CN114292249B - 一种大麻二酚-2-哌嗪酸酯及其应用 - Google Patents
一种大麻二酚-2-哌嗪酸酯及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种大麻二酚‑2‑哌嗪酸酯及其应用，具体地，本发明涉及式I所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，该大麻二酚‑2‑哌嗪酸酯具有良好稳定性，对神经细胞损伤、皮肤细胞损伤具有保护作用，可诱导人乳腺癌细胞凋亡，在医药及化妆品生产中具有实际应用价值，
式I。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种新型大麻二酚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
工业大麻为桑科大麻属植物，具有重要的药用价值，其萜类次生代谢产物—大麻素具有多种生物活性。四氢大麻酚（Tetrahydrocannabinol，THC）和大麻二酚（Cannabidiol，CBD）是大麻素中含量较高的成分。虽然四氢大麻酚可用于治疗癌症引起的呕吐，但因其具有成瘾性，在许多国家禁止使用。与四氢大麻酚不同，大麻二酚无精神成瘾性，且具有抗惊厥、镇静催眠、抗焦虑、抗精神病、抗炎及神经保护作用，成为医药、化妆品、食品领域极具应用前景的天然活性成分。
现有研究表明，大麻二酚在含有乙醇的人工胃液中可产生四氢大麻酚（张煦然,范德凯, 孙武兴,等. CBD及水溶性CBD在人工胃液,肠液中稳定性研究绿色科技, 2020, 8:5）。另有研究表明，大麻二酚在酸性条件下可转化为四氢大麻酚（Michal P. Dybowski,Andrzej L. Dawidowicz, Rafal Typek, Michal Rombel. Conversion of cannabidiol(CBD) to Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) during protein precipitationsprior to plasma samples analysis by chromatography – Troubles with reliableCBD quantitation when acidic precipitation agents are applied. Talanta, 2020,220: 121390）。因此，在大麻二酚进入胃肠道过程中或其他酸性环境中降低四氢大麻酚形成的可能性，是保障其使用安全性的关键，且可极大地拓展其应用场景。
基于大麻二酚的结构，设计合成大麻二酚衍生物，可作为获得兼具良好稳定性及活性化合物的重要途径，对于制备新型的药物及化妆品具有重要意义。
现有大麻二酚衍生物大多关注其生物活性，如CN113336705A公开了一种大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯及其应用，然而这些前药是否存在转化为四氢大麻酚的风险尚不明确，不能满足药物开发需求。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种新型大麻二酚衍生物及其制备方法。本发明还提供了上述化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，及其包含所述化合物的药物组合物，在制备神经细胞保护药物、抗乳腺癌药物及皮肤细胞保护化妆品中的应用。
本发明的化合物具有式I所示的结构：
式I
本发明提供的大麻二酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将式II所示结构的大麻二酚与式III所示结构的4-甲基哌嗪-1-甲酰氯在溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物。
根据本发明的一种优选的实施方式的制备方法，至少具有以下有益效果：
（1）本发明提供了一种新型的大麻二酚衍生物，所述大麻二酚衍生物为大麻二酚-2-哌嗪酸酯，具有良好稳定性，对神经细胞损伤具有保护作用，对乳腺细胞具有抑制作用，对皮肤损伤细胞具有保护作用，可以制备为神经保护的药物、抗乳腺癌药物及皮肤细胞保护化妆品，在医药及化妆品生产中具有实际应用价值。
（2）本发明提供的制备方法，原料为式II所示结构物的大麻二酚与式III所示结构的4-甲基哌嗪-1-甲酰氯，无催化剂，溶剂为常见溶剂，因此原料廉价易得。
（3）本发明提供的制备方法，条件温和，能耗低。
（4）本发明提供的制备方法，主产物产率达75.9%，产率较高。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法，包括以下合成路线：
在本发明的一些实施方式中，所述溶剂为无水乙腈。
在本发明的一些实施方式中，所述大麻二酚、4-甲基哌嗪-1-甲酰氯的摩尔比为1:1。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法，具体为将反应混合物加热回流9小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化。
本发明还提供了一种药物组合物，包含所述的大麻二酚-2-哌嗪酸酯或其在药学上可接受的盐或该化合物的溶剂化物，以及一种或多种赋形剂、稀释剂、填充剂等；
优选地，所述药物组合物的制剂形式为粉剂或颗粒剂。
本发明还提供了大麻二酚-2-哌嗪酸酯或其在药学上可接受的盐或该化合物的溶剂化物，或包含该化合物的药物组合物在制备神经细胞保护药物、抗乳腺癌药物及皮肤细胞保护化妆品中的应用。
进一步的，上述神经细胞为神经胶质细胞BV2；或乳腺癌细胞为人乳腺癌细胞MDA-MB-231；或皮肤细胞为人永生化表皮细胞HaCaT。
附图说明
图1. 大麻二酚-2-哌嗪酸酯类似物（大麻二酚、大麻二酚-2-丙酸酯、大麻二酚-2-丁酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯）的化学结构式；
图2. 四氢大麻酚、大麻二酚混合标样液相色谱图；
图3. 大麻二酚衍生物稳定性检测液相色谱图；
图4. 大麻二酚-2-哌嗪酸酯转化风险实验0小时液相色谱图；
图5. 大麻二酚-2-哌嗪酸酯转化风险实验24小时液相色谱图；
图6. 大麻二酚-2-丙酸酯转化风险实验0小时液相色谱图；
图7. 大麻二酚-2-丙酸酯转化风险实验24小时液相色谱图；
图8. 大麻二酚-2-丁酸酯转化风险实验0小时液相色谱图；
图9. 大麻二酚-2-丁酸酯转化风险实验24小时液相色谱图；
图10.大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯转化风险实验0小时液相色谱图；
图11. 大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯转化风险实验24小时液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的构思及产生的技术效果作进一步阐述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1、大麻二酚-2-哌嗪酸酯的制备
合成路线如下式所示：
将0.81 g（5 mmol）4-甲基哌嗪-1-甲酰氯及20 mL无水乙腈加入至50 mL三口瓶，搅拌，加入1.57 g（5 mmol）大麻二酚及1 mL吡啶，搅拌升温，回流反应9小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化，得无色液体1.67 g，产率75.9%。
产物的核磁氢谱表征如下：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.22 (d, J = 24.0 Hz, 3H), 5.99 (s, 1H),5.57 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.23-2.00 (m, 3H), 1.82 (t, J =7.5 Hz, 6H), 1.66 (s, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.28 (q, J = 3.0 Hz, 6H), 0.88 (t, J= 7.5 Hz, 4H)。
产物的高分辨质谱表征如下：
HRMS [M+H]+：理论值为441.31117，实测值为441.31149。
上述核磁氢谱及高分辨质谱检测结果说明，本发明提供的制备方法，可有效制备大麻二酚-2-哌嗪酸酯。
实施例2、大麻二酚-2-哌嗪酸酯的转化风险测定
将实施例1所得化合物大麻二酚-2-哌嗪酸酯及其类似物（大麻二酚-2-丙酸酯、大麻二酚-2-丁酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯）分别取适量（化学式如图1所示），加入20mL 95%乙醇溶液溶解，用37%盐酸调节pH至1.68，取20 μL加甲醇至1mL，上机，每隔2小时取样一次。以100 μg/mL的四氢大麻酚甲醇溶液及100 μg/mL的大麻二酚甲醇溶液为对照品溶液，四氢大麻酚、大麻二酚混合标准样品液相色谱检测结果如图2所示。液相条件：色谱柱为Agilent ZORBAX SB-C18，洗脱条件为0.1%甲酸溶液：乙腈=25:75，时间30分钟，波长220nm，进样量1 μL。结果以峰面积的变化表示。图2为四氢大麻酚、大麻二酚混合标样液相色谱图作为参照。
从图3及图4-11中的结果可以看出，本发明的化合物在该实验条件下未见向四氢大麻酚的转化；其类似物大麻二酚-2-丙酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯虽在该实验条件下未见向四氢大麻酚转化，但实验中发现向大麻二酚转化；其类似物大麻二酚-2-丁酸酯在该实验条件下发现向四氢大麻酚转化，同时也发现向大麻二酚转化。以上研究结果表明，本发明的化合物稳定性好，无向四氢大麻酚转化的风险。
实施例3、大麻二酚-2-哌嗪酸酯的神经细胞损伤保护作用测定
在无菌条件下，将实施例1所得化合物大麻二酚-2-哌嗪酸酯及其类似物（大麻二酚、大麻二酚-2-丙酸酯、大麻二酚-2-丁酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯）用DMSO溶解，配成20 mM母液。将神经胶质细胞BV2接种至96孔板，分别以谷氨酸和皮质酮刺激构建细胞损伤模型，培养12小时后，分别将大麻二酚及实施例1所得化合物加入培养基，稀释成5.0、2.5、1.0、0.5、0.25、0.1 μM，每组设定5个复孔，继续培养72小时，向每孔加入20 μL MTT试剂，继续培养0.5小时。弃去MTT工作液，每孔加入150 μl DMSO，于室温摇床轻摇10分钟混匀。实验设正常对照组、谷氨酸所致的BV2细胞损伤组和皮质酮所致的BV2细胞损伤组。将96孔板置于酶标仪于450 nm波长处测定OD值，计算细胞存活率。
细胞存活率（%）=（各处理组OD-空白组OD）/（对照组OD-空白组OD）×100%。
测试结果见表1和表2。
表1. 化合物对谷氨酸所致的神经细胞损伤的保护作用
注：以谷氨酸所致的BV2细胞损伤为模型中，正常对照组细胞存活率（%）100.12 ±0.42；BV2细胞损伤组细胞存活率（%）61.49 ± 0.64。
表2. 化合物对皮质醇所致的神经细胞损伤的保护作用
注：以皮质酮所致的BV2细胞损伤为模型中，正常对照组细胞存活率（%）100.14 ±0.55；BV2细胞损伤组细胞存活率（%）62.96 ± 0.71。
从表1的结果可以看出，本发明的化合物具有拮抗谷氨酸对BV2细胞毒性的作用，从表2的结果可以看出，本发明的化合物具有拮抗皮质酮对BV2细胞毒性的作用，能提高细胞存活率，且同等浓度下本发明的化合物活性与其类似物大麻二酚-2-丙酸酯、大麻二酚-2-丁酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯相当，高于其类似物大麻二酚。以上研究结果表明，本发明的化合物对神经细胞损伤具有良好的保护作用。
实施例4、大麻二酚-2-哌嗪酸酯的抗乳腺癌作用测定
在无菌条件下，将实施例1所得化合物大麻二酚-2-哌嗪酸酯及其类似物（大麻二酚、大麻二酚-2-丙酸酯、大麻二酚-2-丁酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯）用DMSO溶解，配成20 mM母液。将人乳腺癌细胞MDA-MB-231 接种至6孔板，每组设定3个复孔，培养12小时，待细胞贴壁后，加入培养基稀释成5.0、2.5、1.0 μM药物处理组，培养27小时。实验设正常对照组。用不含EDTA 胰酶消化细胞，PBS 洗涤2 次，100 μL 结合缓冲液重悬细胞，转入流式管，然后再分别加入5 μL Annexin V-FITC和5 μL PI 染液，室温避光孵育15 分钟，最后加入400 μL结合缓冲液混匀。上机检测，并用软件处理数据。
测试结果见表3。
表3. 化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231 的细胞凋亡率
注：对照组细胞凋亡率（%）2.22±0.07。
从表3的结果可以看出，本发明的化合物可诱导人乳腺癌细胞MDA-MB-231凋亡，且同等浓度下本发明的化合物活性与其类似物大麻二酚-2-丙酸酯、大麻二酚-2-丁酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯相当，高于其类似物大麻二酚。以上研究结果表明，本发明的化合物具有良好的抗乳腺癌作用。
实施例5、大麻二酚-2-哌嗪酸酯的皮肤细胞损伤保护作用测定
在无菌条件下，将实施例1所得化合物大麻二酚-2-哌嗪酸酯及其类似物（大麻二酚、大麻二酚-2-丙酸酯、大麻二酚-2-丁酸酯、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯）用DMSO溶解，配成20 mM母液。将人永生化表皮细胞HaCaT接种至96孔板，以H2O2刺激构建细胞损伤模型，培养27小时后，分别将实施例1所得化合物及其类似物加入培养基，稀释成10.0、5.0、2.5、1.0、0.5 μM，每组设定5个复孔，继续培养27小时，向每孔加入16 μL MTT试剂，继续培养7小时。弃去MTT工作液，每孔加入160 μL DMSO，于室温摇床轻摇10 分钟混匀。实验设正常对照组、H2O2所致的HaCaT细胞损伤组。将96孔板置于酶标仪于450 nm波长处测定OD值，计算细胞存活率。
细胞存活率（%）=（各处理组OD-空白组OD）/（对照组OD-空白组OD）×100%。
测试结果见表4。
表4. 化合物对H2O2所致的HaCaT细胞损伤的保护作用
注：正常对照组细胞存活率（%）100.12 ± 0.98；HaCaT细胞损伤组细胞存活率（%）56.67 ± 0.82。
从表4的结果可以看出，本发明的化合物具有拮抗H2O2对HaCaT细胞氧化损伤的作用，能提高细胞存活率，且同等浓度下本发明的化合物活性与其类似物大麻二酚-2-丙酸酯、大麻二酚-2-丁酸酯相当，高于其类似物大麻二酚、大麻二酚-2-咪唑-1-甲酸酯。以上研究结果表明，本发明的化合物对皮肤细胞损伤具有良好的保护作用。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但是本发明不限于上述实施例，在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种大麻二酚衍生物，其特征在于，所述衍生物为大麻二酚-2-哌嗪酸酯及其药学上可接受的盐，其中大麻二酚-2-哌嗪酸酯的化学结构式如式I所示：
式I。
2.如权利要求1所述的大麻二酚衍生物，其特征在于，大麻二酚-2-哌嗪酸酯具有以下核磁氢谱表征：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.22 (d, J = 24.0 Hz, 3H), 5.99 (s,1H), 5.57 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.85(d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.23-2.00 (m, 3H), 1.82 (t, J= 7.5 Hz, 6H), 1.66 (s, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.28 (q, J = 3.0 Hz, 6H), 0.88 (t,J = 7.5 Hz, 4H)。
3.如权利要求1或2所述的大麻二酚衍生物，其特征在于，大麻二酚-2-哌嗪酸酯具有以下高分辨质谱表征：HRMS [M+H]+：理论值为441.31117，实测值为441.31149。
4.如权利要求1-3任一所述的大麻二酚衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下反应路线：
所述方法包括以下步骤：将式II所示结构的大麻二酚与式III所示结构的4-甲基哌嗪-1-甲酰氯在溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应混合物加热回流9小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化。
6.一种大麻二酚衍生物在制备神经细胞保护药物中的应用，其特征在于，所述衍生物为大麻二酚-2-哌嗪酸酯或其药学上可接受的盐，其中大麻二酚-2-哌嗪酸酯的化学结构式如式I所示：
式I。
7.一种大麻二酚衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用，其特征在于，所述衍生物为大麻二酚-2-哌嗪酸酯或其药学上可接受的盐，其中大麻二酚-2-哌嗪酸酯的化学结构式如式I所示：
式I。
8.一种大麻二酚衍生物在制备皮肤细胞保护化妆品中的应用，其特征在于，所述衍生物为大麻二酚-2-哌嗪酸酯或其药学上可接受的盐，其中大麻二酚-2-哌嗪酸酯的化学结构式如式I所示：
式I。
9.如权利要求6-8任一所述的应用，其特征在于，神经细胞为神经胶质细胞BV2；
或乳腺癌细胞为人乳腺癌细胞MDA-MB-231；
或皮肤细胞为人永生化表皮细胞HaCaT。
10.一种药物组合物在制备神经细胞保护药物、抗乳腺癌药物或皮肤细胞保护化妆品中的应用，其特征在于，其包含作为活性成分的权利要求1所述的大麻二酚衍生物，以及一种或多种赋形剂。
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