CN102491897A - 紫草宁含氟羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
紫草宁含氟羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102491897A CN102491897A CN2011104124974A CN201110412497A CN102491897A CN 102491897 A CN102491897 A CN 102491897A CN 2011104124974 A CN2011104124974 A CN 2011104124974A CN 201110412497 A CN201110412497 A CN 201110412497A CN 102491897 A CN102491897 A CN 102491897A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- shikonin
- ramification
- fluorine
- carboxylic esters
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- NEZONWMXZKDMKF-JTQLQIEISA-N Alkannin Chemical class C1=CC(O)=C2C(=O)C([C@@H](O)CC=C(C)C)=CC(=O)C2=C1O NEZONWMXZKDMKF-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 21
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title claims abstract description 19
- -1 fluorine carboxylic acid ester Chemical class 0.000 title abstract description 10
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title abstract 2
- 241001071917 Lithospermum Species 0.000 claims abstract description 41
- UNNKKUDWEASWDN-UHFFFAOYSA-N alkannin Natural products CC(=CCC(O)c1cc(O)c2C(=O)C=CC(=O)c2c1O)C UNNKKUDWEASWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 16
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 2
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- WNFXUXZJJKTDOZ-HNNXBMFYSA-N [(1s)-1-(5,8-dihydroxy-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)-4-methylpent-3-enyl] acetate Chemical class C1=CC(O)=C2C(=O)C([C@@H](OC(C)=O)CC=C(C)C)=CC(=O)C2=C1O WNFXUXZJJKTDOZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutyric acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一类含氟羧酸酯类衍生物的制备及其在肿瘤抑制方面的应用。通过合成手段将含氟羧酸引入到紫草宁骨架分子中获得相应酯类衍生物，体外抗肿瘤活性研究表明，含氟羧酸衍生物对肿瘤细胞株有很强的抑制活性。
Description
一：技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一类含氟羧酸酯类衍生物的制备及其在肿瘤抑制方面的应用。
二：背景技术
紫草宁具有广谱活性，由于其杀菌活性明显，早期也应用于日用品中。而近年来的众多的研究表明，它是一种具有很大潜力的抗肿瘤功能分子。但是由于其是完全脂溶性的天然产物，在应用过程中会遇到诸如，水溶性，毒副作用等问题，这些弊端都制约着紫草宁成为药物的可能性，如何解决这些问题是作为药物的首要任务。
为了获得高效紫草宁衍生物，许多课题组进行了相应衍生物制备和活性研究。AhnByung-Zun等于1995年在《Journal of Medicinal Chemistry》第38期p1044-1047页发表了Acylshikonin Analogues：Synthesis and Inhibition of DNA Topoisomerase-I(乙酰紫草宁类似物：合成及抑制DNA拓扑异构酶I活性)的文章，他们在获得了32个烷基羧酸紫草宁酯类衍生物后进行了体外活性研究，结果发现乙酰基和丙酰基紫草宁活性明显高于其他同系列衍生物。
Yang Fan等于2006年在《International Journal of Cancer》第119期p1184-1193页发表的SH-7，A New Synthesized Shikonin Derivative，Exerting Its Potent Antitumor Activities as aTopoisomerase Inhibitor(SH-7，一个新的合成得到的紫草宁衍生物，作为拓扑异构酶发挥其有效的抗癌活性)文章也表明，以紫草宁骨架进行修饰的紫草宁衍生物有着比较明显的抗癌活性。
Zhuo Wen等于2011年在《European Journal of Medicinal Chemistry》第46期p3420-3427页发表Semi-synthesis and antitumor activity of 6-isomers of 5，8-O-dimethyl acylshikoninderivatives(5，8-二甲基乙酰紫草宁的半合成及其抗肿瘤活性研究)的研究论文，表明5，8-二羟基保护的芳香环儿羧酸紫草宁衍生物在肿瘤细胞的抑制活性方面具有很好的活性，其中若干衍生物有很好的潜力，可进一步进行相应的研究。
以上研究都从不同的角度着手进行了相应的紫草宁衍生物的制备和活性研究，都具有一定的意义，我们希望通过包含氟原子的羧酸衍生物对紫草宁进行相应的结构修饰，借助于氟原子的亲酯亲水性来对紫草宁结构进行相应的结构修饰和优化，实验结果也预示我们实验思路正确性。
三：发明内容
本发明以紫草宁为起始原料，通过半合成开发出一类新颖的含氟羧酸紫草宁酯类抗肿瘤活性功能化合物。本发明的抗肿瘤活性表明，紫草宁含氟羧酸酯类衍生物对癌细胞株B16-F10、MG63和A549具有明显的抑制活性，其中2-甲基4，4，4-三氟丁酸衍生物活性最为明显，其IC50值分别达到了0.39，0.72和0.58μmol/mL。
本发明需要解决的问题是提供一类紫草宁含氟羧酸酯类衍生物及其制备方法和在肿瘤抑制方面的应用。
本发明的紫草宁酯类衍生物结构通式如式I所示：
式I
式I中的R1所代表的基团分别为下列各项之一：
(1)、式I中R1为2，2-二氟乙酸基；
(2)、式I中R1为2-氟丙酸基；
(3)、式I中R1为2，2-二氟丙酸基；
(4)、式I中R1为3，3，3-三氟丙酸基；
(5)、式I中R1为2，2，3，3-四氟丙酸基；
(6)、式I中R1为全氟丁酸基；
(7)、式I中R1为2-甲基-4，4，4-三氟丁酸基；
(8)、式I中R1为4，4，4-三氟丁酸基；
本发明的式I结构紫草宁含氟羧酸酯类衍生物是通过紫草宁及相应羧酸半合成得到的新颖结构功能化合物。
本发明的有益效果是：本发明通过体外肿瘤细胞抑制活性证明紫草宁含氟羧酸酯类衍生物对B16-F10、MG63和A549具有明显的抑制活性，其中2-甲基4，4，4-三氟丁酰基紫草宁衍生物活性最为明显，IC50值分别达到了0.39，0.72和0.58μmol/mL。
紫草宁具有杀菌、抗肿瘤等活性，在已有发表的文献中，紫草宁的体外肿瘤细胞抑制活性在微摩尔级，更多的研究希望能够将这一数量级降低，进而更有效地达到抑制肿瘤的目的。本发明所述紫草宁含氟羧酸酯类衍生物在与紫草宁相比较过程中优势明显，其中2-甲基4，4，4-三氟丁酰基紫草宁衍生物更是低于紫草宁一个数量级，具有可制备成抗肿瘤药物的潜力。
四：附图说明
图1表示紫草宁含氟羧酸酯类衍生物对肿瘤细胞B16-F10的体外活性。
图2表示紫草宁含氟羧酸酯类衍生物对肿瘤细胞MG63的体外活性。
图3表示紫草宁含氟羧酸酯类衍生物对肿瘤细胞A549的体外活性。
五：具体实施方式
实例一：式I类紫草宁衍生物的合成方法
取50mmol的紫草宁和50mmol的相应的羧酸溶解在20mL无水二氯甲烷中，于-10℃～0℃继续加入催化剂量的N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，TLC跟踪检测生成相应的酯类衍生物。加入适量硅胶减压浓缩溶剂，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4柱层析，得相应紫草宁羧酸酯类衍生物。
反应以2，2-二氟乙酸为例：
化合物1
同法可以得到化合物2～8。
化合物1 化合物2 化合物3 化合物4
化合物5 化合物6 化合物7 化合物8
相应化合物的理化数据如下：
化合物11H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.580(s，1H)；12.393(s，1H)；7.191(s，2H)；7.083(s，1H)；6.226(dd，J1＝4.5Hz，J2＝6.5Hz，1H)；5.986(t，J＝53.5Hz，1H)；5.125(t，J＝7.5Hz，1H)；2.749-2.696(m，1H)；2.624-2.565(m，1H)；1.715(s，3H)；1.610(s，3H).19F NMR(500MHz，CDCl3)δ：-126.4524(s，2F).HRMS(ESI)：calcd for C18H16F2O6([M+Na]+)389.31，found 388.42.化合物2，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.587(s，1H)；12.410(s，1H)；7.192(s，2H)；7.039(s，1H)；6.157(dd，J1＝4.5Hz，J2＝7.5Hz，1H)；5.159-5.007(m，2H)；2.713-2.661(m，1H)；2.579-2.506(m，1H)，1.707(s，3H)；1.605(dt，J1＝6Hz，J2＝24Hz 6H)，19F NMR(500MHz，CDCl3)δ：-184.4054(s，1F).HRMS(ESI)：calcdv for C19H19FO6([M+Na]+)385.35，found 384.42.
化合物3.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.579(s，1H)，12.401(s，1H)，7.189(s，2H)，7.073(s，1H)，6.179(dd，J1＝4.5Hz J2＝7.5Hz 1H)，5.127(t，J＝7.5Hz，1H)，2.742-2.691(m，1H)，2.608-2.548(m，1H)，1.847(t，J＝18.5Hz，3H)，1.710(s，3H)，1.612(s，3H).19F NMR(500MHz，CDCl3)δ：-98.909(s，2F).HRMS(ESI)：calcd for C19H18F2O6([M+Na]+)403.34，found 402.33.化合物4.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.579(s，1H)；12.403(s，1H)；7.188(s，2H)；7.024(s，1H)；6.160(dd，J1＝5Hz，J2＝7Hz 1H)；5.119(t，J＝7Hz，1H)；3.267(q，J＝10Hz，2H)，2.699-2.646(m，1H)；2.563-2.504(m，1H)；1.708(s，3H)；1.596(s，3H).19F NMR(500MHz，CDCl3)δ：-63.154(s，3F).HRMS(ESI)：calcd for C19H17F3O6([M+Na]+)421.33，found 420.42.
化合物5.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.592(s，1H)；12.398(s，1H)；7.202(s，2H)；7.097(s，1H)；6.291(dd，J1＝3.5Hz，J2＝5.5Hz，1H)；5.986(t，J＝53Hz，1H)；5.125(t，J＝5Hz，1H)；2.782-2.723(m，1H)；2.650-2.587(m，1H)；1.726(s，3H)；1.625(s，3H).19FNMR(500MHz，CDCl3)δ：-120.345(d，J＝-9Hz，2F)；-139.231(t，J＝-9.5Hz，2H)HRMS(ESI)：calcd for C19H16F4O6([M+Na]+)439.32，found 420.48.
化合物6.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.596(s，1H)；12.397(s，1H)；7.203(s，2H)；7.094(s，1H)；6.319(dd，J1＝4.5Hz，J2＝7.5Hz，1H)；5.118(t，J＝7Hz，1H)；2.773-2.720(m，1H)；2.662-2.600(m，1H)；1.723(s，3H)；1.620(s，3H).19F NMR(500MHz，CDCl3)δ：-63.154(s，3F).HRMS(ESI)：calcd for C20H15F7O6([M+Na]+)507.32，found506.25.
化合物7.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.584(s，1H)；12.403(s，1H)；7.184(s，2H)；6.994(s，1H)；6.086-6.052(m，1H)；5.126(t，J＝5.5Hz，1H)；2.933-2.865(m，1H)；2.739-2.614(m，2H)；2.551-2.491(m，1H)；2.254-2.148(m，1H)；1.706(s，3H)；1.608(d，J＝4Hz，3H)；1.366-1.331(m，3H).19F NMR(500MHz，CDCl3)δ：-64.824(s，3F).HRMS(ESI)：calcd for C21H21F3O6([M+Na]+)449.38，found 448.50.
化合物8.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.602(s，1H)；12.426(s，1H)；7.204(s，2H)；7.007(s，1H)；6.094(dd，J1＝5.5Hz，J2＝6.5Hz，1H)；5.126(t，J＝7Hz，1H)；2.711-2.625(m，3H)；2.553-2.469(m，3H)；1.717(s，3H).1.606(s，3H).19F NMR(500MHz，CDCl3)δ：-66.982(s，3F).HRMS(ESI)：calcd for C20H19F3O6([M+Na]+)435.36，found 434.17.
实例三.式I类紫草宁含氟羧酸衍生物应用
我们对式I类紫草宁含氟羧酸衍生物进行了抗肿瘤活性研究，选取肿瘤细胞B16-F10、MG63和A549为检测细胞，以MTT法，酶标仪于570nm条件下测定其吸光度并计算OD值。
IC50值计算方法如式所示：
细胞抑制率(％)＝(对照组OD值-实验组OD值)/对照组OD值×100％
结果表明，紫草宁酯类衍生物在抗肿瘤活性方面具有一定的潜力。相应结果见附图1-3。
三种细胞活性结果表明，化合物7的活性明显优于其它酯类衍生物，对三株细胞株的IC50值分别为0.39，0.72和0.58μmol/mL。
本发明所述紫草宁含氟羧酸酯类衍生物可制备成抗肿瘤药物。
Claims (3)
1.一种紫草宁含氟羧酸酯类衍生物其结构式如下：
2.据权利要求1所述一种制备紫草宁含氟羧酸酯类衍生物的制备方法，其特征是取50mmol的紫草宁和50mmol的相应的羧酸溶解在20mL无水二氯甲烷中，于-10℃～0℃继续加入催化剂量的N，N-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，TLC跟踪检测生成相应的酯类衍生物。加入适量硅胶减压浓缩溶剂，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8柱层析，得相应紫草宁羧酸酯类衍生物。
3.权利要求1所述紫草宁含氟羧酸酯类衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011104124974A CN102491897A (zh) | 2011-12-13 | 2011-12-13 | 紫草宁含氟羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011104124974A CN102491897A (zh) | 2011-12-13 | 2011-12-13 | 紫草宁含氟羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102491897A true CN102491897A (zh) | 2012-06-13 |
Family
ID=46183767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011104124974A Pending CN102491897A (zh) | 2011-12-13 | 2011-12-13 | 紫草宁含氟羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102491897A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105153060A (zh) * | 2015-07-10 | 2015-12-16 | 南京大学 | 紫草宁羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101033191A (zh) * | 2007-02-09 | 2007-09-12 | 上海大学 | 2－(4－三氟甲基－苯甲叉基)－丙二酸二乙酯及其合成方法 |
| US20070238782A1 (en) * | 2006-04-07 | 2007-10-11 | Sunten Phytotech Co., Ltd. | Naphthalenedione Compounds |
| CN101392010A (zh) * | 2008-11-04 | 2009-03-25 | 南京大学 | 紫草宁糖类衍生物及其合成方法和应用 |
| US20090318552A1 (en) * | 2006-12-12 | 2009-12-24 | Ji Ho Park | Pharmaceutical composition comprising shikonin derivatives from lithospermum erythrorhizo dor treating or preventing diabetes mellitus and the use thereof |
| CN102211997A (zh) * | 2011-03-28 | 2011-10-12 | 上海交通大学 | 紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物及其制备方法、用途 |
-
2011
- 2011-12-13 CN CN2011104124974A patent/CN102491897A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070238782A1 (en) * | 2006-04-07 | 2007-10-11 | Sunten Phytotech Co., Ltd. | Naphthalenedione Compounds |
| US20090318552A1 (en) * | 2006-12-12 | 2009-12-24 | Ji Ho Park | Pharmaceutical composition comprising shikonin derivatives from lithospermum erythrorhizo dor treating or preventing diabetes mellitus and the use thereof |
| CN101033191A (zh) * | 2007-02-09 | 2007-09-12 | 上海大学 | 2－(4－三氟甲基－苯甲叉基)－丙二酸二乙酯及其合成方法 |
| CN101392010A (zh) * | 2008-11-04 | 2009-03-25 | 南京大学 | 紫草宁糖类衍生物及其合成方法和应用 |
| CN102211997A (zh) * | 2011-03-28 | 2011-10-12 | 上海交通大学 | 紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物及其制备方法、用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 钟光祥: "含氟抗肿瘤药物的研究进展", 《有机氟工业》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105153060A (zh) * | 2015-07-10 | 2015-12-16 | 南京大学 | 紫草宁羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用 |
| CN105153060B (zh) * | 2015-07-10 | 2021-01-29 | 南京大学 | 紫草宁羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109311838A (zh) | 大麻素前药的生物合成 | |
| Gažák et al. | Base-catalyzed oxidation of silybin and isosilybin into 2, 3-dehydro derivatives | |
| CN109476625A (zh) | 用于制备大麻素前药的方法、药物制剂及其用途 | |
| CN103848849B (zh) | 依维莫司的制备工艺 | |
| CN113666824B (zh) | 一种大麻二酚-2-丙酸酯及其应用 | |
| CN113735709B (zh) | 一种大麻二酚-2-丁酸酯及其应用 | |
| WO2015063659A1 (en) | Process for the preparation of glycerol phenylbutyrate | |
| DE602006011052D1 (de) | HOCHREINES 17alfa-CYANOMETHYL-17beta-HYDROXYÖSTRA-4,9-DIEN-3-ON UND VERFAHREN ZU DESSEN SYNTHESE | |
| EP2840088B1 (en) | Method for preparing 5,6,4'-trihydroxyflavone-7-0-d-glucuronic acid | |
| CN104496871A (zh) | 一种他卡西醇的制备方法 | |
| CN102659661A (zh) | 一种紫草宁酯类衍生物的合成方法及应用 | |
| CN102491897A (zh) | 紫草宁含氟羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用 | |
| Michalak et al. | Antioxidant activity of novel diosgenin derivatives: Synthesis, biological evaluation, and in silico ADME prediction | |
| Tomkiel et al. | Electrochemical synthesis of glycoconjugates from activated sterol derivatives | |
| CN110407805A (zh) | 硫辛酸醛类衍生物及其制备方法、应用 | |
| CN102659593B (zh) | 紫草宁苯氧羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN103374049B (zh) | 一种制备5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-d-葡萄糖醛酸的方法 | |
| CN103130753B (zh) | 抗肿瘤药物紫杉醇的半合成方法 | |
| CN103254187B (zh) | 一种紫杉烷衍生物的制备方法 | |
| CN104771392A (zh) | 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用 | |
| CN102010455B (zh) | 一种地西他滨的制备方法 | |
| CN105153060B (zh) | 紫草宁羧酸酯类衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN102531893A (zh) | 紫草宁肉桂酸酯类衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN109206389B (zh) | 异土木香内酯衍生物，其药物组合物及其用途 | |
| CN104292188A (zh) | 一种卡巴他赛的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120613 |