CN102211997A - 紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物及其制备方法、用途 - Google Patents
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Abstract
一种医药化工技术领域的紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物及其制备方法、用途，其结构式为：
其中：R＝1～7个碳原子的烷烃、烯烃、环烷烃、环烯烃、芳烃，或含杂原子烷烃、环烷烃、环烯烃或芳烃，R1＝R2＝COCH3，R3＝R4＝H或R1＝R2＝R3＝R4＝COCH3。本发明与紫草素比较体外肿瘤细胞抑制试验显示细胞毒作用降低，动物体内抗肿瘤试验显示出一定的抑制肿瘤生长作用，可用于恶性肿瘤的治疗或作为前药用于恶性肿瘤的治疗。同时，本发明涉及的制备方法所需的原料易得，合成路线短，条件温和。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种医药化工技术领域的化合物及其制备方法和用途，具体是一种紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物及其制备方法、用途。
背景技术
紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药，可分为硬紫草(Lithospermum erythrohizon)，又名东北紫草和软紫草(A.euchroma Johnst)，又名新疆紫草。硬紫草中的主要有效成分为紫草素及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁及其衍生物，紫草素和阿卡宁互为对映异构体，紫草素为R构型，阿卡宁为S构型。这些成分均具有抗菌、抗炎、抗癌、治疗烧烫伤等作用。紫草素的抗肿瘤作用已被许多研究报道所证实，但由于它的毒副作用限制其临床应用。
经对现有技术的文献检索发现，中国专利文献号CN1420111A公开了一类萘茜衍生物及其制备方法和用途，以及该类化合物对端粒酶的抑制作用和抗肿瘤作用，这些化合物是紫草素的侧链羟基酰化衍生物；
《乙酰紫草素及其类似物调控孤儿受体Nur77介导凋亡通路》(癌症研究，68：8871-8880，2008)中公开了乙酰紫草素母核氧乙酰化后生成三乙酰化合物毒性降低并具有独特抗肿瘤机制：诱导孤儿核受体Nur77出核，靶向定位线粒体并与Bcl-2交互作用，使之构象发生改变，释放细胞色素c，导致细胞凋亡。因此，紫草素母核引入氧乙酰基可能是解决紫草素毒性间题有效方法之一。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物及其制备方法、用途，化合物为新的紫草素衍生物，与紫草素比较体外肿瘤细胞抑制试验显示细胞毒作用降低，动物体内抗肿瘤试验显示出一定的抑制肿瘤生长作用，可用于恶性肿瘤的治疗或作为前药用于恶性肿瘤的治疗。同时，本发明涉及的制备方法所需的原料易得，合成路线短，条件温和。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明涉及一种紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物，其结构式为：
所述的紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物的结构式优选为：
本发明涉及上述紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物的用途，将该紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物用于制备抗肿瘤药物。
本发明涉及上述紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物(结构式II)的制备方法，包括如下步骤：
步骤一，在氮气保护下，将紫草素溶于无水二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)存在下，与有机酸缩合得相应的侧链氧酰基化紫草素衍生物；
步骤二，在氮气保护下，将侧链氧酰基化紫草素衍生物溶于无水二氯甲烷中，之后依次加入过量的乙酸酐、催化量的N，N二甲基吡啶或碘，充分搅拌，得紫草素萘茜母核氧二乙酰化衍生物；
本发明涉及上述紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物(结构式III)的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，在氮气保护下，将紫草素溶于无水二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N’-二环己基碳二亚胺存在下，与有机酸缩合得相应的侧链氧酰基化紫草素衍生物；
步骤二，在氮气保护下，将侧链氧酰基化紫草素衍生物溶于无水二氯甲烷中，之后依次加入过量的乙酸酐、催化量的N，N二甲基吡啶或碘，过量的盐酸活化锌粉，充分搅拌，得1，4，5，8-氧四乙酰化紫草素衍生物；
所述的N，N二甲基吡啶(DMAP)与N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)按质量比的比例为：1∶20～30；
所述的有机酸与紫草素摩尔比例为：1.0～1.5∶1；
所述的乙酸酐的用量为侧链氧酰基化紫草素物质的量的20倍以上；
所述的盐酸活化锌粉的用量为侧链氧酰基化紫草素物质的量3以上；
所述的催化量的N，N二甲基吡啶或催化量碘的用量与紫草素质量比控制在为1∶7～15。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明的化合物为新的紫草素衍生物，与紫草素比较体外肿瘤细胞抑制试验显示细胞毒作用降低，动物体内抗肿瘤试验显示出一定的抑制肿瘤生长作用，可用于恶性肿瘤的治疗或作为前药用于恶性肿瘤的治疗。同时，本发明的涉及的制备方法所需的原料易得，合成路线短，条件温和。
附图说明
图1为5，8-氧二乙酰紫草素-2位侧链异构体酯衍生物的制备路线图。
图2为1，4，5，8-氧四乙酰紫草素侧链酯衍生物的制备路线图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
5，8-二乙酰氧基-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌(II-1)的制备
如图1所示，本实施例包括以下步骤：
步骤一，在25mL反应瓶中，加入紫草素(144mg，0.50mmol)、二氯甲烷(15mL)、DCC(123mg，0.60mmol)、DMAP(20mg)、乙酸(36mg，0.50mmol)。在氮气保护下，0～25℃反应2～4h。反应结束后，加入石油醚(10mL)促沉，过滤，浓缩至干，得粗品172mg，经PTLC分离，得乙酰紫草素橙红色固体140.3mg，收率为85.1％。熔点：96～97℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.58(s，1H，ArOH)，12.41(s，1H，ArOH)，7.17(s，2H，HAr)，6.97(m，1H，HQinu)，6.00(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.10(m，1H，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.53(m，2H，CHOCH 2CHC(CH3)2)，2.13(s，3H，COCH 3)，1.67(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.56(s，3H，CHCH2CHC(CH 3)。
步骤二，在氮气保护下，将乙酰紫草素(165mg，0.5mmol)溶于无水二氯甲烷20mL中，在25℃下分别加入过量醋酸酐(5mL)，半小时后，加入20mg或15mg碘，TLC监控反应进程。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯，乙酸乙酯层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸去乙酸乙酯。用硅胶柱层析，乙酸乙酯∶石油醚(1∶3，V/V)洗脱得5，8-二乙酰氧基-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌淡黄色油状化合物190.0mg，收率91.3％。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.38(s，2H，HAr)，6.67(m，1H，HQinu)，5.89(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.08(m，1H，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.43(s，8H，CHOCH 2CHC(CH3)2，2×ArOCOCH 3)，2.10(s，3H，COCH3)，1.67(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.56(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))。
实施例2
5，8-二乙酰氧基-2-(1-异丁酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌(II-2)的制备
步骤一，同实施例1步骤一，其中：将异丁酸替代乙酸。紫红色固体异丁酰紫草素140.3mg，收率78.4％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.58(s，1H，ArOH)，12.42(s，1H，ArOH)，7.18(s，2H，HAr)，6.97(m，1H，HQinu)，6.01(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.12(m，1H，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.56(m，3H，CHOCH 2CHC(CH3)2，CH(CH3)2)，1.69(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.58(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.26(d，6H，COCH(CH3)2)。
步骤二，同实施例1步骤二，其中：将异丁酰紫草素替代乙酰紫草素。得浅黄色5，8-二乙酰氧基-2-(1-异丁酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌油状物质162.7mg，产率73.6％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.37(s，2H，HAr)，6.65(s，1H，HQinu)，5.88(dd，1H，J＝4.8Hz，CH＝C(CH3)2)，5.10(t，1H，J＝6.9Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.61(m，9H，CHOCH 2CHC(CH3)2，2×OCOCH 3，COCH(CH3)2)，1.67(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.56(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.19(t，6H，J＝6.3Hz，COCH(CH 3)2)。
实施例3
5，8-二乙酰氧基-2-(1-丙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌(II-3)的制备
步骤一，同实施例1步骤一，其中：将丙酸替代乙酸。紫红色固体丙酰紫草素148.1mg，收率86.1％。
m.p.65～66℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.58(s，1H，ArOH)，12.42(s，1H，ArOH)，7.18(s，2H，HAr)，6.98(m，1H，HQinu)，6.02(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.12(m，1H，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.52(m，2H，CHOCH 2CHC(CH3)2)，2.42(q，2H，J＝7.2Hz，COCH 2CH3)，1.69(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.58(s，3H，CHCH2CHC(CH 3)，1.18(s，3H，J＝7.2Hz，COCH2CH 3)。
步骤二，同实施例1步骤二，其中：将丙酰紫草素替代乙酰紫草素。得浅黄色5，8-二乙酰氧基-2-(1-丙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌油状物质170.3mg，产率79.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.37(s，2H，HAr)，6.65(s，1H，HQinu)，5.90(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.09(t，1H，J＝7.2Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.53(m，10H，CHOCH 2CHC(CH3)2，2×ArOCOCH 3，COCH 2CH3)，1.67(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.56(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.16(t，3H，J＝6.9Hz，COCH2CH 3)。
实施例4
5，8-二乙酰氧基-2-(1-异戊酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌(II-4)的制备
步骤一，同实施例1步骤一，其中：将异戊酸替代乙酸。紫红色固体异戊酰紫草素133.2mg，收率71.6％。
m.p.93～94℃.1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.60(s，1H，ArOH)，12.41(s，1H，ArOH)，7.17(s，2H，HAr)，6.99(m，1H，HQinu)，6.05(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.13(m，1H，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.53(m，2H，CHOCH 2CHC(CH3)2)，2.28(q，2H，J＝7.2Hz，COCH 2CH(CH3)2)，2.14(m，1H，COCH2CH(CH3)2)1.69(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.59(s，3H，CHCH2CHC(CH 3)，0.98(s，6H，J＝6.9Hz，COCH2CH(CH 3)2)。
步骤二，同实施例1步骤二，其中：将异戊酰紫草素替代乙酰紫草素。得浅黄色5，8-二乙酰氧基-2-(1-异戊酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌油状物质189.9mg，产率83.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.37(s，2H，HAr)，6.67(s，1H，HQinu)，5.92(dd，1H，J＝5.1Hz，CH＝C(CH3)2)，5.10(t，1H，J＝7.2Hz，OCHCH2CHC(CH3)2)，2.55(m，8H，CHOCH 2CHC(CH3)2，2×ArOCOCH 3)，2.24(m，2H，COCH 2CH(CH3)2)，2.14(m，1H，COCH2CH(CH3)2)，1.67(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.56(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，0.96(d，6H，J＝6.6Hz，COCH2CH(CH3)2)。
实施例5
5，8-二乙酰氧基-2-[1-(3，3-二甲基丙烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1，4萘醌(II-5)的制备
步骤一，同实施例1步骤一，其中：将3，3-二甲基丙烯酸替代乙酸。紫红色固体β，β-二甲基丙烯酰紫草素143.2mg，收率77.4％。
m.p.115～116℃，1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.57(s，1H，ArOH)，12.41(s，1H，ArOH)，7.17(s，2H，HAr)，6.96(s，1H，HQinu)，6.00(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.77(s，1H，COCHC(CH3)2)，5.14(t，1H，J＝7.2Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.55(m，2H，CHOCH 2CHC(CH3)2)，2.14(s，3H，COCHC(CH 3))，1.91(s，3H，COCHC(CH 3))，1.68(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.57(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))。
步骤二，同实施例1步骤二，其中：将β，β-二甲基丙烯酰紫草素替代乙酰紫草素。得浅黄色5，8-二乙酰氧基-2-[1-(3，3-二甲基丙烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1，4萘醌油状物质174.3mg，产率76.8％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.48(s，2H，HAr)，6.77(s，1H，HQinu)，5.99(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.85(s，1H，COCHC(CH3)2)，5.21(m，1H，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.65(m，8H，CHOCH 2CHC(CH3)2，2×ArOCOCH 3)，2.26(s，3H，COCHC(CH 3))，2.03(s，3H，COCHC(CH 3))，1.79(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.68(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))。
实施例6
5，8-二乙酰氧基-2-[1-(2-甲基-丁酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1，4萘醌(II-6)的制备
步骤一，同实施例1步骤一，其中：将2-甲基丁酸替代乙酸。紫红色油状物2-甲基丁酰紫草素140.8mg，收率75.7％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.58(s，1H，ArOH)，12.42(s，1H，ArOH)，7.17(s，2H，HAr)，6.98(s，1H，HAr)，6.04(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.14(t，1H，J＝6.6Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.50(m，2H，CHOCH 2CHC(CH3)2，)，2.28～1.48(m，7H，CH(CH3)CH2CH3，CHCH2CHC(CH 3)2)，1.25(m，6H，CH(CH 3)CH2CH 3)，0.96(m，2H，CH(CH3)CH 2CH3)。
步骤二，同实施例1步骤二，其中：将2-甲基丁酰紫草素替代乙酰紫草素。得浅黄色5，8-二乙酰氧基-2-[1-(2-甲基-丁酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1，4萘醌油状物质165.8mg，产率72.7％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.38(s，2H，HAr)，6.66(s，1H，HAr)，5.89(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.10(t，1H，J＝6.3Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.60(m，8H，CHOCH 2CHC(CH3)2，2×ArOCOCH 3)，2.60(m，1H，CH(CH3)CH2CH3)，1.70(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.60(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.28(m，6H，CH(CH 3)CH2CH 3)，0.96(m，2H，CH(CH3)CH 2CH3)。
实施例7
5，8-二乙酰氧基-2-[1-(3-羟基异戊酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1，4萘醌(II-7)的制备
步骤一，同实施例1步骤一，其中：将3-羟基异戊酸替代乙酸。紫红色固体β-羟基异戊酰紫草素110.4mg，收率56.9％。
m.p.90～92℃，1H NMR(300 MHz，CDCl3，δppm)：12.59(s，1H，ArOH)，12.41(s，1H，ArOH)，7.17(s，2H，HAr)，7.02(s，1H，Hquin)，6.10(1H，dd，J＝4.5，4.5Hz，CHC(CH3)2)，5.13(t，1H，J＝6.9Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.62～2.66(m，3H，CHOCH 2CHC(CH3)2，CHOCH 2C(CH3)2(OH))，2.58～2.45(m，1H，CHOCH 2CHC(CH3)2)，1.68(s，3H，COCH2C(CH 3)OH)，1.58(s，3H，COCH2C(CH 3)OH)，1.28(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.24(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))。
步骤二，同实施例1步骤二，其中：将β-羟基异戊酰紫草素替代乙酰紫草素。得浅黄色5，8-二乙酰氧基-2-[1-(3-羟基异戊酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1，4萘醌油状物质158.8mg，产率67.3％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.39(s，2H，HAr)，6.69(m，1H，HQinu)，5.96(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.10(t，1H，J＝6.6Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.54(m，10H，COCH 2C(CH3)2OH，CHOCH 2CHC(CH3)2，2×ArOCOCH 3)，1.68(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.57(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.31(m，6H，COCH2C(CH 3)OH)。
实施例8
5，8-二乙酰氧基-2-(1-丁酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌(II-8)的制备
步骤一，同实施例1步骤一，其中：将丁酸替代乙酸。紫红色固体丁酰紫草素118.9mg，收率66.4％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.59(s，1H，ArOH)，12.43(s，1H，ArOH)，7.19(s，2H，HAr)，6.99(m，1H，HQinu)，6.09(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.13(m，1H，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.52(m，2H，CHOCH 2CHC(CH3)2)，2.38(t，2H，J＝7.2Hz，COCH 2CH2CH3)，1.69(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.58(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.26(m，2H，COCH2CH 2CH3)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz，COCH 2CH2CH3)
步骤二，同实施例1步骤二，其中：将丁酰紫草素替代乙酰紫草素。得浅黄色5，8-二乙酰氧基-2-(1-丁酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌油状物质159.3mg，产率72.1％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.37(s，2H，HAr)，6.66(s，1H，HQinu)，5.91(t，1H，J＝6.0Hz，CH＝C(CH3)2)，5.09(t，1H，J＝7.2Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.47(m，10H，CHOCH 2CHC(CH3)2，2×ArOCOCH 3，COCH 2CH2CH3)，1.69(m，8H，COCH2CH 2CH3，CHCH2CHC(CH 3)2)，0.97(t，3H，J＝6.6Hz，COCH2CH2CH 3)。
实施例9
5，8-二乙酰氧基-2-(1-戊酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌(II-9)的制备
步骤一，同实施例1步骤一，其中：将戊酸替代乙酸。紫红色戊酰紫草素112.9mg，收率60.7％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.53(s，1H，ArOH)，12.37(s，1H，ArOH)，7.14(s，2H，HAr)，6.97(m，1H，HQinu)，6.02(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.13(m，1H，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.55(m，4H，CHOCH 2CHC(CH3)2，COCH 2(CH2)2CH3)，1.68(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.58(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.45(m，4H，COCH2(CH 2)2CH3)，0.93(3H，t，J＝6.3Hz，COCH2(CH2)2CH 3)。
步骤二，同实施例1步骤二，其中：将戊酰紫草素替代乙酰紫草素。得浅黄色5，8-二乙酰氧基-2-(1-戊酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌油状物质146.6mg，产率64.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.38(s，2H，HAr)，6.66(m，1H，HQinu)，5.90(dd，1H，J＝6.0Hz，CH＝C(CH3)2)，5.10(t，1H，J＝7.2Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.47(m，8H，CHOCH 2CHC(CH3)2，2×ArOCOCH 3)，1.67(m，8H，COCH 2CH2CH2CH3，CHCH2CHC(CH 3)2)，1.38(m，4H，COCH2CH 2CH 2CH3)，0.94(m，3H，COCH2CH2CH2CH 3)。
实施例10
5，8-二乙酰氧基-2-(1-己酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌(II-10)的制备
步骤一，同实施例1步骤一，其中：将己酸替代乙酸。紫红色固体戊酰紫草素89.4mg，收率46.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.50(s，1H，ArOH)，12.34(s，1H，ArOH)，7.09(s，2H，HAr)，6.96(m，1H，HQinu)，5.96(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.05(m，1H，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.44(m，2H，CHOCH 2CHC(CH3)2)，2.32(t，2H，J＝7.2Hz，COCH 2(CH2)3CH3)，1.62(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.51(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.45(m，6H，COCH2(CH 2)3CH3)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz，COCH2(CH2)3CH 3)。
步骤二，同实施例1步骤二，其中：将己酰紫草素替代乙酰紫草素。得浅黄色5，8-二乙酰氧基-2-(1-己酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌油状物质137.9mg，产率58.7％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.38(s，2H，HAr)，6.66(s，1H，HQinu)，5.90(dd，1H，J＝4.8Hz，CH＝C(CH3)2)，5.10(t，1H，J＝7.2Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.51(m，8H，CHOCH 2CHC(CH3)2，2×ArOCOCH 3，)，1.67(m，8H，COCH 2CH2CH2CH2CH3，CHCH2CHC(CH 3)2)，1.32(m，6H，COCH2CH 2CH 2CH 2CH3)，0.92(t，3H，J＝6.6Hz，COCH2CH2CH2CH2CH 3)。
实施例11
5，8-二乙酰氧基-2-(1-苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌(II-11)的制备
步骤一，同实施例1步骤一，其中：将苯甲酸替代乙酸。紫红色固体苯甲酰紫草素71.6mg，收率36.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：12.61(s，1H，ArOH)，12.41(s，1H，ArOH)，8.30(m，5H，HAr)，7.18(s，2H，HAr)，7.06(m，1H，HQinu)，6.27(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.22(m，1H，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.68(m，2H，CHOCH 2CHC(CH3)2)，1.68(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.51(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))。
步骤二，同实施例1步骤二，其中：将苯甲酰紫草素替代乙酰紫草素。得浅黄色5，8-二乙酰氧基-2-(1-己酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基)-1，4萘醌油状物质150.3mg，产率63.1％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：8.08(d，2H，J＝7.5Hz，HAr)，7.64(m，3H，HAr)，7.40(s，2H，HAr)6.93(d，1H，J＝0.9Hz，Hqinu)，6.50(t，1H，J＝4.8Hz，CH＝(CH3)2)，5.23(t，1H，J＝8.1Hz，CHOCH2CHC(CH3))，2.76(m，2H，CHOCH 2CHC(CH3))，2.45(s，3H，ArOCOCH 3)，2.42(s，3H，ArOCOCH 3)，1.68(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.60(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))。
实施例12
1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘(III-1)的制备
步骤一，同实施例1步骤一。
步骤二，同实施例1步骤二，在反应过多加入锌粉(100mg)，得1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘223.8mg，收率89.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.40(s，1H，HAr)，7.31(s，2H，HAr)，5.63(dd，1H，J＝7.2Hz，CH＝C(CH3)2)，5.09(t，1H，J＝7.5Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.65(m，14H，CHOCH 2CHC(CH3)2，4×OCOCH 3)，2.02(s，3H，COCH 3)，1.65(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.56(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))。13C NMR(75 MHz，CDCl3，δppm)：δ153.6，151.7，150.5，146.8，135.4，134.2，122.9，120.5，108.6，108.1，106.4，68.8，63.0，58.6，58.1，57.4，57.2，37.4，25.1，18.2.MS(ESI)：369(M+Na)+。
实施例13
1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-异丁酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘(III-2)的制备
如图2所示，本实施例包括以下步骤：
步骤一，同实施例2步骤一。
步骤二，同实施例2步骤二，在反应过多加入锌粉(100mg)，得1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-异丁酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘217.8mg，收率82.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.23(s，1H，HAr)，7.12(s，2H，HAr)，6.04(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.05(t，1H，J＝6.6Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.59(m，15H，CHOCH 2CHC(CH3)2，4×ArOCOCH 3，COCH(CH3)2)，1.65(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.54(s，3H，CHCH2CHC(CH 3))，1.17(m，6H，COCH(CH 3)2)。
实施例14
1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-丙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘(III-3)的制备
步骤一，同实施例3步骤一。
步骤二，同实施例3步骤二，在反应过多加入锌粉(100mg)，得1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-丙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘221.5mg，收率86.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.22(s，1H，HAr)，7.12(s，2H，HAr)，6.05(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.04(m，1H，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.62(m，14H，CHOCH 2CHC(CH3)2，4×ArOCOCH 3)，2.32(m，2H，COCH 2CH3)，1.66(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.53(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.13(m，3H，COCH2CH 3)。
实施例15
1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-异戊酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘(III-4)的制备
步骤一，同实施例4步骤一。
步骤二，同实施例4步骤二，在反应过多加入锌粉(100mg)，得1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-异戊酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘193.8mg，收率71.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.22(s，1H，HAr)，7.12(s，2H，HAr)，6.07(m，1H，CH2CH＝C(CH3)2)，5.05(t，1H，J＝6.0Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.62(m，14H，CHOCH 2CHC(CH3)2，4×ArOCOCH 3)，2.22(d，2H，J＝6.6Hz，COCH 2CH(CH3)2)，2.11(m，1H，COCH2CH(CH3)2)，1.65(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.53(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，0.92(m，6H，COCH2CH(CH 3)2)。
实施例16
1，4，5，8-四乙酰氧基-2-[1-(3，3-二甲基丙烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-萘(III-5)的制备
步骤一，同实施例5步骤一。
步骤二，同实施例5步骤二，在反应过多加入锌粉(100mg)，得1，4，5，8-四乙酰氧基-2-[1-(3，3-二甲基丙烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-萘184.8mg，收率68.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.23(s，1H，HAr)，7.12(s，2H，HAr)，6.04(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.67(s，1H，COCH＝C(CH3)2)，5.06(t，1H，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.60(m，14H，CHOCH 2CHC(CH3)2，4×ArOCOCH 3)，2.12(s，3H，COCH＝C(CH 3))，1.88(s，3H，COCH＝C(CH 3))，1.64(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.51(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))。
实施例17
1，4，5，8-四乙酰氧基-2-[1-(2-甲基-丁酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-萘(III-6)的制备
步骤一，同实施例6步骤一。
步骤二，同实施例6步骤二，在反应过多加入锌粉(100mg)，得浅黄色1，4，5，8-四乙酰氧基-2-[1-(2-甲基-丁酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-萘152.3mg，收率56.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.23(s，1H，HAr)，7.13(s，2H，HAr)，6.06(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.04(m，1H，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.56(m，14H，CHOCH 2CHC(CH3)2，4×ArOCOCH 3)，2.18(m，1H，CH(CH3)CH2CH3)，1.66(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.55(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.25(s，3H，CH(CH 3)CH2CH3)，1.07(m，3H，CH(CH3)CH2CH 3)，0.93(m，2H，CH(CH3)CH 2CH3)
实施例18
1，4，5，8-四乙酰氧基-2-[1-(3-羟基异戊酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-萘(III-7)的制备
步骤一，同实施例7步骤一。
步骤二，同实施例7步骤二，在反应过多加入锌粉(100mg)，得1，4，5，8-四乙酰氧基-2-[1-(3-羟基异戊酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-萘136.4mg，收率48.9％。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.22(s，1H，HAr)，7.13(m，2H，HAr)，6.15(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.03(m，1H，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.65(m，16H，COCH 2(CH3)2OH，CHOCH 2CHC(CH3)2，4×ArOCOCH 3)，1.66(s，3H，COCH2C(CH 3)OH)，1.55(s，3H，COCH2C(CH 3)OH)，1.24(m，6H，CHCH2CHC(CH 3)2)。
实施例19
1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-丁酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘(III-8)的制备
步骤一，同实施例8步骤一。
步骤二，同实施例8步骤二，在反应过多加入锌粉(100mg)，得1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-丁酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘162.8mg，收率61.7％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.22(s，1H，HAr)，7.12(s，2H，HAr)，6.05(m，1H，CH＝C(CH3)2)，5.04(t，1H，J＝6.6Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.62(m，2H，CHOCH 2CHC(CH3)2)，2.38(m，12H，4×ArOCOCH 3)，2.29(t，2H，J＝7.2Hz，COCH 2CH2CH3)，1.65(m，8H，COCH2CH 2CH3，CHOCH2CHC(CH 3)2)，0.93(t，3H，J＝7.5Hz，COCH2CH2CH 3)。
实施例20
1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-戊酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘(III-9)的制备
步骤一，同实施例9步骤一。
步骤二，同实施例9步骤二，在反应过程再加入锌粉(100mg)，得1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-戊酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘158.0mg，收率58.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.22(s，1H，HAr)，7.12(s，2H，HAr)，6.05(m，1H，CH2CH＝C(CH3)2)，5.04(t，1H，J＝5.4Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.62(m，14H，CHOCH 2CHC(CH3)2，4×ArOCOCH 3)，2.31(t，2H，J＝7.2Hz，COCH 2CH2CH2CH3)，1.65(m，8H，COCH2CH 2CH2CH3，CHCH2CHC(CH 3)2)，1.35(m，2H，COCH2CH2CH2CH 3)，0.91(t，3H，J＝7.5Hz，COCH2CH2CH2CH 3)。
实施例21
1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-己酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘(III-10)的制备
步骤一，同实施例10步骤一。
步骤二，同实施例10步骤二，在反应过程中多加入锌粉(100mg)，得1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-己酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘104.3mg，收率37.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.22(s，1H，HAr)，7.12(s，2H，HAr)，6.05(m，1H，CH2CH＝C(CH3)2)，5.04(t，1H，J＝6.0Hz，CHOCH2CHC(CH3)2)，2.62(m，2H，CHOCH 2CHC(CH3)2)，2.42(m，12H，4×ArOCOCH 3)，2.30(t，2H，J＝7.2Hz，COCH 2CH2CH2CH2CH3)，1.65(m，8H，COCH2CH 2CH2CH2CH3，CHCH2CHC(CH 3)2)，1.29(m，4H，COCH2CH2CH 2CH 2CH3)，0.90(t，J＝6.6Hz，3H，COCH2CH2CH2CH2CH 3)。
实施例22
1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1’-苯甲酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯基)-萘(III-11)的制备
步骤一，同实施例11步骤一。
步骤二，同实施例11步骤二，在反应过程中多加入锌粉(100mg)，得1，4，5，8-四乙酰氧基-2-(1-苯甲酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-萘217.2mg，收率77.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：8.03(d，2H，J＝6.6Hz，HAr)，7.54(m，3H，HAr)，7.32(s，1H，HAr)7.13(s，2H，J＝0.9Hz，HAr)，6.26(t，1H，J＝5.1Hz，CH＝C(CH3)2)，5.11(t，1H，J＝7.2Hz，CHOCH2CHC(CH3))，2.74(m，2H，CHOCH 2CHC(CH3))，2.45(s，3H，ArOCOCH 3)，2.36(s，3H，ArOCOCH 3)，2.35(s，3H，ArOCOCH 3)，2.34(s，3H，ArOCOCH 3)，1.64(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))，1.55(s，3H，CHOCH2CHC(CH 3))。
实施例24
1、体外肿瘤细胞抑制试验
本实验采用MTT比色法，试验肿瘤细胞株：人白血病细胞K562(大黄素对人慢性髓细胞性白血病K562细胞增殖与凋亡及c-myc基因表达的影响，中华肿瘤防治杂志，16(20)：1541，2009)。细胞以含10％的小牛血清培养，传代时贴壁细胞以0.05％的胰酶-EDTA消化液消化，使细胞处于对数生长期。试验时细胞接种于96孔培养板，每孔接种200μl，浓度为5×104cells/mL的细胞悬液。于37℃、CO2培养箱预培养过夜。预培养后，每孔加2μl药物溶液。药物作用细胞2天。药物作用结束后，MTT法测定时于96孔培养板每孔加入浓度为5mg/mL的MTT工作液20μl，37℃孵育4小时，弃上清液，加200μlDMSO，在570nm波长下用酶标仪测定OD值。
疗效评价方法：
细胞生长抑制率＝(对照组值-试验组值)/对照组值×100％
剂量设置：对细胞作用时，设4个浓度，主要在0.1～100μM/mL范围内。
生物统计：根据试验药物在不同浓度下对细胞生长的抑制率以Logit方法计算IC50值。
试验对照：阳性对照药应用5氟尿嘧啶(5-Fu)
试验结果：见表1。
表1
2、动物体内抗肿瘤实验
本实验以小鼠S180移植瘤(乙酰紫草素注射液对S180荷瘤小鼠抑瘤作用研究，中药药理与临床，24(1)：22，2008)为模型，以5-FU为阳性对照。
配制方法：样品配制时先用吐温-80研磨，再用生理盐水溶解，吐温-80含量为2％。对照品：配制时用生理盐水溶解。
动物和瘤株：昆明小鼠，雌性，体重18-20g，由斯莱克实验动物有限责任公司提供，合格证：SCXK(沪)2007-0005。瘤株：小鼠S180腹水瘤2只，由上海交通大学药学院传代维持。
试验方法：取生长旺盛期的小鼠S180腹水瘤2只，无菌条件下抽取腹水，用生理盐水稀释至2×107，按0.2mL/只给小鼠腋皮下接种。次日将小鼠随机均分组，每组8只。分别为空白对照组、阳性对照组5-FU 25mg/kg和样品组12mg/kg，腹腔注射给药。
小鼠接种次日开始按体重给药，其中样品组和阳性对照组连续给药8天，接种第9天处死，取瘤块称重，计算抑瘤率。
抑瘤率＝(对照组瘤重-给药组瘤重)/对照组瘤重×100％
结果：样品腹腔注射对小鼠S180移植瘤的抑瘤率见表2。
表2
Claims (9)
1.一种紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物，其特征在于，其结构式为：
其中：R＝1～7个碳原子的烷烃、烯烃、环烷烃、环烯烃、芳烃，或含杂原子烷烃、环烷烃、环烯烃或芳烃，基团R1＝R2＝COCH3且基团R3＝R4＝H或者基团R1＝R2＝R3＝R4＝COCH3。
2.一种根据权利要求1所述紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物的用途，其特征在于，用于制备抗肿瘤药物。
3.一种根据权利要求1或2所述紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物的制备方法，所述基团R1＝R2＝COCH3且基团R3＝R4＝H；包括如下步骤：
步骤一，在氮气保护下，将紫草素溶于无水二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N-二环己基碳二亚胺存在下，与有机酸缩合得相应的侧链氧酰基化紫草素衍生物；
步骤二，在氮气保护下，将侧链氧酰基化紫草素衍生物溶于无水二氯甲烷中，之后依次加入过量的乙酸酐、催化量的N，N二甲基吡啶或碘，充分搅拌，得紫草素萘茜母核氧二乙酰化衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述的N，N二甲基吡啶与N，N-二环已基碳二亚胺按质量比的比例为：1∶20～30。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述的有机酸与紫草素摩尔比例为：1.0～1.5∶1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述的乙酸酐的用量为侧链氧酰基化紫草素物质的量的20倍以上。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述的催化量的N，N二甲基吡啶或催化量碘的用量与紫草素质量比控制在为1∶7～15。
8.一种根据权利要求1或2所述紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物的制备方法，所述基团R1＝R2＝R3＝R4＝COCH3；包括如下步骤：
步骤一，在氮气保护下，将紫草素溶于无水二氯甲烷中，在N，N二甲基吡啶、N，N’-二环己基碳二亚胺存在下，与有机酸缩合得相应的侧链氧酰基化紫草素衍生物；
步骤二，在氮气保护下，将侧链氧酰基化紫草素衍生物溶于无水二氯甲烷中，之后依次加入过量的乙酸酐、催化量的N，N二甲基吡啶或碘，过量的盐酸活化锌粉，充分搅拌，得1，4，5，8-氧四乙酰化紫草素衍生物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是，所述的盐酸活化锌粉的用量为侧链氧酰基化紫草素物质的量3以上。
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