CN112279786B - 一种大麻二酚氨基甲酸酯类化合物、药物制剂及制备方法与应用 - Google Patents

一种大麻二酚氨基甲酸酯类化合物、药物制剂及制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种大麻二酚氨基甲酸酯类化合物、药物制剂及制备方法与应用，涉及治疗和预防老化、阿尔茨海默氏病及帕金森氏病有关的疾病化合物领域，该化合物具有式I所示结构，或为式I所示结构的药学上可接受的盐。该化合物具有良好的抗丁酰胆碱酯酶活性，在阿尔兹海默病的治疗中体现出良好的应用前景并体现了良好的应用潜力。

Description

一种大麻二酚氨基甲酸酯类化合物、药物制剂及制备方法与应用
技术领域
本发明涉及治疗和预防老化、阿尔茨海默氏病及帕金森氏病有关的疾病化合物领域，具体涉及一种大麻二酚氨基甲酸酯类化合物、药物制剂及制备方法与应用。
背景技术
大麻二酚（CBD）是大麻的主要非精神科成分，具有多种药理作用，包括抗焦虑、抗精神病、止吐和抗炎特性；CBD具有阻断某些多酚对人体神经系统的不利影响，并且具有阻断乳腺癌转移、治疗癫痫、抗类风湿关节炎、抗失眠等一系列生理活性功能，对治疗多发性硬化症具有良好的效果；CBD在非转化细胞中无毒性，不会诱发食物摄入变化，不会诱发全身僵硬症，不会影响心率、血压和体温等生理参数，不会影响胃肠道的转运和不会改变精神运动或心理功能。同时，CBD已经被FDA批准用于耐药性癫痫的治疗，其在慢性疼痛、癌痛、癌症、癫痫、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、抑郁症、阿尔茨海默病、心血管系统疾病、呼吸系统疾病及免疫系统疾病中展现和发挥出了独特的疗效。
利斯的明（Rivastigmine）是一种可逆的胆碱酯酶抑制剂，含有氨基甲酸酯（–OCONH–）片段的临床药物可以提供优先的结构片段，用于治疗由AD或帕金森氏病引起的轻度至中度痴呆。基于胆碱能假说，似氨基甲酸酯类药物通过抑制抑制作用被认为是当代AD药物治疗的主要手段之一。
由于CBD的骨架结构修饰具有潜在意义，通过将利斯的明的氨基甲酸酯结构引入CBD的母核结构，使两者结合相融合设计得到大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物也具有广泛的生物活性，基于上述内容，提出一种大麻二酚氨基甲酸酯类化合物、药物制剂及制备方法与应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大麻二酚氨基甲酸酯类化合物、药物制剂及制备方法与应用，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明通过以下技术方案来实现上述目的：
本发明提供了一种大麻二酚氨基甲酸酯类化合物，所述化合物为式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R为H或；
R1和R2选自H、（C1-C6）烷基、杂芳基、取代芳基中的一个或多个混合组成的取代基，取代芳基中的取代基选自卤代、氰基、硝基、烷氧基或烷巯基；
或者，NR1R2选自3-7元环胺、含N、O或S的杂环胺中的一个或多个混合组成的取代基，取代基选自卤代、氰基、烷氧基或烷巯基。
作为上述发明的进一步优化方案，R1和R2选自H、（C1-C3）烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、苄基、取代苯基中的一个或多个混合组成的取代基，取代芳基中的取代基选自卤代、氰基、硝基、(C1-C3)烷氧基或烷巯基。
作为上述发明的进一步优化方案，所述化合物为如下表1-14所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
作为上述发明的进一步优化方案，所述化合物为式Ⅱ或式Ⅲ所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
本发明还提供了上述大麻二酚氨基甲酸酯类化合物在抗大肠杆菌领域和制备丁酰胆碱酯酶抑制剂类药物中的应用。
本发明还提供了一种大麻二酚氨基甲酸酯类药物制剂，所述药物制剂的有效成分中含有上文所述的大麻二酚氨基甲酸酯类化合物。
作为上述发明的进一步优化方案，所述药物制剂中有效成分的剂量为0.01-500mg/kg，通过添加药剂学中能够接受的辅料，可以将该药物制剂做成片剂、胶囊剂、锭剂、注射剂、悬浮剂、栓型或软膏剂等各种药物剂型；其中，所述辅料包括赋形剂和载体，所述赋形剂包括碳酸钙、磷酸钙、糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇中的一种或多种组合物，载体包括稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种组合物。
本发明还提供了上述大麻二酚氨基甲酸酯类药物制剂在作为治疗或预防老化、阿尔茨海默氏病及帕金森氏病药物中的应用。
本发明还提供了上述大麻二酚氨基甲酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将胺类化合物在冰浴条件下与三光气下制成酰氯中间体；
（2）将步骤（1）的酰氯中间体在碱性条件下与大麻二酚发生取代反应，得到大麻二酚氨基甲酸酯类化合物。
反应过程具体如下：
其中，R为H或。
具体制备方法包括如下步骤，但不限于此：
S1、在半小时内，将30.00mmol胺类化合物的5mLCH2Cl2溶液滴加到搅拌的5.04g，60mmol碳酸氢钠和5.94g，20mmol三光气的-10ºC的30mLCH2Cl2溶液中，将反应混合物温热至室温，搅拌6-8小时。然后将混合物过滤，并将滤液减压蒸发，得到相应的氨基甲酰氯。
S2、将相应的0.585mmol氨基甲酰氯添加到92mg，0.663mmol无水K2CO3，5.0mg，0.039mmol4-DMAP和122mg，0.390mmolCBD的5mlMeCN混合物中。将反应混合物加热至60-65ºC，并在氩气条件下搅拌5-10小时，通过TLC监测反应，反应完成后，减压蒸发溶剂，将20mL水加入到残余物中，并将混合物用2×30mLCH2Cl2萃取，依次用20mL5％NaOH溶液，20mL5％HCl溶液和25mL饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤，在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化（流动相2：1CH2Cl2-EtOAc），即得大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物。
作为上述发明的进一步优化方案，所述步骤（1）中胺类化合物为以下胺化物中的任意一种化合物：吗啉、哌啶、吡咯、二甲胺、二乙胺、甲乙胺、N-甲基苄胺、N-甲基-3-氟苄胺、N-甲基-3-氯苄胺、N-甲基-3-溴苄胺、N-甲基-4-氟苄胺、N-甲基-4-氯苄胺、N-甲基-4-溴苄胺。
本发明的有益效果在于：
1、制备工艺简单、操作方便；
2、具有良好的抗丁酰胆碱酯酶活性，在阿尔兹海默病的治疗中体现出良好的应用前景并体现了良好的应用潜力。
具体实施方式
下面对本申请作进一步详细描述，有必要在此指出的是，以下具体实施方式只用于对本申请进行进一步的说明，不能理解为对本申请保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述申请内容对本申请作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物制备过程中中间体1-II的制备。
步骤包括：
在半小时内，将中间体1-I甲乙胺（30.00mmol）的CH2Cl2（5mL）溶液滴加到搅拌的碳酸氢钠（5.04g，60mmol）和三光气（5.94g，20mmol）的-10ºC的CH2Cl2（30mL）溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌6–8小时。然后将混合物过滤，并将滤液减压蒸发，得到相应的1-II。
6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基乙基（甲基）氨基甲酸酯(结构如式1所示)的制备：
将中间体1-II（0.585mmol）添加到无水K2CO3（92mg，0.663mmol），4-DMAP（5.0mg，0.039mmol）和CBD（122mg，0.390mmol）的5mlMeCN混合物中。将反应混合物加热至60–65ºC，并在氩气条件下搅拌5–10小时。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发溶剂。将水（20mL）加入到残余物中，并将混合物用CH2Cl2（2×30mL）萃取。依次用5％NaOH溶液（20mL），5％HCl溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（25mL）洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化（流动相2：1CH2Cl2-EtOAc），得到淡黄色油状物，即6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基乙基（甲基）氨基甲酸酯。
结构数据表征：
HNMR(400MHz,CDCl3) δ6.52(s,1H),6.43(d, J=11.7Hz,1H),5.59(s,1H),4.55(d, J=56.4Hz,2H),3.57(s,1H),3.04–2.95(m,3H),2.47(dd, J=15.0,7.1Hz,3H),1.81–1.54(m,12H),1.38–1.12(m,10H),0.87(t, J=6.9Hz,3H).HRMS(ESI) m/z[M+Na]+:422.2661calcdforC25H37NO3Na:422.2665。
实施例2
5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二基双（乙基（甲基）氨基甲酸酯）(结构如式2所示)的制备：
将中间体1-II（0.585mmol）添加到无水K2CO3（92mg，0.663mmol），4-DMAP（5.0mg，0.039mmol）和CBD（122mg，0.390mmol）的5mlMeCN混合物中。将反应混合物加热至60–65ºC，并在氩气条件下搅拌5–10小时。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发溶剂。将水（20mL）加入到残余物中，并将混合物用CH2Cl2（2×30mL）萃取。依次用5％NaOH溶液（20mL），5％HCl溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（25mL）洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化（流动相2：1CH2Cl2-EtOAc），得到淡黄色油状物，即5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二基双（乙基（甲基）氨基甲酸酯）。
结构数据表征：
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ6.76(s,1H),6.71(d, J=9.5Hz,1H),5.38(d, J=8.6Hz,1H),4.54(d, J=18.2Hz,2H),3.66–3.37(m,6H),2.99(d, J=21.8Hz,3H),2.66–2.48(m,3H),2.11–1.71(m,8H),1.66–1.45(m,8H),1.37–1.10(m,8H),0.87(t, J=6.2Hz,3H).HRMS(ESI) m/z[M+Na]+:507.3184calcdforC29H44N2O4Na:507.3193。
实施例3
大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物制备过程中中间体2-II的制备。
步骤包括：
在半小时内，将中间体2-IN-甲基苄胺（30.00mmol）的CH2Cl2（5mL）溶液滴加到搅拌的碳酸氢钠（5.04g，60mmol）和三光气（5.94g，20mmol）的-10ºC的CH2Cl2（30mL）溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌6–8小时。然后将混合物过滤，并将滤液减压蒸发，得到相应的2-II。
6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基苄基（甲基）氨基甲酸酯(结构如式3所示)的制备：
将中间体2-II（0.585mmol）添加到无水K2CO3（92mg，0.663mmol），4-DMAP（5.0mg，0.039mmol）和CBD（122mg，0.390mmol）的5mlMeCN混合物中。将反应混合物加热至60–65ºC，并在氩气条件下搅拌5–10小时。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发溶剂。将水（20mL）加入到残余物中，并将混合物用CH2Cl2（2×30mL）萃取。依次用5％NaOH溶液（20mL），5％HCl溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（25mL）洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化（流动相2：1CH2Cl2-EtOAc），得到淡黄色油状物，即6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基苄基（甲基）氨基甲酸酯。
结构数据表征：
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ7.42–7.30(m,5H),6.87–6.37(m,2H),6.01-5.99(m,1H),5.60(s,1H),4.80–4.32(m,4H),3.59(s,1H),2.97(s,3H),2.61–2.42(m,3H),2.29–2.01(m,2H),1.85–1.44(m,10H),1.35–1.27(m,4H),0.89(t, J=6.8Hz,3H).HRMS(ESI) m/z[M+H]+:462.3001calcdforC30H40NO3:462.3002。
实施例4
5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二基双（苄基（甲基）氨基甲酸酯）(结构如式4所示)的制备：
将中间体2-II（0.585mmol）添加到无水K2CO3（92mg，0.663mmol），4-DMAP（5.0mg，0.039mmol）和CBD（122mg，0.390mmol）的5mlMeCN混合物中。将反应混合物加热至60–65ºC，并在氩气条件下搅拌5–10小时。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发溶剂。将水（20mL）加入到残余物中，并将混合物用CH2Cl2（2×30mL）萃取。依次用5％NaOH溶液（20mL），5％HCl溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（25mL）洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化（流动相2：1CH2Cl2-EtOAc），得到淡黄色油状物，即5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二基双（苄基（甲基）氨基甲酸酯）。
结构数据表征：
HNMR(400MHz,CDCl3) δ7.53–7.26(m,10H),6.76(d, J=24.5Hz,2H),5.41(s,1H),4.87–4.23(m,6H),3.59–3.57(m,1H),2.97(s,6H),2.53(m,3H),2.13–1.89(m,2H),1.84–1.29(m,14H),0.88(t, J=6.1Hz,3H).HRMS(ESI) m/z[M+Na]+:631.3502calcdforC39H48N2O4Na:631.3506。
实施例5
大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物制备过程中中间体3-II的制备。
步骤包括：
在半小时内，将中间体3-I吡咯（30.00mmol）的CH2Cl2（5mL）溶液滴加到搅拌的碳酸氢钠（5.04g，60mmol）和三光气（5.94g，20mmol）的-10ºC的CH2Cl2（30mL）溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌6–8小时。然后将混合物过滤，并将滤液减压蒸发，得到相应的3-II。
7-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基吡咯烷-1-氨基甲酸酯(结构如式5所示)的制备：
将中间体3-II（0.585mmol）添加到无水K2CO3（92mg，0.663mmol），4-DMAP（5.0mg，0.039mmol）和CBD（122mg，0.390mmol）的5mlMeCN混合物中。将反应混合物加热至60–65ºC，并在氩气条件下搅拌5–10小时。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发溶剂。将水（20mL）加入到残余物中，并将混合物用CH2Cl2（2×30mL）萃取。依次用5％NaOH溶液（20mL），5％HCl溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（25mL）洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化（流动相2：1CH2Cl2-EtOAc），得到淡黄色油状物，即7-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基吡咯烷-1-氨基甲酸酯。
结构数据表征：
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ6.54(s,1H),6.49(d, J=1.6Hz,1H),6.05(s,1H),5.62(s,1H),4.56(d, J=51.8Hz,2H),3.61(d, J=36.4Hz,1H),3.60–3.41(m,4H),2.54–2.48(m,2H),2.13(dd, J=37.3,16.7Hz,2H),1.98–1.89(m,4H),1.85–1.69(m,5H),1.64–1.57(m,4H),1.37–1.24(m,6H),0.89(t, J=6.9Hz,3H).HRMS(ESI) m/z[M+H]+:412.2846calcdforC26H38NO3:412.2846。
实施例6
5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二基双（吡咯烷-1-氨基甲酸酯）(结构如式6所示)的制备：
将中间体3-II（0.585mmol）添加到无水K2CO3（92mg，0.663mmol），4-DMAP（5.0mg，0.039mmol）和CBD（122mg，0.390mmol）的5mlMeCN混合物中。将反应混合物加热至60–65ºC，并在氩气条件下搅拌5–10小时。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发溶剂。将水（20mL）加入到残余物中，并将混合物用CH2Cl2（2×30mL）萃取。依次用5％NaOH溶液（20mL），5％HCl溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（25mL）洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化（流动相2：1CH2Cl2-EtOAc），得到淡黄色油状物，即5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二基双（吡咯烷-1-氨基甲酸酯）。
结构数据表征：
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ6.76(s,2H),5.39(s,1H),4.53(d, J=20.4Hz,2H),3.65(d, J=12.4Hz,1H),3.45(m,7H),2.58(m,3H),2.04(s,2H),1.93(dt, J=13.3,5.9Hz,8H),1.82–1.69(m,2H),1.65–1.45(m,5H),1.36–1.23(m,4H),0.87(t, J=6.9Hz,3H).HRMS(ESI) m/z[M+Na]+:531.3186calcdforC31H44N2O4Na:531.3193。
实施例7
大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物制备过程中中间体4-II的制备。
步骤包括：
在半小时内，将中间体4-I二甲胺（30.00mmol）的CH2Cl2（5mL）溶液滴加到搅拌的碳酸氢钠（5.04g，60mmol）和三光气（5.94g，20mmol）的-10ºC的CH2Cl2（30mL）溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌6–8小时。然后将混合物过滤，并将滤液减压蒸发，得到相应的4-II。
6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基二甲基氨基甲酸酯(结构如式7所示)的制备：
将中间体4-II（0.585mmol）添加到无水K2CO3（92mg，0.663mmol），4-DMAP（5.0mg，0.039mmol）和CBD（122mg，0.390mmol）的5mlMeCN混合物中。将反应混合物加热至60–65ºC，并在氩气条件下搅拌5–10小时。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发溶剂。将水（20mL）加入到残余物中，并将混合物用CH2Cl2（2×30mL）萃取。依次用5％NaOH溶液（20mL），5％HCl溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（25mL）洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化（流动相2：1CH2Cl2-EtOAc），得到淡黄色油状物，即6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基二甲基氨基甲酸酯。
结构数据表征：
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ6.79–6.36(m,2H),6.01(s,1H),5.58(s,1H),4.57(M,2H),3.89–3.52(m,1H),3.02(dd, J=27.4,4.5Hz,6H),2.57–2.43(m,3H),2.27–2.02(m,2H),1.86–1.59(m,10H),1.39–1.28(m,4H),0.87(t, J=6.8Hz,3H).HRMS(ESI) m/z[M+Na]+:408.2509calcdforC24H35NO3Na:408.2509。
实施例8
大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物制备过程中中间体5-II的制备。
步骤包括：
在半小时内，将中间体5-I二乙胺（30.00mmol）的CH2Cl2（5mL）溶液滴加到搅拌的碳酸氢钠（5.04g，60mmol）和三光气（5.94g，20mmol）的-10ºC的CH2Cl2（30mL）溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌6–8小时。然后将混合物过滤，并将滤液减压蒸发，得到相应的5-II。
7-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基二乙基氨基甲酸酯(结构如式8所示)的制备：
将中间体5-II（0.585mmol）添加到无水K2CO3（92mg，0.663mmol），4-DMAP（5.0mg，0.039mmol）和CBD（122mg，0.390mmol）的5mlMeCN混合物中。将反应混合物加热至60–65ºC，并在氩气条件下搅拌5–10小时。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发溶剂。将水（20mL）加入到残余物中，并将混合物用CH2Cl2（2×30mL）萃取。依次用5％NaOH溶液（20mL），5％HCl溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（25mL）洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化（流动相2：1CH2Cl2-EtOAc），得到淡黄色油状物，即7-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基二乙基氨基甲酸酯。
结构数据表征：
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ6.62–6.33(m,2H),6.01(s,1H),5.59(s,1H),4.55(d, J=51.9Hz,2H),3.60(s,1H),3.52–3.29(m,4H),2.60–2.44(m,3H),2.29–2.01(m,2H),1.86–1.51(m,10H),1.33–1.14(m,10H),0.87(t, J=6.9Hz,3H).HRMS(ESI) m/z[M+H]+:414.2999calcdforC30H40NO3:414.3002。
实施例9
大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物制备过程中中间体6-II的制备。
步骤包括：
在半小时内，将中间体6-I哌啶（30.00mmol）的CH2Cl2（5mL）溶液滴加到搅拌的碳酸氢钠（5.04g，60mmol）和三光气（5.94g，20mmol）的-10ºC的CH2Cl2（30mL）溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌6–8小时。然后将混合物过滤，并将滤液减压蒸发，得到相应的6-II。
6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基哌啶-1-氨基甲酸酯(结构如式9所示)的制备：
将中间体6-II（0.585mmol）添加到无水K2CO3（92mg，0.663mmol），4-DMAP（5.0mg，0.039mmol）和CBD（122mg，0.390mmol）的5mlMeCN混合物中。将反应混合物加热至60–65ºC，并在氩气条件下搅拌5–10小时。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发溶剂。将水（20mL）加入到残余物中，并将混合物用CH2Cl2（2×30mL）萃取。依次用5％NaOH溶液（20mL），5％HCl溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（25mL）洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化（流动相2：1CH2Cl2-EtOAc），得到淡黄色油状物，即6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基哌啶-1-氨基甲酸酯。
结构数据表征：
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ6.60–6.36(m,2H),6.03(s,1H),5.59(s,1H),4.68–4.41(m,2H),3.77–3.27(m,5H),2.61–2.40(m,3H),2.29–2.00(m,2H),1.90–1.47(m,16H),1.36–1.23(m,4H),0.87(t, J=6.9Hz,3H).HRMS(ESI) m/z[M+Na]+:448.2818calcdforC27H39NO3Na:448.2822。
实施例10
大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物制备过程中中间体7-II的制备。
步骤包括：
在半小时内，将中间体7-I吗啉（30.00mmol）的CH2Cl2（5mL）溶液滴加到搅拌的碳酸氢钠（5.04g，60mmol）和三光气（5.94g，20mmol）的-10ºC的CH2Cl2（30mL）溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌6–8小时。然后将混合物过滤，并将滤液减压蒸发，得到相应的7-II。
7-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基吗啉-4-氨基甲酸酯(结构如式10所示)的制备：
将中间体7-II（0.585mmol）添加到无水K2CO3（92mg，0.663mmol），4-DMAP（5.0mg，0.039mmol）和CBD（122mg，0.390mmol）的5mlMeCN混合物中。将反应混合物加热至60–65ºC，并在氩气条件下搅拌5–10小时。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发溶剂。将水（20mL）加入到残余物中，并将混合物用CH2Cl2（2×30mL）萃取。依次用5％NaOH溶液（20mL），5％HCl溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（25mL）洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化（流动相2：1CH2Cl2-EtOAc），得到淡黄色油状物，即7-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基吗啉-4-氨基甲酸酯。
结构数据表征：1HNMR(400MHz,CDCl3) δ6.61–6.38(m,2H),6.08(s,1H),5.57(s,1H),4.54(d, J=58.5Hz,2H),3.77–3.46(m,8H),2.61–2.38(m,3H),2.27–1.96(m,2H),1.92–1.48(m,11H),1.35–1.26(m,4H),0.87(t, J=6.9Hz,3H).HRMS(ESI) m/z[M+Na]+:450.2611calcdforC26H37NO42Na:450.2614。
实施例11
5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2,6-二基双（吗啉-4-氨基甲酸酯）(结构如式11所示)的制备：采取化合物10同样的合成方法。
结构数据表征：
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ6.74(s,2H),5.34(s,1H),4.60–4.53(m,1H),4.48(s,1H),3.80–3.38(m,16H),2.59–2.50(m,2H),2.50–2.41(m,1H),2.05(s,3H),1.77(ddd, J=19.5,7.4,5.1Hz,2H),1.65(s,3H),1.63–1.54(m,2H),1.53(s,3H),1.35–1.27(m,4H),0.88(t, J=6.9Hz,3H).HRMS(ESI) m/z[M+Na]+:563.3087calcdforC31H44N2O6Na:563.3091。
实施例12
大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物制备过程中中间体8-II的制备。
步骤包括：
在半小时内，将中间体8-I N-甲基-4氟苄胺（30.00mmol）的CH2Cl2（5mL）溶液滴加到搅拌的碳酸氢钠（5.04g，60mmol）和三光气（5.94g，20mmol）的-10ºC的CH2Cl2（30mL）溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌6–8小时。然后将混合物过滤，并将滤液减压蒸发，得到相应的8-II。
6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基（4-氟苄基）（甲基）氨基甲酸酯(结构如式12所示)的制备：
将中间体8-II（0.585mmol）添加到无水K2CO3（92mg，0.663mmol），4-DMAP（5.0mg，0.039mmol）和CBD（122mg，0.390mmol）的5mlMeCN混合物中。将反应混合物加热至60–65ºC，并在氩气条件下搅拌5–10小时。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发溶剂。将水（20mL）加入到残余物中，并将混合物用CH2Cl2（2×30mL）萃取。依次用5％NaOH溶液（20mL），5％HCl溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（25mL）洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化（流动相2：1CH2Cl2-EtOAc），得到淡黄色油状物，即6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基（4-氟苄基）（甲基）氨基甲酸酯。
结构数据表征：
1HNMR(400MHz,DMSO) δ7.42–7.29(m,2H),7.25–7.11(m,2H),6.44(s,1H),6.24(d, J=22.3Hz,1H),5.13(s,1H),4.75–4.09(m,4H),3.35(s,3H),2.89(d, J=24.7Hz,3H),2.44–2.36(m,1H),1.96(d, J=20.1Hz,1H),1.78–1.37(m,10H),1.36–1.20(m,5H),0.86(t, J=6.9Hz,3H).HRMS(ESI) m/z[M+Na]+:502.2716calcdforC30H38FNO3Na:502.2718。
实施例13
大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物制备过程中中间体9-II的制备。
步骤包括：
在半小时内，将中间体9-I N-甲基-4氯苄胺（30.00mmol）的CH2Cl2（5mL）溶液滴加到搅拌的碳酸氢钠（5.04g，60mmol）和三光气（5.94g，20mmol）的-10ºC的CH2Cl2（30mL）溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌6–8小时。然后将混合物过滤，并将滤液减压蒸发，得到相应的9-II。
7-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基（4-氯苄基）（甲基）氨基甲酸酯(结构如式13所示)的制备：
将中间体9-II（0.585mmol）添加到无水K2CO3（92mg，0.663mmol），4-DMAP（5.0mg，0.039mmol）和CBD（122mg，0.390mmol）的5mlMeCN混合物中。将反应混合物加热至60–65ºC，并在氩气条件下搅拌5–10小时。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发溶剂。将水（20mL）加入到残余物中，并将混合物用CH2Cl2（2×30mL）萃取。依次用5％NaOH溶液（20mL），5％HCl溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（25mL）洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化（流动相2：1CH2Cl2-EtOAc），得到淡黄色油状物，即7-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基（4-氯苄基）（甲基）氨基甲酸酯。
结构数据表征：
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ7.40–7.27(m,2H),7.27–7.19(m,2H),6.94–6.71(m,1H),6.66–6.37(m,1H),6.06(s,1H),5.47(d, J=86.3Hz,1H),4.78–4.29(m,4H),3.94–3.42(m,1H),2.97(t, J=4.1Hz,3H),2.66–2.34(m,3H),2.07(d, J=16.7Hz,1H),1.83–1.55(m,10H),1.33–1.15(m,5H),0.88(t, J=6.8Hz,3H).HRMS(ESI) m/z[M+Na]+:518.2432calcdforC30H38ClNO3Na:518.2432。
实施例14
大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物制备过程中中间体10-II的制备。
步骤包括：
在半小时内，将中间体10-I N-甲基-4溴苄胺（30.00mmol）的CH2Cl2（5mL）溶液滴加到搅拌的碳酸氢钠（5.04g，60mmol）和三光气（5.94g，20mmol）的-10ºC的CH2Cl2（30mL）溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌6–8小时。然后将混合物过滤，并将滤液减压蒸发，得到相应的10-II。
6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基（4-溴苄基）（甲基）氨基甲酸酯(结构如式14所示)的制备：
将中间体10-II（0.585mmol）添加到无水K2CO3（92mg，0.663mmol），4-DMAP（5.0mg，0.039mmol）和CBD（122mg，0.390mmol）的5mlMeCN混合物中。将反应混合物加热至60–65ºC，并在氩气条件下搅拌5–10小时。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发溶剂。将水（20mL）加入到残余物中，并将混合物用CH2Cl2（2×30mL）萃取。依次用5％NaOH溶液（20mL），5％HCl溶液（20mL）和饱和氯化钠水溶液（25mL）洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化（流动相2：1CH2Cl2-EtOAc），得到淡黄色油状物，即6-羟基-5'-甲基-4-戊基-2'-（丙-1-烯-2-基）-1'，2'，3'，4'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基（4-溴苄基）（甲基）氨基甲酸酯。
结构数据表征：
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ7.55–7.45(m,2H),7.23–7.13(m,2H),6.54(s,2H),6.43(d, J=29.5Hz,0H),5.95(s,1H),5.58(d, J=10.0Hz,1H),4.70–4.36(m,4H),3.50(s,1H),2.97(s,3H),2.59–2.41(m,3H),2.13–2.04(m,1H),1.78(s,4H),1.64–1.48(m,6H),1.39–1.23(m,5H),0.88(t, J=6.9Hz,3H).HRMS(ESI) m/z[M+H]+:540.2108calcdforC30H39BrNO3:540.2108 。
实施例15
以上述实施例制备得到的大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物为活性成分，按照药物制剂常规的制备方法，将上述化合物制备成片剂、胶囊剂、锭剂、注射剂、悬浮剂、栓型、软膏剂中的一种或多种剂型，其中，制剂中包括活性化合物本身以及药学上能够接受的辅料，辅料为载体或赋形剂。
其中，上述药物制剂中活性化合物的剂量为0.01-500mg/kg。
其中，赋形剂为碳酸钙、磷酸钙、糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油或聚乙二醇；载体为稀释剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂。
抗胆碱酯酶活性验证实验：
为了验证本发明公开的大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物具有抗胆碱酯酶活性，选取上述实施例制备得到的大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类化合物（式1式14）进行活性实验。
1、实验原理：实验采用改良的Ellman方法，用鳗鱼的乙酰胆碱酯酶（AChE）和马血清的丁酰胆碱酯酶（BuChE）及其对应的底物碘代乙酰胆碱碘化物和硫代丁酰胆碱碘化物，模拟体内反应环境，5,5'-ditiobis-2-nitrobenzoico（DTNB）与酶与底物结合体结合会产生黄色阴离子5-硫代-2-硝基苯甲酸，然后通过测量吸光度来计算求出化合物的对酶的抑制活性。
2、实验步骤如下：
(1)用pH8.0的磷酸缓冲液配制化合物；
(2)48孔板分为四组：阳性对照组(多奈哌齐+AChE/BuChE+溶剂+碘代乙酰胆碱碘化物/硫代丁酰胆碱碘化物+DTNB)、实验组(化合物+AChE/BuChE+溶剂+碘代乙酰胆碱碘化物/硫代丁酰胆碱碘化物+DTNB)、空白对照组(AChE/BuChE+溶剂+碘代乙酰胆碱碘化物/硫代丁酰胆碱碘化物+DTNB)、背景组（溶剂+DTNB）；
(3)向48孔板中加入化合物（0.05、0.5、5、50、100μM）的溶液100μL,空白对照孔和背景孔用溶剂代替；
(4)向48孔板中加入AChE/BuChE（0.18U/mL）的溶液100μL，除背景孔用溶剂代替，37℃100r/min恒温摇床孵育20min；
(5)向48孔板中加入溶剂100μL；
(6)向48孔板中加入碘代乙酰胆碱碘化物/硫代丁酰胆碱碘化物（0.35mM/0.5mM）的溶液100μL，除背景孔用溶剂代替；
(7)向48孔板中加入DTNB（0.35mM）的溶液100μL，37℃100r/min恒温摇床避光孵育20min或40min；
(8)使用酶标仪在410nm测定吸光度，计算出抑制率。
(10)以上实验均重复三次，结果用SPSS17.0统计分析软件进行分析求出IC50。
3、实验结果：实验结果如表1所示：
表1：各实施例中相应编号化合物的抗胆碱酯酶数据统计表
注：IC50值单位为：μmol/L，“ na”表示没有活性。
由表1可知：原料CBD具有微摩尔的丁酰胆碱酯酶活性，本实施例提供的各大麻二酚（CBD）氨基甲酸酯类也具有良好的抗丁酰胆碱酯酶活性，特别是13和14号化合物达到了纳摩尔级别的丁酰胆碱酯酶抑制活性，并且抑制活性不但优于上市药物Rivastigmine，而且显著优于CBD。因此，在阿尔兹海默病的治疗中体现出良好的应用前景和潜力。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种大麻二酚氨基甲酸酯类化合物，其特征在于，所述化合物为（1）-（10）所示结构化合物中的任意一种，或其药学上可接受的盐：
(1)；
(2)；
(3)；
(4)；
(5)；
(6)；
(7)；
(8)；
(9)；
(10)。
2.一种如权利要求1所述的大麻二酚氨基甲酸酯类化合物在制备丁酰胆碱酯酶抑制剂类药物中的应用。
3.一种大麻二酚氨基甲酸酯类药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的有效成分中含有如权利要求1所述大麻二酚氨基甲酸酯类化合物。
4.根据权利要求3所述的一种大麻二酚氨基甲酸酯类药物制剂，其特征在于，所述药物制剂中有效成分的剂量为0.01-500mg/kg，所述药物制剂为片剂、胶囊剂、锭剂、注射剂、悬浮剂、栓型或软膏剂。
5.一种如权利要求4所述的大麻二酚氨基甲酸酯类药物制剂在制备治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用。
6.一种如权利要求1所述的大麻二酚氨基甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将胺类化合物在冰浴条件下置于三光气下制成酰氯中间体；
(2)将步骤（1）的酰氯中间体在碱性条件下与大麻二酚发生取代反应，得到大麻二酚氨基甲酸酯类化合物。
7.根据权利要求6所述的一种大麻二酚氨基甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）和（2）反应过程如下：
其中，R为H或 ，R1和R2具体基团如权利要求1所述的大麻二酚氨基甲酸酯类化合物结构所示。
8.根据权利要求6所述的一种大麻二酚氨基甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中胺类化合物为以下胺化物中的任意一种：吗啉、哌啶、吡咯、N-甲基苄胺、N-甲基-4-氟苄胺、N-甲基-4-氯苄胺、N-甲基-4-溴苄胺。
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