CN101815697A - 大麻二酚前药、包括大麻二酚前药的组合物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

在此描述了大麻二酚前药、制备大麻二酚前药的方法、包含大麻二酚前药的制剂和使用大麻二酚的方法。在此描述的一个实施方案涉及用于治疗和预防疾病和/或病症的大麻二酚前药的透皮给药或局部给药。

Description

大麻二酚前药、包括大麻二酚前药的组合物及其使用方法

对相关申请的交叉引用

本申请要求在2007年7月30日提交并且通过引用在此并入本文的美国临时申请系列号60/952,746的权益。

技术领域

在此描述了适合于对哺乳动物局部和全身给药(包括全身性透皮递送和局部递送)的药物活性剂(例如大麻二酚的前药)；通过全身和局部两种方式递送药物活性剂的组合物；和此类组合物在治疗和预防疾病和病症、以及改善美容外表中的用途。

背景技术

已经公认大麻素类(包括大麻二酚(“CBD”))的临床应用是提供镇痛和神经保护、减少炎症、帮助减轻恶心和呕吐，以及治疗癫痫、焦虑症和青光眼。此外，大麻二酚缺乏在许多其他的大麻素类(包括Δ⁹-四氢大麻酚，当前它可以商标名出售的口服剂型形式获得)中见到的影响精神的作用，这也是众所周知的。

疼痛是最常报告的症状并且它是临床医师遇到的一个常见的临床问题。在美国数百万人罹患重度疼痛，根据许多最近的报告，这种疼痛长期治疗不足或得到不适当地处理。类似地，也有数百万人罹患严重的恶心和/或频繁的呕吐。此外，非常频繁地，许多罹患慢性、治疗不足或顽固性的疼痛的患者也患有食欲不振、恶心和/或频繁呕吐，这样以致患者不能得到有效治疗剂量的口服疼痛药物，由此使其疼痛加剧。大麻素类(包括大麻二酚)在减轻疼痛上是有效的。此外，大麻素类(包括大麻二酚)能够减少患者的恶心和呕吐，而不依赖所达到的任何疼痛缓解。因此大麻素类在经历恶心和呕吐其次为未治疗或治疗不足的疼痛的患者中特别有用。

显著比例的美国人口符合酒精使用病症(alcohol use disorder)(“AUD”)的诊断标准。过量酒精的消耗导致直接影响治疗所述病症的能力的一系列复杂的药理学作用。这些作用直接影响大脑并且包括进行性神经变性、执行功能受损和导致停药诱导的负面影响的依赖性。已经知道大麻素类(包括大麻二酚)具有神经保护、抗焦虑和抗惊厥的作用，这对防止患有AUD的人的额外的脑损害、同时降低复发的频率可能是有效的。

张力障碍是一种神经性运动失调，具有许多已知原因并且其特征为引起扭曲和重复运动或异常姿势的不随意的、连续的肌肉收缩。大麻素类已经显示出减少表征这种病症的肌肉收缩的症状。

许多疾病的病因病理涉及由个体免疫系统引起的炎症性过程。这种炎症可能起因于(1)一种对外部创伤的不适当的免疫反应，例如闭合性头部外伤继发的脑肿胀；(2)一种过度活跃的免疫反应，例如变态反应或皮炎；或者(3)一种不适当的自身免疫反应，例如引起某些形式的多发性硬化症、炎性肠病和关节炎的反应。不管炎症的潜在原因，在这些情况下调节免疫系统并且减少炎症反应在治疗上是可取的。大麻素类已经显示出调节免疫应答中的各个步骤并且可在某些炎性疾病如牛皮癣性关节炎的治疗中显示出一些治疗益处。

类风湿性关节炎影响大约0.5-1％的美国人口，并且自身免疫性疾病大体上影响超过2千万美国人。与类风湿性关节炎相关的疼痛常常能够致残。已经发现大麻素类作为类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病(如炎性肠病、多发性硬化症和系统性红斑狼疮)继发的关节痛的辅助治疗是有用的。

除了以上所讨论的治疗益处外，大麻素类、大麻二酚和大麻二酚前药呈现出多种药理益处，包括但不限于抗炎的、抗惊厥的、抗精神病的、抗氧化的、神经保护性的、抗癌的和免疫调节的作用。

鉴于这些全身性治疗益处，将会有利的是开发一种组合物，在所述组合物中递送大麻二酚以便在患者体内达到治疗有效的浓度。遗憾的是，正如其他的大麻素类一样，大麻二酚在口服给药后从人肠道吸收时经历大量的首过代谢。此外，当患者遭受恶心或呕吐时任何产品的口服生物利用度进一步减小，因为他们避免摄入口服药物或者所述口服剂型并未在胃肠道中停留足够量的时间来达到治疗剂量。

因此，考虑到上述情况，通过不依赖从哺乳动物胃肠道吸收并且在从胃肠道吸收时不经历首过代谢的给药途径将治疗上有效量的大麻二酚递送给需要它的哺乳动物用于治疗一种或多种医学病症，诸如疼痛、恶心或食欲刺激，这会是可取的。一种用于大麻二酚的全身性递送的非口服给药途径是透皮。

遗憾的是，由于大麻二酚的高疏水性，它穿膜吸收不良，所述膜例如哺乳动物(诸如人)的皮肤。因此，在合理的时间框架内并且在适合的表面区域上将治疗有效数量的大麻二酚透皮施用于需要此种治疗的哺乳动物而获得的成功已经大大受限。

然而，许多哺乳动物(例如人和豚鼠)的表皮和真皮含有能够使通过角质层的活性药物代谢的酶。可以利用在哺乳动物(例如人)的皮肤中发生的代谢过程来将药学上有效量的大麻二酚递送至需要大麻二酚的哺乳动物的体循环。在此描述了可对哺乳动物(例如人)透皮给药的大麻二酚的前药，这样以致从皮肤代谢产生的代谢产物是全身可用于治疗医学病症(例如疼痛、恶心或食欲刺激)的大麻二酚。在此还描述了包括适合于透皮递送给需要其的哺乳动物的大麻二酚前药的组合物和使用大麻二酚前药的方法。

因此，由于能够透皮递送的大麻二酚前药、适合于透皮递送的包括大麻二酚前药的组合物和使用大麻二酚的前药的方法的开发，从而使结果生成的代谢产物是以治疗有效量供哺乳动物局部或全身利用的大麻二酚，所以本领域将发生显著的进步。

此外，药物组合物可通过其他方式全身给药，包括：口服、口含、舌下、注射、直肠、阴道和鼻内。还可以利用在哺乳动物(例如人)的皮肤中发生的代谢过程来将药学上有效量的大麻二酚递送至需要大麻二酚的哺乳动物的体循环。在此描述了可对哺乳动物(例如人)给药的大麻二酚的前药，这样以致从皮肤代谢产生的代谢产物是可用于治疗医学病症(例如疼痛、恶心或食欲刺激)的大麻二酚。在此还描述了包括适合于递送给需要其的哺乳动物的大麻二酚前药的组合物和使用大麻二酚前药的方法。

因此，如果人们可以开发出能够口服、口含、舌下、可注射的、局部、经滤泡、鼻、眼、直肠或阴道给药的大麻二酚前药，适合于口服、口含、舌下、可注射的、局部、经滤泡、鼻、眼、直肠、阴道给药的包括大麻二酚前药的组合物和使用大麻二酚的前药的方法，从而使结果生成的代谢产物是以治疗有效量供哺乳动物全身利用的大麻二酚的话，本领域将发生显著的进步。

除了以上讨论的全身给药的大麻二酚的益处之外，还已发现大麻素类(包括大麻二酚)具有从局部给药产生的局部化益处。例如，已经发现局部给药的大麻素类对于缓解源自皮肤表面附近的疼痛和其他病症是有用的，所述疼痛和其他病症包括但不限于：与疱疹后神经痛有关的疼痛、带状疱疹、烧伤、光化性角化症、口腔疮和溃疡、外阴切开术后疼痛、牛皮癣、瘙痒、接触性皮炎、湿疹、大疱性疱疹样皮炎、剥脱性皮炎、蕈样霉菌病、天疱疮、严重型多形性红斑(例如史蒂文斯-约翰逊综合征)、脂溢性皮炎和牛皮癣性关节炎。此外，已经发现局部给药的大麻素类对缓解与深层组织有关的疼痛和其他病症是有用的，所述疼痛和其他病症是例如外周神经性疼痛，包括但不限于与糖尿病性神经病有关的外周神经性疼痛、强直性脊柱炎、赖特综合征、痛风、软骨钙质沉着病、痛经继发的关节痛、纤维肌痛、肌骨骼痛、神经病性术后并发症、多肌炎、急性非特异性腱鞘炎、滑囊炎、上髁炎、创伤后骨关节炎、滑膜炎和幼年型类风湿性关节炎。当大麻素类被局部给药来治疗与深层组织有关的疼痛和其他病症(包括外周神经病性疼痛)时，全身性共同施用大麻素类可能是有用的。还已发现大麻素类(包括大麻二酚)的局部给药能够抑制毛发的生长。

为了达到这些局部益处，对大麻二酚或其前药而言穿入角质层而不被全身吸收是有利的。在这样一种情况下，大麻二酚将集中于皮肤和/或毛囊皮脂腺单位中，由此使其局部作用达到最大。不仅局部化作用提高了潜在的治疗益处，它还减少了与大麻素给药有关的副作用的频度和严重度，因为在患者体内循环的有效化合物的量被降到最低。可以将大麻二酚加入到具有一个活性部分(active moiety)的前药中，所述活性部分将改善皮肤的外表和/或水吸收。

因此，由于能够局部给药的大麻二酚前药(这样以致它穿入皮肤外层但不被吸收进入循环)、适合于局部给药的包括大麻二酚前药的组合物和使用大麻二酚的前药的方法的开发，从而使结果生成的代谢产物是大麻二酚，其以治疗有效量供哺乳动物在给药部位利用而不被全身性吸收，因而本领域将发生显著的进步。

发明概述

在此描述了大麻二酚前药、制备大麻二酚前药的方法、包括大麻二酚前药的组合物和使用大麻二酚前药的方法。

其他的实施方案、目的、特征和优点将在以下实施方案的详细描述中阐述，并且它们在某种程度上从所述描述中将是显而易见的，或者可通过专利范围主张的发明的实施获悉。通过在书面说明及其权利要求中具体指出的方法和组合物，这些目的和优点将被认识和获得。已经作出上述发明概述，其条件为它应当被视为在此所披露的一些实施方案的一个简短的和总的概要，只为读者的利益和便利提供，且并非旨在以任何方式限制已被所附权利要求合法地授权的等效物的视野或范围。

附图简述

图1是一个说明在凝胶制剂中的大麻二酚(n＝3)和ALL00105(n＝4)的代表性渗透性质的线图，其中“n”是测试的皮肤样品的数目。

图2是一个说明在凝胶制剂中的大麻二酚(n＝2)和ALL00105(n＝2)的代表性渗透性质的线图，其中“n”是测试的皮肤样品的数目。

图3是一个说明在丙二醇中的大麻二酚(n＝3)和ALL00101(n＝3)的皮肤分布(disposition)的条形图，其中“n”是测试的皮肤样品的数目。

图4是一个说明在丙二醇中的大麻二酚(n＝4)和ALL00102(n＝4)的皮肤分布的条形图，其中“n”是测试的皮肤样品的数目。

图5是一个说明CBD(n＝3)、ALL00131(n＝3)、ALL00132(n＝2)和ALL00140(n＝3)的渗透性质的曲线图，其中“n”是测试的皮肤样品的数目。

图6是一个说明在一种具有40％的水性PEG 400接受液的90∶8∶2PG∶H2O∶IPM供体溶液中的CBD(n＝3)、ALL00105(n＝1)、ALL00145(n＝3)和ALL00147(n＝2)的渗透性质的曲线图，其中“n”是测试的皮肤样品的数目。

图7是一个说明在一种具有40％的水性PEG 400接受液的凝胶制剂中的CBD(n＝2)、ALL00101(n＝2)、ALL00146(n＝2)和ALL00148(n＝3)的渗透性质的曲线图，其中“n”是测试的皮肤样品的数目。

图8是一个说明在一种具有60/40汉克斯(Hanks)/PEG 400接受液的90∶8∶2PG∶H2O∶IPM供体溶液中的CBD(n＝3)、ALL00131(n＝3)、ALL00132(n＝2)和ALL00140(n＝3)的皮肤分布的条形图，其中“n”是测试的皮肤样品的数目。

图9是一个说明在一种具有40％水性PEG 400接受液的90∶8∶2PG∶H2O∶IPM供体溶液中的CBD(n＝3)、ALL00137(n＝3)、ALL00142(n＝3)和ALL00143(n＝3)的皮肤分布的条形图，其中“n”是测试的皮肤样品的数目。

图10是一个说明在一种具有40％水性PEG 400接受液的90∶8∶2PG∶H2O∶IPM供体溶液中的CBD(n＝3)、ALL00105(n＝3)、ALL00145(n＝3)和ALL00147(n＝2)的皮肤分布的条形图，其中“n”是测试的皮肤样品的数目。

图11是一个说明在一种具有40％的水性PEG 400接受液的凝胶制剂中的CBD(n＝2)、ALL00101(n＝2)、ALL00146(n＝2)和ALL00148(n＝3)的皮肤分布的条形图，其中“n”是测试的皮肤样品的数目。

图12是一个说明在一种具有40％的水性PEG 400接受液的凝胶制剂中的CBD(n＝2)、ALL00146(n＝2)和ALL00150(n＝3)的渗透性质的曲线图，其中“n”是测试的皮肤样品的数目。

图13是一个说明在一种具有40％的水性PEG 400接受液的凝胶制剂中的CBD(n＝2)、ALL00146(n＝3)和ALL00150(n＝3)的皮肤分布的条形图，其中“n”是测试的皮肤样品的数目。

图14是一个说明在一种具有40％的水性PEG 400接受液的无水凝胶制剂中的CBD(n＝2)和ALL00150(n＝3)的皮肤分布的条形图，其中“n”是测试的皮肤样品的数目。

说明

尽管本发明能够以各种形式实施，但是对几个实施方案做出以下说明，其条件为本披露应当被视为专利范围主张的主题的范例而并非旨在将随附的权利要求书限制到所说明的具体的实施方案。这篇披露通篇使用的标题仅供便利之用并且不得被解释为以任何方式限制权利要求。可以将在任何标题之下所说明的实施方案与在任何其他的标题之下所说明的实施方案结合。

在此所述的化合物包括大麻二酚的药学上可接受的前药。在此所述的一个实施方案包括适合于非口服给药且代谢成为大麻二酚的药学上可接受的大麻二酚的前药。

在此所述的另一个实施方案包括适合于透皮给药且代谢成为大麻二酚的药学上可接受的大麻二酚的前药。药学上可接受的大麻二酚的前药可以处于任何适于对哺乳动物给药的形式，例如处于游离碱、游离酸、盐、水合物、无水物、对映异构体、同分异构体、互变异构体、多晶型物、衍生物等等的形式，条件是所述游离碱、盐、水合物、对映异构体、同分异构体、互变异构体或任何其他药理学上适合的衍生物有治疗活性或经历在体内或体外转化成为大麻二酚的治疗有效形式。

在此所述的组合物包括至少一种药学上可接受的大麻二酚的前药并且适合于透皮、口服、口含、舌下、可注射的、局部、滤泡、经鼻、眼、直肠或阴道给药。在此所述的组合物任选地包括用于大麻二酚的前药给药的载体(vehicle)或运载体(carrier)，以及任选地包括药学上可接受的赋形剂，例如溶剂、增稠剂、渗透促进剂、湿润剂、润滑剂、柔润剂、粘合剂、味道增强剂(taste enhancer)、崩解剂、添加以掩蔽或抵抗令人讨厌的气味、香气或味道的物质、以及为改善组合物的外观或质地添加的物质。

在此所用的术语前药是指一种化合物，所述化合物通过一个代谢过程或者其他方面在接受所述化合物的哺乳动物体内经历一种化学转化成为其具有医疗作用的活性形式。

在一个实施方案中，说明性的大麻二酚前药包括以下这些具有式(I)的化合物：

其中

R₁和R₂可以相同或不同并且各自独立地含有一个氢和/或生物不稳定的连接基团(例如酯、加氧的(oxygenated)酯、氧杂酯(oxaester)、聚乙二醇化的酯、羟基化的酯、烷基酯、氨基酯、烷基氨基酯、二烷基氨基酯、碳酸酯、碳酸烷基酯、氨基甲酸酯、氨基甲酸烷基酯、氨基氨基甲酸酯、烷基氨基氨基甲酸酯、二烷基氨基氨基甲酸酯、或其他适合的生物不稳定的连接结构)并且进一步包括能够被选择以便控制吸收和代谢(包括透皮吸收和代谢)的速率和程度的部分。然而，R₁和R₂不能都是氢原子。在此披露了R₁和R₂的几种选择。在此还包括式I的化合物的游离碱、盐、酯、水合物、酰胺、对映异构体、同分异构体、互变异构体、多晶型物或其衍生物。

本披露考虑的另外的实施方案包括但不限于在以下专利申请中所述的实施方案：WO2007044215、WO2007035945、US2007066657、WO2007026215、WO2007020502、WO2007017264、WO2007009720、US2007004772、US2006287324、US2006287323、US2006287342、US2006287341、US2006089378、US2006079556、US2005143441、US7109216、US2004235854、US2005267161、US2005054659、US2007099990、US2006122229、US2006122230、US2004077650、US6974810、US2004248944、US6977266和US2006052411以及美国专利申请号10/032,163。

“药学上可接受的盐”或“盐”包括适合于对哺乳动物给药的大麻二酚前药的盐并且包括从以下酸中制备的盐：甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄醛酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic acid)、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸(algenic acid)、β-羟丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。药物上可接受的盐的下列名单并不意味着是穷举性的而是仅作说明之用，因为本领域的普通技术人员将会理解可以制备大麻二酚的其他药学上可接受的盐和大麻二酚的前药。

在一个实施方案中，使用涉及游离碱与一种合适的酸的反应的常规方法学从游离碱形式中制备酸加成盐。用于制备酸加成盐的合适的酸包括有机酸，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等；以及无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。有机酸和无机酸的下列名单并不意味着是穷举性的而是仅作说明之用，因为本领域的普通技术人员将会理解其他酸可以被用来产生大麻二酚的药学上可接受的盐和大麻二酚的前药。在其他的实施方案中，通过用一种适合的碱进行处理使一种酸加成盐被再转化为所述游离碱。在又一个其他的实施方案中，碱性盐是碱土金属盐，例如钠盐。

在一个实施方案中R₁或R₂是一种酯。在另一个实施方案中，R₁和R₂是可以相同或不同的酯。CBD酯的制备涉及使大麻二酚的分子结构内存在的羟基官能化。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个的酯均被加氧。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是加氧的酯，这些酯是氧杂酯。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是聚乙二醇化的氧杂酯。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是聚乙二醇化的氧杂酯，这些氧杂酯可独立具有1个乙二醇重复单元、2个乙二醇重复单元、3个乙二醇重复单元、4个乙二醇重复单元、5个乙二醇重复单元、6个乙二醇重复单元、7个乙二醇重复单元、8个乙二醇重复单元、9个乙二醇重复单元、10个乙二醇重复单元、11个乙二醇重复单元、12个乙二醇重复单元、13个乙二醇重复单元、14个乙二醇重复单元和15个乙二醇重复单元。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是被羟基化的酯。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是烷基酯。在一个额外的实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是烷基酯，这些烷基酯独立地具有1个烷基碳、2个烷基碳、3个烷基碳、4个烷基碳、5个烷基碳、6个烷基碳、7个烷基碳、8个烷基碳、9个烷基碳、10个烷基碳、11个烷基碳、12个烷基碳、13个烷基碳、14个烷基碳和15个烷基碳。在其他的实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是氨基酯，这些氨基酯独立地具有1个氨基、2个氨基、3个氨基、4个氨基和5个氨基。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是氨基酯，这些氨基酯是烷基氨基酯。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是烷基氨基酯，这些烷基氨基酯独立地具有1个氨基、2个氨基、3个氨基、4个氨基和5个氨基并且独立地具有1个烷基碳、2个烷基碳、3个烷基碳、4个烷基碳、5个烷基碳、6个烷基碳、7个烷基碳、8个烷基碳、9个烷基碳、10个烷基碳、11个烷基碳、12个烷基碳、13个烷基碳、14个烷基碳和15个烷基碳。在另一个实施方案中，所述酯是一种羟乙酸酯。在另一个实施方案中，所述酯是一种羟乙酸酯、透明质酸酯(hyluronic ester)或一种乳酸酯。可以将酯再转化为游离酸，如果希望的话，通过使用常规程序例如氢解或水解。

在一个实施方案中R₁或R₂是一种氨基甲酸酯。在另一个实施方案中，R₁和R₂均是可以相同或不同的氨基甲酸酯。CBD氨基甲酸酯的制备涉及使大麻二酚的分子结构内存在的羟基官能化。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或两个被加氧。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或两个是加氧的氨基甲酸酯，这些加氧的氨基甲酸酯是氧杂氨基甲酸酯。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是聚乙二醇化的氧杂氨基甲酸酯。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是聚乙二醇化的氧杂氨基甲酸酯，这些氧杂氨基甲酸酯可独立具有1个乙二醇重复单元、2个乙二醇重复单元、3个乙二醇重复单元、4个乙二醇重复单元、5个乙二醇重复单元、6个乙二醇重复单元、7个乙二醇重复单元、8个乙二醇重复单元、9个乙二醇重复单元、10个乙二醇重复单元、11个乙二醇重复单元、12个乙二醇重复单元、13个乙二醇重复单元、14个乙二醇重复单元和15个乙二醇重复单元。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是被羟基化的氨基甲酸酯。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是氨基甲酸烷基酯。在一个额外的实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是氨基甲酸烷基酯，这些氨基甲酸烷基酯独立地具有1个烷基碳、2个烷基碳、3个烷基碳、4个烷基碳、5个烷基碳、6个烷基碳、7个烷基碳、8个烷基碳、9个烷基碳、10个烷基碳、11个烷基碳、12个烷基碳、13个烷基碳、14个烷基碳和15个烷基碳。在其他的实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是独立地具有1个氨基、2个氨基、3个氨基、4个氨基和5个氨基的氨基氨基甲酸酯。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是烷基氨基氨基甲酸酯。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是烷基氨基氨基甲酸酯，这些烷基氨基氨基甲酸酯独立地具有1个氨基、2个氨基、3个氨基、4个氨基和5个氨基，并且独立地具有1个烷基碳、2个烷基碳、3个烷基碳、4个烷基碳、5个烷基碳、6个烷基碳、7个烷基碳、8个烷基碳、9个烷基碳、10个烷基碳、11个烷基碳、12个烷基碳、13个烷基碳、14个烷基碳和15个烷基碳。在另一个实施方案中，氨基甲酸酯是一种羟乙酸氨基甲酸酯、透明质酸氨基甲酸酯(hyluronic carbamate)或一种乳酸氨基甲酸酯。可以将氨基甲酸酯再转化为游离酸，如果希望的话，通过使用常规程序例如氢解或水解。

在一个实施方案中R₁或R₂是一种碳酸酯。在另一个实施方案中，R₁和R₂均是可以相同或不同的碳酸酯。CBD碳酸酯的制备涉及使大麻二酚的分子结构内存在的羟基官能化。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个的碳酸酯被加氧。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二者均是加氧的碳酸酯，这些碳酸酯是氧杂碳酸酯。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是聚乙二醇化的氧杂碳酸酯。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二者均是聚乙二醇化的氧杂碳酸酯，这些氧杂碳酸酯可独立具有1个乙二醇重复单元、2个乙二醇重复单元、3个乙二醇重复单元、4个乙二醇重复单元、5个乙二醇重复单元、6个乙二醇重复单元、7个乙二醇重复单元、8个乙二醇重复单元、9个乙二醇重复单元、10个乙二醇重复单元、11个乙二醇重复单元、12个乙二醇重复单元、13个乙二醇重复单元、14个乙二醇重复单元和15个乙二醇重复单元。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是羟基化的碳酸酯。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是碳酸烷基酯。在一个额外的实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是碳酸烷基酯，这些碳酸烷基酯独立地具有1个烷基碳、2个烷基碳、3个烷基碳、4个烷基碳、5个烷基碳、6个烷基碳、7个烷基碳、8个烷基碳、9个烷基碳、10个烷基碳、11个烷基碳、12个烷基碳、13个烷基碳、14个烷基碳和15个烷基碳。在其他的实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是碳酸酯，这些碳酸酯是独立地具有1个氨基、2个氨基、3个氨基、4个氨基和5个氨基的氨基碳酸酯。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二者均是氨基碳酸酯，这些氨基碳酸酯是烷基氨基碳酸酯。在另一个实施方案中，R₁和/或R₂中的一个或二个是独立地具有1个氨基、2个氨基、3个氨基、4个氨基和5个氨基，并且独立地具有1个烷基碳、2个烷基碳、3个烷基碳、4个烷基碳、5个烷基碳、6个烷基碳、7个烷基碳、8个烷基碳、9个烷基碳、10个烷基碳、11个烷基碳、12个烷基碳、13个烷基碳、14个烷基碳和15个烷基碳的烷基氨基碳酸酯。在另一个实施方案中，碳酸酯是一种羟乙酸碳酸酯、透明质酸碳酸酯(hyluronic carbonate)或一种乳酸碳酸酯。可以将碳酸酯再转化为游离酸，如果希望的话，通过使用常规程序例如氢解或水解。

在此所述的另外的实施方案是包括以下各项的药物组合物：

(a)一种选自下组的大麻二酚前药，所述组包括：

其中R₁和R₂独立地选自氢、酯、加氧的酯、氧杂酯、聚乙二醇化的酯、羟基化的酯、烷基酯、氨基酯、烷基氨基酯、二烷基氨基酯、羟乙酸酯、透明质酸酯、乳酸酯、碳酸酯、加氧的碳酸酯、氧杂碳酸酯、聚乙二醇化的碳酸酯、羟基化的碳酸酯、碳酸烷基酯、氨基碳酸酯、烷基氨基碳酸酯、二烷基氨基碳酸酯、羟乙酸碳酸酯、透明质酸碳酸酯、乳酸碳酸酯、氨基甲酸酯、加氧的氨基甲酸酯、氧杂氨基甲酸酯、聚乙二醇化的氨基甲酸酯、羟基化氨基甲酸酯、氨基甲酸烷基酯、氨基氨基甲酸酯、烷基氨基氨基甲酸酯、二烷基氨基氨基甲酸酯、羟乙酸氨基甲酸酯、透明质酸氨基甲酸酯和乳酸氨基甲酸酯；并且

其中R₁和R₂不能都是氢；和

(b)一种药用赋形剂。

一种将化合物对哺乳动物给药的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)使一种选自下组的化合物，所述组包括：

其中R₁和R₂独立地选自氢、酯、加氧的酯、氧杂酯(oxaester)、聚乙二醇化的酯、羟基化的酯、烷基酯、氨基酯、烷基氨基酯、二烷基氨基酯、羟乙酸酯、透明质酸酯、乳酸酯、碳酸酯、加氧的碳酸酯、氧杂碳酸酯(oxacarbonate)、聚乙二醇化的碳酸酯、羟基化的碳酸酯、碳酸烷基酯、氨基碳酸酯、烷基氨基碳酸酯、二烷基氨基碳酸酯、羟乙酸碳酸酯、透明质酸碳酸酯、乳酸碳酸酯、氨基甲酸酯、加氧的氨基甲酸酯、氧杂氨基甲酸酯(oxacarbamate)、聚乙二醇化的氨基甲酸酯、羟基化氨基甲酸酯、氨基甲酸烷基酯、氨基氨基甲酸酯、烷基氨基氨基甲酸酯、二烷基氨基氨基甲酸酯、羟乙酸氨基甲酸酯、透明质酸氨基甲酸酯和乳酸氨基甲酸酯；并且

其中R₁和R₂不能都是氢；

与一种药用赋形剂结合以形成一种药物组合物；

(b)从所述药物组合物产生适合于对哺乳动物给药的剂型；并且

(c)将所述剂型施用于哺乳动物。

另外的实施方案包括向哺乳动物透皮递送大麻二酚的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)选择一种来自下组的大麻二酚前药，所述组包括：

其中R₁和R₂独立地选自氢、酯、加氧的酯、氧杂酯、聚乙二醇化的酯、羟基化的酯、烷基酯、氨基酯、烷基氨基酯、二烷基氨基酯、羟乙酸酯、透明质酸酯、乳酸酯、碳酸酯、加氧的碳酸酯、氧杂碳酸酯、聚乙二醇化的碳酸酯、羟基化的碳酸酯、碳酸烷基酯、氨基碳酸酯、烷基氨基碳酸酯、二烷基氨基碳酸酯、羟乙酸碳酸酯、透明质酸碳酸酯、乳酸碳酸酯、氨基甲酸酯、加氧的氨基甲酸酯、氧杂氨基甲酸酯、聚乙二醇化的氨基甲酸酯、羟基化氨基甲酸酯、氨基甲酸烷基酯、氨基氨基甲酸酯、烷基氨基氨基甲酸酯、二烷基氨基氨基甲酸酯、羟乙酸氨基甲酸酯、透明质酸氨基甲酸酯和乳酸氨基甲酸酯；并且

其中R₁和R₂不能都是氢。

(b)使所选择的大麻二酚前药与一种药学上可接受的赋形剂结合以形成一种药物组合物；并且

(c)使所述药物组合物与哺乳动物的皮肤接触。

在此所述的另一个实施方案是一种在哺乳动物中治疗医学病症的方法，所述方法包括施用选自下组的大麻二酚前药的步骤，所述组包括：

其中R₁和R₂独立地选自氢、酯、加氧的酯、氧杂酯、聚乙二醇化的酯、羟基化的酯、烷基酯、氨基酯、烷基氨基酯、二烷基氨基酯、羟乙酸酯、透明质酸酯、乳酸酯、碳酸酯、加氧的碳酸酯、氧杂碳酸酯、聚乙二醇化的碳酸酯、羟基化的碳酸酯、碳酸烷基酯、氨基碳酸酯、烷基氨基碳酸酯、二烷基氨基碳酸酯、羟乙酸碳酸酯、透明质酸碳酸酯、乳酸碳酸酯、氨基甲酸酯、加氧的氨基甲酸酯、氧杂氨基甲酸酯、聚乙二醇化的氨基甲酸酯、羟基化氨基甲酸酯、氨基甲酸烷基酯、氨基氨基甲酸酯、烷基氨基氨基甲酸酯、二烷基氨基氨基甲酸酯、羟乙酸氨基甲酸酯、透明质酸氨基甲酸酯和乳酸氨基甲酸酯；并且

其中R₁和R₂不能都是氢；并且

其中所述医学病症选自以下组成的组：恶心、呕吐、疼痛、衰竭综合征、HIV衰竭、化疗诱导的恶心和呕吐、酒精使用病症、张力障碍、多发性硬化症、炎性肠病、关节炎、皮炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮，抗炎的、抗惊厥的、抗精神病的、抗氧化的、神经保护性的、抗癌的、免疫调节作用，外周神经性疼痛、与疱疹后神经痛有关的神经性疼痛、糖尿病性神经病、带状疱疹、烧伤、光化性角化症、口腔疮和溃疡、外阴切开术后疼痛、牛皮癣、瘙痒、接触性皮炎、湿疹、大疱性疱疹样皮炎、剥脱性皮炎、蕈样霉菌病、天疱疮、严重型多形性红斑(例如，史蒂文斯-约翰逊综合征)、脂溢性皮炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、赖特综合征、痛风、软骨钙质沉着病、痛经继发的关节痛、纤维肌痛、肌骨骼痛、神经病性术后并发症、多肌炎、急性非特异性腱鞘炎、滑囊炎、上髁炎、创伤后骨关节炎、滑膜炎、幼年型类风湿性关节炎和毛发生长的抑制。

在一个实施方案中，结果产生的前药比大麻二酚更亲水并因此具有更强的水溶性。大麻二酚和大麻二酚的各种前药的水/辛醇/分配系数的log₁₀值(logP)示于表15中。一个另外的实施方案是具有比大麻二酚更小的log P值的大麻二酚的前药。一个另外的实施方案是具有比大麻二酚更大的log P值的大麻二酚的前药。一个另外的实施方案是具有与大麻二酚近似相等的log P值的大麻二酚的前药。

药用赋形剂

在此所述的药物组合物(如果希望的话)可以包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。术语“赋形剂”在此是指本身不是治疗剂的任何物质，其作为将一种治疗剂递送给受试者的运载体或载体使用，或者与一种治疗剂结合(例如产生一种药物组合物)来改善其处理或储存的特性或者允许或促进所述组合物的剂量单位的形成。通过说明的方式并且没有限制，赋形剂包括粘合剂、崩解剂、味道增强剂、溶剂、增稠剂、渗透促进剂、湿润剂、润滑剂、柔润剂、添加以掩蔽或抵抗令人讨厌的气味、香气或味道的物质、以及为改善组合物的外观或质地添加的物质。任何此类赋形剂可以被用在根据本披露的任何剂型中。上述赋形剂的种类并不意味着是穷举性的而是仅作说明之用，因为本领域的普通技术人员将会认识到可以使用其他类型的赋形剂来达到递送大麻二酚前药的希望的目标。

含有赋形剂的本披露的组合物可以通过以下领域的普通技术人员已知的任何技术来制备：药学、药物学、药物递送、药代动力学、内科学或其他相关学科，包括将一种赋形剂与一种药物或治疗剂进行混合。

在一个实施方案中，可以将在此所述的大麻二酚前药与一种用于透皮或局部递送的渗透促进剂结合。渗透促进剂的非限制性实例包括：C8-C22脂肪酸，如异硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C22脂肪醇，如油醇和月桂醇；C8-C22脂肪酸的低级烷基酯，如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；C6-C22二酸的二(低级)烷基酯，如己二酸二异丙酯；C8-C22脂肪酸的单酸甘油酯，如甘油单月桂酸酯；四氢糠醇聚乙二醇醚；聚乙二醇、丙二醇；2-(2-乙氧乙氧基)乙醇；乙二醇一甲醚；聚氧化乙烯的烷基芳基醚；聚氧化乙烯一甲醚；聚氧化乙烯二甲醚；二甲亚砜；甘油；乙酸乙酯；乙酰乙酸乙酯；N-烷基吡咯烷酮；以及萜类。适合使用的其他的渗透促进剂还发现于美国专利申请10/032,163中。

在一个实施方案中，大麻二酚前药可以与一种增稠剂或胶凝剂结合。可以在此使用的增稠剂(又名胶凝剂)的非限制性实例包括：阴离子聚合物，如聚丙烯酸(诺誉公司(Noven，Inc.)的

，美国俄亥俄州克利夫兰)；羧聚甲烯、羧甲纤维素等等；包括

聚合物的衍生物，如

Ultrez 10、

940、

941、

954、

980、981、

ETD 2001、

EZ-2和

EZ-3，以及其他的聚合物，如聚合性乳化剂和

聚卡波非。其他的增稠剂、增强剂和佐剂可能在雷明登氏药学的科学与实践(Remington′s The Science and Practice of Pharmacy)以及Arthur H.Kibbe 2000年编的药用赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients，Arthur H.Kibbe ed.2000)中被发现。增稠剂和胶凝剂以足够提供希望的组合物的流变性质的量存在。作为说明，一种或多种药学上可接受的增稠剂或胶凝剂存在的总量为按重量计约0.1％、约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约1.25％、约1.5％、约1.75％、约2.0％、约2.25％、约2.5％、约2.75％、约3.0％、约3.25％、约3.5％、约3.75％、约4.0％、约4.25％、约4.5％、约4.75％、约5.0％、约5.25％、约5.5％、约5.75％、约6.0％、约6.25％、约6.5％、约6.75％、约7.0％、约7.25％、约7.5％、约7.75％、约8.0％、约8.25％、约8.5％、约8.75％、约9.0％、约9.25％、约9.5％、约9.75％、约10％、约11％、约11.5％、约12％、约12.5％、约13％、约13.5％、约14％、约14.5％或者约15％。

在一个实施方案中，任选地存在一种中和剂来辅助形成凝胶。合适的中和剂包括氢氧化钠(例如，作为一种含水混合物)、氢氧化钾(例如，作为一种含水混合物)、氢氧化铵(例如，作为一种含水混合物)、三乙醇胺、氨丁三醇(2-氨基2-羟甲基-1，3丙二醇)、氨甲基丙醇(AMP)、四羟丙基乙二胺、二异丙醇胺、Ethomeen C-25(Armac工业部门)、二-2(乙基己基)胺(巴斯夫-温多特公司，中间化学品部门)、三戊胺、JeffamineD-1000(杰斐逊化学有限公司)、b-二甲氨基丙腈(美国氰胺公司)、ArmeenCD(Armac工业部门)、Alamine 7D(汉高公司)、十二胺和吗啉。中和剂以足够形成适合于与哺乳动物的皮肤接触的凝胶量存在。

在一个实施方案中，所述制剂是一种凝胶、软膏、乳剂或贴剂，并且包括一种大麻二酚前药、任选地一种渗透促进剂、一种增稠剂、一种低级醇(如乙醇或异丙醇)；以及水。在另一个实施方案中，所述制剂是一种凝胶、软膏、乳剂或贴剂，进一步包括氢氧化钠或三乙醇胺的一种水溶液或氢氧化钾的一种水溶液或者它们的组合，如本领域中已知的，其量值足以辅助胶凝剂形成凝胶。

在一个实施方案中，使用了一种氢氧化钠的溶液，例如像0.1N氢氧化钠溶液、0.2N氢氧化钠溶液、0.5N氢氧化钠溶液、1.0N氢氧化钠溶液、1.5N氢氧化钠溶液、2.0N氢氧化钠溶液或者用于提供足够量的含水氢氧化钠来形成希望的凝胶的任何其他适合的溶液。在一个实施方案中，所述组合物是由一种胶凝剂与一种中和剂(如大约1％到大约10％(wt/wt)的0.1N氢氧化钠)相结合而产生。当然，可以使用其他适合的中和剂，如其他浓度的含水氢氧化钠，只要有足够量的OH^-离子来辅助凝胶的形成。

其他的实施方案包括以下组合物：

与贴剂一起使用的凝胶制剂(18mg/mL CBD或大麻二酚前药)

75.2％    丙二醇，USP

18.8％    无菌注射用水，USP

6.0％     二乙二醇单乙醚(Transcutol HP)，EP/USP/NF

5.0％      羟乙基纤维素()，基于其他三种成分的重量的NF

用于擦入皮肤的凝胶制剂

72.5-67.5％      无水乙醇，USP/NF

20.38-15.38％    无菌注射用水，USP

4.72％           在无菌注射用水中的0.1N NaOH(NF)，USP

1-10％           大麻二酚或大麻二酚前药

0.9％            Carbopol

，NF

0.5％            肉豆蔻酸异丙酯，USP/NF

凝胶制剂

78.1％           无水乙醇，USP/NF  

15.3％           无菌注射用水，USP

1.5％            三乙醇胺，NF

3.5％            大麻二酚或大麻二酚前药

1.0％            Carbopol

，NF

0.6％            肉豆蔻酸异丙酯，USP/NF

凝胶制剂

91.75-82.75％    无水乙醇，USP/NF

5.0％            丙二醇，USP

1-10％           大麻二酚或大麻二酚前药

1.25％           聚氧乙烯(15)可可烷基胺(C/25)

0.5％            Carbopol

，NF

0.5％    肉豆蔻酸异丙酯，USP/NF

像赋形剂一样，在此所述的组合物任选地包括一种或多种药学可接受的湿润剂。可以用作本披露的组合物中的湿润剂的表面活性剂的非限制性实例包括：季胺类化合物，例如苯扎氯铵，苄索氯铵和西吡氯铵，二辛基磺基琥珀酸钠，聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10以及辛苯昔醇9；泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯类和油类，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油单酯和甘油二酯(例如佳法赛的Labrasol^TM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(20)鲸蜡醇硬脂酰醚；聚氧乙烯脂肪酸醚，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酯，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80(例如ICI的Tween^TM 80)；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(佳法赛的Lauroglycol^TM)；月桂基硫酸钠、脂肪酸及其盐，例如油酸、油酸钠以及油酸三乙醇胺；脂肪酸甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯；脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯；泰洛沙泊以及它们的混合物。此类湿润剂(若存在)构成所述组合物总重量的总计约0.25％到约15％，约0.4％到约10％，或者约0.5％到约5％。作为说明，一种或多种药学上可接受的湿润剂存在的总量为按重量计约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约1.25％、约1.5％、约1.75％、约2.0％、约2.25％、约2.5％、约2.75％、约3.0％、约3.25％、约3.5％、约3.75％、约4.0％、约4.25％、约4.5％、约4.75％、约5.0％、约5.25％、约5.5％、约5.75％、约6.0％、约6.25％、约6.5％、约6.75％、约7.0％、约7.25％、约7.5％、约7.75％、约8.0％、约8.25％、约8.5％、约8.75％、约9.0％、约9.25％、约9.5％、约9.75％或者约10％。

像赋形剂一样，在此所述的组合物任选地包括一种或多种药学上可接受的润滑剂(包括抗粘着剂和/或助流剂)。适合的润滑剂包括单独或组合的甘油山嵛酸酯(例如Compritol^TM 888)；硬脂酸及其盐，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油(例如Sterotex^TM)；胶体硅；滑石；蜡；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；延胡索酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；PEG(例如Carbowax^TM 4000和Carbowax^TM 6000)；油酸钠；十二烷基硫酸钠；以及十二烷基硫酸镁。此类润滑剂(若存在)构成所述组合物总重量的总计约0.1％到约10％，约0.2％到约8％，或者约0.25％到约5％。作为说明，一种或多种药学上可接受的润滑剂存在的总量为按重量计约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2.0％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％、约3.0％、约3.1％、约3.2％、约3.3％、约3.4％、约3.5％、约3.6％、约3.7％、约3.8％、约3.9％、约4.0％、约4.1％、约4.2％、约4.3％、约4.4％、约4.5％、约4.6％、约4.7％、约4.8％、约4.9％、约5.0％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、约6.0％、约6.1％、约6.2％、约6.3％、约6.4％、约6.5％、约6.6％、约6.7％、约6.8％、约6.9％、约7.0％、约7.1％、约7.2％、约7.3％、约7.4％、约7.5％、约7.6％、约7.7％、约7.8％、约7.9％、约8.0％、约8.1％、约8.2％、约8.3％、约8.4％、约8.5％、约8.6％、约8.7％、约8.8％、约8.9％、约9.0％、约9.1％、约9.2％、约9.3％、约9.4％、约9.5％、约9.6％、约9.7％、约9.8％、约9.9％或者约10.0％。

在另一个实施方案中，在此所述的组合物任选地包括一种柔润剂。用作说明的柔润剂包括矿物油、矿物油的混合物和羊毛脂醇、鲸蜡醇、十八十六醇、凡士林、凡士林醇和羊毛脂醇、十六烷基酯蜡、胆固醇、甘油、单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、卵磷脂、己酸烯丙酯、药蜀葵提取物、花生醇、argobase EUC、丁二醇二辛酸酯/二癸酸酯、阿拉伯胶、尿囊素、角叉菜胶、十六烷基二甲硅油、环甲基硅酮、琥珀酸二乙酯、二氢枞醇山嵛酸酯、己二酸二辛酯、月桂酸乙酯、棕榈酸乙酯、硬脂酸乙酯、月桂酸异戊酯、辛酸酯、PEG-75羊毛脂、脱水山梨糖醇月桂酸酯、核桃油、麦胚芽油、超精制的杏仁、超精制的芝麻、超精制的大豆、棕榈酸辛酯、辛酸/癸酸甘油三酯和椰油酸甘油酯。在此所述的组合物中存在的一种柔润剂(若存在)的量是按重量计约1％到约30％、约3％到约25％、或者约5％到约15％。作为说明，一种或多种柔润剂存在的总量是按重量计约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％。

在一个实施方案中，在此所述的组合物任选地包括一种抗微生物性防腐剂。说明性抗微生物防腐剂包括酸，包括但不限于苯甲酸、酚酸、山梨酸、醇、苄索氯铵、溴硝丙二醇、尼泊金丁酯、西曲溴铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、羟苯乙酯、咪脲、羟苯甲酯、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、对羟苯甲酸丙酯、丙酸钠或硫柳汞。抗微生物性防腐剂(若存在)的量是按重量计约0.1％到约5％、约0.2％到约3％、或约0.3％到约2％，例如约0.2％、约0.4％、约0.6％、约0.8％、约1％、约1.2％、约1.4％、约1.6％、约1.8％、约2％、约2.2％、约2.4％、约2.6％、约2.8％、约3.0％、约3.2％、约3.4％、约3.6％、约3.8％、约4％、约4.2％、约4.4％、约4.6％、约4.8％或者约5％。

在此所述的组合物任选地包括一种或多种乳化剂。术语“乳化剂”是指能够降低非极性相与极性相之间的表面张力的一种试剂并且包括在别处被定义为“自身乳化”性试剂的化合物。适合的乳化剂可以来自任何种类的药学上可接受的乳化剂，包括碳水化合物、蛋白质、高分子量醇、湿润剂、蜡以及细碎的固体。任选的乳化剂(若存在)在组合物中存在的总量为按组合物的重量计约1％到约15％、约1％到约12％、约1％到10％或者约1％到约5％。作为说明，一种或多种乳化剂存在的总量为按重量计约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％或者约15％。

在另一个实施方案中，与水不互溶的溶剂包括丙二醇并且它存在的总量为按组合物的重量计约1％到约99％，例如约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或者约99％。

在此所述的组合物可以任选地包括一种或多种粘合剂。粘合剂可以是干燥或潮湿的。干粘合剂可以包括简单和复杂的碳水化合物(例如蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖、麦芽糊精、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇、麦芽醇、木糖醇和赤藓糖醇)，纤维素，和纤维素衍生物(例如微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟乙基纤维素)。湿粘合剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶、角叉菜胶(carrageenan gum)、槐豆胶、藻酸盐和阿拉伯胶。取决于希望的结果，包括将一种赋形剂与一种药物或治疗剂混合成组合物的药学、药物学、药物递送、药代动力学、内科或其他相关学科领域内的普通技术人员将能够选择适当的粘合剂和粘合剂的相对浓度。

在一个实施方案中，在此所述的组合物可以含有崩解剂，如淀粉羟乙酸钠、交聚维酮(crosspovidone)、交联羧甲纤维素(crosscarmellose)、微晶纤维素和淀粉。取决于希望的结果，包括将一种赋形剂与一种药物或治疗剂混合成组合物的药学、药物学、药物递送、药代动力学、内科或其他相关学科领域内的普通技术人员将能够选择适当的崩解剂和崩解剂的相对浓度。

在另一个实施方案中，在此所披露的组合物可以含有润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸及其药学上可接受的盐、滑石、植物油和蜡。取决于希望的结果，包括将一种赋形剂与一种药物或治疗剂混合成组合物的药学、药物学、药物递送、药代动力学、内科或其他相关学科领域内的普通技术人员将能够选择适当的润滑剂和润滑剂的相对浓度。

在此所述的组合物还可以任选地包括一种或多种味道增强剂，如甜味剂，包括阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖以及糖精或味觉掩蔽剂(如香料)。取决于希望的结果，包括将一种赋形剂与一种药物或治疗剂混合成组合物的药学、药物学、药物递送、药代动力学、内科或其他相关学科领域内的普通技术人员将能够选择适当的味道增强剂或味觉掩蔽剂以及味道增强剂或味觉掩蔽剂的相对浓度。

治疗用途

在一个实施方案中，在此所披露的组合物包括一种或多种大麻二酚前药，其总量按组合物的重量计为约0.1％和约95％之间，例如约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或者约95％。

在此所用的术语“治疗有效量”或“治疗或预防有效量”是指足够引起需要的或希望的治疗和/或预防性反应的化合物或试剂的量，如特定的治疗背景可能需要的。

将会理解一种药物对于受试者的治疗和/或预防有效量除了别的因素之外依赖于受试者的体重以及本领域普通技术人员已知的其他因素。一种治疗剂或其组合物能够被施用于的“受试者”在此包括哺乳动物(如任何性别和任何年龄的人受试者)并且还包括任何非人类动物，特别是家畜或伴侣动物，作为例证有猫、狗或马，以及实验动物如豚鼠。

术语“治疗”、“治疗的”“正在治疗”以及“治疗法”应当被广泛地理解为是指对哺乳动物(特别是人)中的一种医学病症的任何反应或预期，并且包括但不限于：

(i)防止所述医学病症在受试者中发生，所述受试者可能易感染所述病症或者可能不易感染所述病症，但还没有被诊断出患有所述病症，从而治疗法是所述医学病症的预防疗法；

(ii)抑制所述医学病症，即阻止、减缓或延迟所述医学病症的发病、发展或进展；或者

(iii)减轻所述医学病症，即引起医学病症的消退。

在一个实施方案中，施用治疗有效量的大麻二酚前药来治疗选自下组的医疗病症，所述组包括：恶心、呕吐、疼痛、衰竭综合征、HIV衰竭、化疗诱导的恶心和呕吐、酒精使用病症、张力障碍、多发性硬化症、炎性肠病、关节炎、皮炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮，抗炎的、抗惊厥的、抗精神病的、抗氧化的、神经保护性的、抗癌的、免疫调节作用，外周神经性疼痛、与疱疹后神经痛有关的神经性疼痛、糖尿病性神经病、带状疱疹、烧伤、光化性角化症、口腔疮和溃疡、外阴切开术后疼痛、牛皮癣、瘙痒、接触性皮炎、湿疹、大疱性疱疹样皮炎、剥脱性皮炎、蕈样霉菌病、天疱疮、严重型多形性红斑(例如，史蒂文斯-约翰逊综合征)、脂溢性皮炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、赖特综合征、痛风、软骨钙质沉着病、痛经继发的关节痛、纤维肌痛、肌骨骼痛、神经病性术后并发症、多肌炎、急性非特异性腱鞘炎、滑囊炎、上髁炎、创伤后骨关节炎、滑膜炎、幼年型类风湿性关节炎和毛发生长的抑制。

药物剂型

在一个实施方案中，任何制剂的一个单剂量单位包括治疗有效量或治疗和/或预防有效量的大麻二酚前药。

在一个实施方案中，在此所述的组合物适合于透皮给药。在另一个实施方案中，可透皮给药的组合物适于在腹、背、胸、腿、手臂、头皮或其他适合的皮肤表面之内和/或周围给药，并且可以包括这样的制剂，其中大麻二酚前药是以贴剂、软膏、乳剂、混悬剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂或油剂的形式给药。

在另一个实施方案中，可透皮给药的在此所述的组合物包括这样的制剂，其中的大麻二酚前药被放在乙二醇或凝胶制剂之中。

在一个实施方案中，在此所述的组合物适合于局部给药。在另一个实施方案中，可局部给药的组合物适于在腹、背、胸、腿、手臂、头皮或其他适合的皮肤表面之内和/或周围给药，并且可以包括这样的制剂，其中大麻二酚前药是以贴剂、软膏、乳剂、混悬剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂或油剂的形式给药。

在另一个实施方案中，在此所述的组合物适合于口服给药。在另一个实施方案中，可口服给药的在此所述的组合物包括这样的制剂，其中的大麻二酚前药是以片剂、胶囊、混悬剂、糖浆或液体形式给药。在又一个实施方案中，可以将组合物配制为延长释放或长效的片剂或胶囊。在另一个实施方案中，使用本领域中普通技术人员已知的组合物和技术，口服剂型可以是肠溶包衣的。

在一个实施方案中，在此所述的组合物适合于口含给药。在另一个实施方案中，可口含给药的在此所述的组合物可以包括这样的制剂，其中的大麻二酚前药是以锭剂、喷雾剂、凝胶剂、糊剂、可溶性片剂或可溶性条带形式给药。

在一个实施方案中，在此所述的组合物适合于舌下给药。在另一个实施方案中，可舌下给药的在此所述的组合物可以包括这样的制剂，其中的大麻二酚前药是以锭剂、喷雾剂、凝胶剂、糊剂、可溶性片剂或可溶性条带形式给药。

在一个实施方案中，在此所述的组合物适合于注射给药。在另一个实施方案中，可注射给药的在此所述的组合物可以包括这样的制剂，其中的大麻二酚前药是以静脉内、鞘内、皮下或积存注射(depot injection)给药。

在一个实施方案中，在此所述的组合物适合于局部直肠给药。在另一个实施方案中，可直肠给药的在此所述的组合物可以包括这样的制剂，其中的大麻二酚前药被放在栓剂、软膏、乳剂、混悬剂、溶液、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂或油剂中。

在一个实施方案中，在此所述的组合物适合于阴道给药。在另一个实施方案中，可阴道给药的在此所述的组合物可以包括这样的制剂，其中的大麻二酚前药被放在栓剂、软膏、乳剂、混悬剂、溶液、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂或油剂中。

在一个实施方案中，在此所述的组合物适合于眼睛给药。在另一个实施方案中，可眼睛给药的在此所述的组合物可以包括这样的制剂，其中大麻二酚前药被放在软膏、混悬剂、溶液、凝胶剂或喷雾剂中。

在一个实施方案中，在此所述的组合物适合于鼻内给药。在另一个实施方案中，可鼻内给药的在此所述的组合物可以包括这样的制剂，其中的大麻二酚前药被放在软膏、混悬剂、溶液、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂或合剂中。

实施例

实施例1

部分I.概述

目的是合成大麻二酚和大麻二酚前药并通过人腹部皮肤体外评价大麻二酚及其前药的渗透。合成并测试了大麻二酚和五种大麻二酚前药。渗透研究使用了流通扩散池。将含有40％(聚乙二醇)PEG 400和庆大霉素的HEPES缓冲的汉克斯液平衡的盐用于接收室(receiver compartment)。供给溶液含有100％丙二醇(PG)溶液或一种被用力擦而渗入的凝胶制剂(rubbed in gel formulation)中。从渗透性质获得了大麻二酚和大麻二酚前药的通量和滞后时间的值。在24或36h的扩散实验后皮肤中的药物累积被确定为μmol/g组织湿重。

这些前药还具有改善的生理化学性质，这些性质使得它们成为通过其他给药途径改善递送的合适的候选物，所述其他给药途径包括口服、口含、舌下、注射、局部、滤泡、鼻、眼、直肠或阴道。

部分II.方法学

1.0目的：合成大麻二酚前药并在体外评价大麻二酚和大麻二酚前药的人皮肤渗透。

式：C₃₁H₄₈N₂O₆     式：C₃₃H₅₂N₂O₆     式：C₃₁H₄₆O₆

MW：512            MW：572            MW：514

ALL00101           ALL00102           ALL00103

式：C₂₇H₄₀N₂O₄     式：C₂₉H₄₄N₂O₄     式：C₂₁H₃₀N₂

MW：456            MW：484            MW：314

ALL00104           ALL00105           大麻二酚

2.0皮肤详情

在以下实验中使用的皮肤样品是从腹部缩减手术(abdominal reductionsurgery)中获得的并且用皮刀取厚度为大约200μm。将在此使用的皮肤样品冷冻在-20℃少于六个月。

3.0化学品

在所述实验中所使用的化学品包括：乙腈(HPLC级别)、三氟乙酸、三乙胺、4-(2-羟乙基)-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)、硫酸庆大霉素、对甲苯磺酸、4-二甲基氨基吡啶、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、氢氧化钠、以及碳酸氢钠通过赛默飞世尔科技(Fairlawn，新泽西州)购买。甲醇(HPLC级别)、乙腈(HPLC级别)、3-O-乙氧基-丙酸、二乙醚、N，N¹-二环己基碳二亚胺、N，N-二甲基甘氨酸、聚乙二醇400(PEG 400)和无水硫酸钠通过VWR(西切斯特，宾夕法利亚州)购买。丙二醇(PG)、3，5-二羟基戊苯(olivetol)、氯甲酸氯甲酯、异氰酸乙酯、无水乙醇和汉克斯平衡盐改性粉末购自西格玛-奥德里奇(圣路易，密苏里州)。石油醚、乙酸乙酯、己烷、氯仿和二氯甲烷是从肯塔基大学化学品商店(列克星敦市，肯塔基州)获得。(+)-(1S，4R)-对-薄荷(Mentha)-2，8-二烯-1-醇购自Norac公司(阿兹塞，加利福尼亚州)。

980从诺誉公司(克利夫兰，俄亥俄州)获得。Nanopure水从Barnstead过滤系统(杜布克，爱荷华州)获得。

4.0大麻二酚和大麻二酚前药的合成

4.1大麻二酚的合成

将3，5-二羟基戊苯(920mg，0.00511mol)和对甲苯磺酸(PTSA)(110mg，0.000578mol)溶解于苯中；使得到的反应混合物共沸2.5h。将所述反应混合物冷却到室温并且在氩气下加入(+)-(1S，4R)-对-薄荷-2，8-二烯-1-醇(586mg，0.00385mol)并且在室温搅拌30min。在反应完成后，用二乙醚稀释反应混合物并且用饱和的碳酸氢钠溶液进行洗涤。分离有机层并且用无水硫酸钠干燥。将醚层蒸发并且通过使用石油醚和二乙醚作洗脱液(98∶2)在硅胶柱上纯化。最后收集了300mg的大麻二酚(300mg)(24％)。

¹HNMR(CDCl₃)：6.23-6.41(m，2H)，5.99(s，1H，D₂O可交换的)，5.66(s，1H)，4.56(s，1H)，4.49(bs，1H，D₂O可交换的)4.46(s，1H)，3.96(m，1H)，2.00-2.47(m，5H)，1.87(m，5H)，1.46-1.83(m，6H)，1.23-1.48(m，3H)，0.96-1.00(m，3H)。

4.2ALL00101的合成

将β-丙氨酸，N，N-二甲基(0.600mg，0.00512mol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)(1.05g，0.00512mol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(85mg)溶解在二氯甲烷(DCM)中并且在氮气下搅拌2h；后来加入在DCM中的大麻二酚(806mg，0.00264mol)。得到的反应混合物搅拌过夜并且用硅藻土过滤固体。粗产物用硅胶柱纯化产生300mg(26.48％)的最终化合物(ALL00101)。

4.3ALL00102的合成

将大麻二酚(216mg，0.0006878mol)溶于二氯甲烷中并将反应混合物在冰浴上冷却到0℃，逐滴加入氯甲酸氯甲酯(177mg，0.001375mol)直至30min，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在完成反应后，用水洗涤反应混合物，将合并的有机层干燥、蒸发，并通过使用石油醚和二乙醚(9∶1)作洗脱液在硅胶柱上进行纯化。标题化合物是一种油状化合物(130mg，37％)。用过量的二乙胺处理这种油状化合物(130mg，0.000260mol)给出目标化合物(31.5mg，21％)。

¹HNMR(CDCl₃)：6.90(s，2H)，5.83-5.84(dd，4H)，5.19(S，1H，环状烯键)，4.54-4.55(d，1H)，4.44-4.44(d，1H)，3.50-3.55(m，1H)2.57-2.62(m，3H)，1.90-2.12(m，2H)，1.34-1.59，1.62-1.64(m，11H)，1.30-1.33(m，5H)，0.90-0.92(m，3H)¹³C-NMR(CDCl₃)：13.89，19.27，22.30，23.31，28.48，30.02，30.22，31.23，35.05，37.87，45.63，72.19，72.23，72.28，111.05，122.12，122.15，122.18，134.28，142.53，147.13，149.10，151.34¹HNMR(CDCl₃)：6.81(s，2H)，5.42(s，1H)，4.68(dd，2H)，3.69(m，1H)，3.24-3.47(m，10H)，2.49-2.57(m，3H)，2.01(m，2H)，1.69-1.95(m，12H)，1.15-1.46(m，17H)，0.93-0.95(m，3H)¹³C-NMR(CDCl₃)：13.71，14.35，14.62，20.53，22.76，23.65，29.50，30.82，30.99，31.98，35.62，38.80，41.61，42.20，46.08，110.90125.63，126.36，131.61，141.50，148.04，150.30，153.92.

4.4ALL00103的合成

将3-O-乙氧基-丙酸(0.507mg，0.0042mol)、DCC(889mg，0.00429mol)和DMAP(138mg)在氮气下溶于DCM中，搅拌2h。在DCM中加入大麻二酚(450mg，0.00143mol)达30min并将得到的反应混合物搅拌过夜。通过硅藻土过滤固体，通过使用(75∶25)石油醚和二乙醚作洗脱液纯化滤液，给出210mg(51.4％)的油状最终化合物。

¹HNMR(CDCl₃)：6.78(s，2H)，5.20(s，1H)，4.45-4.53(dd，2H)，3.77-3.80(m，4H)，3.58(m，1H)，3.50-3.57(t，4H)，2.57-2.90(m，4H)，2.51-2.56(t，2H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1.61-1.90(m，2H)，1.57-1.65(m，9H)，1.30-1.32(m，4H)，1.21-1.29(t，6H)，0.85-0.90(m，3H)¹³C-NMR(CDCl₃)：14.25，15.35，19.84，22.68，23.59，28.97，30.56，30.70，31.67，35.39，38.46，45.82，65.78，66.68，111.13，124.69，126.02，141.94，147.80，149.58，169.78.

4.5ALL00104的合成

将大麻二酚(284mg，0.000904mol)和三乙胺(0.482mL，0.00226mol)溶解于DCM中并且在室温下搅拌1h。逐滴加入异氰酸乙酯(0.1419mL，0.00180mol)达10min以给出搅拌过夜的反应混合物。将溶剂蒸发并通过使用(8∶2)己烷∶乙酸乙酯作洗脱液在硅胶柱上纯化粗产物。收集的最终化合物(260mg，63％)是一种半固体。

¹HNMR(CDCl₃)：6.77(s，2H)，5.30(m，1H)，4.11(bs，2H)，4.42(s，1H)，4.85(s，1H)，3.15(m，4H)，2.46-2.64(m，3H)，2.10(m，2H)，1.88(2H)，1.25-1.66(m，10H)，1.30(m，5H)，1.17-1.22(m，5H)，0.88(m，3H)¹³C-NMR(CDCl₃)：14.36，14.53，15.53，19.87，22.80，23.71，25.02，29.17，30.75，30.90，31.87，35.61，36.44，36.97，38.26，46.24，111.14，124.60，127.12，132.37，141.76，147.97，149.87，154.26.

4.6ALL00105的合成

在室温加入大麻二酚(280mg，0.000890mol)来活化在DCM中的DCC(550mg，0.00267mol)、DMAP(429mg，0.00133mol)和N，N-二甲基甘氨酸(dimethylglycine)(275mg，0.002678mol)。在氮气下过夜搅拌之后，将反应混合物中的固体通过硅藻土过滤并通过使用氯仿和甲醇(97∶3)作为洗脱液在硅胶柱上纯化反应混合物给出70mg的最终化合物(10.07％)。

¹HNMR(CDCl₃)：6.42(s，2H)，5.12(s，1H)，4.20-4.40(dd，2H)，2.21(s，4H)，2.34-2.40(m，1H)，2.20-2.34(m，13H)，2.00-2.10(m，3H)，1.29-1.42(m，10H)，1.13-1.26(m，4H)，0.91-0.92(m，3H)¹³C-NMR(CDCl₃)：14.36，20.16，22.80，23.90，29.12，30.67，30.85，31.75，35.53，38.86，45.57，45.86，60.16，111.23，124.69，125.94，132.71，142.17，147.86，149.38，168.73.

5.0体外皮肤渗透研究

5.1接收液的制备

通过量取1L的nanopure水进入一个有刻度的量筒制备了1L的接收液。将此水的90％加入到一个锥形瓶中。将汉克斯盐(1瓶)连同5.96g的HEPES和0.35g的碳酸氢钠加入到此水中。用1N氢氧化钠溶液将所述溶液的pH调整到pH 7.4。加入剩余的水，并通过一个0.2μ过滤器(密理博(millipore)，比尔里卡，马萨诸塞州)将接收液过滤。将50mg的庆大霉素加入到过滤的接收液中并将400mL的接受液移除并用400mL的PEG400代替。

5.2药物制剂的制备

将两种不同的制剂用于为供体室供料。药物被配制在100％PG或一种凝胶制剂中。对于PG溶液，称取大约50-120mg的适当药物放入一个玻璃硅烷化培养管中。凝胶制剂是由无水乙醇、nanopure水、IPM、

980、0.1N氢氧化钠水溶液和相应的药物的混合而产生。

5.3渗透实验

由腹壁成形术收获的、在-20℃储存的切除的皮肤(dermatomed skin)用于实验。将一种PermeGear流通(线内，瑞吉尔斯维尔，宾夕法尼亚州)扩散池系统用于皮肤渗透研究。

用一种循环式水浴将扩散池保持在32℃。将人表皮的皮肤放在扩散池中，让角质层(皮肤的上层)面对供体室。皮肤的渗透面积是0.95cm²。从一位人类供皮者收集数据，每个处理有三到四个扩散池。

接收溶液是含有庆大霉素且含有40％PEG 400的pH为7.4的HEPES缓冲的汉克斯平衡盐，并且流速被调整到0.8mL/h。每个池用0.050mL的相应的药物制剂(供体溶液)或用0.035mL的凝胶制剂填充，所述凝胶制剂已经用一个Teflon涂层棒用力擦而被渗入皮肤15秒。所述制剂被应用以确保完全覆盖。在研究持续期间用一个盖子盖住扩散池。

以3h的增量增加直至24h或36h，将样品收集到闪烁瓶中。所有的样品储存在4℃直到提取。将扩散样品的等分部分(0.5mL)放在一个硅烷化的HPLC管形瓶中并向所述样品中加入0.5mL的乙腈，盖上盖子并涡旋。

在实验结尾，将皮肤组织从扩散池中取出，用nanopure水漂洗并用纸巾吸干。使用护书胶带(Scotch^TM，3M，St.Paul，MN)对皮肤进行两次胶带剥离以除去附着在组织表面的药物制剂。与药物接触的皮肤区域被切掉、切碎并放在一个预先称重的闪烁瓶中。将10mL乙腈加入到所述瓶中并通过在室温振荡过夜从皮肤上提取药物。第二天，取出0.1mL等分部分并用另外的0.9mL乙腈稀释。将稀释的样品加入到所述硅烷化的HPLC管形瓶中用于分析。

在实验结尾，取出PG供体溶液的0.01mL等分部分并将其加入到一个含有10mL乙腈的闪烁瓶中。将瓶涡旋然后超声处理15min。取出一个1mL的等分部分并将其转移至一个硅烷化的HPLC管形瓶中用于分析。

6.0分析方法

7.0数据分析

将接收室中收集的药物的累积量作为时间的函数作图。给定实验的通量值是从渗透的药物的累积量vs.时间曲线图的稳态部分的斜率获得。滞后时间是从渗透的药物的累积量vs.时间曲线图的稳态部分的x-截距获得。在表11-14中，递送的前药和来自所述前药的大麻二酚的合并结果被列为“总的大麻二酚”。这些值代表作为以大麻二酚和/或前药形式递送的总的大麻二酚当量的数据。

部分III.结果

没有报告大麻二酚或大麻二酚前药的熔点，因为所有的化合物均处于油形式。ALL00101和ALL00102像大麻二酚一样透过人的皮肤。在ALL00101或ALL00102的扩散样品(接受样品)中没有发现完整的前药。大麻二酚和完整的前药在皮肤处置(组织)样品中均被发现。与大麻二酚相比，ALL00101和ALL00102在皮肤中确实具有更高的总的大麻二酚。对于ALL00101或ALL00102前药，没有看到通量增强。使用PG供体溶液和凝胶制剂，ALL00103和ALL00104没有透过(或者在LOD以下)皮肤。对于ALL00103和ALL00104，在皮肤样品中发现了一些完整的前药，但检测到极少量的大麻二酚。在两个ALL001005凝胶制剂实验之间的通量增强平均值是2.5。ALL00105主要以完整的前药形式渗透。当与大麻二酚进行比较时，从ALL00105递送的总的大麻二酚当量(nmol)的累积值为3.1-5.9倍高。对于没有显示任何增强作用的丙二醇供体溶液没有看到相同的结果。除了ALL00105增强的通量之外，总的大麻二酚的滞后时间(凝胶制剂研究)与母体药物相比降低了7-8h。降低的滞后时间通过更快地递送药物而使患者受益，这对疼痛控制和恶心有益。如果将药物溶液与增强剂一起配制，其他的大麻二酚前药可能是成功的或者在针对局部治疗给药代替透皮给药(对于药物的全身血液水平)中可能是有用的。

表1.大麻二酚和大麻二酚前药

化合物大麻二酚	分子式C21H30O2	分子量314
			ALL00101	C31H48N2O6	512
ALL00102	C33H52N2O6	572
			ALL00103	C31H46O6	514
ALL00104	C27H40N2O4	456
			ALL00105	C29H44N2O4	484

表2.在丙二醇中的大麻二酚(n＝3)的渗透数据

化合物大麻二酚(CBD)

24h皮肤浓度(μmol/g)190.8±10.7

24h累积量(nmol)222.7±74.0

通量(nmol/cm2/h)10.4±2.0

滞后时间(h)12.2±1.8

其中“n”是所测试的皮肤样品的数目。

表3.在丙二醇中的CBD-低(n＝2)、ALL00101(n＝2)、ALL00102(n＝2)和CBD-高(n＝3)的渗透数据。

化合物CBD(低浓度)	24h皮肤浓度(μmol/g)26.3±14.1	24h累积量(nmol)50.1±28.1	通量(nmol/cm2/h)4.5±2.5	滞后时间(h)12.2±0.0
					ALL00101	17.4±4.3(CBD)29.2±7.6(PD)	11.0±0.1	1.0±0.4	11.7±5.1
ALL00102	ND	8.6±6.3	0.6±0.5	NA

化合物CBD(低浓度)	24h皮肤浓度(μmol/g)26.3±14.1	24h累积量(nmol)50.1±28.1	通量(nmol/cm2/h)4.5±2.5	滞后时间(h)12.2±0.0
					CBD(高浓度)	223.1±75.3	89.2±15.0	7.8±1.1	12.0±0.3

其中“n”是所测试的皮肤样品的数目。

表4.在丙二醇中的CBD-低(n＝2)、ALL00102(n＝3)和CBD-高(n＝2)的渗透数据。

化合物CBD(低浓度)	24h皮肤浓度(μmol/g)112.5±61.8	24h累积量(nmol)63.5±47.5	通量(nmol/cm2/h)6.0±3.3	滞后时间(h)13.6±2.6
					ALL00102	18.9±9.9(CBD)73.4±35.5(PD)	9.1±5.0	0.7±0.3	11.0±2.8
CBD(高浓度)	167.6±76.7	110.4±18.9	8.5±2.4	11.5±0.4

其中“n”是所测试的皮肤样品的数目。

表5.在丙二醇中的CBD-低(n＝4)、ALL00102(n＝2)和CBD-高(n＝2)的渗透数据。

化合物CBD(低浓度)	24h皮肤浓度(μmol/g)75.3±33.1	24h累积量(nmol)56.9±39.4	通量(nmol/cm2/4)5.7±3.5	滞后时间(h)13.7±1.2
					ALL00102	183.1±62.8(PD)	13.7±18.6	0.3±0.1	5.1±0.0
CBD(高浓度)	104.9±51.0	42.4±10.7	3.9±0.0	10.0±0.0

其中“n”是所测试的皮肤样品的数目。

表6.在丙二醇中的CBD(n＝4)的渗透数据

化合物CBD

24h皮肤浓度(μmol/g)49.2±15.2

24h累积量(nmol)27.5±32.5

通量(nmol/cm2/h)4.3±2.4

滞后时间(h)15.1±3.4

其中“n”是所测试的皮肤样品的数目。

表7.在丙二醇中的CBD(n＝3)的渗透数据

化合物CBD

36h皮肤浓度(μmol/g)44.1±15.5

36h累积量(nmol)15.7±5.4

通量(nmol/cm2/h)1.0±0.7

滞后时间(h)13.4±9.3

其中“n”是所测试的皮肤样品的数目。

表8.在凝胶制剂中的CBD(n＝3)的渗透数据

化合物CBD

36h皮肤浓度(μmol/g)28.4±8.8

36h累积量(nmol)52.0±42.7

通量(nmol/cm2/h)2.0±2.3

滞后时间(h)1.4±1.7

其中“n”是所测试的皮肤样品的数目。

表9.在凝胶制剂中的CBD(n＝3)和ALL00102(n＝3)的渗透数据

化合物CBD	24h皮肤浓度(μmol/g)24.6±3.6	24h累积量(nmol)1.9±1.3	通量(nmol/cmz/h)0.10±0.06	滞后时间(h)3.6±0.1
					ALL00102	0.4±0.3(CBD)22.9±9.3(PD)	1.1±0.4	0.05±0.02	1.6±1.6

其中“n”是所测试的皮肤样品的数目。

表10.在丙二醇中的CBD(n＝4)和ALL00102(n＝4)的渗透数据

化合物CBD	24h皮肤浓度(μmol/g)85.8±24.3	24h累积量(nmol)164.5±34.1	通量(nmol/cm2/h)8.0±0.9	滞后时间(h)14.3±3.1
					ALL00102	31.3±5.5(PD)	ND	ND	NA

其中“n”是所测试的皮肤样品的数目。

表11.在凝胶制剂中的CBD(n＝3)和ALL00105(n＝3)的渗透数据

化合物CBD	25h皮肤浓度(μmol/g)29.0±10.2	25h累积量(nmol)13.3±2.6	通量(nmol/cm2/h)1.0±0.1	滞后时间(h)10.0±0.9
					总CBD*	84.5±60.7	76.5±7.9	3.3±0.7	1.2±0.1
ALL00105	82.1±58.9	66.8±9.0	2.9±0.5	7.9±3.3
					来自ALL00105的CBD	2.5±2.1	4.1±1.5	0.3±0.02	0.8±0.4

*总CBD＝以大麻二酚和/或前药形式递送的总的大麻二酚当量

其中“n”是所测试的皮肤样品的数目。

表12.在凝胶制剂中的CBD(n＝2)和ALL00105(n＝2)的渗透数据

化合物CBD	24h皮肤浓度(μmol/g)88.4±36.3	24h累积量(nmol)2.9±0.1	通量(nmol/cm2/h)0.24±0.003	滞后时间(h)11.5±0.4
					总CBD*	29.7±9.1	8.9±0.04	0.41±0.03	0.9±1.2
ALL00105	27.5±7.4	7.3±0.03	0.37±0.01	3.9±4.8
					来自ALL00105的CBD	2.2±2.1	1.1±0.02	0.06±0.02	1.0±0.6

其中“n”是所测试的皮肤样品的数目。

表13.在丙二醇中的CBD(n＝1)和ALL00105(n＝2)的渗透数据

化合物CBD	36h皮肤浓度(μmol/g)39.4±0.0	36h累积量(nmol)94.5±0.0	通量(nmol/cm2/h)4.2±0.0	滞后时间(h)10.9±0.0
					总CBD*	7.2±10.1	47.2±0.1	1.9±0.2	10.0±2.9
ALL00105	8.8±0.0	14.7±3.2	0.5±0.01	7.5±0.0
					来自ALL00105的CBD	2.8±3.8	32.6±3.0	1.4±0.2	12.6±1.3

其中“n”是所测试的皮肤样品的数目。

表14.在丙二醇中的CBD(n＝3)和ALL00103(n＝4)的渗透数据

化合物CBD	36h皮肤浓度(μmol/g)92.9±4.8	36h累积量(nmol)93.6±38.0	通量(nmol/cm2/h)8.4±2.4	滞后时间(h)10.3±2.0
					总CBD*	9.7±1.0	ND	ND	ND
ALL00103	9.7±1.0	ND	ND	ND
					来自ALL00103的CBD	ND	ND	ND	ND

其中“n”是所测试的皮肤样品的数目。

实施例22A和2B

除了如以下所指出的以外，在实施例2A和2B中使用的方法学均与实施例2中使用的方法学相同。

部分I.概述

目的是合成大麻二酚前药并通过人腹部皮肤体外评价大麻二酚和各种大麻二酚的前药的渗透。合成了大麻二酚和许多大麻二酚前药并进行了测试。渗透研究使用了流通扩散池。将含有40％PEG 400和庆大霉素或者40％含水PEG 400和庆大霉素的HEPES缓冲的汉克斯液平衡的盐用于接收室。供体溶液是由90∶8∶2PG∶H₂O∶IPM溶液或凝胶制剂组成。从渗透性质获得了大麻二酚和大麻二酚前药的通量和滞后时间的值。在24、30或42h的扩散实验后皮肤中的药物累积被确定为μmol/g组织湿重。

这些前药还具有改善的生理化学性质，这些性质使得它们成为由其他给药途径改善递送的合适的候选物，所述其他给药途径包括口服、口含、舌下、注射、局部、滤泡、鼻、眼、直肠或阴道。

部分II.方法学

1.0目的：本实施例的目的是合成大麻二酚前药并在体外评价大麻二酚和大麻二酚前药的人皮肤渗透。

式：C₃₀H₄₆O₇        式：C₃₉H₆₂O₁₂

MW：518.68          MW：722.90

ALL00131            ALL00132

式：C₂₆H₄₀N₂O₃      式：C₃₁H₅₀N₄O₄    式：C₂₄H₃₄O₅

MW：428.61          MW：542.75        MW：402.52

ALL00135            ALL00136          ALL00137

式：C₂₇H₃₈O₈    式：C₂₈H₄₂O₆

MW：490.59      MW：474.63

ALL00139        ALL00140

式：C₃₅H₅₄O₁₀   式：C₂₅H₃₄O₄

MW：634.80      MW：398.54

ALL00141        ALL00142

式：C₂₅H₃₄O₆    式：C₂₃H₃₀O₄      式：C₂₂H₃₀O₃

MW：430.53      MW：370.48        MW：342.47

ALL00143        ALL00145          ALL00146

式：C₂₅H₃₄O₆    式：C₂₅H₃₇NO₃     式：C₂₃H₃₂O₄

MW：430.53      MW：399.57        MW：372.50

ALL00147        ALL00148          ALL00149

2.0皮肤详情

在以下实验中使用的皮肤样品是从腹部缩减手术获得的并且用皮刀取厚度为大约200μm。将在此使用的皮肤样品冷冻在-20℃少于六个月。

3.0化学品

在所述实验中所使用的化学品包括：三氟乙酸、三乙胺(TEA)、4-(2-羟乙基)-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)、硫酸庆大霉素、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、氢氧化钠、辛硫醇、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、氯甲酸甲酯以及碳酸氢钠(NaHCO₃)通过赛默飞世尔科技(Fairlawn，新泽西州)购买。甲醇(HPLC级别)、乙腈(HPLC级别)、N，N¹-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N-二甲基甘氨酸、聚乙二醇400(PEG 400)、甲酸、乙酰氯、3-二甲氨基丙酸盐酸盐、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-碳烯(DBU)和无水硫酸钠(NaSO4)通过VWR(西切斯特，宾夕法利亚州)购买。丙二醇(PG)、3，5-二羟基戊苯、无水乙醇、三乙胺三氢氟酸盐、2-[2-92-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸、甲基(R)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸酯、四氢呋喃(THF)、三光气、L-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乳酸和汉克斯平衡的盐改性粉末从西格玛-奥德里奇(圣路易，密苏里州)购买。单-Fmoc-1，4-丁二胺盐酸盐从Novabiochem(圣迭戈，加利福尼亚州)购买。乙酸乙酯、己烷和二氯甲烷(DCM)是从肯塔基大学化学品商店(列克星敦市，肯塔基州)获得。(+)-(1S，4R)-对-薄荷-2，8-二烯-1-醇和3，5-二羟基戊苯购自Norac公司(阿兹塞，加利福尼亚州)。

980从诺誉公司(克利夫兰，俄亥俄州)获得。大麻二酚从Cayman化学公司(安娜堡，密歇根州)购买。Nanopure水从BarnsteadDiamond^TM Ultrapure水过滤系统(杜布克，爱荷华州)获得。氩气和预纯化的氮气从Scott Gross公司(列克星敦市，肯塔基州)购买。根据在Macromolecules，39(12)，3978-3979，2006中发现的程序合成化合物3，6，9，12-四氧杂十三烷酸(3，6，9，12-tetraoxatridecanoicacid)。

4.0大麻二酚前药的合成

4.1ALL00101(CBD双(3-(二甲氨基)丙酸酯))和ALL00150(CBD 3-(二甲氨基)丙酸酯)的合成

将大麻二酚(100mg，0.00032mol)、3-二甲基氨基丙酸盐酸盐(123mg，0.00080mol)和DMAP(117mg，0.00096mol)结合在1mL无水二氯甲烷中。将所述溶液在环境温度下搅拌5min。将DCC(198mg，0.00096mol)加入到所述混合物中。使所述混合物在环境温度下搅拌5h。加入己烷并通过过滤除去沉淀。在氮气下将所述溶液减小到小体积。使用一个带有ACN∶水(70∶30)的半制备型C8柱将ALL00101和ALL00150分开并分离。通过旋转蒸发将ACN从每个级分的洗脱液级分中除去。将剩余的水层与DCM分配并用硫酸钠干燥DCM。在氮气流和真空下除去DCM。纯化的产物表现为浅琥珀色的透明、粘稠的油。

通过LC/MS(沃特世；Milford，马萨诸塞州)在电喷雾正离子模式中分析ALL00101。观察到质量在513.42(M+1，70％)、257.34(100％)和123.06(15％)。

对于ALL00150，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)如下：δ＝6.55(1H，br s，ArH)；6.40(1H，d，J＝1.8，ArH)；5.98(1H，br s，OH)；5.53(1H，br s，H-2)；4.59-4.62(1H，m)；4.45(1H，br s)；3.45-3.59(1H，m，H-3)；2.60-2.83(4H，m)；2.41-2.55(3H，m)；2.30(6H，s，NMe₂)；2.16-2.27(1H，m)；2.03-2.12(1H，m)；1.70-1.84(2H，m)；1.77(3H，br s，7-Me)；1.52-1.62(2H，m)；1.61(3H，s，10-Me)；1.24-1.38(4H，m)；0.88(3H，t，J＝7.0，CH₂CH₃)

4.2ALL00105(CBD双(N，N-二甲基甘氨酸酯))和ALL00148(CBDN，N-二甲基甘氨酸酯)的合成

将大麻二酚(200mg，0.00064mol)、N，N-二甲基甘氨酸(196.8mg，0.00191mol)和DMAP(38.9mg，0.00032mol)结合在1mL无水二氯甲烷中。将所述溶液在环境温度下搅拌5min。将DCC(459.3mg，0.00223mol)加入到混合物中。使所述混合物在环境温度下搅拌过夜。加入己烷并通过过滤除去沉淀。在氮气下将所述溶液减小到小体积。使用一个带有ACN∶水(75∶25)的半制备型C₈柱将ALL00105和ALL00148分开并分离。通过旋转蒸发将ACN从每个级分的洗脱液级分中除去。将剩余的水层与DCM分配并用硫酸钠干燥DCM。在氮气流和真空下除去DCM。纯化的产物表现为浅琥珀色的透明、粘稠的油。

通过LC/MS在电喷雾正离子模式中分析ALL00105。观察质量在485.31(M+1)。

通过LC/MS在电喷雾正离子模式中分析ALL00148。观察到质量在417.15(M+18，30％)、315.23(CBD+1，100％)。

4.3ALL00131(CBD 3，6，9，12-四氧杂十三烷酯)和ALL00132(CBD二(3，6，9，12-四氧杂十三烷酯))的合成

将大麻二酚(100mg，0.00033mol)、根据Macromolecules，39(12)，3978-3979，2006制备的3，6，9，12-四氧杂十三烷酸(98.9mg，0.00045mol)和DMAP(11.7mg，0.00010mol)结合在1mL无水二氯甲烷中。将所述溶液在环境温度下搅拌5min。将DCC(111.4mg，0.00046mol)加入到所述混合物中。使所述混合物在环境温度下搅拌2h。加入己烷并通过过滤除去沉淀。在氮气下将所述溶液减小到小体积。使用一个带有己烷∶乙酸乙酯梯度的半制备型硅胶柱将ALL00131和ALL00132分开并分离。在真空下除去来自每个收集的级分的溶剂。纯化的产物表现为浅琥珀色的透明、粘稠的油。

对于ALL00131，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)如下：δ＝6.56(H，br s，ArH)；6.43(1H，d，J＝1.8，ArH)；6.01(1H，br s，OH)；5.53(1H，br s，H-2)；4.58-4.62(1H，m)；4.43(H，br s)；4.35(2H，br s，OCH₂CO₂)；3.76-3.86(2H，m，PEG)；3.63-3.76(8H，m，PEG)；3.54-3.57(2H，m，PEG)；3.47(1H，br s，H-3)；3.38(s，3H，CH₂OCH₃)；2.47-2.53(2H，m，苄型CH₂)；2.40-2.47(1H，m)；2.14-2.25(1H，m)；2.02-2.14(1H，m)；1.65-1.86(2H，m)；1.77(3H，br s，7-Me)；1.52-1.64(2H，m)；1.58(3H，s，10-Me)；1.23-1.37(4H，m)；0.88(3H，t，J＝7.0，CH₂CH₃)。

对于ALL00132，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)如下：δ＝6.75(2H，s，ArH)；5.18(1H，br s，H-2)；4.52-4.55(1H，m)；4.42-4.45(1H，m)；4.37，4.34和4.22(4H，br单峰，OCH₂CO₂)；3.76-3.86(4H，m，PEG)；3.63-3.76(16H，m，PEG)；3.53-3.57(4H，m，PEG)；3.43-3.51(1H，m，H-3)；3.38(s，6H，CH₂OCH₃)；2.51-2.62(3H，m)；2.07-2.20(1H，m)；1.97-2.06(1H，m)；1.67-1.82(2H，m)；1.66(3H，br s，7-Me)；1.52-1.63(2H，m)；1.54(3H，s，10-Me)；1.23-1.38(4H，m)；0.88(3H，t，J＝7.0，CH₂CH₃)

4.4ALL00135(CBD 4-氨基丁基氨基甲酸酯)和ALL00136(CBD双(4-氨基丁基氨基甲酸酯))的合成

在环境温度下向在饱和NaHCO₃水溶液(33.3mL)中的单-Fmoc-1，4-丁二胺盐酸盐(461mg，1.33mmol)与二氯甲烷(22.2mL)的搅拌的溶液中加入在二氯甲烷(5mL)中的三光气(592mg，2.0mmol)。在搅拌1h后，用二氯甲烷(40mL)提取产物，并且用无水Na₂SO₄干燥二氯甲烷层并进行浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中并添加己烷使产物沉淀。通过过滤收集Fmoc-4-氨基丁基异氰酸酯，呈白色固体(305mg，68％)。

在氩气下将大麻二酚(44mg，0.00014mol)、Fmoc-4-氨基丁基异氰酸酯(68.0mg，0.00020mol)和TEA(20mg，0.00038mol)结合在2mL无水二氯甲烷中。使溶液搅拌过夜。过滤反应混合物。使用一个带有己烷∶乙酸乙酯梯度的半制备型硅胶柱将受保护的化合物分开并分离。将来自每个收集级分的溶剂在氮气流下干燥并重新溶解于THF中。

制备DBU(在THF中稀释100倍)和辛硫醇(在THF中稀释10倍)的溶液。将DBU溶液(0.2mL)和辛硫醇溶液(0.1mL)加入到含有一种受保护化合物的每种溶液中并搅拌0.5-1h。使用硅胶柱色谱法分离ALL00135和ALL00136并用DCM∶甲醇(80∶20)洗脱。纯化的产物表现为浅琥珀色的透明、粘稠的油。

通过LC/MS在电喷雾正离子模式中分析ALL00135。观察到质量在429.26(M+1，100％)、315.16(CBD+1，65％)和153.13(22％)。

通过LC/MS在电喷雾正离子模式中分析ALL00136。观察到质量在543.32(M+1，30％)、315.16(CBD+1，70％)、292.76(100％)和272.24(45％)。

4.5ALL00137(CBD(S)-2，3-二羟基丙酸酯)和ALL00139(CBD双((S)-2，3-二羟基丙酸酯))的合成

将大麻二酚(100mg，0.00032mol)、(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸酯(151.4mg，0.00035mol)和DMAP(11.7mg，0.00010mol)结合在1mL无水二氯甲烷中。将所述溶液在环境温度下搅拌5min。将DCC(92.3mg，0.00045mol)加入到所述混合物中。使所述混合物在环境温度下搅拌过夜。加入己烷并通过过滤除去沉淀。在氮气下将所述溶液减小到小体积。使用一个带有己烷∶乙酸乙酯梯度的半制备型硅胶柱将ALL00137和ALL00139的丙酮化合物分开并分离。在真空下除去来自每个收集的级分的溶剂。纯化的产物表现为浅琥珀色的透明、粘稠的油。使用1-辛硫醇/三氟甲磺酸锌将ALL00137和ALL00139的丙酮化合物脱保护并使用带有己烷∶乙酸乙酯(7∶3)的硅胶柱色谱(HPLC)进行纯化。

通过LC/MS在电喷雾正离子模式中分析ALL00137。观察到质量在420.25(M+18，100％)、403.18(M+1，65％)和315.23(CBD+1，15％)。

通过LC/MS在电喷雾正离子模式中分析ALL00139。观察到质量在508.23(M+18，100％)、491.15(M+1，18％)和315.16(CBD+1，5％)。

4.6ALL00140(CBD 2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸酯)和ALL00141(CBD双(2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸酯))的合成

将大麻二酚(105mg，0.00033mol)、2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸(83.3mg，0.00047mol)和DMAP(12.3mg，0.00011mol)结合在1mL无水二氯甲烷中。将所述溶液在环境温度下搅拌5min。将DCC(117mg，0.00056mol)加入到所述混合物中。使所述混合物在环境温度下搅拌5h。加入己烷并通过过滤除去沉淀。在氮气下将所述溶液减小到小体积。使用一个带有己烷∶乙酸乙酯梯度的半制备型硅胶柱将ALL00140和ALL00141分开并分离。在真空下除去来自每个收集的级分的溶剂。纯化的产物表现为浅琥珀色的透明、粘稠的油。

通过LC/MS在电喷雾正离子模式中分析ALL00140。观察到质量在492.37(M+18，100％)和475.37(M+1，35％)。

通过LC/MS在电喷雾正离子模式中分析ALL00141。观察到质量在652.51(M+18，100％)和635.52(M+1，10％)。

4.7ALL00142(CBD二乙酸酯)的合成

将大麻二酚(42mg，0.00013mol)、乙酰氯(26.3mg，0.00033mol)和TEA(35mg，0.00039mol)结合在0.5mL无水二氯甲烷中。使溶液搅拌过夜。加入己烷并过滤反应混合物。使用硅胶柱色谱法和己烷∶乙酸乙酯(9∶1)分离ALL00142。纯化的产物表现为浅琥珀色的透明、粘稠的油。

通过LC/MS在电喷雾正离子模式中分析ALL00142。观察到质量在416.22(M+18，100％)、399.14(M+1，10％)。

4.8ALL00143(CBD双(碳酸甲酯))的合成

将大麻二酚(44mg，0.00013mol)、氯甲酸甲酯(31.7mg，0.00034mol)和TEA(18.4mg，0.00035mol)结合在2mL无水二氯甲烷中。使溶液搅拌过夜。加入己烷并过滤所述反应混合物。使用硅胶柱色谱发和己烷∶乙酸乙酯(9∶1)分离ALL00143。纯化的产物表现为浅琥珀色的透明、粘稠的油。

对于ALL00143，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)如下：δ＝6.82(2H，s，ArH)；5.17-5.21(1H，m，H-2)；4.51-4.55(1H，m)；4.42-4.46(1H，m)；3.86(6H，s，OCO₂CH₃)；3.60-3.68(1H，m，H-3)；2.65-2.73(1H，m)；2.53-2.59(2H，m，苄型CH₂)；2.16-2.28(1H，m)；1.93-2.01(1H，m)；1.66-1.81(2H，m)；1.65(3H，br s，7-Me)；1.54-1.63(2H，m)；1.58-1.60(3H，m，10-Me)；1.24-1.37(4H，m)；0.88(3H，t，J＝7.0，CH₂CH₃)。

4.9ALL00145(CBD二甲酸酯)和ALL00146(CBD甲酸酯)的合成

将大麻二酚(150mg，0.00043mol)、甲酸(59.25mg，0.00129mol)和DMAP(36.6mg，0.00030mol)结合在1mL无水二氯甲烷中。将所述溶液在环境温度下搅拌5min。将DCC(150mg，0.00142mol)加入到所述混合物中。使所述混合物在环境温度下搅拌4h。加入己烷并通过过滤除去沉淀。在氮气下将所述溶液减小到小体积。使用一个带有己烷∶乙酸乙酯(97∶3)的半制备型硅胶柱将ALL00145和ALL00146分开并分离。在真空下除去来自每个收集的级分的溶剂。纯化的产物表现为浅琥珀色的透明、粘稠的油。

对于ALL00145，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)如下：δ＝8.16(2H，br s，CHO)；6.78(2H，s，ArH)；5.09-5.13(1H，m，H-2)；4.52-4.56(1H，m)；4.41-4.45(1H，m)；3.60-3.69(1H，m，H-3)；2.64-2.72(1H，m)；2.54-2.62(2H，m，苄型CH₂)；2.08-2.20(1H，m)；1.96-2.05(1H，m)；1.75-1.82(1H，m)；1.66-1.75(1H，m)；1.654(3H，br s，7-Me)；1.65-1.54(2H，m)；1.58-1.60(3H，m，10-Me)；1.24-1.39(4H，m)；0.89(3H，t，J＝7.0，CH₂CH₃)。

对于ALL00146，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)如下：δ＝8.18(1H，s，CHO)；6.78(1H，br s，ArH)；6.37(1H，d，J＝1.5，ArH)；6.10(1H，br s，OH)；5.53(1H，br s，H-2)；4.55-4.58(1H，m)；4.36(1H，br s)；3.62-3.72(1H，m，H-3)；2.48-2.54(2H，m，苄型CH₂)；2.41-2.46(1H，m)；2.17-2.30(1H，m)；2.05-2.15(1H，m)；1.68-1.86(2H，m)；1.79(3H，br s，7-Me)；1.53-1.63(2H，m)；1.60(3H，br s，10-Me)；1.24-1.38(4H，m)；0.88(3H，t，J＝7.0，CH₂CH₃)。

4.10ALL00147(CBD二羟乙酸酯)的合成

向大麻二酚(31.4mg，0.1mmol)和在二氯甲烷(0.4mL)中的(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸(57.5mg，0.26mmol)的搅拌的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(10.3mg，0.05mmol)，随后加入N，N’-二环己基碳二亚胺(61.9mg，0.3mmol)。将所述混合物在环境温度下搅拌4h。所述混合物用己烷(0.4mL)稀释，过滤，在减压下浓缩，并在带有己烷-乙酸乙酯(梯度40∶1，20∶1，10∶1)的硅胶上以色谱法分离，提供呈油状的CBD双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸酯)(44.4mg，67.4％)。

将大麻二酚双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸酯)溶解于二氯甲烷(0.2mL)中，冷却到-15℃并用0.2mL的冷的2M三乙胺三氢氟酸盐处理。将反应混合物在5℃放置65h。将混合物倒入过量的饱和碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯中，剧烈搅拌，将其冷却到0℃。将水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并进行浓缩。将残余物在带有己烷-乙酸乙酯(梯度3∶1，2∶1，1∶1)的硅胶上以色谱法进行分离，提供了18.9mg(65％)的呈油状的大麻二酚二羟乙酸酯(ALL00147)。

对于ALL00147，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)如下：δ＝6.79(2H，s，ArH)；5.17(1H，br s，H-2)；4.52-4.57(1H，m)；4.41-4.47(1H，m)；4.39，4.36和4.22(4H，br单峰，OCH₂CO₂)；3.42-3.50(1H，m，H-3)；2.48-2.62(3H，m)；2.36(2H，t，J＝5.6，OH)；2.08-2.20(1H，m)；1.99-2.08(1H，m)；1.68-1.83(2H，m)；1.66(3H，br s，7-Me)；1.57-1.65(2H，m)；1.52-1.54(3H，s，10-Me)；1.26-1.38(4H，m)；0.89(3H，t，J＝7.0，CH₂CH₃)。

4.11ALL00149(CBD羟乙酸酯)的合成

向大麻二酚(125.8mg，0.4mmol)和在无水二氯甲烷(1mL)中的(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸(112.9mg，0.51mmol)的搅拌的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(6.2mg，0.03mmol)，随后加入N，N’-二环己基碳二亚胺(123.8mg，0.6mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1h。加入附加量的所述酸(26.6mg)和N，N’-二环己基碳二亚胺(31mg)并且继续搅拌1h。混合物用己烷(2mL)稀释，过滤并浓缩。通过带有乙腈-水的制备型反向HPLC(C8柱)对粗产物进行纯化，提供了呈油状的大麻二酚(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸酯。

将大麻二酚(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酸酯)(80mg)溶解于无水二氯甲烷(0.25mL)中，冷却到-15℃并用0.25mL的冷的2M在二氯甲烷中的三乙胺三氢氟酸盐处理。将反应混合物在5℃放置65h。将混合物倒入过量的饱和碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯中，剧烈搅拌，将其冷却到0℃。将水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物在带有己烷-乙酸乙酯(梯度10∶1，4∶1，3∶1)的硅胶上以色谱法进行分离，提供了58mg(95％)的呈油状的大麻二酚羟乙酸酯(ALL00149)。

对于ALL00149，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)如下：δ＝6.59(1H，br s，ArH)；6.43(1H，d，J＝1.8，ArH)；6.03(1H，br s，OH)；5.53(1H，br s，H-2)；4.59-4.62(1H，m)；4.44(1H，br s)；4.30-4.40(2H，m，OCH₂CO₂)；3.46(1H，br s，H-3)；2.48-2.54(2H，m，苄型CH₂)；2.40-2.47(1H，m)；2.39(2H，t，J＝5.6，OH)；2.15-2.29(1H，m)；2.04-2.14(1H，m)；1.67-1.86(2H，m)；1.78(3H，br s，7-Me)；1.53-1.63(2H，m)；1.57(3H，br s，10-Me)；1.23-1.37(4H，m)；0.88(3H，t，J＝7.0，CH₂CH₃)。

4.12ALL00151(CBD L-乳酸酯)的合成

向大麻二酚(220.1mg，0.7mmol)和在无水二氯甲烷(2mL)中的L-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乳酸(299.4mg，1.26mmol)的搅拌的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(14.4mg，0.07mmol)，随后加入N，N’-二环己基碳二亚胺(310.5mg，1.505mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1h。加入附加量的所述酸(45mg)和N，N’-二环己基碳二亚胺(60mg)并且继续搅拌1.5h。混合物用己烷(3mL)稀释，过滤并浓缩。将粗产物通过带有乙腈-水的制备型反向HPLC(C8柱)进行纯化，提供了呈油状的大麻二酚L-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乳酸酯和大麻二酚双(L-(叔丁基二甲基甲硅烷基))乳酸酯(大麻二酚二(L-乳酸酯)的一种中间体)。

将大麻二酚L-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乳酸酯(15.1mg)溶解于无水二氯甲烷(0.1mL)中，冷却到-15℃并用0.1mL的冷的在二氯甲烷中的2M三乙胺三氢氟酸盐处理。将反应混合物在5℃放置65h。将混合物倒入过量的饱和碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯中，剧烈搅拌，将其冷却到0℃。用乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥并进行浓缩。将残余物在带有己烷-乙酸乙酯(梯度10∶1，6∶1，4∶1)的硅胶上以色谱法进行分离，提供了9.8mg(82％)的呈油状的CBD L-乳酸酯(ALL00151)。

对于ALL00151，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)如下：δ＝6.59(1H，br s，ArH)；6.37(1H，d，J＝1.8，ArH)；6.02(1H，br s，OH)；5.52(1H，br s，H-2)；4.60-4.63(1H，m)；4.44-4.52(1H，m，OCHCO2)；4.44(1H，br s)；3.41(1H，br s，H-3)；2.77(1H，d，J＝5.4，OH)；2.47-2.53(2H，m，苄型CH₂)；2.40-2.48(1H，m)；2.15-2.29(1H，m)；2.03-2.14(1H，m)；1.67-1.86(2H，m)；1.78(3H，br s，7-Me)；1.53-1.64(5H，m，脂族H和OCH(CH ₃)CO₂)；1.59(3H，br s，10-Me)；1.23-1.38(4H，m)；0.88(3H，t，J＝7.0，CH2CH ₃)。

4.13推荐的CBD-透明质酸

大麻二酚分子上的一个或两个羟基可以用各种取代基(例如透明质酸、乳酸和羟乙酸)进行官能化，并且可以任选地与皮肤病学上可接受的载体组合以形成应用于哺乳动物(例如人)皮肤的化妆品组合物。以下方案表示用碳酸酯键以及作为保护基团的TBDMS醚将大麻二酚与透明质酸相连接的一种可能的方法。可以预料的是所述聚合物的大多数伯羟基将参与形成对药物的连接。可以使用另外组的和/或不同组的保护基团/脱保护方法。

还可以通过酯键或用通过使用酸的2-羟基产生的碳酸酯键将羟乙酸和乳酸连接到一个或两个大麻二酚羟基上。还可以用类似的方式将大麻二酚连接到一种聚合的化合物上，例如透明质酸。使用一个附加的间隔基(例如2-氨基乙醇或甘氨酸)，在所有情况下连接还可以通过一个氨基甲酸酯键实现。

本领域的普通技术人员还将认识到，例如可以通过酯键或通过使用一个附加的间隔基(例如2-氨基乙醇)的氨基甲酸酯键，将大麻二酚连接到+酸的羧酸基团上。在另一个实施方案中，当将大麻二酚连接到透明质酸的羟基上时也可以使用一个附加的间隔基。

5.0血浆稳定性研究

在100μL的乙醇和900μL的乙腈中制备大约1mg/mL的每种前药的储备溶液。将十(10)μL的储备液掺入到1mL的血浆中并涡旋。这些样品在琥珀色瓶中保持密封并且获得样品来分析对母体药物的生物转化。

6.0体外皮肤渗透研究

6.1接受液1的制备

通过量取1L的nanopure水进入一个有刻度的量筒制备了一(1)L的接收液。将90％的水加入到一个锥形瓶中。将汉克斯盐(1瓶)连同5.96g的HEPES和0.35g的碳酸氢钠加入到此水中。用1N氢氧化钠溶液将所述溶液的pH调整到pH 7.4。加入剩余的水，并通过一个0.2μ过滤器(密理博，比尔里卡，马萨诸塞州)将接收液过滤。将(50)mg的庆大霉素加入到过滤的接收液中并将400mL的接受液移除并用400mL的PEG 400代替。

6.2接受液2的制备

通过量取600mL的nanopure水放入一个有刻度的量筒中来制备接收液。通过一个0.2μ过滤器(密理博，比尔里卡，马萨诸塞州)将水过滤。将五十(50)mg的庆大霉素加入到已过滤的水中并加入400mL的PEG 400。

6.3.1药物制剂的制备(实施例2)

前药被配制在45∶4∶1PG∶H₂O∶IPM的溶液中。对于这种溶液，称取适当量的药物放入一个玻璃硅烷化培养管中并且加入IPM，50μL的PG包被所述药物，然后加入另外247μL PG并将所述供体溶液再次涡旋。最后加入26μL的水。凝胶制剂是由无水乙醇、nanopure水、IPM、

980、0.1N氢氧化钠溶液和相应的药物的混合而产生。

6.3.2药物制剂的制备(实施例2A)

凝胶制剂是由无水乙醇、nanopure水、IPM、980、0.1氢氧化钠溶液和相应的药物组成。无水凝胶是由无水乙醇、PEG单乙酯550、

羟丙纤维素以及相应的药物组成。

6.4渗透实验

由腹壁成形术收获的、在-20℃储存的切除的皮肤用于实验。将PermeGear流动通过(In-Line，Hellertown，宾夕法尼亚州)扩散池系统用于皮肤渗透研究。

用一种循环式水浴将扩散池保持在32℃。将人表皮的皮肤放在扩散池中，让角质层(皮肤的上层)面对供体室。皮肤的渗透面积是0.95cm²。从一位人类供皮者收集数据，每个处理有三个扩散池。

接收溶液是pH为7.4的带有庆大霉素且含有40％PEG 400或40％含水PEG 400的HEPES缓冲的汉克斯平衡盐，并且流速被调整到0.8mL/h。每个池用0.10mL的相应的药物制剂(供体溶液)或用50μL的凝胶制剂填充，所述凝胶制剂已经用一个Teflon涂层棒用力擦而被渗入皮肤15秒。所述制剂被应用以确保完全覆盖。所述制剂被应用以确保完全覆盖。在研究持续期间用一个塞子或盖子盖住扩散池。

以3h增量增加直至24h、30或42h，将样品收集到闪烁瓶中。所有的样品储存在4℃直到提取。将扩散样品的一个等分部分(0.5mL)放在一个硅烷化的HPLC管形瓶中并向所述样品中加入0.5mL的乙腈，盖上盖子并涡旋。

在实验结尾，将皮肤组织从扩散池中取出，用nanopure水漂洗并用纸巾吸干。使用护书胶带(Scotch^TM，3M，St.Paul，MN)对皮肤进行两次胶带剥离以除去附着在组织表面的药物制剂。与药物接触的皮肤区域被切掉、切碎并放在一个预先称重的闪烁瓶中。将十(10)mL乙腈加入到所述瓶中并通过在室温振荡过夜从皮肤上提取药物。第二天取出1mL等分部分转移至一个硅烷化的HPLC管形瓶中用于分析。在以一种凝胶给药的实验结尾，用nanopure水将皮肤组织漂洗3次，每次10s，并用酒精片擦掉。将整块皮肤吸干并使用护书胶带845(Scotch^TM，3M，St.Paul，MN)对皮肤进行两次胶带剥离以除去附着在表面的药物制剂。用nanopure水将皮肤再次漂洗并再次吸干。与药物接触的皮肤区域被去除、用手术刀切碎并放在一个预先称重的闪烁瓶中。通过用10mL的ACN进行平衡同时在水浴中过夜摇动，将药物从与所述药物接触的皮肤区域提取出来。

在实验结尾，取出供体溶液的0.01mL等分部分并将其加入到一个含有10mL乙腈的闪烁瓶中。将该瓶涡旋并取出1mL的等分部分并将其转移至一个硅烷化的HPLC管形瓶中用于分析。在以凝胶给药的实验结尾，供体室用已知量的nanopure水或ACN漂洗5次，然后用ACN稀释所述nanopure水或ACN的等分部分。将该瓶涡旋并取出1mL的等分部分，将其转移至一个硅烷化的HPLC管形瓶中用于分析。

7.0.1分析方法(实施例2)

7.0.2分析方法(实施例2A)

7.0.3分析方法(实施例2B)

8.0数据分析

将接收室中收集的药物的累积量作为时间的函数作图。给定实验的通量值是从渗透的药物的累积量vs.时间曲线图的稳态部分的斜率获得。滞后时间是从渗透的药物的累积量vs.时间曲线图的稳态部分的x-截距获得。在表16-19和表21-23中，递送的前药和来自所述前药的大麻二酚的合并 结果被列为“总的大麻二酚”。这些值代表作为以大麻二酚和/或前药形式递送的总的大麻二酚当量的数据。

部分III.结果

在实施例2中合成的大麻二酚前药均是油状化合物。

在凝胶制剂中，ALL00101仅作为单取代的前药(ALL00150)透过皮肤。与大麻二酚相比ALL00101并未提高通量。ALL00101作为微小量的完整前药在皮肤中被检测到，但大部分是作为单取代的前药，ALL00150和大麻二酚。与大麻二酚相比，总皮肤浓度更高。与大麻二酚相比，滞后时间下降。

在供体溶液中，ALL00105作为单取代的前药(ALL00148)和大麻二酚透过皮肤。与大麻二酚相比，ALL00105并未提高通量。ALL00105作为单取代的前药ALL00148和大麻二酚在皮肤中被检测到。与大麻二酚相比，总皮肤浓度更高。与大麻二酚相比，滞后时间没有下降。

在供体溶液中，ALL00131作为完整的前药和大麻二酚透过皮肤。与大麻二酚相比ALL00131并未提高通量。ALL00131在皮肤中仅作为前药被检测到。总皮肤浓度不比大麻二酚更高。滞后时间与大麻二酚相似。

在供体溶液中，ALL00132作为完整的前药、单取代的前药(ALL00131)和大麻二酚透过皮肤。与大麻二酚相比ALL00132并未提高通量。ALL00132作为前药在皮肤中被检测到，而少量作为单取代的前药ALL00131。总皮肤浓度不比大麻二酚更高。与大麻二酚相比滞后时间没有下降。

在供体溶液中，ALL00137没有透过皮肤或者在接受样品中处于检出限以下。ALL00137作为前药和微量的大麻二酚在皮肤中被检测到。总皮肤浓度不比大麻二酚更高。

在供体溶液中，ALL00140作为完整的前药和大麻二酚透过皮肤。与大麻二酚相比ALL00140并未提高通量。ALL00140大部分作为前药和微量的大麻二酚在皮肤中被检测到。总皮肤浓度不比大麻二酚更高。与大麻二酚相比滞后时间轻微下降。

在供体溶液中，ALL00142没有透过皮肤或者在接受样品中处于检出限以下。ALL00142仅作为完整的前药在皮肤中被检测到。总皮肤浓度不比大麻二酚更高。

在供体溶液中，ALL00143没有透过皮肤或者在接受样品中处于检出限以下。ALL00143作为前药和微量的大麻二酚在皮肤中被检测到。总皮肤浓度不比大麻二酚更高。

在供体溶液中，ALL00145作为大约50％的单取代的前药(ALL00146)和大约50％的大麻二酚透过皮肤。与大麻二酚相比ALL00145并未提高通量。ALL00145作为前药、单取代的前药ALL00146和大麻二酚在皮肤中被检测到。与大麻二酚相比总皮肤浓度更高。与大麻二酚相比滞后时间没有下降。

在凝胶制剂中，ALL00146作为完整的前药和大麻二酚透过皮肤。与大麻二酚相比ALL00146确实轻微提高通量。ALL00146作为完整的前药和大麻二酚在皮肤中被检测到。总皮肤浓度不比大麻二酚更高。滞后时间与大麻二酚相似。

在供体溶液中，ALL00147作为完整的前药、单取代的前药(ALL00149)和大麻二酚透过皮肤。与大麻二酚相比ALL00147并未提高通量。ALL00147作为前药、单取代的前药ALL00149和大麻二酚在皮肤中被检测到。总皮肤浓度不比大麻二酚更高。与大麻二酚相比滞后时间没有下降。

在凝胶制剂中，ALL00148仅作为完整的前药透过皮肤。与大麻二酚相比ALL00148并未提高通量。ALL00148大部分作为完整的前药和微量的大麻二酚在皮肤中被检测到。与大麻二酚相比总皮肤浓度更高。滞后时间与大麻二酚相似。

降低的滞后时间可以通过更快地递送药物而使患者受益，这对疼痛控制和恶心有益。长滞后时间对于药物吸收被减弱的局部和滤泡疗法更有用。如果药物溶液溶剂系统被优化或者如果它们与增强剂一起配制，大麻二酚前药可以进一步提高渗透性。这些前药中许多在针对局部/滤泡应用(而不是透皮应用)中可能有用。与全身递送相比，通过靶向局部给药，药物递送可集中于局部化递送。还可以将滤泡递送靶向用于以微粒制剂或不以微粒制剂给药。

在凝胶制剂中，ALL00146仅作为大麻二酚透过皮肤，在接收液中没有检测到前药。与大麻二酚相比ALL00146没有提高通量。ALL00146作为少量大麻二酚在皮肤中被检测到，其余是前药。总皮肤浓度略微高于大麻二酚。滞后时间比大麻二酚更高。

在凝胶制剂中，ALL00150没有透过皮肤。ALL00150主要作为完整ALL00150及少量的大麻二酚在皮肤中被检测到。与大麻二酚相比总皮肤浓度更高。

在一种无水凝胶制剂中，ALL00150没有透过皮肤。ALL00150作为ALL00150和大麻二酚在皮肤中被检测到。与大麻二酚相比总皮肤浓度更高。

总之，大麻二酚和ALL00150在以无水凝胶制剂处理的皮肤中的浓度与基于醇的凝胶制剂相比低得多。

在大麻二酚、ALL00147和ALL00149的凝胶制剂中，每种药物仅有一个池在对应药物的接收液中有可检出的水平。然而，每种药物的所有三个池均有可检出的皮肤浓度。因此这里报告的扩散数据反映了收集的数据。

ALL00147作为大麻二酚(47.2％)和单-前药ALL00149(45.6％)以及微量的ALL00147(7.2％)透过皮肤，ALL00147与大麻二酚相比将通量提高了2倍。ALL00147主要作为单-前药ALL00149及微量的ALL00147在皮肤中被检测到。总皮肤浓度不比大麻二酚高。

ALL00149主要作为ALL00149及微量的大麻二酚透过皮肤。ALL00149与大麻二酚相比将通量提高了1.4倍。ALL00149主要作为ALL00149及微量的大麻二酚在皮肤中被检测到。与大麻二酚相比总皮肤浓度更高。与大麻二酚相比ALL00149的滞后时间更低。

部分IV.表格

表15.大麻二酚和大麻二酚前药

化合物大麻二酚	LogP*7.03±0.37	分子式C21H30O2	分子量314.46
				ALL00101	7.47±0.43	C31H48N2O6	512.72
ALL00105	7.14±0.49	C29H44N2O4	484.67
				ALL00131	6.57±0.59	C30H46O7	518.68
ALL00132	5.30±0.78	C39H62O12	722.90
				ALL00135	6.82±0.37	C26H40N2O3	428.61
ALL00136	6.28±0.38	C31H50N4O4	542.75

化合物大麻二酚	LogP*7.03±0.37	分子式C21H30O2	分子量314.46
				ALL00137	6.40±0.43	C24H34O5	402.52
ALL00139	4.86±0.52	C27H38O8	490.59
				ALL00140	6.93±0.54	C28H42O6	474.63
ALL00141	6.02±0.69	C35H54O10	634.80
				ALL00142	7.16±0.37	C25H34O4	398.54
ALL00143	7.04±0.51	C25H34O6	430.53
				ALL00145	6.57±0.47	C23H30O4	370.48
ALL00146	6.97±0.41	C22H30O3	342.47
				ALL00147	5.57±0.44	C25H34O6	430.53
ALL00148	7.49±0.42	C25H37NO3	399.57
				ALL00149	6.71±0.40	C23H32O4	372.50
ALL00150	7.66±0.42	C26H39NO3	413.59
				ALL00151	7.05±0.41	C24H34O4	386.52

*由ChemSketch 10.02(化学新技术开发公司；加拿大)计算出的*LogP

表16.在具有60/40汉克斯/PEG 400接受液的90∶8∶2PG∶H₂O∶IPM供体溶液中的CBD(n＝3)、ALL00131(n＝3)、ALL00132(n＝2)和ALL00140(n＝3)的渗透数据。

化合物大麻二酚(CBD)总的大麻二酚*	42h皮肤浓度(μmol/g)19.0±12.812.5±5.5	42h累积量(nmol)154.4±39.570.3±20.4	通量(nmol/cm2/h)6.5±0.72.8±0.7	通量增强-0.43	滞后时间(h)14.2±4.112.9±1.6
						ALL00131	12.5±5.5	54.9±22.1	2.3±0.8		13.7±1.9
来自ALL00131的CBD总的大麻二酚*	ND3.5±1.7	15.4±2.059.5±23.8	0.6±0.12.6±0.5	0.40	9.6±3.014.9±3.8

化合物大麻二酚(CBD)总的大麻二酚*	42h皮肤浓度(μmol/g)19.0±12.812.5±5.5	42h累积量(nmol)154.4±39.570.3±20.4	通量(nmol/cm2/h)6.5±0.72.8±0.7	通量增强-0.43	滞后时间(h)14.2±4.112.9±1.6
						ALL00132	2.9±1.3	26.4±17.0	1.4±0.4		19.2±4.9
来自ALL00132的ALL00131	0.6±0.1	23.0±7.1	0.8±0.2		9.1±3.3
						来自ALL00132的CBD总的大麻二酚*	ND13.2±6.9	10.0±0.458.1±15.5	0.4±0.12.2±0.5	0.33	11.8±4.211.2±2.2
ALL00140	12.7±6.6	34.3±15.5	1.3±0.5		12.6±2.5
						来自ALL00140的CBD	0.5±0.3	24.1±3.3	0.9±0.1		9.0±2.7

*总CBD＝以大麻二酚和/或前药形式递送的总的大麻二酚当量

其中“n”等于所测试的皮肤样品的数目。

表17.在具有40％含水PEG 400接受液的90∶8∶2PG∶H₂O∶IPM供体溶液中的CBD(n＝3)、ALL00137(n＝3)、ALL00142(n＝3)和ALL00143(n＝3)的渗透数据

化合物大麻二酚(CBD)总的大麻二酚*	30h皮肤浓度(μmol/g)10.5±6.51.0±0.5	30h累积量(nmo1)51.6±9.1ND	通量(nmol/cm2/h)3.9±0.2ND	通量增强--	滞后时间(h)16.2±1.9-
						ALL00137	0.9±0.3	ND	ND		-
来自ALL00137的CBD总的大麻二酚*	0.3±0.05.5±0.3	NDND	NDND	-	--
						ALL00142	5.5±0.3	ND	ND		-
来自ALL00142的CBD总的大麻二酚*	ND6.0±3.2	NDND	NDND	-	--
						ALL00143	5.8±3.0	ND	ND		-

化合物大麻二酚(CBD)总的大麻二酚*	30h皮肤浓度(μmol/g)10.5±6.51.0±0.5	30h累积量(nmo1)51.6±9.1ND	通量(nmol/cm2/h)3.9±0.2ND	通量增强--	滞后时间(h)16.2±1.9-
						来自ALL00143的CBD	0.5±0.0	ND	ND		-

*总CBD＝以大麻二酚和/或前药形式递送的总的大麻二酚当量

其中“n”等于所测试的皮肤样品的数目。

表18.在具有40％含水PEG 400接受液的90∶8∶2PG∶H₂O∶IPM供体溶液中的CBD(n＝3)、ALL00105(n＝1)、ALL00145(n＝3)和ALL00147(n＝2)的渗透数据

化合物大麻二酚(CBD)总的大麻二酚*	30h皮肤浓度(μmol/g)21.2±4.870.2±0.0	30h累积量(nmol)148.6±54.022.3±0.0	通量(nmol/cm2/h)8.2±2.61.6±0.0	通量增强-0.19	滞后时间(h)11.0±1.215.2±0.0
						ALL00105	ND	-	-		-
来自ALL00105的ALL00148	40.2±0.0	15.4±0.0	1.0±0.0		13.0±0.0
						来自ALL001105的CBD总的大麻二酚*	30.0±0.036.1±28.2	6.9±0.034.7±7.0	0.6±0.02.9±0.7	0.35	18.6±0.017.2±2.5
ALL00145	3.8±2.1	-	-		-
						来自ALL00145的ALL00146	23.5±19.3	17.5±6.1	1.5±0.6		19.0±1.9
来自ALL001145的CBD总的大麻二酚*	8.8±7.017.3±12.6	17.2±4.529.0±3.4	1.4±0.11.9±0.8	0.24	17.4±3.313.3±5.0
						ALL00147	6.3±5.6	11.7±3.8	0.7±0.01		13.0±5.9

化合物大麻二酚(CBD)总的大麻二酚*	30h皮肤浓度(μmol/g)21.2±4.870.2±0.0	30h累积量(nmol)148.6±54.022.3±0.0	通量(nmol/cm2/h)8.2±2.61.6±0.0	通量增强-0.19	滞后时间(h)11.0±1.215.2±0.0
						来自ALL00147的ALL00149	7.1±6.3	9.1±0.2	0.6±0.2		11.8±5.9
ALL00147的CBD	3.9±0.8	8.2±7.0	0.7±0.6		16.7±0.7

*总CBD＝以大麻二酚和/或前药形式递送的总的大麻二酚当量

其中“n”等于所测试的皮肤样品的数目。

表19.在具有40％含水PEG 400接受液的凝胶制剂中的CBD(n＝2)、ALL00101(n＝2)、ALL00146(n＝2)和ALL00148(n＝3)的渗透数据

化合物大麻二酚(CBD)总的大麻二酚*	24h皮肤浓度(μmol/g)9.0±2.248.7±38.6	24h累积量(nmol)12.3±8.18.4±1.3	通量(nmol/cm2/h)0.8±0.40.4±0.03	通量增强-0.52	滞后时间(h)8.5±2.12.9±1.9
						ALL00101	0.8±0.6	ND	-		-
来自ALL00101的ALL00150	34.7±27.7	8.4±1.3	0.4±0.03		2.9±1.9
						来自ALL00101的CBD总的大麻二酚*	132±10.44.1±0.4	ND12.7±2.3	-0.9±0.1	1.09	-8.9±1.1
ALL00146	3.3±0.5	4.0±0.0	0.3±0.0		7.0±0.0
						来自ALL00146的CBD总的大麻二酚*	0.8±0.123.2±23.2	10.7±0.58.0±1.8	0.8±0.10.5±0.1	0.63	9.1±0.97.6±2.1
ALL00148	20.8±21.1	8.0±1.8	0.5±0.1		7.6±2.1
						来自ALL00148的CBD	2.4±2.1	ND	-		-

*总CBD＝以大麻二酚和/或前药形式递送的总的大麻二酚当量

其中“n”等于所测试的皮肤样品的数目。

表20.大麻二酚前药的血浆稳定性

表21.在具有40％含水PEG 400接受液的凝胶制剂中的CBD(n＝2)、ALL00146(n＝2)和ALL00150(n＝3)的渗透数据

化合物大麻二酚(CBD)总的大麻二酚*	24h皮肤浓度(μmol/g)15.6±4.219.7±11.9	24h累积量(nmol)6.5±3.82.7±1.4	通量(nmol/cm2/h)0.4±0.20.2±0.1	通量增强-0.53	滞后时间(h)5.3±1.79.8±3.7
						ALL00146	16.0±9.8	ND	ND		-

化合物大麻二酚(CBD)总的大麻二酚*	24h皮肤浓度(μmol/g)15.6±4.219.7±11.9	24h累积量(nmol)6.5±3.82.7±1.4	通量(nmol/cm2/h)0.4±0.20.2±0.1	通量增强-0.53	滞后时间(h)5.3±1.79.8±3.7
						来自ALL00146的CBD总的大麻二酚*	3.7±2.155.6±5.3	2.7±1.4ND	0.2±0.1ND	-	9.8±3.7-
ALL00150	47.7±3.0	ND	ND		-
						来自ALL00150的CBD	7.9±2.3	ND	ND		-

*总CBD＝以大麻二酚和/或前药形式递送的总的大麻二酚当量

其中“n”等于所测试的皮肤样品的数目。

表22.在具有40％含水PEG 400接受液的无水凝胶制剂中的CBD(n＝2)和ALL00150(n＝3)的渗透数据

化合物大麻二酚(CBD)总的大麻二酚*	24h皮肤浓度(μmol/g)3.3±1.36.7±3.8	24h累积量(nmol)NDND	通量(nmol/cm2/h)NDND	通量增强--	滞后时间(h)--
						ALL00150	5.6±3.1	ND	ND		-
来自ALL00150的CBD	1.1±0.8	ND	ND		-

*总CBD＝以大麻二酚和/或前药形式递送的总的大麻二酚当量

其中“n”等于所测试的皮肤样品的数目。

表23.在具有40％含水PEG 400接受液的凝胶制剂中的CBD(n＝1)、ALL00146(n＝1)和ALL00150(n＝1)的渗透数据

化合物大麻二酚(CBD)总的大麻二酚*	24h皮肤浓度(μmol/g)27.7±24.69.5±7.3	24h累积量(nmol)3.012.5	通量(nmol/cm2/h)0.290.58	通量增强-2.0	滞后时间(h)12.8-
						ALL00147	0.8±0.7	0.9	-		-
来自ALL00147的ALL00149	8.7±6.6	5.7	0.25		-
						来自ALL00146的CBD总的大麻二酚*	ND46.3±11.8	5.96.9	0.260.40	1.4	0.46.2
ALL00149	46.0±11.5	5.8	0.29		6.4
						来自ALL00149的CBD	0.9±0.0	1.2	-		-

*总CBD＝以大麻二酚和/或前药形式递送的总的大麻二酚当量

表24.大麻二酚前药的血浆稳定性

在此引用的所有的参考文献，包括出版物、专利申请以及专利均通过引用由此并入本文，其引用程度如同每篇参考文献被单独地和特定地被指出通过引用在此并入且以其整体被阐明一样。

除非在此另外指明或显然相矛盾的情况下，否则术语“一”、“一个”和“所述”以及在本披露的背景(尤其是在以下权利要求书的背景下)下的类似引用应当被解释为覆盖了单数和复数。除非在此另外指明或显然相矛盾的情况下，否则在此描述的所有方法能够以任何适宜的次序执行。任何实施例和所有实施例或在此提供的示范性语言(例如像优选的、优选地)仅旨在进一步说明本披露的内容且并不对本权利要求书的范围形成限制。在本说明书中的语言均不应所述被解释为指出任何非专利范围主张的元素与本披露的实施一样必要。

在此描述了专利范围主张的披露的可替代实施方案，包括诸位发明人已知的用于实施专利范围主张的本发明的最佳方式。这些实施方案中，当阅读上述披露时，所披露的实施方案的变化对本领域的普通技术人员而言将变得显而易见。诸位发明人期待熟练的技术人员适当利用此类变化(例如改变或者结合特征或实施方案)，并且诸位发明人意欲本发明不像在此具体描述的那样被实施。

因此，本发明包括在由适用的法律允许的在此所附权利要求书中引用的主题的所有变更和等效物。此外，除非在此另外指明或其他方面显然相矛盾的情况下，否则在其所有可能的变化中以上所述元素的任何组合均被本发明包括。

个别数值的使用被陈述为近似词”约”或“大约”位于这些值之前的近似值。类似地，除非在其他方面明确指出，否则本申请中指明的各种范围中的数值被表述为近似词”约”或“大约”均位于表述范围内的最小和最大值之间的近似值。以这种方式，以上变化和以下所陈述的范围可以被用来达到与这些范围内的值实质上相同的结果。如在此使用，当涉及数值时术语”约”和“大约”对披露的主题最密切相关的领域或与讨论中的范围或元素相关的领域的普通技术人员而言将具有其普通和平常的含义。从严格的数字边界扩展的量取决于许多因素。例如，可能被考虑的一些因素包括元素的临界状态和/或给定量的变化将对专利范围主张的主题的执行的影响，以及本领域普通技术人员已知的其他考虑因素。如在此使用，不同数值的有效数字的差别量的使用并非旨在限制词”约”和“大约”的使用将如何用来扩展特定的数值或范围。因此，作为一般事项，”约”和“大约”扩展了数值。范围的披露还旨在作为连续的范围，所述连续的范围包括在最小值和最大值之间的每个值加上由术语”约”和“大约”的使用提供的范围的扩展。因此，除非在此另外指明，否则在此的值的范围的列举仅旨在充当个别提及落在所述范围内的每个单独的值的简写形式，并且每个单独的值被并入到本说明书中如同它被个别地在此引用一样。

应当理解的是，可以由在此披露的任何数据所形成或从其获得的任何范围、比值和比值的范围代表本披露的其他实施方案，并且作为本披露的一部分被包括好像它们被明确地列出。这包括可以被形成的包括或不包括有限的上边界和/或下边界的范围。因此，与具体的范围、比值或比值的范围最为密切相关的领域中的普通技术人员将会理解此类值可以从在此呈现的数据中明白地获得。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种具有下式的化合物：

其中R₁和R₂独立地选自氢，具有直的、分支的或环状的3到16个碳的酰基链的取代的链烷酸酯，具有直的、分支的或环状的3到16个碳的酰基链的未取代的链烷酸酯，甲酸酯，直的、分支的或环状的碳酸酯，直的、分支的或环状的取代的氨基甲酸烷基酯和直的、分支的或环状的未取代的氨基甲酸烷基酯；

其中R₁和R₂不能都是氢；并且

其中所述取代的链烷酸酯的酰基链的取代基含有氮或氧。

2.(删除)

3.(删除)

4.权利要求1的化合物，其中所述取代的链烷酸酯选自以下组成的组：氨基酯、烷基氨基酸酯、二烷基氨基酸酯和加氧的链烷酸酯。

5.权利要求4的化合物，其中所述加氧的链烷酸酯选自以下组成的组：氧杂酯、氧代酯和氧杂酯与氧代酯的组合。

6.权利要求4的化合物，其中所述氧杂酯选自以下组成的组：羟基化链烷酸酯、聚乙二醇化的链烷酸酯、羟乙酸酯、乳酸酯和透明质酸酯。

7.权利要求1的化合物，其选自以下组成的组：

8.药物组合物，包含：

(a)如在权利要求1中所述的化合物；和

(b)药学上可接受的赋形剂。

9.药物组合物，包含：

(a)如在权利要求7中所述的化合物；和

(b)药学上可接受的赋形剂。

10.如权利要求1中所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物的医学病症的药物中的用途，其中所述医学病症选自以下组成的组：恶心、呕吐(vomiting)、呕吐(emesis)、疼痛、衰竭综合征、HIV衰竭、化疗诱导的恶心和呕吐、酒精使用病症、张力障碍、多发性硬化症、炎性肠病、关节炎、皮炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮，抗炎的、抗惊厥的、抗精神病的、抗氧化的、神经保护性的、抗癌的、免疫调节的作用，外周神经性疼痛、与疱疹后神经痛有关的神经性疼痛、糖尿病性神经病、带状疱疹、烧伤、光化性角化症、口腔疮和溃疡、外阴切开术后疼痛、牛皮癣、瘙痒、接触性皮炎、湿疹、大疱性疱疹样皮炎、剥脱性皮炎、蕈样霉菌病、天疱疮、严重型多形性红斑(例如，史蒂文斯-约翰逊综合征)、脂溢性皮炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、赖特综合征、痛风、软骨钙质沉着病、痛经继发的关节痛、纤维肌痛、肌骨骼痛、神经病性术后并发症、多肌炎、急性非特异性腱鞘炎、滑囊炎、上髁炎、创伤后骨关节炎、滑膜炎、幼年型类风湿性关节炎和毛发生长的抑制。

11.如权利要求7中所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物的医学病症的药物中的用途，其中所述医学病症选自以下组成的组：恶心、呕吐(vomiting)、呕吐(emesis)、疼痛、衰竭综合征、HIV衰竭、化疗诱导的恶心和呕吐、酒精使用病症、张力障碍、多发性硬化症、炎性肠病、关节炎、皮炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮，抗炎的、抗惊厥的、抗精神病的、抗氧化的、神经保护性的、抗癌的、免疫调节的作用，外周神经性疼痛、与疱疹后神经痛有关的神经性疼痛、糖尿病性神经病、带状疱疹、烧伤、光化性角化症、口腔疮和溃疡、外阴切开术后疼痛、牛皮癣、瘙痒、接触性皮炎、湿疹、大疱性疱疹样皮炎、剥脱性皮炎、蕈样霉菌病、天疱疮、严重型多形性红斑(例如，史蒂文斯-约翰逊综合征)、脂溢性皮炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、赖特综合征、痛风、软骨钙质沉着病、痛经继发的关节痛、纤维肌痛、肌骨骼痛、神经病性术后并发症、多肌炎、急性非特异性腱鞘炎、滑囊炎、上髁炎、创伤后骨关节炎、滑膜炎、幼年型类风湿性关节炎和毛发生长的抑制。

12.如在权利要求10中所述的化合物的用途，其中所述大麻二酚前药被透皮给药。

13.如在权利要求10中所述的化合物的用途，其中所述大麻二酚前药被局部给药。

14.如在权利要求1中所述的化合物用于制备药物的用途，其包括以下步骤：

(a)将权利要求1的化合物与药物赋形剂结合以形成药物组合物；

(b)从所述药物组合物产生适合于对哺乳动物给药的剂型；和

(c)将所述剂型施用于哺乳动物。

15.如在权利要求7中所述的化合物在制备药物中的用途，其包括以下步骤：

(a)将权利要求7的化合物与药物赋形剂结合以形成药物组合物；

(b)从所述药物组合物产生适合于对哺乳动物给药的剂型；和

(c)将所述剂型施用于哺乳动物。

16.权利要求15的用途，其中所述化合物通过选自以下组成的组的途径给药：透皮、局部、口服、含服、舌下、静脉内、肌内、经阴道、直肠、眼睛、鼻和滤泡。

17.应用于人皮肤的化妆品组合物，其包含：

(a)大麻二酚前药；和

(b)皮肤病学上可接受的载体。

18.权利要求17的组合物，其中所述大麻二酚前药选自以下组成的组：

其中R₁和R₂独立地选自以下组成的组：氢、羟乙酸酯、乳酸酯、透明质酸酯、甲酸酯、羟乙酸氨基甲酸酯、透明质酸氨基甲酸酯和乳酸氨基甲酸酯、羟乙酸碳酸酯、透明质酸碳酸酯和乳酸碳酸酯；并且

其中R₁和R₂不能都是氢。

19.大麻二酚前药，其具有比大麻二酚小的log P值。

20.权利要求4的化合物，其中所述氧代酯选自以下组成的组：酮酯和醛酯。

21.权利要求4的化合物，其中所述氧杂酯和氧代酯的组合选自以下组成的组：二羧酸单酯、羧酸混合酯、羟基酮酯、羟基醛酯和酮醚酯。

22.权利要求1的化合物，其中所述直的、分支的或环状的取代的氨基甲酸烷基酯选自以下组成的组：加氧的氨基甲酸酯、氧杂氨基甲酸酯、聚乙二醇化的氨基甲酸酯、羟基化的氨基甲酸酯、氨基氨基甲酸酯、烷基氨基氨基甲酸酯、二烷基氨基氨基甲酸酯、羟乙酸氨基甲酸酯、透明质酸氨基甲酸酯和乳酸氨基甲酸酯。

23.权利要求1的化合物，其中所述直的、分支的或环状的碳酸酯选自以下组成的组：加氧的碳酸酯、氧杂碳酸酯、聚乙二醇化的碳酸酯、羟基化的碳酸酯、碳酸烷基酯、氨基碳酸酯、烷基氨基碳酸酯、二烷基氨基碳酸酯、羟乙酸碳酸酯、透明质酸碳酸酯和乳酸碳酸酯。

Claims (19)

1.一种具有下式的化合物：

其中R₁和R₂独立地选自氢、酯、碳酸酯和氨基甲酸酯；并且

其中R₁和R₂不能都是氢。

2.权利要求1的化合物，其中所述酯是加氧的酯。

3.权利要求2的化合物，其中所述加氧的酯选自以下组成的组：氧杂酯、聚乙二醇化的酯和羟基化的酯。

4.权利要求1的化合物，其中所述酯选自以下组成的组：烷基酯、氨基酯、烷基氨基酯、二烷基氨基酯、甲酸酯、羟乙酸酯、乳酸酯和透明质酸酯。

5.权利要求1的化合物，其中所述氨基甲酸酯选自以下组成的组：加氧的氨基甲酸酯、氧杂氨基甲酸酯、聚乙二醇化的氨基甲酸酯、羟基化的氨基甲酸酯、氨基甲酸烷基酯、氨基氨基甲酸酯、烷基氨基氨基甲酸酯、二烷基氨基氨基甲酸酯、羟乙酸氨基甲酸酯、透明质酸氨基甲酸酯和乳酸氨基甲酸酯。

6.权利要求1的化合物，其中所述碳酸酯选自以下组成的组：加氧的碳酸酯、氧杂碳酸酯、聚乙二醇化的碳酸酯、羟基化的碳酸酯、碳酸烷基酯、氨基碳酸酯、烷基氨基碳酸酯、二烷基氨基碳酸酯、羟乙酸碳酸酯、透明质酸碳酸酯和乳酸碳酸酯。

7.权利要求1的化合物，其选自以下组成的组：

8.药物组合物，包含：

(a)如在权利要求1中所述的化合物；和

(b)药学上可接受的赋形剂。

9.药物组合物，包含：

(a)如在权利要求7中所述的化合物；和

(b)药学上可接受的赋形剂。

10.如权利要求1中所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物的医学病症的药物中的用途，其中所述医学病症选自以下组成的组：恶心、呕吐(vomiting)、呕吐(emesis)、疼痛、衰竭综合征、HIV衰竭、化疗诱导的恶心和呕吐、酒精使用病症、张力障碍、多发性硬化症、炎性肠病、关节炎、皮炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮，抗炎的、抗惊厥的、抗精神病的、抗氧化的、神经保护性的、抗癌的、免疫调节作用，外周神经性疼痛、与疱疹后神经痛有关的神经性疼痛、糖尿病性神经病、带状疱疹、烧伤、光化性角化症、口腔疮和溃疡、外阴切开术后疼痛、牛皮癣、瘙痒、接触性皮炎、湿疹、大疱性疱疹样皮炎、剥脱性皮炎、蕈样霉菌病、天疱疮、严重型多形性红斑(例如，史蒂文斯-约翰逊综合征)、脂溢性皮炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、赖特综合征、痛风、软骨钙质沉着病、痛经继发的关节痛、纤维肌痛、肌骨骼痛、神经病性术后并发症、多肌炎、急性非特异性腱鞘炎、滑囊炎、上髁炎、创伤后骨关节炎、滑膜炎、幼年型类风湿性关节炎和毛发生长的抑制。

11.如权利要求7中所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物的医学病症的药物中的用途，其中所述医学病症选自以下组成的组：恶心、呕吐(vomiting)、呕吐(emesis)、疼痛、衰竭综合征、HIV衰竭、化疗诱导的恶心和呕吐、酒精使用病症、张力障碍、多发性硬化症、炎性肠病、关节炎、皮炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮，抗炎的、抗惊厥的、抗精神病的、抗氧化的、神经保护性的、抗癌的、免疫调节作用，外周神经性疼痛、与疱疹后神经痛有关的神经性疼痛、糖尿病性神经病、带状疱疹、烧伤、光化性角化症、口腔疮和溃疡、外阴切开术后疼痛、牛皮癣、瘙痒、接触性皮炎、湿疹、大疱性疱疹样皮炎、剥脱性皮炎、蕈样霉菌病、天疱疮、严重型多形性红斑(例如，史蒂文斯-约翰逊综合征)、脂溢性皮炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、赖特综合征、痛风、软骨钙质沉着病、痛经继发的关节痛、纤维肌痛、肌骨骼痛、神经病性术后并发症、多肌炎、急性非特异性腱鞘炎、滑囊炎、上髁炎、创伤后骨关节炎、滑膜炎、幼年型类风湿性关节炎和毛发生长的抑制。

12.如权利要求10中所述的化合物的用途，其中所述大麻二酚前药被透皮给药。

13.如权利要求10中所述的化合物的用途，其中所述大麻二酚前药被局部给药。

14.将化合物对哺乳动物给药的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)将权利要求1的化合物与药物赋形剂结合以形成药物组合物；

(b)从所述药物组合物产生适合于对哺乳动物给药的剂型；和

(c)将所述剂型施用于哺乳动物。

15.将化合物对哺乳动物给药的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)将权利要求7的化合物与药物赋形剂结合以形成药物组合物；

(b)从所述药物组合物产生适合于对哺乳动物给药的剂型；和

(c)将所述剂型施用于哺乳动物。

16.权利要求15的方法，其中所述化合物通过选自以下组成的组的途径给药：透皮、局部、口服、含服、舌下、静脉内、肌内、经阴道、直肠、眼睛、鼻和滤泡。

17.一种应用于人皮肤的化妆品组合物，包含：

(a)大麻二酚前药；和

(b)皮肤病学上可接受的载体。

18.权利要求17的组合物，其中所述大麻二酚前药选自以下组成的组：

其中R₁和R₂独立地选自以下组成的组：氢、羟乙酸酯、乳酸酯、透明质酸酯、甲酸酯、羟乙酸氨基甲酸酯、透明质酸氨基甲酸酯和乳酸氨基甲酸酯、羟乙酸碳酸酯、透明质酸碳酸酯和乳酸碳酸酯；并且

其中R₁和R₂不能都是氢。

19.大麻二酚前药，其具有比大麻二酚小的log P值。

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