CN101392010A - 紫草宁糖类衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及中药提取物紫草宁作为先导化合物的药物设计与抗肿瘤活性相关研究。通过化学合成手段将糖类化合物引入到紫草宁骨架分子中获得结构新颖的糖类衍生物，通过体外抗肿瘤活性研究发现，糖基紫草宁对肿瘤细胞A549的抑制活性明显优于NCI－H460的抑制活性。从活性结果来看，糖基紫草宁可制备成为高效低毒的抗肿瘤药物。
Description
一：技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一类糖基紫草宁的合成及其在肿瘤抑制方面的应用。
二：背景技术
紫草宁具有广谱活性，由于其杀菌活性明显，早期也应用于日用品中。而近年来的研究表明，它作为拓扑异构酶抑制剂在抗肿瘤方面发挥重要作用，其应用前景和经济价值是无法估量的。但是其潜在的毒副作用使得它很难成为临床候选药物，怎样获得相应高效低毒衍生物成为重要的研究课题。
为了获得低毒性的紫草宁衍生物，许多课题组进行了衍生物合成和相应活性研究。YangFan等于2006年在《International Journal of Cancer》第119期p1184-1193页发表的SH-7，A NewSynthesized Shikonin Derivative，Exerting Its Potent Antitumor Activities as a TopoisomeraseInhibitor(SH-7，一个新的合成得到的紫草宁衍生物，作为拓扑异构酶发挥其有效的抗癌活性)和Huang Zhi-Shu等于2004年在《European Journal of Medicinal Chemistry》第39期p755-764发表的Synthesis and cytotoxicity study of alkannin derivatives(阿卡宁衍生物的合成与细胞毒活性研究)的文章也表明，以紫草宁骨架进行修饰的紫草宁衍生物有着比较明显的抗癌活性。
糖类化合物具有多种功能，引入药物分子中能改善溶解性、降低毒副作用、提高活性，同时对体内复杂环境下的药物具有一定的保护作用。紫衫醇、喜树碱、吗啡等都是长期以来应用于临床的药物，但是在使用过程中副作用逐渐显现，尤其是吗啡的成瘾性明显。因此，为了获得低毒性衍生物，研究人员进行相应糖类衍生化，结果均表现出明显的效果。如：紫衫醇(Alaoui A E等于，2006发表于《Journal of Organic Chemistry》第71期9628-9636页的Protecting Groups for Glucuronic Acid：Application to the Synthesis of New Paclitaxel(Taxol)Derivatives(保护基为葡萄糖醛酸：应用与合成新型紫杉醇衍生物))、喜树碱(Lerchen H G等于2001发表于《Journal of Medicinal Chemistry》第44期4186-4195页Design and Optimization of20-O-Linked Camptothecin Glycoconjugates as Anticancer Agents(设计和优化抗肿瘤药物-喜树碱20-O-连接糖缀合物))等天然抗肿瘤化合物等引入糖类结构后，对其药理活性有明显的改善，而吗啡中引入糖类结构后(引入Rukhman I等于2000年发表于《Tetrahedron Letters》第41期6889-6892页Synthesis of morphine 6-α-D-glucuronide(合成6-α-D-吗啡葡萄糖醛酸糖苷))其镇痛活性是吗啡的50倍，这些均证明，糖类化合物引入功能分子后，对药物的诸多方面起到积极的作用。
三：发明内容
本发明以紫草细胞提取物—紫草宁为先导化合物，开发一类含有糖基结构、具有自主创新的新颖抗肿瘤活性功能化合物。本发明的抗肿瘤活性表明，糖基紫草宁衍生物对人癌细胞株A549和NCI-H460具有明显的抑制活性，其中对A549的抑制活性明显高于对NCI-H460的抑制活性。
本发明需要解决的问题是提供一类糖基紫草宁及其制备方法和在肿瘤抑制方面的应用。本发明的糖基紫草宁酶抑制剂结构通式如式I所示：
式I
式I中的R1所代表的基团分别为下列各项之一：
(1)、式I中R1为2，3，4，6-四乙酰化-β-D-巯基吡喃葡萄糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(2)、式I中R1为2，3，4-三乙酰化-β-D-巯基吡喃木糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(3)、式I中R1为2，3，4，6-四乙酰化-β-D-巯基吡喃半乳糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(4)、式I中R1为2，3，4，6-四乙酰化-β-D-巯基吡喃甘露糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(5)、式I中R1为2，3，4-三乙酰化-β-D-巯基吡喃阿拉伯糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(6)、式I中R1为2，3，6-三-O-乙酰基-4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-巯基吡喃葡萄糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(7)、式I中R1为2，3，6-三-O-乙酰基-4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-巯基吡喃葡萄糖等，R2，R3，R4，R5均为H；
(8)、式I中R1为β-D-巯基吡喃葡萄糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(9)、式I中R1为β-D-巯基吡喃木糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(10)、式I中R1为β-D-巯基吡喃半乳糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(11)、式I中R1为β-D-巯基吡喃甘露糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(12)、式I中R1为β-D-巯基吡喃阿拉伯糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(13)、式I中R1为β-D-琉基乳糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(14)、式I中R1为β-D-巯基麦芽糖，R2，R3，R4，R5均为H。
(15)、式I中R1除可为巯基糖外，还可以为氨基糖或桥连基团的糖类衍生物，R2，R3，R4，R5也可以是R1相应的糖类化合物或其它的糖类衍生物。
喜树碱、紫杉醇和吗啡的糖基修饰结果证明，糖类的引入不仅使药物毒性降低，其活性也有明显的改进。糖类化合物的引入已经被证明具有明显的辅助、保护、协同等作用，利用糖类化合物的特点，进行抗肿瘤药物的开发，正在成为高效低毒药物开发的重点课题。紫草宁具有的毒副作用使其难成为临床药物，因此我们通过合成获得了系列新颖结构的硫糖苷衍生物。通过体外肿瘤活性实验证明对A549的抑制活性非常明显，很有潜力成为一类新型的抗肿瘤药物。
本发明的式I结构衍生物是通过糖基中间体与紫草宁化学合成得到的新颖结构的功能化合物。
本发明紫草宁取自紫草细胞淤伤组织分泌物，从药物的可持续发展来说有一定的优越性，较之从中药提取有一定的资源优势，对于中药紫草资源的保护利用有积极意义。
本发明通过体外肿瘤细胞抑制活性证明糖基紫草宁类衍生物对A549的抑制活性明显优于NCI-H460细胞的抑制活性，对A549的抑制活性中半乳糖衍生物的抑制活性最为明显，IC50值为21.66μg/ml，其次是葡萄糖和木糖的紫草宁衍生物，分别为24.34μg/ml、25.31μg/ml。本发明所述紫草宁糖类衍生物可制备成抗肿瘤药物。
四：附图说明
我们采用四个浓度梯度对合成得到的化合物进行相应的体外细胞活性研究，浓度依次为100μg/ml、20μg/ml、4μg/ml、0.8μg/ml。
图1表示糖基紫草宁衍生物对肿瘤细胞A549的体外活性。
图2表示糖基紫草宁衍生物对肿瘤细胞NCI-H460的体外活性。
五：具体实施方式
实例一：紫草宁制备方法
取在黑暗培养的滇紫草淤伤组织培养液，用石油醚，沸程为60～90℃，萃取三次，至无色。合并提取液，减压浓缩溶剂得黑红色膏状物，加氯仿融解，并加入适量硅胶，挥干溶剂后柱层析。色谱柱以200～300目硅胶装柱，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶7柱层析，得到紫草宁纯品。
实例二：式I类紫草宁衍生物的合成方法
取0.5mmol的紫草宁和0.4mmol的全乙酰化巯基糖类化合物融解在20ml乙醇溶液中，于0℃～30℃室温搅拌反应至糖类化合物点消失，TLC跟踪检测。加入适量硅胶减压浓缩溶剂，以乙酸乙酯：石油醚＝1：2柱层析，得糖基紫草宁衍生物，收率在85％左右。
反应以葡萄糖为例：
化合物1
同法可以得到化合物2～7。
化合物2 化合物3 化合物4 化合物5
化合物6 化合物7
实例三：式I类脱保护糖基紫草宁衍生物的合成
将0.1mmol化合物1溶解在5ml乙腈中，在温度为-4℃～5℃范围滴加适量浓氨水，反应至原料点消失，用稀盐酸中和，产物加0.05g硅胶自然挥干，用乙醇：氯仿＝1：5柱层析，得产物，收率为90％。
反应以葡萄糖为例：
化合物8
同法可以得到化合物9～14。
化合物9 化合物10 化合物11 化合物12
化合物13 化合物14
实例四.式I类紫草宁糖类衍生物应用
我们对式I类紫草宁糖类衍生物进行了抗肿瘤活性研究，选取肿瘤细胞A549和NCI-H460为检测细胞，以MTT法，酶标仪于570nm条件下测定其吸光度并计算OD值。
IC50值计算方法如式所示：
细胞抑制率(％)＝(对照组OD值-实验组OD值)/对照组OD值×100％
结果表明，糖基紫草宁类衍生物在抗肿瘤活性方面具有一定的潜力。在A549的活性结果中，半乳糖衍生物的抑制活性最为明显，IC50值为21.66μg/ml，其次是葡萄糖和木糖的紫草宁衍生物，分别为24.34μg/ml、25.31μg/ml，见附图1。
肿瘤细胞NCI-H460的结果表明，糖基紫草宁类衍生物对NCI-H460的体外抑制活性明显差于A549的体外抑制活性。其中结果最为明显的是葡萄糖衍生物的抑制活性也只有59.07μg/ml，见附图2。
Claims (4)
1.一种紫草宁糖类衍生物，其特征是由天然紫草宁化合物与具有多种生物活性的糖类化合物经过化学合成的方法构成，其结构式为：
式I
式I中的R1，R2，R3，R4，R5所代表的基团分别为下列各项之一：
(1)、式I中R1为2，3，4，6-四乙酰化-β-D-吡喃巯基葡萄糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(2)、式I中R1为2，3，4-三乙酰化-β-D-巯基吡喃木糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(3)、式I中R1为2，3，4，6-四乙酰化-β-D-巯基吡喃半乳糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(4)、式I中R1为2，3，4，6-四乙酰化-β-D-巯基吡喃甘露糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(5)、式I中R1为2，3，4-三乙酰化-β-D-巯基吡喃阿拉伯糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(6)、式I中R1为2，3，6-三-O-乙酰基-4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-巯基吡喃葡萄糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(7)、式I中R1为2，3，6-三-O-乙酰基-4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-巯基吡喃葡萄糖等，R2，R3，R4，R5均为H；
(8)、式I中R1为β-D-巯基吡喃葡萄糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(9)、式I中R1为β-D-巯基吡喃木糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(10)、式I中R1为β-D-巯基吡喃半乳糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(11)、式I中R1为β-D-巯基吡喃甘露糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(12)、式I中R1为β-D-巯基吡喃阿拉伯糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(13)、式I中R1为β-D-巯基乳糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(14)、式I中R1为β-D-巯基麦芽糖，R2，R3，R4，R5均为H；
(15)、式I中R1除可为巯基糖外，还可以为氨基糖或桥连基团的糖类衍生物，R2，R3，R4，R5也可以是R1相应的糖类化合物或其它的糖类衍生物。
2.根据权利要求1所述紫草宁糖类衍生物的制备方法，其特征是紫草宁的制备方法以滇紫草高产紫草宁细胞系培养的母液提取紫草宁，取在黑暗培养的滇紫草淤伤组织培养液，用石油醚，沸程为60～90℃，萃取三次，至无色，合并提取液，减压浓缩溶剂得黑红色膏状物，加氯仿融解，并加入适量硅胶，挥干溶剂后柱层析，色谱柱以200～300目硅胶装柱，以乙酸乙酯：石油醚＝1：7柱层析，得到紫草宁纯品。
3.根据权利要求1所述紫草宁糖基衍生物的制备方法，其特征是全乙酰化糖基紫草宁的合成方法是取0.5mmol的紫草宁和0.4mmol的全乙酰化巯基糖类化合物融解在20ml乙醇溶液中，于0℃～30℃室温搅拌反应至糖类化合物点消失，TLC跟踪检测，加入适量硅胶减压浓缩溶剂，以乙酸乙酯：石油醚＝1：2柱层析，得全乙酰化糖基紫草宁衍生物；脱乙酰基紫草宁的合成方法是将0.1mmol化合物1溶解在5ml乙腈中，在温度为-4℃～5℃范围滴加适量浓氨水，反应至原料点消失，用稀盐酸中和，产物加0.05g硅胶自然挥干，用乙醇：氯仿＝1：5柱层析，得目标产物。
4.权利要求1所述紫草宁糖类衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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