CN109476625A - 用于制备大麻素前药的方法、药物制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

描述了用于使用酶催化合成/化学修饰来生产大麻素前药的方法，以及用于以可药用形式配制此类前药的方法及其作为用于治疗疾病之治疗剂的用途。

Description

用于制备大麻素前药的方法、药物制剂及其用途
本申请要求于2016年6月16日提交的美国临时专利申请No.62/351,103的优先权权益。
技术领域
本发明涉及用于制备大麻素前药(cannabinoid prodrug)的方法。具体地，本发明涉及大麻素前药的酶催化合成，以及用于通过对化学、生物催化或通过使用合成生物学合成的大麻素或大麻素化合物进行化学修饰来制备大麻素前药的方法。
背景技术
大麻素是在属于大麻科(Cannabaceae family)的一年生植物大麻(Cannabissativa)中存在的萜酚化合物(terpenophenolic compound)。该植物包含多于400种化学物质和约70种主要积聚在腺毛(glandular trichome)中的大麻素。主要的精神活性大麻素是四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC)或更确切地说是其主要异构体(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚((6aR，10aR)-Δ9-四氢大麻酚)，其用于治疗很多种医学病症，包括青光眼、AIDS消瘦(AIDS wasting)、神经性疼痛、与多发性硬化相关的痉挛状态的治疗、纤维肌痛和化疗引起的恶心。THC对于治疗变态反应、炎症、感染、癫痫、抑郁、偏头痛、双相障碍、焦虑障碍、药物依赖和停药综合征(drug withdrawal syndrome)也有效。
除了THC之外，其他生物活性大麻素也存在于大麻(C.sativa)植物中。一种这样的大麻素是大麻二酚(cannabidiol，CBD)(THC的异构体)，其是已知针对急性和慢性神经变性提供保护的强效的抗氧化和抗炎化合物。另一种生物活性大麻素是大麻萜酚(cannabigerol，CBG)。发现CBG在大麻(hemp)中以高浓度存在。它是高亲和力的α2-肾上腺素能受体激动剂，中等亲和力的5-HT1A受体拮抗剂，并且是低亲和力的CB1受体拮抗剂。已知CBG具有温和的抗抑郁活性。大麻色烯(cannabichromene，CBC)是另一种具有生物活性的大麻素，并且已知其具有抗炎、抗真菌和抗病毒特性。
本申请描述了合成生物学和生物催化剂用于制备药用级大麻素治疗剂的用途。更具体地，本申请描述了用于酶催化合成可药用前药大麻素类似物的方法。
发明概述
本发明提供了用于生产根据式Ia或式IIa的大麻素前药的方法：
根据所公开的方法，通过使根据式I或式II的化合物与活化的-Y-Z试剂接触来合成式Ia和式IIa化合物。
对于式I或式II化合物，R是-H，取代基R1是-H、-COOH或-COO(C1-C5)烷基，R2是选自以下的基团：(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基，并且取代基R3是-H或(C1-C5)烷基。
对于根据本发明方法的大麻素化合物，-Z选自-半琥珀酸根、-琥珀酸根、-草酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2、-C(O)[CH2]n-NR4R5、-C(O)O[CH2]n-NR4R5、-C(O)-NH-[CH2]n-NR4R5、-C(O)[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X-、-C(O)O[CH2]n-N+(R4)(R5)(R6)X-、-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X-或-寡糖。或者，-Y-Z是寡糖。
变量“Y”是选自以下的基团：L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-O-和-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH-，而取代基R4、R5和R6各自独立地选自-H、-OH、甲酰基、乙酰基、新戊酰基和(C1-C5)烷基。
对于本发明的大麻素化合物，下标“n”是整数，例如1、2、3、4、5或6，而“X”是来自可药用酸的反荷离子。
在一个实施方案中，式I或式II化合物通过使式III化合物与大麻素合酶接触而获得，
所述大麻素合酶选自四氢次大麻酚酸合酶(tetrahydrocannabivarin acidsynthase，THCVA合酶)、四氢大麻酚酸合酶(tetrahydrocannabinolic acid synthase，THCA合酶)、大麻二酚酸合酶(cannabidiolic acid synthase，CBDA合酶)和大麻色烯酸合酶(cannabichromene acid synthase，CBCA合酶)。
对于式III化合物，取代基R、R1、R2和R3如上限定。在一个实施方案中，在存在选自以下的溶剂的情况下，使式III化合物与大麻素合酶接触：水、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、TRIS缓冲液、HEPES缓冲液、水与(C1-C5)醇的混合物、以及缓冲液与(C1-C5)醇的混合物。
根据一个实施方案，-Z是-半琥珀酸根、-琥珀酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4或-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2。
对于某些式I和式II化合物，-Z是-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4。在一个示例性实施方案中，-Y是缬氨酸并且-Y-Z是-缬氨酸-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4。对于这样的大麻素化合物，取代基R4是-H或甲基，并且下标“n”是1、2、3或4。
在一个实施方案中，-Y-Z是-Y-寡糖。举例说明性的“Y”基团包括但不限于-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-O-、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OCH2CH2C(O)-、聚乙二醇部分以及L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基或γ-氨基酸残基。
在一个实施方案中，对于根据要求保护的方法的化合物，R1是-COOH，并且R2是(C1-C10)烷基，例如，R2是丙基或戊基。
根据本发明的一个实施方案，当R1是-COOH时，任选地可通过加热式I、Ia、II或IIa大麻素化合物的溶液或使式I、Ia、II或IIa大麻素化合物的溶液暴露于UV光来使大麻素化合物脱羧。
另一个实施方案涵盖的是用于生产式IVa或式Va的大麻素前药的方法：
通过(a)使式VI化合物：
与大麻素合酶接触以获得根据式IV或式V的化合物：
来生产这样的大麻素前药。
根据本发明的方法，使式IV或式V化合物与活化的-Z试剂接触以获得式IVa和式Va化合物。对于式IVa或式Va化合物，取代基R7是-H、COOH或-COO(C1-C5)烷基，R8是选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基的基团，并且取代基R9是-H或(C1-C5)烷基。
式IV、V、VI、IVa和式Va中的变量“Y”是选自以下的基团：L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OCH2CH2C(O)-和-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH-，而变量Z选自半琥珀酸根、琥珀酸根、草酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR10、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2、-C(O)[CH2]n-NR10R11、-C(O)O[CH2]n-NR10R11、-C(O)-NH-[CH2]n-NR10R11、-C(O)[CH2]n-N+(R10)(R11)(R12)X-、-C(O)O[CH2]n-N+(R10)(R11)(R12)X-和-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R10)(R11))(R12)X-。
对于式IVa和式Va化合物，取代基R10、R11和R12各自独立地选自-H、-OH、甲酰基、乙酰基、新戊酰基和(C1-C5)烷基，下标“n”是1、2、3、4、5或6；且“X”是来自可药用酸的反荷离子。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于生产式VIIa或式VIIIa的大麻素前药的方法：
根据本发明的方法，通过(a)使式IX化合物与大麻素合酶接触来获得式VIIa和VIIIa化合物。
对于式VIIa和VIIIa化合物，R13是-H、-COOH或-COO(C1-C5)烷基，R14选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基，并且取代基R15是-H或(C1-C5)烷基。
-Y-Z中的变量“Y”选自L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-O-和-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH-，而变量“Z”是选自以下的基团：琥珀酸酐、半琥珀酸根、琥珀酸根、草酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2、-C(O)[CH2]n-NR16R17、-C(O)O[CH2]n-NR16R17、-C(O)-NH-[CH2]n-NR16R17、-C(O)[CH2]n-N+(R16)(R17))(R18)X-、-C(O)O[CH2]n-N+(R16)(R17)(R18)X-和-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R16)(R17))(R18)X-。
对于式VIIa和VIIIa化合物，取代基R16、R17和R18各自独立地选自-H、-OH、甲酰基、乙酰基、新戊酰基和(C1-C5)烷基，下标“n”是1、2、3、4、5或6；并且“X”是来自可药用酸的反荷离子。
发明详述
定义
除非另有说明，否则本文中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。因此，例如，提及“细胞”包括多个/种细胞，且提及“分子”是提及一个/种或更多个/种分子。
本文中使用的“约”将为本领域普通技术人员所理解，并且将根据其使用的上下文有某种程度的变化。如果在使用它的上下文中，该术语的使用对本领域普通技术人员来说不清楚，那么“约”将意指达到特定项的加或减10％。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链饱和烃。例如，(C1-C10)烷基意指包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基等。烷基可以是未经取代的或任选地经一个或更多个如下文中所述取代基取代的。
术语“烯基”是指具有指定碳原子数和至少一个双键的直链或支链不饱和烃。(C2-C10)烯基基团的实例包括但不限于乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯、异己烯、1-庚烯、2-庚烯、3-庚烯、异庚烯、1-辛烯、2-辛烯、3-辛烯、4-辛烯和异辛烯。烯基基团可以是未经取代的或任选地经一个或更多个如下文中所述取代基取代的。
术语“炔基”是指具有指定碳原子数和至少一个三键的直链或支链不饱和烃。(C2-C10)炔基的实例包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔和4-辛炔。炔基可以是未经取代的或任选地经一个或更多个如下文中所述取代基取代的。
术语“烷氧基”是指具有指定碳原子数的-O-烷基。例如，(C1-C6)烷氧基包括-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-O-丁基、-O-仲丁基、-O-叔丁基、-O-戊基、-O-异戊基、-O-新戊基、-O-己基、-O-异己基和-O-新己基。
术语“芳基”是指3至14元的单环、双环、三环或多环芳香烃环体系。芳基基团的实例包括萘基、芘基和蒽基。芳基可以是未经取代的或任选地经一个或更多个如下文中所述取代基取代的。
术语“亚烷基”、“亚环烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“亚芳基”和“亚杂芳基”单独或作为另一取代基的一部分，分别意指来自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-。对于亚烷基、亚烯基或芳基连接基团，没有暗示连接基团的取向。
术语“卤素”和“卤”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)和硫(S)。
“羟基(hVdroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指-OH基团。
术语“羟烷基”是指具有指定碳原子数的烷基基团，其中一个或更多个烷基基团的氢原子被-OH基团替代。羟烷基基团的实例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH、及其支链形式。
术语“环烷基”或“碳环”是指单环、双环、三环或多环的3元至14元环体系，其为饱和的、不饱和的或芳香族的。杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。环烷基包括如上定义的芳基和杂芳基。环烷基的代表性实例包括但不限于环乙基、环丙基、环异丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、苯基、萘基、蒽基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。环烷基可以是未经取代的或任选地经一个或更多个如下文中所述取代基取代的。
术语“腈或氰基”可互换使用并且是指与杂芳基环、芳基环和杂环烷基环的碳原子结合的-CN基团。
术语“胺或氨基”是指-NRcRd基团，其中Rc和Rd各自独立地是指氢、(C1-Ca)烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、(C1-Ca)卤代烷基和(C1-C6)羟烷基基团。
术语“烷基芳基”是指C1-C8烷基基团，其中C1-C8烷基链的至少一个氢原子被芳基原子替代，该芳基原子可任选地用一个或更多个如下文中所述的取代基取代。烷基芳基的实例包括但不限于甲基苯基、乙基萘基、丙基苯基和丁基苯基基团。
“芳基亚烷基”是指二价亚烷基，其中C1-C10亚烷基基团中的一个或更多个氢原子被(C3-C14)芳基替代。(C3-C14)芳基-(C1-C10)亚烷基的实例包括但不限于1-苯基亚丁基、苯基-2-亚丁基、1-苯基-2-甲基亚丙基、苯基亚甲基、苯基亚丙基和萘基亚乙基。
“芳基亚烯基”是指二价亚烯基，其中C2-C10亚烯基基团中的一个或更多个氢原子被(C3-C14)芳基基团替代。
术语“芳基亚炔基”是指二价亚炔基，其中C2-C10亚炔基基团中的一个或更多个氢原子被(C3-C14)芳基基团替代。
术语“羧基”和“羧酸酯/盐(carboxylate)”包括可如以下通式所示的这样的部分：
式中的E为键或O并且Rf单独地为H、烷基、烯基、芳基或可药用盐。当E是O，并且Rf是如上所定义时，该部分在本文中是指羧基基团，并且特别地当Rf是氢时，该式表示“羧酸”。一般而言，其中明确显示的氧被硫替代时，该式表示“硫代羰基”基团。
除非另有说明，否则“立体异构体”意指基本上不含所述化合物的其他立体异构体的化合物的一种立体异构体。因此，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的相反对映体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的其他非对映体。典型的立体异构纯化合物包含大于按重量计约80％的化合物的一种立体异构体和小于按重量计约20％的化合物的其他立体异构体，例如大于按重量计约90％的化合物的一种立体异构体和小于按重量计约10％的化合物的其他立体异构体，或大于按重量计约95％的化合物的一种立体异构体和小于按重量计约5％的化合物的其他立体异构体，或大于按重量计约97％的化合物的一种立体异构体和小于按重量计约3％的化合物的其他立体异构体。
如果所示结构与对该结构给定的名称之间存在差异，则以所示结构为准。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗体或虚线表示，则结构或结构的一部分应解释为涵盖其所有立体异构体。
本发明集中于用于制备大麻素前药的生物合成方法。更具体地，本发明涉及大麻素前药的酶催化合成。
术语“活化试剂”和“活性试剂”可互换使用，并且表示具有一个或更多个官能团的第一化合物或化学部分，所述官能团在这样的第一化合物或化学部分与第二化合物或化学部分接触之前一起或独立地活化，以形成共价键。示例性的羧酸的活化形式包括酰卤(acidhalide)、酸酐、烷基酯和芳基酯。羧酸的活化及其相关的偶联化学反应在化学和肽领域中是公知的。在一些情况下，使用一种或更多种偶联试剂，使具有羧酸或羧酸的活化形式的第一化合物与具有胺或羟基的第二化合物偶联。举例说明性的偶联试剂包括碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺(DCC)，乙基-(N1，N′-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和二异丙基碳二亚胺(DIC)。另外的实例包括苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸盐、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyAOP)、溴代三吡咯烷基六氟磷酸盐、O-(苯并三唑)-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)和O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HCTU)，或者化学和肽领域中已知的任何其他偶联试剂。
术语“前药”是指生物活性药剂(药物)的前体。前药必须经历化学或代谢转换变成生物活性药剂。可通过化学转化方法将前药离体转换为生物活性药剂。在体内，通过去除前药部分以形成生物活性药剂的代谢过程、酶促过程或降解过程的作用将前药转化为生物活性药剂。
在一个实施方案中，本发明的公开内容提供了通过使用用于这样的前药的合成子(synthon)将大麻素化合物化学修饰成其前药来生产大麻素化合物的前药或大麻化合物(cannabis compound)的前药的方法。在本公开内容的情况下，术语“大麻素化合物”和“大麻化合物”是同义词并且可互换地用于指使用合成生物学或通过化学和生物酶促过程的组合，化学、生物酶促合成的天然植物大麻素或大麻素。
在本发明的情况下，术语“类似物”是指与天然存在的大麻素结构相关的化合物，但其化学和生物学特性可与天然存在的大麻素不同。在本发明的情况下，类似物是指可不表现出天然存在的大麻素的一种或更多种不需要的副作用的化合物。类似物还指通过天然存在的大麻素的化学、生物或半合成转化从天然存在的大麻素来源的化合物。
因此，本发明提供了用于制备式Ia或式IIa前药的方法。
通过使根据式I或式II的化合物：
与活化的-Y-Z试剂接触来生产本发明的前药。对于式I和II化合物，R是-H，R1是-H、-COOH或-COO(C1-C5)烷基，R2选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基，并且R3是-H或(C1-C5)烷基。
在一个实施方案中，R1是-COOH并且R2是(C1-C10)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。
根据一个实施方案，具有羧酸(-COOH)基团作为R1取代基的本发明前药可在其用作药剂或营养剂之前经历任选的脱羧步骤。
在一个实施方案中，R1是-COOH并且R2是戊基，并且-Y-Z中的“Z”是选自以下的基团：半琥珀酸根、-琥珀酸根、-草酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2、-C(O)[CH2]n-NR4R5、-C(O)O[CH2]n-NR4R5、-C(O)-NH-[CH2]n-NR4R5、-C(O)[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X-、-C(O)O[CH2]n-N+(R4)(R5)(R6)X-和-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X-或-寡糖。或者，对于一些式Ia或式IIa化合物，-Y-Z是寡糖。
对于本发明的某些大麻素前药，“-Z”是-半琥珀酸根、-琥珀酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4或-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2。
在一个实施方案中，大麻素前药是其中R1是-COOH并且R2是戊基并且-Z是-半琥珀酸根的化合物。
在一个实施方案中，大麻素前药是其中R1是-COOH并且R2是戊基并且-Z是-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4的化合物。对于这样的前药，R4是-H。
根据另一个实施方案，大麻素前药是其中R1是-COOH并且R2是丙基并且-Z是-半琥珀酸根的化合物。
变量“Y”是选自以下的任何基团：L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-O-和-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH-。
因此，在一个实施方案中，-Y-Z是L-氨基酸-半琥珀酸根基团，或D-氨基酸-半琥珀酸根基团。对于根据该实施方案的前药，示例性的-Y-Z组合包括Gly-半琥珀酸根、Ala-半琥珀酸根、Val-半琥珀酸根、Lys-半琥珀酸根、D-Gly-半琥珀酸根、D-AIa-半琥珀酸根、D-Val-半琥珀酸根和D-Lys-半琥珀酸根。
当变量“Y”是L-氨基酸时，合适的实例包括但不限于20种天然存在的L-氨基酸。当变量“Y”是D-氨基酸时，示例性的D-氨基酸包括D-甘氨酸、D-丙氨酸、D-缬氨酸、D-异亮氨酸、D-亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-苯丙氨酸、D-酪氨酸、D-色氨酸、D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-天冬酰胺、D-谷氨酰胺、D-半胱氨酸、D-精氨酸、D-组氨酸、D-赖氨酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸和D-脯氨酸。
在一个实施方案中，-Y是β-氨基酸并且-Z是-半琥珀酸根。对于这样的前药，示例性的β-氨基酸包括但不限于β-苯丙氨酸、β-丙氨酸、3-氨基丁酸、3-氨基-3(3-溴苯基)丙酸、2-氨基-3-环戊烯-1-羧酸、3-氨基异丁酸、3-氨基-2-苯基丙酸、4，4-联苯基丁酸、3-氨基环己烷羧酸、3-氨基环戊烷羧酸和2-氨基乙基苯乙酸。
对于一些前药，-Y是γ-氨基酸并且-Z是-半琥珀酸根。举例说明性的γ-氨基酸包括γ-氨基丁酸、施德丁(statine)、4-氨基-3-羟基丁酸和4-氨基-3-苯基丁酸(巴氯芬)。
在一个实施方案中，-Z是-寡糖并且举例说明性的“Y”基团包括但不限于-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-O-、聚乙二醇部分。寡糖前药的糖部分可以是5元呋喃糖、6元吡喃糖、具有一个或更多个被化学领域中已知基团保护的羟基的糖。或者，糖部分的羟基未被保护。天然存在的糖和化学官能化的非天然糖二者均用于合成大麻素前药。寡糖前药种类的举例说明是甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸。
在一个实施方案中，本发明的前药在其用作药剂或营养剂之前进行脱羧。在适合于实现-Y-Z与式I或式II化合物的偶联的条件下，在使式I或式II化合物与活化的-Y-Z试剂接触之前实现脱羧。或者，在合成前药之后，即，使用式Ia或式IIa化合物进行脱羧。
对于根据本发明的某些前药，-Z选自-C(O)[CH2]n-NR4R5、-C(O)O[CH2]n-NR4R5、-C(O)-NH-[CH2]n-NR4R5、-C(O)[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X-、-C(O)O[CH2]n-N+(R4)(R5)(R6)X-或-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X。
在一个实施方案中，-Y是氨基酸缬氨酸并且-Y-Z是Val-NH-C(O)[CH2]n-NR4R5、Val-NH-C(O)O[CH2]n-NR4R5或Val-NH-C(O)-NH-[CH2]n-NR4R5。
根据另一个实施方案，-Y是氨基酸赖氨酸并且-Y-Z是Lys-NH-C(O)[CH2]n-NR4R5、Lys-NH-C(O)O[CH2]n-NR4R5或Lys-NH-C(O)-NH-[CH2]n-NR4R5。根据另一个实施方案，-Y是谷氨酸并且-Y-Z是Glu-NH-C(O)[CH2]n-NR4R5、Glu-NH-C(O)O[CH2]n-NR4R5或Glu-NH-C(O)-NH-[CH2]n-NR4R5。
在一个实施方案中，-Z是-C(O)[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X-、-C(O)O[CH2]n-N+(R4)(R5)(R6)X-或-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X-。举例说明性的前药是这样的化合物，其中-Y-Z是-Val-NH-C(O)[CH2]n-N+(R4)(R5)(R6)X-、-Val-NH-C(O)O[CH2]n-N+(R4)(R5)(R6)X-或-Val-NH-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X-，其中R4、R5和R6独立地来自-H、-OH、甲酰基、乙酰基、新戊酰基和(C1-C5)烷基，并且下标“n”是1至6的整数(包括这两个整数)。在一个实施方案中，“n”是1或2。根据另一个实施方案，“n”是3并且“X”是来自可药用酸的反荷离子。
根据另一个实施方案，式I或II化合物通过使式III化合物与大麻素合酶接触而获得。
在一个实施方案中，存在溶剂的情况下，当式III化合物与大麻素合酶接触时，获得式I或式II化合物。用于合成前药的溶剂包括但不限于水性缓冲液、非水性溶剂、或包含水性缓冲液与非水性溶剂的混合物。通常用于本发明方法的缓冲液是柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、HEPES、Tris缓冲液、MOPS或甘氨酸缓冲液。举例说明性的非水性溶剂包括但不限于(C1-C5)醇、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或异丙醇、β-环糊精、及其组合。
在一个实施方案中，溶剂是磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液。根据另一个实施方案，溶剂是TRIS缓冲液。
在一个实施方案中，溶剂是HEPES缓冲液、或水与(C1-C5)醇的混合物、或缓冲液与(C1-C5)醇的混合物。当溶剂是水性缓冲液与非水性溶剂的混合物时，反应混合物中非水性溶剂的浓度可在10％至50％(v/v)之间变化，优选地，反应混合物中非水性溶剂的浓度为10％、12％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一个实施方案中，反应混合物中非水性溶剂的浓度为30％。在另一个实施方案中，反应混合物中非水性溶剂的浓度为20％，或者可在10％至20％之间、10％至30％之间或10％至40％之间变化。
用于合成根据本发明方法的大麻素前药的大麻素酸合酶包括但不限于四氢大麻酚酸合酶(THCA合酶)、四氢次大麻酚酸合酶(THCVA合酶)、大麻二酚酸合酶(CBDA合酶)或大麻色烯酸合酶(CBCA合酶)。这些酶可从天然来源获得或者可通过使用任何合适的重组方法获得，包括使用PichiaPinkTM酵母表达系统，其描述于2014年8月25日提交的美国临时申请No.：62/041,521和2016年2月26日以美国公开No.2016-0053220公开的2015年8月25日提交的美国专利申请14/835,444中，这些申请的内容通过引用整体并入本文。
本公开内容还包括用于使用式VI化合物作为大麻素合酶的底物来生产大麻素前药的方法。
根据该方法，使式VI化合物与大麻素合酶接触产生式IV或式V化合物：
在适于使-Z与-Y偶联的条件下，式IV或式V化合物与活化的试剂-Z(或活化的-Z试剂)的进一步接触提供式IVa或式Va前药。
对于式IV、IVa、V、Va和VI化合物，R7是-H、-COOH或-COO(C1-C5)烷基，并且R8选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基。
式V、Va和VI中的取代基R9是-H或(C1-C5)烷基。式IV、V或VI中的变量-Y是选自以下的基团：L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基和-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH-，而变量-Z选自半琥珀酸根、琥珀酸根、草酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR10、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2、-C(O)[CH2]n-NR10R11、-C(O)O[CH2]n-NR10R11、-C(O)-NH-[CH2]n-NR10R11、-C(O)[CH2]n-N+(R10)(R11))(R12)X-、-C(O)O[CH2]n-N+(R10)(R11)(R12)X-和-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R10)(R11))(R12)X-。
对于式IVa和Va化合物，-Y-Z包括但不限于-Y-半琥珀酸根、-Y-琥珀酸根、-Y-草酸根、-Y-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR10、-Y-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2、-Y-C(O)[CH2]n-NR10R11、-Y-C(O)O[CH2]n-NR10R11、-Y-C(O)-NH-[CH2]n-NR10R11、-Y-C(O)[CH2]n-N+(R10)(R11))(R12)X-、-Y-C(O)O[CH2]n-N+(R10)(R11)(R12)X-和-Y-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R10)(R11)(R12)X-。
在一个实施方案中，R7是-COOH并且R8是(C1-C5)烷基，例如丙基或戊基，-Y是氨基酸并且-Z是-半琥珀酸根。示例性的化合物是其中-Y-Z选自Val-半琥珀酸根、Lys-半琥珀酸根、Ala-半琥珀酸根、Glu-半琥珀酸根、Pro-半琥珀酸根和Asp-半琥珀酸根的那些。
对于本发明的一些大麻素前药，-Z是-琥珀酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR10或-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2。
在一个实施方案中，R7是-COOH并且R8是丙基或戊基并且-Z是-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR10。对于这样的前药，R10是-H、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
对于某些其他前药，-Y是缬氨酸并且-Z是-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2或-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R10)(R11))(R12)X-基团。举例说明性的基团包括Val-NH-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2和-Val-NH-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R10)(R11)(R12)X-基团。
在一个实施方案中，-Z是-C(O)[CH2]n-NR10R11、-C(O)O[CH2]n-NR10R11、-C(O)-NH-[CH2]n-NR10R11、-C(O)[CH2]n-N+(R10)(R11))(R12)X-、-C(O)O[CH2]n-N+(R10)(R11)(R12)X-，“X”是来自可药用酸的反荷离子，并且取代基R10、R11和R12各自独立地选自-H、-OH、甲酰基、乙酰基、新戊酰基和(C1-C5)烷基。
在一个实施方案中，根据式IV或式V的化合物直接用作大麻素前药，并且可配制成合适的可药用制剂。
在根据该方法制备前药期间，使式VI化合物与大麻素合酶接触的步骤可在存在溶剂的情况下进行。举例说明性的溶剂包括但不限于水性溶剂和有机溶剂及其混合物。在一个实施方案中，溶剂是水、环糊精、磷酸盐缓冲液、二甲基亚砜(DMSO)、柠檬酸盐缓冲液、TRIS缓冲液、HEPES缓冲液、水与(C1-C5)醇的混合物、以及缓冲液与(C1-C5)醇的混合物。
本申请的发明人已经出乎意料地发现，反应混合物中非水性溶剂的浓度影响酶催化反应的速率以及作为产物获得的大麻素前药的比例。例如，观察到两亲性的环糊精、环状寡糖的存在并且用作表面活性剂，加速了由式III、VI或IX化合物(底物)向相应的大麻素化合物或大麻素前药(产物)的酶催化环化反应的速率。出乎意料地注意到反应混合物中环糊精的浓度还影响产物比例，即，使用本发明方法生产的式II化合物的量与式III化合物的量的比例。
另一个出乎意料且意想不到的观察是反应混合物的pH影响使用本发明方法生产的大麻素前药的比例。在一个优选实施方案中，根据本发明的式VI和式IX化合物与THCA合酶接触，根据反应混合物的pH，产生不同比例的四氢大麻酚酸(THCA)的前药或大麻色烯酸(CBCA)的前药。
因此，在其一个实施方案中，本发明提供了用于在反应混合物的不同pH值下生产大麻素前药的方法。在一个实例中，前药的生物酶促合成在3.0至8.0的pH下，例如在3.0至7.0、3.0至6.0、3.0至5.0或3.0至4.0的pH下进行。
在一个实施方案中，反应是在3.8至7.2的pH下进行。根据另一个实施方案，反应是在3.5至8.0、3.5至7.5、3.5至7.0、3.5至6.5、3.5至6.0、3.5至5.5、3.5至5.0或3.5至4.5的pH下进行。
示例性的可药用酸(X-)包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。上述可药用盐列表并不意在是穷举性的而仅是举例说明性的，因为本领域普通技术人员将理解大麻素前药的其他可药用盐并且可使用处方领域中已知的方法来制备。
例如，通过使游离碱与合适的酸反应可容易地从游离碱制备酸加成盐。用于制备酸加成盐的合适的酸包括(i)有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等，以及(ii)无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
本发明还提供了用于通过酶催化转化底物来生产大麻素前药的方法，所述底物被修饰以包含前药部分。因此，在一个实施方案中，本发明的方法提供了根据式VIIa或式VIIIa的前药。
根据本发明方法的该实施方案，式VIIa和VIIIa前药通过使式IX化合物与大麻素合酶接触而获得。
对于式VIIa、VIIIa和IX化合物，取代基R13是-H、-COOH或-COO(C1-C5)烷基，取代基R14选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基，并且R15是-H或(C1-C5)烷基。
对于式VIIa、VIIIa和IX化合物，变量-Y选自L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-O-和-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH-。
式VIIa、VIIIa和IX中的变量-Z是选自以下的基团：半琥珀酸根、琥珀酸根、草酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2、-C(O)[CH2]n-NR16R17、-C(O)O[CH2]n-NR16R17、-C(O)-NH-[CH2]n-NR16R17、-C(O)[CH2]n-N+(R16)(R11))(R18)X-、-C(O)O[CH2]n-N+(R16)(R17)(R18)X-和-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R16)(R17)(R18)X-，并且下标“n”是整数，例如1、2、3、4、5或6。
“X”是来自可药用酸的反荷离子，而取代基R16、R17和R18各自独立地选自-H、-OH、甲酰基、乙酰基、新戊酰基和(C1-C5)烷基。
在一个实施方案中，用于生产根据式VIIa或式VIIIa的前药的大麻素合酶是四氢次大麻酚酸合酶(THCVA合酶)、四氢大麻酚酸合酶(THCA合酶)、大麻二酚酸合酶(CBDA合酶)和大麻色烯酸合酶(CBCA合酶)。
在一个实施方案中，酶是THCA合酶，并且酶催化生产式VIIa或式VIIIa化合物在约4.0至约8.0的pH下进行。
在一个实施方案中，用于酶催化生产式VIIa或式VIIIa化合物的pH为约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5或约7.0。
根据一个实施方案，用于酶催化生产式VIIa或式VIIIa化合物的pH为约5.0。
根据另一个实施方案，用于酶催化生产式VIIa或式VIIIa化合物的pH为约7.0。
对于某些式VIIa和式VIIIa前药，-Y-Z是L-氨基酸-半琥珀酸根。例如，-Y-Z是Ala-半琥珀酸根、Lys-半琥珀酸根、Glu-半琥珀酸根、Phe-半琥珀酸根、Asp-半琥珀酸根或Gly-半琥珀酸根。对于某些其他式VIIa和式VIIIa前药，-Z是D-氨基酸-半琥珀酸根。
可将根据本发明方法合成的大麻素或大麻素类似物的前药在使用之前进行纯化。纯化通过在化学和生物化学领域中常规使用的操作(包括溶剂萃取或色谱纯化方法)来实现。经纯化前药产物的纯度可通过薄层色谱(TLC)、与质谱仪联用的高效液相色谱法(HPLC-MS)或通过任何合适的分析技术来确定。核磁共振波谱，质谱分析或UV、可见光谱是可用于确认本发明前药身份(identity)的分析方法的实例。
通常来说，本发明前药的对映体纯度为约90％ee至约100％ee，例如，根据本发明的大麻素或大麻素类似物的前药可具有约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee和约99％ee的对映体纯度。大麻素具有不同的生理特性并且已知可减轻疼痛、刺激食欲并且已被测试作为用于治疗多种疾病状况(例如变态反应、炎症、感染、癫痫、抑郁、偏头痛、双相障碍、焦虑障碍和青光眼)的候选治疗剂。大麻素所发挥的生理作用受其刺激大麻素受体(例如CBl、CB2和CB3受体)或使其失活的能力影响。
药物组合物
将使用本发明方法合成的前药施用于需要单独治疗或与具有相似或不同生物活性的其他化合物组合治疗的患者或对象。例如，可将前药和包含本发明前药的组合物以组合治疗施用，即以单个或分开的剂型同时施用，或在彼此在数小时或数天内以分开的剂型施用。这样的组合治疗的实例包括将包含根据式Ia、IIa、IV、V、Iva、Va、VIIa或VIIIa的前药的组合物与用于治疗以下的其他药剂一起施用：青光眼、AIDS消瘦、神经性疼痛、与多发性硬化相关的痉挛状态的治疗、纤维肌痛和化疗引起的恶心、呕吐、消廋综合征(wastingsyndrome)、HIV-消瘦、酒精使用障碍(alcohol use disorder)、张力失常、多发性硬化、炎性肠病、关节炎、皮炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、抗炎、抗惊厥、抗精神病、抗氧化、神经保护、抗癌、免疫调节作用、周围神经性疼痛、与带状疱疹后神经痛相关的神经性疼痛、糖尿病神经病变、带状疱疹、烧伤、光线性角化病、口腔疮和溃疡、会阴切开术后疼痛、银屑癣、瘙痒症、接触性皮炎、湿疹、大疱性疱疹样皮炎(bullous dennatitis herpetiformis)、剥脱性皮炎、蕈样肉芽肿病、天疱疮、重度多形红斑(例如，史-约综合征(Stevens-Johnsonsyndrom))、脂溢性皮炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、莱特尔综合征(Reiter’ssyndrome)、痛风、软骨钙质沉着症、痛经继发性关节疼痛、纤维肌痛、肌肉骨骼疼痛、神经病性术后并发症、多发性肌炎、急性非特异性腱鞘炎、滑囊炎、上髁炎、创伤后骨关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、滑膜炎、幼年型类风湿性关节炎和毛发生长抑制。
本发明还提供了药物组合物，其包含与可药用载体混合的根据本发明的前药的可药用盐、溶剂合物或立体异构体。在一些实施方案中，按照药物调剂(pharmaceuticalcompounding)的习惯做法(accepted practice)，组合物还包含一种或更多种另外的治疗剂、可药用赋形剂、稀释剂、辅料、稳定剂、乳化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂、风味赋予剂。
本发明的组合物可以以剂量单位制剂经口、表面、肠胃外、通过吸入或喷雾或经直肠施用。本文中使用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输液技术。
根据本发明的合适的经口组合物包括但不限于片剂、含片(troche)、锭剂(lozenge)、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。
涵盖在本发明范围内的是适合于单一单位剂量的药物组合物，其包含本发明的前药，其可药用的立体异构体、盐、溶剂合物、水合物、或互变异构体和可药用载体。
适合于经口使用的本发明组合物可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备。例如，本发明前药的液体制剂包含选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种或更多种试剂，以提供本发明前药的药学上优雅且适口的制剂。
对于片剂组合物，与无毒可药用赋形剂混合的活性成分用于制备片剂。这样的赋形剂的实例包括但不限于惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未经包衣的或其可通过已知的包衣技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并因此在期望的时间段中提供持续的治疗作用。例如，可使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于经口使用的制剂也可作为硬明胶胶囊呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
对于水性混悬剂，将本发明前药与适于维持稳定混悬剂的赋形剂混合。这样的赋形剂的实例包括但不限于羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶。
经口混悬剂还可包含分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳乙烯氧基鲸蜡醇、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂还可含有一种或更多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或更多种着色剂、一种或更多种矫味剂，以及一种或更多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
油性混悬剂可通过将前药混悬在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来制备。油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)配制。这样的制剂还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂以及矫味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌注射剂或水性混悬剂的形式。该混悬剂可根据本领域已知使用那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬剂，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受载剂和溶剂是水、林格液(Ringer’s solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或助悬介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如油酸)可用于注射剂的制备。
用于肠胃外施用的组合物在无菌介质中施用。根据所使用的载剂和制剂中药物的浓度，肠胃外制剂可以是混悬剂或包含溶解的药物的溶液剂。还可将辅料(例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)添加至肠胃外组合物。
在药物组合物中以本发明的大麻素前药的按重量计总量为约0.1％至约95％。例如，按药物组合物的重量计大麻素前药(例如本发明的大麻二酚前药、THC前药或THC-v前药)的量可以是约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％、约3％、约3.1％、约3.2％、约3.3％、约3.4％、约3.5％、约3.6％、约3.7％、约3.8％、约3.9％、约4％、约4.1％、约4.2％、约4.3％、约4.4％、约4.5％、约4.6％、约4.7％、约4.8％、约4.9％、约5％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、约6％、约6.1％、约6.2％、约6.3％、约6.4％、约6.5％、约6.6％、约6.7％、约6.8％、约6.9％、约7％、约7.1％、约7.2％、约7.3％、约7.4％、约7.5％、约7.6％、约7.7％、约7.8％、约7.9％、约8％、约8.1％、约8.2％、约8.3％、约8.4％、约8.5％、约8.6％、约8.7％、约8.8％、约8.9％、约9％、约9.1％、约9.2％、约9.3％、约9.4％、约9.5％、约9.6％、约9.7％、约9.8％、约9.9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。
在一个实施方案中，药物组合物包含以下按重量计总量的大麻素前药：约1％至约10％；约2％至约10％；约3％至约10％；约4％至约10％；约5％至约10％；约6％至约10％；约7％至约10％；约8％至约10％；约9％至约10％；约1％至约9％；约2％至约9％；约3％至约9％；约4％至约9％；约5％至约9％；约6％至约9％；约7％至约9％；约8％至约9％；约1％至约8％；约2％至约8％；约3％至约8％；约4％至约8％；约5％至约8％；约6％至约8％；约7％至约8％；约1％至约7％；约2％至约7％；约3％至约7％；约4％至约7％；约5％至约7％；约6％至约7％；约1％至约6％；约2％至约6％；约3％至约6％；约4％至约6％；约5％至约6％；约1％至约5％；约2％至约5％；约3％至约5％；约4％至约5％；约1％至约4％；约2％至约4％；约3％至约4％；约1％至约3％；约2％至约3％；或约1％至约2％。
实施例
A.化学合成
I.橄榄酚(olivetol)的合成
使用经公开的操作(Focella，A等，J.Org.Chem.，第42卷，第21期，(1977)，第3456至3457页)合成橄榄酚。
i.6-N-戊基-2-羟基-4-氧代-环己-2-烯-l-羧酸甲酯
向在230mL无水甲醇中的甲醇钠(32.4g，0.60mol)和丙二酸二甲酯(90g，0.68mol)的搅拌溶液逐份添加75g(0.48mol)90％的3-壬烯-2-酮。然后将反应混合物在N2下回流3小时并使其冷却至室温。溶剂在减压下蒸馏，并将残余物溶解在350mL的水中。将白色晶体的浆料和几乎澄清的溶液用80mL氯仿萃取三次。将水层用浓HCl酸化至pH 4，并使得形成的白色沉淀放置过夜，然后过滤。将晶体在50℃高真空下干燥5小时以产生106.5g(0.4416mol)(92％)的6-正戊基-2-羟基-4-氧代-环己-2-烯-1-羧酸甲酯(mp 96至98℃)。产物用石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)的混合物重结晶，并产生94g纯的6-正戊基-2-羟基-4-氧代-环己-2-烯-1-羧酸甲酯(熔点为98至100℃)。
ii.1-正戊基-3，5-二羟基苯(橄榄酚)
向溶解在115mL二甲基甲酰胺中的6-正戊基-2-羟基-4-氧代-环己-2-烯-1-羧酸甲酯的搅拌的冰冷溶液滴加37.9g(0.23mol)的溶解在60mL二甲基甲酰胺中的溴。在添加结束时(约90分钟)，将反应混合物缓慢加热至80℃，在此期间二氧化碳的逸出变得非常剧烈。
将反应保持在该温度直至气体逸出停止，然后将反应再次加热至160℃并在该温度下保持约10小时。加热后，使反应冷却并在减压下去除溶剂DMF。将由此获得的残余物用水(80mL)处理，并用250mL的醚萃取两次。合并的醚层用水洗涤，然后用2×80mL的10％亚硫酸氢钠溶液、2×80mL的10％乙酸溶液洗涤，并随后再次用水洗涤。
在经无水硫酸钠干燥后，在减压下去除溶剂以产生46.8g的黏性油状物。将油状物在减压下蒸馏以产生作为产物的30.3g(0.168mol)(69.3％)的橄榄酚。HPLC分析表明纯度为97.5％。
H.CBG的合成
按照由Taura等，(1996)，The Journal of Biological Chemistry，第271卷，第21期，第17411至17416页公开的方案合成CBG。
2-[(2E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯基]-5-戊基-苯-1，3-二醇(大麻萜酚(CBG))的合成
将香叶醇(3g，0.0194mol)和橄榄酚(2g，0.0111mol)溶解在包含有80mg对甲苯磺酸作为催化剂的400mL氯仿中，并将反应混合物在室温下在黑暗中搅拌12小时。12小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠(400mL)洗涤，并随后用H2O(400mL)洗涤。将氯仿层在40℃下在减压下浓缩，并使用苯(1000mL)作为洗脱剂将获得的残余物用2.0cm×25cm硅胶柱进行色谱分离，以产生作为产物的1.4g(0.00442mol)(39.9％)CBG。
或者，对粗制CBG进行如下纯化。向250mL烧杯添加7.25g粗制CBG和50mL苯。使烧瓶涡旋以溶解CBG，并添加50g硅胶以及搅拌棒。将溶液搅拌过夜，并随后倒入到44cm×2.75cm柱中。将柱用300mL苯洗脱。测定洗脱液中约70mL级分的CBG。合并包含CBG的级分1、2和3(～230mL)，并在压力下去除溶剂以产生包含＞80％CBG的6.464g残余物，其具有适合用于下一合成步骤的纯度。
在一个实施方案中，通过在250ml烧杯中将7.25g粗制CBG残余物与硅胶的浆料(50mL)混合来对粗制CBG进行纯化。将该混合物缓慢搅拌1小时，并随后使用细网滤纸真空过滤。将滤饼用250ml苯洗涤直至获得澄清的滤液。在减压下去除滤液中的溶剂以产生具有＞80％CBG的6.567g残余物。
III.甲基碳酸镁(Methylmagnesium Carbonate，MMC)的合成
按照由Balasubrahmanyam等，(1973)，Organic Synthesis，Collective VolumeV，John Wiley&Sons，Inc.，第439至444页公开的方案合成甲基碳酸镁(MMC)。
在干燥的2L三颈烧瓶上安装机械搅拌器、冷凝器和1L压力平衡加料漏斗，烧瓶的顶部装有进气管。将干净的干燥镁带(40.0g，1.65mol)置于烧瓶中，并用氮气冲洗系统，然后在添加无水甲醇(600mL)。通过冷却反应混合物控制氢气逸出。当氢气的逸出停止时，缓慢的氮气流通过系统，并且冷凝器由总的冷凝-部分取出蒸馏头代替。停止氮气流动并在减压下从溶液中蒸馏出大部分甲醇。当搅拌糊状的甲醇镁混悬液无法进行时停止蒸馏。使用氮气再次冲洗该系统，并将来自蒸馏头的出口连接至含有矿物油的小捕集器上，以便可估算从反应体系中逸出的气体体积。
向反应烧瓶添加无水二甲基甲酰胺(DMF)(700mL)，并在当无水二氧化碳流(stream)通过连接至加料漏斗的进气管进入反应容器中时剧烈搅拌所得混悬液。二氧化碳的溶解伴随着与混悬的甲醇镁的放热反应。当不再吸收CO2时，将无色溶液在缓慢的CO2气流下加热，直至液体蒸馏的温度达到140℃，表明已从反应混合物中去除残留的甲醇。使用缓慢的氮气流冲洗反应混合物以有助于在惰性气氛下将混合物冷却至室温。这样产生具有536mg MMC/mL DMF的溶液。
IV.CBGA(3-[3，7-二甲基-2，6-辛二烯]-2，4-二羟基-6-戊基苯-1-羧酸)的合成
如下制备6-羧酸-2-[(2E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯基]-5-戊基-苯-1，3-二醇，大麻萜酚酸(CBGA)。向10mL锥形瓶添加1mL的MMC的DMF溶液。向该溶液添加2-[(2E)-3，7-二甲基辛-2，6-二烯基]-5-戊基-苯-1，3-二醇(120mg，0.379mmol)。将烧瓶在120℃下加热1小时，其后将反应混合物溶解在100mL的氯仿∶甲醇(2∶1)溶液中。用稀HCl将该溶液的pH调节至pH 2.0，并随后使用50mL的H2O进行分配。
有机层经硫酸钠干燥并且通过蒸发去除溶剂。粗制反应物的HPLC分析显示CBG至CBGA的转化率为约40％。
或者，将3.16g(10mmol)的CBG(或任何其他中性大麻素)、8.63g(100mmol)的甲醇镁和44g(1mol)的干冰密封在压力兼容容器中。将容器加热至50℃，并将温度保持在该值持续3小时。加热后，将容器冷却至室温并缓慢排气。将反应混合物溶解于100mL氯仿∶甲醇(2∶1)溶剂中。用稀HCl将该溶液的pH调节至pH 2.0，并随后使用50mL的H2O对该溶液进行分配。有机层经硫酸钠干燥并且通过蒸发去除溶剂。粗制反应混合物的HPLC分析显示使用该方案的CBG至CBGA的转化率为约85％。
使用2.0cm×25cm的硅胶柱通过色谱法纯化粗制CBGA。用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)的混合物(1000mL)洗脱产物，以获得45mg(0.125mmol)(37.5％)的期望产物。
或者，通过使用LH-20亲脂性树脂作为介质对粗制品进行色谱分离获得超高纯度CBGA。首先使用2L的DCM∶氯仿(4∶1)溶剂使400g的LH-20 Sephadex树脂溶胀。将溶胀的树脂借助重力填充在44×2.75cm的柱中。向柱装载溶解在最少量DCM∶氯仿(4∶1)溶剂中的2.1g粗制CBGA，并用1.7L相同溶剂洗脱。收集100mL级分。使用该溶剂系统将未反应的CBG洗脱为黄色/橙色溶液。在约1.7L该溶剂通过后，不再观察到黄色/橙色级分，并且将洗脱溶剂改为100％丙酮以洗脱结合的CBGA。
将含有CBGA的级分合并并除去溶剂以获得0.52g CBGA(～90％回收率)。在用丙酮洗脱之前，提高DCM∶氯仿(4∶1)溶剂通过柱的体积，产生纯度大于99.5％的CBGA。
E.TBDMS-CBGA(3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-2-羟基-6-戊基-4-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]苯甲酸)或TBDMS-CBGA-甲酯/乙酯(3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-2-羟基-6-戊基-4-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]苯甲酸甲酯/乙酯)的合成
R”是-H、Me或Et
在氩气气氛下，向CBGA或CBGA-乙酯在DCM中的冷搅拌溶液添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.0当量)和咪唑。使用TLC来监测反应进程。反应完成后通过添加盐水(brine)淬灭反应。在纯化和使用之前，分离有机层并使用无水硫酸镁干燥。如果使用CBGA-乙酯作为原料，如果必要的话，在酶催化合成大麻素前药之前，可将产物水解成相应的酸。
使用类似的方案，在存在碱(例如咪唑)的情况下，通过CBGA或CBGA-酯与三甲基甲硅烷基氯的反应合成3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-2-羟基-6-戊基-4-[三甲基甲硅烷氧基]苯甲酸。
B.活化的-Y-Z试剂的合成
THCA-Val-半琥珀酸甲酯/烯丙酯的合成。
i.树脂-Val-NH(Fmoc)的合成
将Rink酸树脂(0.3至1.5umol/g树脂)或2-氯三苯甲基树脂(2-Trt)树脂(AdvanceChemTech)在DCM/DMF的溶剂混合物中溶胀30分钟。溶胀后，用DMF(2×)洗涤树脂，随后向树脂添加(Fmoc)Val-OH(5×w.r.t树脂负载容量)的DMF溶液。搅拌约5分钟后，添加DIEA或2，4，6-可力丁(～5倍w.r.t.Fmoc-Val-OH)。根据需要添加少量DCM或甲醇以溶解反应物。通过鼓泡氮气搅拌或搅动树脂-氨基酸溶液约3小时。搅拌约3小时后，取出已知量的树脂并置于小试管中。将树脂用DMF(3×)、然后用DCM(3×)、并最后用甲醇(2×)洗涤。使用温和的氮气流使树脂干燥，并随后使用TFA在DCM中的1％溶液切割。通过对用于切割已知量树脂的TFA-DCM溶液中的Fmoc-Val的量进行量化，通过HPLC来确定氨基酸载量。如果氨基酸的负载不完全，则必须重复上述方案。
ii.Fmoc的脱保护
在去除Fmoc基团之前，将(Fmoc)Val-树脂在DMF或NMP中溶胀约30至45分钟。排出DMF溶液后，使(Fmoc)Val-树脂与哌啶在NMP(或DMF)中的20％溶液接触。搅拌约30分钟后，将少量树脂移出到试管中。用DMF(2×)洗涤树脂，并使用茚三酮试验检查Fmoc基团的去除以检测游离胺。
iii.琥珀酸的偶联
用DMF(×3)、DCM(×2)洗涤脱保护的NH2-Val-树脂，并随后将树脂重悬于DMF(或NMP)中。向DMF-树脂浆液添加琥珀酸酐的DMF溶液(5当量w.r.t.树脂负载容量)，随后添加DIEA(5当量)。将混合物搅拌约60至90分钟，并随后将少量树脂取出到干净的试管中。将取出的树脂用DMF(2×)、DCM(2×)、并最后用甲醇洗涤。用茚三酮试验进行检查琥珀酸与NH2-Val-树脂的偶联。阴性测试指示完全偶联。但是，如果琥珀酸与NH2-Val-树脂的偶联不完全，则可需要重复偶联。
iv(a).树脂-Val-琥珀酸甲酯的合成
向树脂-Val-琥珀酸的DMF溶液添加K2CO3(1.0当量)，随后添加20.0当量的碳酸二甲酯。在室温下搅拌1小时后，加热反应混合物。通过HPLC监测酯化反应的进展，随后使用1％TFA/DCM切割树脂结合的Val-琥珀酸二聚体。或者，合成Val-琥珀酸的烯丙酯。
iv(b).树脂-Val-琥珀酸烯丙酯的合成
向树脂-Val-琥珀酸的DCM溶液添加1.1当量的三乙胺，随后添加烯丙基溴。酯化完成后，用DMF(3×)、随后用DCM(2×)、然后用甲醇(2×)洗涤树脂。将树脂在真空下干燥，然后在低温储存。
iv(c)从树脂切割Val-琥珀酸甲酯/烯丙酯
使冷干树脂达到室温。将称重的等分试样的树脂置于小瓶中。向树脂添加DCM并将所得浆液搅拌约45分钟以使树脂溶胀。溶胀后，取出DCM溶液。使用1％TFA/DCM将酯化产物HO(O)C-Val-琥珀酸甲酯/烯丙酯从树脂切割，(30分钟)。
式Ia或式IIa前药的合成
方案1举例说明了用于制备式Ia和式IIa前药的合成方案。
方案1
i(a).将THCA与OH-Val-琥珀酸甲酯偶联
将二环己基碳二亚胺(DCC，1.5当量)和DMAP添加至OH-Val-琥珀酸-甲酯的二氯甲烷溶液。搅拌约30分钟后，过滤掉作为副产物形成的二环己脲。向活化的OH-Val-琥珀酸-甲酯的DCM溶液逐滴添加THCA的DCM(或THF)溶液。将催化量的DMAP添加至反应混合物，并通过TLC或HPLC监测反应进展。一旦偶联完成，通过添加柠檬酸(5％水溶液)淬灭反应，并使用DCM(3×)将粗制产物萃取到有机层中。将合并的DCM层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，然后通过硅胶色谱对粗制产物进行纯化。
v(b)甲酯的水解
通过将THCA-Val-琥珀酸甲酯溶解在pH为约8.0至8.5的缓冲液中来完成脱酯。
v(c)将THCA与OH-Val-琥珀酸烯丙酯偶联
用于将OH-Val-琥珀酸-烯丙酯与THCA偶联的合成方案类似于上述用于将OH-Val-琥珀酸-甲酯与THCA偶联的方案。
脱酯
偶联后，使用四(三苯基膦)Pd和苯基硅烷使用肽合成领域中公知的方案对烯丙酯进行脱保护。向烯丙酯的DCM/甲醇溶液添加四(三苯基膦)Pd和苯基硅烷。在惰性气氛下搅拌反应混合物，并通过HPLC或TLC定期监测脱酯的进展。脱酯后，过滤掉催化剂。向反应混合物添加氯化铵，并用乙酸乙酯萃取主要是水性的溶液。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并在真空下去除溶剂以提供THCA-Val-琥珀酸作为本发明的式Ia前药。
式IVa或式Va前药的合成
方案2举例说明了用于制备本发明的大麻素前药的替代策略。
方案2
根据一个实施方案，由式V化合物形成式Va化合物需要使用化学合成领域中公知的羟基保护基保护式V化合物的羟基(-OH，R9＝-H)。举例说明性的保护基包括叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三甲基甲硅烷基(TMS)、乙酰基、甲酰基、四氢吡喃基(THP)、甲氧基甲基(MOM)和三苯甲基(Trt)。
4-TBDMS-CBGA或4-TBDMS-3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-2-羟基-6-丙基苯甲酸的合成
向CBGA或3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-2，4-二羟基-6-丙基苯甲酸在DCM中的冷搅拌溶液添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.0当量)和咪唑。将反应混合物维持在氩气的气氛下，并使用无水溶剂和试剂。使用TLC来监测反应进展。反应完成后通过添加盐水淬灭反应。在纯化和使用之前，分离有机层并使用无水硫酸镁干燥。如果使用CBGA-乙酯作为原料，如果必要的话，在酶催化合成大麻素前药之前，可将产物水解成相应的酸。
2-((烯丙氧基)羰基-Val-氧基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-2-羟基-6-戊基苯甲酸和2-((烯丙氧基)羰基-Val-氧基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-2-羟基-6-丙基苯甲酸的合成
将4-二甲基氨基吡啶(DMAP)添加至N-alloc-缬氨酸的DCM溶液。向该溶液添加N，N’-二环己基碳二亚胺。在室温下搅拌后，逐滴添加4-TBDMS-CBGA或4-TBDMS-3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-2-羟基-6-丙基苯甲酸的DCM溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。第二天，过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱对粗制产物进行纯化。
Alloc保护基的去除
根据肽合成领域中公知的方案，在存在苯基硅烷的情况下使用催化剂四(三苯基膦)钯进行alloc基团的去除。简单地说，将钯催化剂和苯基硅烷添加至2-((烯丙氧基)羰基-缬氨酰氧基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-2-羟基-6-戊基苯甲酸的DCM/甲醇溶液，或2-((烯丙氧基)羰基-缬氨酰氧基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-2-羟基-6-丙基苯甲酸的DCM/甲醇溶液。在室温下搅拌反应混合物并通过HPLC监测脱保护的进展。脱保护后，将反应混合物过滤，然后用氯化铵稀释并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。将合并的有机层干燥并去除溶剂，以分别产生4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-2-羟基-6-戊基-2-(缬氨酰氧基)苯甲酸和4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-2-羟基-6-丙基-2-(缬氨酰氧基)苯甲酸。
TBDMS基团的去除-3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-4-羟基-6-戊基-2-(缬氨酰氧基)苯甲酸和3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-4-羟基-6-丙基-2-(缬氨酰氧基)苯甲酸的合成
通过在-15℃下向3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-4-羟基-6-戊基-2-(缬氨酰氧基)苯甲酸的DCM溶液或3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-4-羟基-6-丙基-2-(缬氨酰氧基)苯甲酸的DCM溶液添加四丁基氟化铵或三乙胺三氢氟化物去除TBDMS保护基。在该温度下搅拌反应混合物并使用TLC来监测脱保护的进展。脱保护后，将乙酸乙酯(EtOAc)添加至反应并使用稀释的碳酸氢钠水溶液萃取(×3)有机层。将合并的有机层干燥并在减压下蒸发溶剂，然后纯化。
式IV或式V化合物的合成
将使用上述方案制备的3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-4-羟基-6-戊基-2-(缬氨酰氧基)苯甲酸或3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-4-羟基-6-丙基-2-(缬氨酰氧基)苯甲酸添加至在1.0ml eppendorf管中包含环糊精和缓冲液的溶液。在CBGA酯完全溶解后，将溶液在维持在37℃的控温水浴中孵育至少15分钟，然后添加已知量的THCA合酶的经缓冲溶液或已知量的CBDA合酶的经缓冲溶液。
添加酶之后，以固定的时间间隔取出约25ul已知的反应混合物的等分试样，并通过添加固定体积的乙醇使酶变性。将沉淀离心后，分离乙醇层，干燥并在缓冲液中重构。通过分光光度法或使用HPLC追踪反应的进展。
通过使用乙醇使酶变性，随后蒸发乙醇层以获得粗制的式IV或V化合物来获得期望的式IV和式V化合物。
式IVa或式Va化合物的合成
将琥珀酸酐(1.1当量)添加至NH2-Val-式IV化合物或NH2-Val-式V化合物(1.0当量)的DCM溶液。搅拌数分钟后，将DIEA或三乙胺(1.1当量)与催化量的DMAP一起逐滴添加至反应混合物。将反应混合物搅拌过夜，并通过TLC监测进展。反应完成后，使用旋转蒸发仪去除溶剂。将粗制产物溶于DCM中并使用硅胶柱色谱进行纯化。
式VIIa或式VIIIa前药的合成
方案3举例说明了用于制备本发明的大麻素前药的另一种策略。根据该方法，对CBGA或CBGA的类似物的2-羟基进行化学修饰以包含前药部分“-Y-Z”。
方案3
在一个实施方案中，对CBGA进行化学修饰以引入选自Val-琥珀酸根、Ala-琥珀酸根、Lys-琥珀酸根、Phe-琥珀酸根或Glu-琥珀酸根的示例性前药部分，从而生产作为大麻素酶底物的式IX化合物。
根据另一个实施方案，对CBGA类似物3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-2，4-二羟基-6-丙基苯甲酸进行化学修饰以包含前药部分“-Y-Z”。这些化合物的合成通过本文中所述的方法进行。第一步是作为TBDMS醚来保护CBGA或3-[3，7-二甲基辛-2，6-二烯]-2，4-二羟基-6-丙基苯甲酸的4-羟基。
在一个实施方案中，通过(a)将“-Y”基团和“Z”基团依次添加至4-TBDMS-CBGA的2-羟基或(b)通过-Y-Z合成子与4-TBDMS-CBGA的2-羟基的偶联对4-TBDMS-CBGA部分进行修饰，以包含期望的前药部分“-Y-Z”。
以上描述了依次修饰4-TBDMS-CBGA的2-羟基的方法以及用于使用合成子对4-TBDMS-CBGA的2-羟基进行化学修饰的方法。然后将如此获得的式IX化合物用作合适的大麻素合酶酶的底物。
通过将式IX底物溶解在1.0ml eppendorf管中包含环糊精和缓冲液的溶液中，进行本发明的式VIIa或式VIIIa前药的生物酶促合成。将该溶液在维持在37℃的控温水浴中孵育至少15分钟，然后添加已知量的THCA合酶的经缓冲溶液或已知量的CBDA合酶的经缓冲溶液。
添加酶之后，以固定的时间间隔取出约25ul已知的反应混合物等分试样，并通过添加固定体积的乙醇使酶变性。将沉淀离心后，分离乙醇层，干燥并在缓冲液中重构。通过分光光度法或通过HPLC对式VIIa或VIIIa前药的酶催化合成进展进行监测。
前药的纯化
通过本文中所述的生物酶合成方案生产的大麻素前药通过数种分析方法纯化，包括HPLC、尺寸排阻色谱和有机溶剂萃取。将对应于期望的前药产物的级分合并并在使用前冻干至干燥。
E.使用方法
天然存在的大麻素四氢大麻酚(THC)作为用于治疗广泛范围的医学病症的治疗剂正获得认可，所述医学病症包括青光眼、AIDS消瘦、神经性疼痛、多发性硬化相关的痉挛状态的治疗、纤维肌痛和化疗引起的恶心。THC在变态反应、炎症、感染、癫痫、抑郁、偏头痛、双相障碍、焦虑障碍、药物依赖和停药综合症的治疗中也有效。
本发明提供了天然大麻素的前药作为用于治疗上述病症的治疗剂。例如，当配制用于肠胃外递送时，本发明的前药是用于减轻疼痛的候选治疗剂。这样的治疗通过单独施用本发明前药的可药用制剂或与具有用于减轻疼痛的已知活性的另一种药剂组合施用来实现。这两种药剂可一起或分开施用，并且每种药剂的剂量由处方医师确定。
根据本发明的前药也是用于治疗炎症的候选治疗剂。例如，可施用本发明的前药以在患有类风湿性关节炎的对象中减轻关节的炎症及相关疼痛。本发明的前药可以以适合于这样治疗且由处方医师认为必要的剂量单独施用或与COX抑制剂联合施用(如果有必要的话)。

Claims (20)

1.用于生产式Ia或式IIa的大麻素前药的方法：
其包括使根据式I或式II的化合物与活化的-Y-Z试剂接触以生产根据式Ia或式IIa的前药的步骤；
其中，
R是-H；
R1是-H、-COOH或-COO(C1-C5)烷基；
R2选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基；
R3是-H或(C1-C5)烷基；
Z选自半琥珀酸根、琥珀酸根、-草酸根、C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2、-C(O)[CH2]n-NR4R5、-C(O)O[CH2]n-NR4R5、-C(O)-NH-[CH2]n-NR4R5、-C(O)[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X-、-C(O)O[CH2]n-N+(R4)(R5)(R6)X-、-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X-和-寡糖；
Y选自L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-O-和-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH-；或者
-Y-Z是寡糖；
R4、R5和R6各自独立地选自-H、-OH、甲酰基、乙酰基、新戊酰基和(C1-C5)烷基；
“n”是1、2、3、4、5或6；并且
“X”是来自可药用酸的反荷离子。
2.权利要求1所述的方法，其中所述根据式I或式II的化合物通过使式III化合物与大麻素合酶接触而获得，
其中取代基R、R1、R2和R3如上限定。
3.权利要求2所述的方法，其中在存在选自以下的溶剂的情况下，使所述式III化合物与所述大麻素合酶接触：水、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、TRIS缓冲液、HEPES缓冲液、水与(C1-C5)醇的混合物、以及缓冲液与(C1-C5)醇的混合物。
4.权利要求1所述的方法，其中Z是-半琥珀酸根、-琥珀酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4或-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2。
5.权利要求4所述的方法，其中“Y”是选自甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和赖氨酸的L-氨基酸残基。
6.权利要求1所述的方法，其中-Y-Z是-缬氨酸-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4，R4是-H或甲基，并且下标“n”是1、2、3或4。
7.权利要求1所述的方法，其中R1是-COOH，并且R2是(C1-C10)烷基。
8.权利要求7所述的方法，其中R2是丙基或戊基。
9.权利要求2所述的方法，其中所述大麻素合酶选自四氢次大麻酚酸合酶(THCVA合酶)、四氢大麻酚酸合酶(THCA合酶)、大麻二酚酸合酶和大麻色烯酸合酶(CBCA合酶)。
10.用于生产式IVa或式Va的大麻素前药的方法：
所述方法包括
(a)使式VI化合物：
与大麻素合酶接触以获得根据式IV或式V的化合物：
以及
(b)使所述根据式IV或式V的化合物与活化的-Z试剂接触以获得所述式IVa或式Va化合物；
其中
R7是-H、-COOH或-COO(C1-C5)烷基；
R8选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基；
R9是-H或(C1-C5)烷基；
Y选自L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基和-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH-；
Z选自半琥珀酸根、琥珀酸根、草酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR10、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2、-C(O)[CH2]n-NR10R11、-C(O)O[CH2]n-NR10R11、-C(O)-NH-[CH2]n-NR10R11、-C(O)[CH2]n-N+(R10)(R11))(R12)X-、-C(O)O[CH2]n-N+(R10)(R11)(R12)X-和-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R10)(R11))(R12)X-，
R10、R11和R12各自独立地选自-H、-OH、甲酰基、乙酰基、新戊酰基和(C1-C5)烷基；
“n”是1、2、3、4、5或6；并且
“X”是来自可药用酸的反荷离子。
11.权利要求10所述的方法，其中所述大麻素合酶选自四氢次大麻酚酸合酶(THCVA合酶)、四氢大麻酚酸合酶(THCA合酶)、大麻二酚酸合酶和大麻色烯酸合酶(CBCA合酶)。
12.权利要求10所述的方法，其中R7是-COOH，并且R8是(C1-C10)烷基。
13.权利要求12所述的方法，其中R8是丙基或戊基。
14.权利要求10所述的方法，其中式IVa或式Va中的-Y-Z选自-Y-半琥珀酸根、-Y-琥珀酸根、-Y-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4和-Y-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2。
15.权利要求14所述的方法，其中式IVa或式Va中的-Y-Z是-Y-半琥珀酸根。
16.用于生产式VIIa或式VIIIa的大麻素前药的方法：
所述方法包括
(a)使式IX化合物：
与大麻素合酶接触以获得所述式VIIa或式VIIIa化合物；
其中
R13是-H、-COOH或-COO(C1-C5)烷基；
R14选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基；
R15是-H或(C1-C5)烷基；
-Y选自L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-O-和-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH-；
-Z选自半琥珀酸根、琥珀酸根、草酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2、-C(O)[CH2]n-NR16R17、-C(O)O[CH2]n-NR16R17、-C(O)-NH-[CH2]n-NR16R17、-C(O)[CH2]n-N+(R16)(R17))(R18)X-、-C(O)O[CH2]n-N+(R16)(R17)(R18)X-和-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R16)(R17))(R18)X-，其中
R16、R17和R18各自独立地选自-H、-OH、甲酰基、乙酰基、新戊酰基和(C1-C5)烷基；
“n”是1、2、3、4、5或6；并且
“X”是来自可药用酸的反荷离子。
17.权利要求16所述的方法，其中所述大麻素合酶选自四氢次大麻酚酸合酶(THCVA合酶)、四氢大麻酚酸合酶(THCA合酶)、大麻二酚酸合酶和大麻色烯酸合酶(CBCA合酶)。
18.权利要求16所述的方法，其还包括使所述式VIIa或式VIIIa化合物与选自甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸的寡糖接触的步骤。
19.权利要求16所述的方法，其中-Y是L-氨基酸或D-氨基酸。
20.权利要求19所述的方法，其中-Y是选自缬氨酸、赖氨酸、谷氨酸和天冬氨酸的L-氨基酸。
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