.69(s，3H)，1.58(s，3H)，0.13(s，9H).
步骤二，2-[1-(3-三甲基硅氧基丙酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(50mg，0.12mmol)溶于乙醇(4ml)中，加入乙酸(0.2ml)，室温搅拌0.5小时。反应结束加入乙酸乙酯(25ml)，依次用饱和NaHCO3水溶液(15ml)，水(15ml*2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，经柱层析得产品2-[1-(3-羟基丙酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-1)，紫红色油状物31.0mg(产率74.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.60(s，1H)，12.43(s，1H)，7.18(s，2H)，7.03(s，1H)，6.11～6.03(m，1H)，5.17～5.07(m，1H)，3.89(t，2H，J＝5.4Hz)，2.70～2.42(m，4H)，1.69(s，3H)，1.58(s，3H).
实施例2
2-[1-(3-乙酰氧基丙酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-2)的制备：
步骤同实施例1的步骤一：将紫草素(50mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌下依次加入2当量的相应酸、3当量的N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)(105mg，0.51mmol)、催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)(5mg)，室温搅拌2小时。将反应液过滤，滤液经减压浓缩，粗品经柱层析得产物。
以上述方法制得2-[1-(3-乙酰氧基丙酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-2)，紫红色油状物50.5mg(产率72.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.59(s，1H)，12.42(s，1H)，7.18(s，2H)，6.99(s，1H)，6.11～5.99(m，1H)，5.17～5.06(m，1H)，4.37(t，2H，J＝6.0Hz)，2.78～2.39(m，4H)，2.08(s，3H)，1.69(s，3H)，1.58(s，3H)。
同法制得2-[1-(3-乙酰氧基戊酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-3)，紫红色油状物51.1mg(产率68.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.59(s，1H)，12.44(s，1H)，7.19(s，2H)，7.00(s，1H)，6.12～5.99(m，1H)，5.28～5.15(m，2H)，2.78～2.39(m，4H)，1.97(s，3H)，1.75～1.52(m，8H)，1.03～0.70(s，3H)。
同法制得2-[1-(3-羟基己酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-4)，紫红色油状物45.6mg(产率65.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.59(s，1H)，12.41(s，1H)，7.18(s，2H)，7.030(s，1H)，6.11～5.98(m，1H)，5.18～5.03(m，1H)，4.22～3.90(m，1H)2.76～2.23(m，4H)，1.86～1.05(m，11H)。
同法制得2-[1-(3-乙酰氧基己酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-5)，紫红色油状物58.3mg(产率75.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.58(s，1H)，12.43(s，1H)，7.17(s，2H)，7.02(s，1H)，6.09～5.98(m，1H)，5.31～5.18(m，1H)，5.17～5.04(m，1H).2.76～2.38(m，4H)，2.08～1.96(m，3H)，1.71～1.27(m，10H)，0.99～0.78(m，3H)。
同法制得2-[1-(3-羟基庚酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-6)，紫红色油状物44.2mg(产率61.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.56(s，1H)，12.38(s，1H)，7.15(s，2H)，7.02(s，1H)，6.13～5.95(m，1H)，5.31～5.03(m，2H)，4.07～3.85(m，1H).2.68～2.23(m，2H)，1.70～1.12(m，12H)，0.95～0.73(m，3H)。
同法制得2-[1-(3-乙酰氧基庚酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-7)，紫红色油状物55.2mg(产率65.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.60(s，1H)，12.45(s，1H)，7.20(s，2H)，7.00(s，1H)，6.08～6.00(m，1H)，5.30～5.19(m，1H)，5.17～5.08(m，1H).2.72～2.27(m，4H)，2.11～2.00(m，3H)，1.78～1.20(m，12H)，1.01～0.81(m，3H)。
同法制得2-[1-(3-羟基-3-苯基丙酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-8)，紫红色油状物62.3mg(产率82.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.61(s，1H)，12.43(s，1H)，7.60～7.29(m，5H)，7.19(s，2H)，7.01(s，1H)，6.16～6.02(m，1H)，5.25～5.00(m，2H)，3.25～2.26(m，5H)，1.70(s，3H)，1.59(s，3H)。
同法制得2-[1-(3-甲氧基-3-苯基丙酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-9)，紫红色油状物35.5mg(产率45.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.58(s，1H)，12.41(s，1H)，7.61～7.33(m，5H)，7.17(s，2H)，7.04(s，1H)，6.19～6.11(m，1H)，5.22～5.07(m，2H)，3.78～3.63(m，3H).2.71～2.37(m，4H)，1.69(s，3H)，1.58(s，3H)。
同法制得2-[1-(3-乙氧基-3-苯基丙酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-10)，紫红色油状物42.1mg(产率52.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.63(s，1H)，12.44(s，1H)，7.63～7.69(m，5H)，7.19(s，2H)，7.05(s，1H)，6.18～6.11(m，1H)，5.24～5.06(m，2H)，3.72～3.62(m，2H).2.77～2.39(m，4H)，1.70(s，3H)，1.61(s，3H)，1.25(m，3H)。
同法制得2-[1-(3-羟基-3-甲基戊酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-11)，紫红色油状物55.5mg(产率79.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.58(s，1H)，12.39(s，1H)，7.16(s，2H)，7.02(s，1H)，6.12～6.04(m，1H)，5.18～5.07(m，1H)，3.24(s，1H).2.70～2.37(m，4H)，1.71～1.42(m，8H)，1.26～1.13(m，3H)，0.97～0.71(m，3H)。
同法制得2-[1-(3-羟基-3-甲基己酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-12)，紫红色油状物54.7mg(产率75.8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.61(s，1H)，12.43(s，1H)，7.19(s，2H)，7.05(s，1H)，6.18～6.01(m，1H)，5.19～5.05(m，1H)，3.24(s，1H).2.72～2.30(m，4H)，1.71～1.42(m，4H)，1.73～1.30(m，10H)，1.29～1.10(m，3H)，0.99～0.76(m，3H)。
同法制得2-[1-(3-羟基-3-乙基戊酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-13)，紫红色油状物59.3mg(产率82.1％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.61(s，1H)，12.43(s，1H)，7.20(s，2H)，7.05(s，1H)，6.14～6.05(m，1H)，5.19～5.08(m，1H)，3.12(s，1H).2.73～2.40(m，4H)，1.74～1.41(m，10H)，0.96～0.74(m，6H)。
同法制得2-[1-(3-羟基-3，4-二甲基戊酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-14)，紫红色油状物44.1mg(产率61.0％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.61(s，1H)，12.43(s，1H)，7.19(s，2H)，7.06(s，1H)，6.15～6.06(m，1H)，5.19～5.05(m，1H)，3.23(s，1H).2.71～2.37(m，4H)，1.86～1.55(m，7H)，1.21～1.11(m，3H)，1.02～0.77(m，6H)。
同法制得2-[1-(3-羟基-3-甲基庚酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-15)，紫红色油状物57.9mg(产率77.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.62(s，1H)，12.43(s，1H)，7.19(s，2H)，7.05(s，1H)，6.16～6.05(m，1H)，5.20～5.07(m，1H)，2.72～2.33(m，4H)，1.76～1.16(m，15H)，0.99～0.78(m，3H)。
同法制得2-[1-(3-羟基-3-甲基壬酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-16)，紫红色油状物57.3mg(产率72.1％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.61(s，1H)，12.42(s，1H)，7.19(s，2H)，7.04(s，1H)，6.16～6.06(m，1H)，5.20～5.09(m，1H)，3.24(s，1H).2.74～2.29(m，4H)，1.70(s，3H)，1.60(s，3H)，1.42～1.18(m，13H)，0.97～0.79(m，3H)。
同法制得2-[1-(3-羟基-3-苯基-3-甲基丙酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅰ-17)，紫红色油状物50.3mg(产率64.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.52(s，1H)，12.41(s，1H)，7.69～7.12(m，7H)，6.70(s，1H)，5.98～5.89(m，1H)，5.10～4.99(m，1H)，4.15(s，1H)，3.20～2.78(m，2H)，2.60～2.28(m，2H)，1.76～1.38(m，9H)。
实施例3
2-[1-(呋喃-3-甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅱ-1)的制备：
步骤一，将紫草素(50mg，0.17mmol)溶于丙酮(8ml)中，搅拌下依次加入无水碳酸钾(139mg，1.02mmol)、氯甲氧基甲醚(105mg，0.05ml)，室温搅拌3小时。将反应液过滤，滤液经减压浓缩，粗品经柱层析得产物5，8-O-二甲氧甲基紫草素，橙黄色油状物34.3mg(产率52.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ5.28(s，4H)，5.23～5.13(m，1H)，4.84～4.75(m，1H)，3.55(s，6H)，2.67～2.30(m，3H)，1.73(s，3H)，1.63(s，3H)。
步骤二，将5，8-O-二甲氧甲基紫草素(50mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，搅拌下依次加入搅拌下依次加入呋喃-3-甲酸(29mg，0.26mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)(80mg，0.39mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(5mg)，室温搅拌2小时。将反应液过滤，滤液经减压浓缩，粗品经柱层析得产物5，8-二甲氧甲基-2-[1-(呋喃-3-甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1，4-萘醌。橙黄色油状物39.4mg(产率63.1％)。
步骤三，将5，8-二甲氧甲基-2-[1-(呋喃-3-甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1，4-萘醌(50mg，10.6mmol)溶于乙醇(5ml)中，搅拌下滴入几滴浓盐酸，反应液迅速变红。在反应液中加入乙酸乙酯(25ml)，依次用饱和NaHCO3水溶液(15ml)，水(15ml*2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，经柱层析得产品2-[1-(呋喃-3-甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅱ-1)，紫红色油状物21.3mg(产率52.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.63(s，1H)，12.43(s，1H)，8.10(s，1H)，6.79(s，1H)，6.79(s，1H)，6.28～6.16(m，1H)，5.25～5.13(m，1H)，2.80～2.48(m，2H)，1.70(s，3H)，1.62(s，3H)。
实施例4
2-[1-(呋喃-2-甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅱ-2)的制备：
步骤一，同实施例3
步骤二，将5，8-O-二甲氧甲基紫草素(50mg)溶于二氯甲烷中，依次加入2当量的相应杂环甲酸，3当量的N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温搅拌2小时。将反应液过滤，滤液经减压浓缩，粗品经柱层析得产物5，8-二甲氧甲基-2-[1-(呋喃-2-甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1，4-萘醌。
步骤三，5，8-二甲氧甲基-2-[1-(呋喃-2-甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1，4-萘醌溶于溶于乙醇中，搅拌下滴入几滴浓盐酸，反应液迅速变红。在反应液中加入乙酸乙酯(25ml)，依次用饱和NaHCO3水溶液(15ml)，水(15ml*2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，经柱层析得产品2-[1-(呋喃-2-甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅱ-2)，紫红色油状物18.1mg(步骤二和步骤三总产率35.7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.62(s，1H)，12.43(s，1H)，7.64(s，1H)，7.32(s，1H)，7.19(s，2H)，7.08(s，1H)，6.56(s，1H)，6.29～6.19(m，1H)，5.25～5.12(m，1H)，2.81～2.49(m，2H)，1.68(s，3H)，1.60(s，3H)。
同法制得2-[1-(四氢呋喃-3-甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅱ-3)，紫红色油状物21.5mg(总产率42.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.60(s，1H)，12.43(s，1H)，7.19(s，2H)，7.01(s，1H)，6.13～6.03(m，1H)，5.17～5.07(m，1H)，4.09～3.77(m，1H)，3.25～3.10(m，1H)，2.71～2.42(m，2H)，2.27～2.08(m，2H)，1.71(s，3H)，1.60(s，3H)。
同法制得2-[1-(四氢呋喃-2-甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅱ-4)，紫红色油状物19.2mg(总产率37.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.59(s，1H)，12.43(s，1H)，7.19(s，2H)，7.03(s，1H)，6.18～6.05(m，1H)，5.18～5.08(m，1H)，4.63～4.49(m，1H)，4.10～3.88(m，1H)，2.74～2.17(m，4H)，2.12～2.85(m，4H)，1.70(s，3H)，1.60(s，3H)。
同法制得2-[1-(四氢吡喃-3-甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅱ-5)，紫红色油状物18.5mg(总产率35.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.60(s，1H)，12.44(s，1H)，7.19(s，2H)，7.00(s，1H)，6.11～5.99(m，1H)，5.19～5.04(m，1H)，4.12～3.33(m，4H)，2.74～2.34(m，3H)，2.14～1.43(m，10H)。
同法制得2-[1-(四氢吡喃-2-甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅱ-6)，紫红色油状物20.0mg(总产率37.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.58(s，1H)，12.41(s，1H)，7.18(s，2H)，7.00(s，1H)，6.16～6.06(m，1H)，5.15～5.04(m，1H)，4.16～4.00(m，2H)，3.59～3.42(m，1H)，2.72～2.35(m，2H)，2.04～1.47(m，12H)。
实施例5
2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-1)的制备：
步骤一，在氮气保护下，将紫草素(100mg，0.35mmol)与无水碳酸钾(720mg，5.3mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10ml)中，加入二溴甲烷(0.25ml，3.5mmol)和碘化钾(616mg，3.5mmol)，迅速升到140℃，20分钟反应结束，反应液溶于乙酸乙酯(100ml)用饱和食盐水(100ml*3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，经柱层析得产品1：8，4：5-O-二亚甲基紫草素，无色油状物37.5mg(产率37.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ7.03(s，1H)，6.86～6.78(m，2H)，5.59～5.44(m，4H)，5.25～5.10(m，2H)2.55～2.42(m，2H)，1.72(s，3H)，1.62(s，3H)。
步骤二，将1：8，4：5-二亚甲基紫草素(50mg，0.16mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入氢化钠(57.6mg，0.48mmol)，充分搅拌，0℃下加入环氧乙烷(2ml)，0℃下反应隔夜，在反应液中加入乙酸乙酯(25ml)，依次用饱和NH4Cl水溶液(15ml)，饱和食盐水(15ml*2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，经柱层析得产品得2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-1：8，4：5-双(亚甲基二氧基)萘，浅黄色油状物24.7mg(产率53.2％)1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.96(s，1H)，6.97～6.80(s，2H)，5.55～5.47(m，4H)，5.24～5.13(m，1H)，4.93～4.82(m，1H)，3.77～3.62(m，2H)，3.53～3.37(m，2H)，2.63～2.32(m，2H)，1.66(s，3H)，1.55(s，3H)。
步骤三，将2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-1：8，4：5-双(亚甲基二氧基)萘(25mg)溶于乙腈(2.5ml)和水(2.5ml)的混合溶液，并在其中加入醋酸铜(400mg)和高氯酸锂(530mg)，搅拌下在溶液中加上3V恒压直流电源，TLC监测反应终点，大约3小时后滴入盐酸，溶液迅速变红。在反应液中加入乙酸乙酯(25ml)，依次用饱和NaHCO3水溶液(15ml)，水(15ml*2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，经柱层析得产品2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-1)，紫红色油状物14.9mg(产率64.2％)1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.63(s，1H)，12.50(s，1H)，7.20(s，2H)，7.17(s，1H)，5.30～5.20(m，1H)，4.78～4.69(m，1H)，3.83～3.68(m，4H)，2.62～2.27(m，2H)，1.72(s，3H)，1.61(s，3H)。
实施例6
2-[1-(2-羟基丙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-4)的制备：
步骤一，同实施例5步骤一的操作；
步骤二，将环氧乙烷替换成相应的环氧烷烃，具体操作按实施例5步骤二的方法进行；
步骤三，具体操作按实施例5步骤三的方法来脱去亚甲基保护。
以上述方法制得2-[1-(2-羟基丙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-4)，紫红色油状物20.4mg(二、三步总产率37.1％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.61(s，1H)，12.48(s，1H)，7.19(s，2H)，7.16～7.10(m，1H)，4.75～4.66(m，1H)，3.42～3.25(m，3H)，2.61～2.23(m，2H)，1.71(s，3H)，1.60(s，3H)，1.17～1.04(m，3H)。
同法制得2-[1-(2-羟基丁氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-7)，紫红色油状物16.7mg(总产率29.1％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.62(s，1H)，12.50(s，1H)，7.20(s，2H)，7.18～7.13(m，2H)，5.31～5.18(m，1H)，4.77～4.67(m，1H)，3.48～3.17(m，3H)，2.60～2.21(m，2H)，1.79～1.39(m，8H)，1.07～0.90(m，3H)。
同法制得2-[1-(2-羟基己氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-10)，紫红色油状物20.0mg(总产率32.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.62(s，1H)，12.50(s，1H)，7.20(s，2H)，7.18～7.12(m，1H)，5.30～5.15(m，1H)，4.77～4.67(m，1H)，3.46～3.11(m，3H)，2.60～2.25(m，2H)，1.78～1.30(m，12H)，0.98～0.81(m，3H)。
实施例7
2-[1-(2-甲氧乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-2)的制备：
步骤一、二，同实施例5；
步骤三，将上步产物2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-1：8，4：5-双(亚甲基二氧基)萘(50mg，0.14mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入氢化钠(50.4mg，0.42mmol)，充分搅拌，然后滴入碘甲烷(0.04ml，0.7mmol)，室温搅拌反应1小时，在反应液中加入乙酸乙酯(25ml)，依次用饱和NH4Cl水溶液(15ml)，饱和食盐水(15ml*2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，经柱层析得产品得2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-1：8，4：5-双(亚甲基二氧基)萘，浅黄色油状物46.0mg(产率88.5％)1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.02(s，1H)，6.88～6.81(m，2H)，5.58～5.45(m，4H)，5.20～5.09(m，1H)，4.95～4.83(m，1H)，3.59～3.44(m，4H)3.38(s，3H)，2.66～2.34(m，2H)，1.64(s，3H)，1.51(s，3H)。
步骤四，具体操作按实施例5步骤三的方法来脱去亚甲基保护，50mg原料得产物2-[1-(2-甲氧乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-2)，紫红色油状物24.4mg(产率52.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.60(s，1H)，12.50(s，1H)，7.18(s，3H)，5.27～5.16(m，1H)，4.76～4.65(m，1H)，3.64～3.43(m，4H)，3.37(s，3H)，2.59～2.24(m，2H)，1.68(s，3H)，1.55(s，3H)。
实施例8
2-[1-(2-甲氧丁氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-5)的制备：
步骤一，同实施例5；
步骤二，将环氧乙烷替换成相应的环氧烷烃，具体操作按实施例5步骤二的方法进行；
步骤三，同实施例7
步骤四，具体操作按实施例5步骤三的方法来脱去亚甲基保护。
以上述方法制得2-[1-(2-甲氧丁氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-5)，紫红色油状物13.8mg(二、三、四步总产率24.1％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.60(s，1H)，12.50(s，1H)，7.23～7.12(m，3H)，5.28～5.15(m，1H)，4.74～4.63(m，1H)，3.56～3.20(m，6H)，2.58～2.23(m，2H)，1.68(s，3H)，1.55(s，3H)，1.19～1.06(m，3H)。
同法制得2-[1-(2-甲氧己氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-8)，紫红色油状物11.6mg(总产率19.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.61(s，1H)，12.50(s，1H)，7.23～7.12(m，3H)，5.27～5.15(m，1H)，4.75～4.64(m，1H)，3.56～3.20(m，6H)，2.58～2.23(m，2H)，1.76～1.40(m，8H)1.01～0.80(m，3H)。
实施例9
2-[1-(2-乙酰氧乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-3)的制备：
步骤一、二，同实施例5；
步骤三，将上步产物2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-1：8，4：5-双(亚甲基二氧基)萘(50mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，搅拌下依次加入乙酸(45mg，0.28mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)(87mg，0.42mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(5mg)，室温搅拌2小时。将反应液过滤，滤液经减压浓缩，粗品经柱层析得产物2-[1-(2-乙酰氧乙氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-1：8，4：5-双(亚甲基二氧基)萘，浅黄色油状物43.1mg(产率77.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.00(s，1H)，6.89～6.81(m，2H)，5.60～5.46(m，4H)，5.21～5.11(m，1H)，4.94～4.83(m，1H)，4.29～4.11(m，2H)，3.62～3.46(m，2H)，2.64～2.34(m，2H)，2.09(s，3H)，1.66(s，3H)，1.53(s，3H)。
步骤四，具体操作按实施例5步骤三的方法来脱去亚甲基保护，50mg原料得产物2-[1-(2-乙酰氧乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-3)，紫红色油状物22.1mg(产率47.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.60(s，1H)，12.48(s，1H)，7.22～7.16(m，3H)，5.29～5.17(m，1H)，4.75～4.64(m，1H)，4.30～4.15(m，2H)，3.70～3.57(m，2H)，2.60～2.22(m，2H)，1.69(s，3H)，1.60(s，3H)。
实施例12
2-[1-(2-乙酰氧丁氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-6)：
步骤一，同实施例5；‘
步骤二，将环氧乙烷替换成相应的环氧烷烃，具体操作按实施例5步骤二的方法进行；
步骤三，同实施例9；
步骤四，具体操作按实施例5步骤三的方法来脱去亚甲基保护。
以上述方法制得2-[1-(2-乙酰氧丁氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-6)，紫红色油状物17.0mg(二、三、四步总产率27.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.59(s，1H)，12.48(s，1H)，7.23～7.12(m，3H)，5.25～5.15(m，1H)，5.12～4.99(m，1H)，4.72～4.62(m，1H)，3.51～3.38(m，2H)，2.56～2.20(m，2H)，2.11～2.03(m，3H)，1.68(s，3H)，1.55(s，3H)，1.31～1.18(m，3H)。
同法制得2-[1-(2-乙酰氧丁己氧基)-4-甲基-3-戊烯基]萘茜(Ⅲ-9)，紫红色油状物11.5mg(总产率17.9％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：δ12.60(s，1H)，12.49(s，1H)，7.23～7.14(m，3H)，5.25～5.13(m，1H)，5.03～4.86(m，1H)，4.72～4.59(m，1H)，3.53～3.42(m，2H)，2.57～2.16(m，2H)，2.13～2.03(m，3H)1.75～1.48(m，8H)，0.97～0.77(m，3H)。
实施例13
体外肿瘤细胞抑制试验：
本实验采用MTT比色法，试验肿瘤细胞株：人前列腺癌细胞DU-145(耐药癌细胞)，以含10％的小牛血清的1640培养基培养，传代时贴壁细胞以0.05％的胰酶-EDTA消化液消化，使细胞处于对数生长期。试验时细胞接种于96孔培养板，每孔接种100μl，浓度为4×104cells/ml的细胞悬液。于37℃的CO2培养箱中培养24小时。吸出旧培养基，PBS洗涤，吸出PBS，然后每孔加入100μl药物的培养基溶液。药物作用细胞24小时，MTT法测定时，首先吸出旧培养基，PBS洗涤，吸出PBS，然后于96孔培养板每孔加入浓度为0.5mg/ml的MTT培养基溶液100μl，37℃孵育4小时，弃上清液，加100μl DMSO，在570nm波长下用酶标仪测定OD值。
疗效评价方法：
细胞生长抑制率＝(对照组值-试验组值)/对照组值×100％
剂量设置：对细胞作用时，设5个浓度，主要在2～100μM/ml范围内。
生物统计：根据试验药物在不同浓度下对细胞生长的抑制率以Logit方法计算IC50值。
试验对照：阳性对照药应用5-氟尿嘧啶(5-Fu)，
实验结果：见表一(DU-145)
化合物结构：
表1
Claims (7)
1.一种β-羟基异戊酰紫草素衍生物，其特征在于，其结构式Ⅰ如下：
其中，R1、R2为H、1～6个碳原子的烷基、苯基，R3为H、甲基、乙基、乙酰基。
2.一种β-羟基异戊酰紫草素衍生物，其特征在于，其结构式Ⅱ如下：
其中：R1为含氧杂环。
3.一种β-羟基异戊酰紫草素衍生物，其特征在于，其结构式Ⅲ如下：
其中，R1为H、甲基、乙酰基，R2为H、1～4个碳原子的烷基。
4.一种根据权利要求1所述的β-羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：
步骤一，将紫草素溶于二氯甲烷中；
步骤二，在4-二甲氨基吡啶、N，N’-二环己基碳二亚胺存在下，与β-位含氧羧酸缩合酯化得紫草素侧链羟基的β-位含氧酯衍生物。
5.一种根据权利要求2所述的β-羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，将紫草素溶于丙酮中，依次加入6当量无水碳酸钾、4当量的氯甲基甲醚，25℃搅拌3小时，得5，8-O-二甲氧甲基紫草素；
步骤二，将5，8-O-二甲氧甲基紫草素溶于二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶、N，N’-二环己基碳二亚胺存在下，与含氧杂环甲酸缩合酯化得5，8-O-二甲氧甲基紫草素酯化衍生物；
步骤三，5，8-O-二甲氧甲基紫草素酯化衍生物溶于乙醇中，搅拌下滴入浓盐酸，脱去甲氧甲基保护基得到紫草素侧链羟基的的杂环甲酸酯化衍生物。
6.一种根据权利要求3所述的β-羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，在氮气保护下，将紫草素与15当量无水碳酸钾混合，溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，加入10当量二溴甲烷和10当量的碘化钾，迅速升到140℃，反应20分钟得到1∶8，4∶5-O-二亚甲基紫草素；
步骤二，将1∶8，4∶5-二亚甲基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入3当量氢化钠，充分搅拌，然后加入3当量的1，2-环氧烷烃，室温搅拌隔夜，得1∶8，4∶5-O-二亚甲基紫草素侧链羟基的β-羟基醚衍生物；
步骤三，将1∶8，4∶5-O-二亚甲基紫草素侧链羟基的β-羟基醚衍生物溶于溶于二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶、N，N’-二环己基碳二亚胺存在下，与乙酸缩合酯化得1∶8，4∶5-O-二亚甲基紫草素侧链羟基的β-乙酰氧基醚衍生物；
步骤四，将步骤二或三所得的1∶8，4∶5-O-二亚甲基紫草素侧链羟基的β-羟基、乙酰氧基、甲氧基醚衍生物溶于乙腈和水的混合溶液，并在其中加入醋酸铜和高氯酸锂，在溶液中加上3V恒压直流电源电解脱去亚甲基保护基，3小时后滴入盐酸得到紫草素的侧链羟基的β-位含氧醚衍生物。
7.根据权利要求6所述的β-羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法，其特征是步骤三为：将1∶8，4∶5-二亚甲基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入3当量氢化钠，充分搅拌，然后加入3当量的碘甲烷，室温搅拌隔夜，得1∶8，4∶5-O-二亚甲基紫草素侧链羟基的β-甲氧基醚衍生物。
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