CN102030746A - 9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及9-位取代双功能团小檗碱衍生物的制备方法及其应用。体外生物活性测试研究表明，本发明提供的9-位取代双功能团小檗碱衍生物表现出比先导化合物小檗碱高的乙酰胆碱酯酶抑制活性，同时对丁酰胆碱酯酶也表现出较强的抑制活性。经过进一步的优化和筛选后，这类衍生物具有发展成为AD病、血管性痴呆和认知功能障碍等疾病治疗药物的良好前景。所述衍生物通式由下式所示，X、Y、Z具有说明书定义。

Description

9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途 

技术领域

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及9-位取代双功能团小檗碱衍生物的制备方法及其作为乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂在治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆、记忆丧失、认知功能障碍等相关疾病中的应用。 

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又名早老性痴呆症，由Alois Alzheimer于1907年首先报道，是一种神经退行性疾病，其临床症状主要表现为记忆与认知能力的逐步丧失。据统计，老年痴呆症的发病率：65岁以上是5％，70岁以上是10％，80岁以上是30％，到了85岁以上则高达40％，并且仍在增长之中，在全球约有超过2700万的人患有该病。 

自1907年发现该病以来，人们对AD的发病机理进行了广泛深入的研究，形成了众多的假说。20世纪80年代初提出的脑胆碱能损伤学说得到普遍认同。该假说认为，胆碱能神经功能降低是AD发病的主要机制。患者脑内基底核和前脑的胆碱能神经最易受损，随着疾病进展，90％胆碱能神经元都会被破坏，使脑内乙酰胆碱(ACh)水平降低，降低程度与患者认知能力降低呈显著相关，提高脑内ACh水平，患者的记忆力、认知力就能得到改善。目前FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor，AChEI)有他克林(tacrine 

)、多奈呱齐(donepezil 

)、加兰他敏(galanthamine 

)和石杉碱甲，这类药物通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，提高乙酰胆碱水平，增强中枢乙酰胆碱神经的功能，能在一定程度上改善AD早期患者的病情。 

但上述抑制剂仍存在一定缺陷，主要是对肝脏毒性较大，有恶心和呕吐的副作用及体内生物利用度低等，因此开发新一代药理活性高、毒副作用小的乙酰胆碱酯酶抑制剂作为治疗AD、血管性痴呆等疾病非常紧迫和必要。目前，国内外很多学者都致力于发由天然产物衍生的乙酰胆碱酯酶抑制剂。 

1991年，Sussman等发表了加利福尼亚电鳐(Torpedo califomica，Tc)乙酰胆碱酯酶(TcAChE)的X射线晶体衍射分析结果，确定了乙酰胆碱酯酶的三维空间结构。结果表明，酶催化功能位点包括：催化三联体、胆碱结合位点、酰基口袋、氧离子洞和外周结合位点。外周结合位点位于分子外表面近谷的入口处主要由一些带负电的氨基酸Tyr70、Tyr121、Trp279和Asp 72组成，最近研究表明，外周结合位点与Aβ淀粉样蛋白的沉积有密切的关系。丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，BChE)又称假性胆碱酯酶，属于丝氨酸酯酶家族，主要分布 于血清及肝脏中，也有少量存在于肌肉和脑组织中。Arendt，T报道当AD病人脑内的AChE水平降低至正常值的10％-15％时，BuChE水平会有所升高，并代替AChE水解乙酰胆碱，使病人病情加重。这些研究为合成、筛选活性更高的双功能团的AChE和BuChE双重抑制剂提供了依据。 

小檗碱是季铵型异喹啉类生物碱，主要存在小檗科植物的根、茎中。药理研究表明小檗碱及其衍生物具有抗菌消炎、降血糖、降血脂、抗肿瘤和抗疟疾等重要药理作用。本发明以小檗碱母核为基础进行结构改造，合成一系列9-位取代双功能团小檗碱衍生物，研究它们对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性，为发现治疗AD、血管性痴呆和认知功能障碍等疾病的先导化合物打下良好的基础。 

发明内容

本发明的目的之一是提供一系列9位取代双功能团小檗碱衍生物；另一个目的是提供所述衍生物的可行合成方法；本发明的又一目的是公开所述衍生物在制备抗乙酰胆碱酯酶活性的药物方面的应用。本发明所述小檗碱衍生物具有双功能团，对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均有很好的抑制活性，具有作为治疗AD、血管性痴呆和认知功能障碍等疾病药物的可靠前景。 

为实现上述目的，本发明提供了由下述化学式I表示的9位取代双功能团小檗碱衍生物： 

其中X为(CH₂)n或(CH₂)mCO，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及m为1、2、3、4、5、6、7、8、9； 

Y为NR¹Ar或OAr，其中，Ar为为取代芳基，或者为C₁-C₃的烷基、C₁-C₃的烷氧基、卤素或者硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基，以及R¹为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基； 

Z为F^-、Cl^-、Br^-、I^-或生理可以接受成盐的其它负离子。 

在本发明提供的化学式I所示的衍生物中， 

其中X为(CH₂)n，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9、10； 

Y为NR¹Ar，其中，Ar为为取代芳基，或者为C₁-C₃的烷基、C₁-C₃的烷氧基、卤素或 者硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基，以及R¹为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；； 

Z为F^-、Cl^-、Br^-、I^-或生理可以接受成盐的其它负离子时， 

则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ia表示： 

在本发明提供的化学式I所示的衍生物中， 

其中X为(CH₂)mCO，其中m为1、2、3、4、5、6、7、8、9； 

Y为NR¹Ar，其中，Ar为为取代芳基，或者为C₁-C₃的烷基、C₁-C₃的烷氧基、卤素或者硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基，R¹为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基； 

Z为F^-、Cl^-、Br^-、I^-或生理可以接受成盐的其它负离子时， 

则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ib表示： 

在本发明提供的化学式I所示的衍生物中， 

其中X为(CH₂)n，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9、10； 

Y为OAr，其中，Ar为为取代芳基，或者为C₁-C₃的烷基、C₁-C₃的烷氧基、卤素或者硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基； 

Z为F^-、Cl^-、Br^-、I^-或生理可以接受成盐的其它负离子时， 

则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ic表示： 

在本发明提供的化学式I所示的衍生物中， 

其中X为(CH₂)mCO，其中m为1、2、3、4、5、6、7、8、9； 

Y为OAr，其中，Ar为为取代芳基，或者为C₁-C₃的烷基、C₁-C₃的烷氧基、卤素或者硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基； 

Z为F^-、Cl^-、Br^-、I^-或生理可以接受成盐的其它负离子时， 

则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ib表示： 

本发明提供的化学式I所示的衍生物的优选例子如表1所示： 

表1：9位取代双功能团小檗碱衍生物优选例子 

本发明提供的9-位取代双功能团小檗碱衍生物具有以下优点： 

1、在体外生物活性测试中，本发明提供的9-位取代双功能团小檗碱衍生物具有很好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中部分衍生物抑制活性比母体化合物小檗碱高数倍。本发明提供的衍生物对丁酰胆碱酯酶也有较强的抑制活性，该类化合物经过进一步优化和筛选后，有望成为治疗指数高、毒副作用小的AD、血管性痴呆和认知功能障碍等疾病的治疗药物。 

2、体外乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的动力学研究表明，本发明公布的衍生物对两类胆碱酯酶的抑制类型均为混合型竞争性抑制，说明本发明公布的衍生物同时作用于中心催化位点和外周结合位点，有可能发展成为抑制Aβ淀粉样蛋白沉积的候选药物。 

根据本发明的另一方面，提供一种制备化学式I所示的9-位取代双功能团小檗碱衍生物的方法，该方法包括的步骤及相应图解如下： 

a、将先导化合物小檗碱1在高温和真空条件下转变为9-脱甲基产物小檗红碱2， 

b、N-取代的芳香氨与α，ω-二溴烷烃进行烷基化反应，得到化合物3a， 

c、N取代的芳香氨与溴代烷基酰氯进行酰化反应，得到化合物3b， 

d、酚类化合物与α，ω-二溴烷烃进行烷基化反应，得到化合物3c， 

e、酚类化合物与溴代烷基酰氯进行酰化反应，得到化合物3d， 

f、9-脱甲基物小檗红碱2与化合物3a、3b、3c、或3d在乙睛中回流反应，制得9-位取代双功能团小檗碱衍生物I， 

根据本发明的又一方面，本发明提供了的9-位取代双功能团小檗碱衍生物可以作为乙酰胆碱酯酶药物在制备治疗AD、血管性痴呆和认知功能障碍等疾病药物方面的用途。 

根据本发明的再一方面，本发明提供了的9-位取代双功能能团小檗碱衍生物作为药物的应用，可为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂等。 

具体实施方式

本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些是实施例的限制： 

实施例1：制备9-(3-(N-苯基氨基)丙氧基)小檗碱氢溴酸盐(Ia-1) 

a步反应： 

将20mmol，7.5g干燥的盐酸小檗碱置于真空干燥箱中，控制压力在15mmHg以下，升温至190℃，反应20min，得暗红色粉末，粗品用氯仿-甲醇(10∶1)柱层析洗脱，得金属光泽鲜红色粉末化合物2。产率：75％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.07(s，1H)，8.94(s，1H)，7.98(s，1H)，7.61(s，1H)，7.19(d，J＝8.4，1H)，6.96(s，1H)，6.34(d，J  8.4，1H)，6.10(s，2H)，4.48(t，J 6.3.2H)，3.73(s，3H)，3.04(t，J＝6.4，2H)；LC/MS(ESI)m/z：[M-Br]+321+. 

b步反应： 

在50ml圆底烧瓶中加入苯胺(10mmol，0.933g)、三乙胺(15mmol、1.524g)、1，3 -二溴丙烷(12mmol、2.423g)、乙睛25ml，加热回流反应24h。过滤后浓缩，硅胶柱析得产物N-(3-溴丙基)苯胺1.75g，产率：82％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.31(m，2H)，6.67(m，3H).3.48(t，J ＝6.5，2H)，3.29(t，J＝6.2，2H)，2.07(m，2H). 

f步反应： 

将化合物2(1mmol，0.322g)、碳酸钾(5mmol，0.694g)、碘化钾(0.1mmol，0.016g)和N-(3-溴丙基)苯胺(1.2mmol，0.256g)置于50ml圆底烧瓶中，加入无水乙睛30ml，加热回流反应12h。过滤后浓缩，中性氧化铝柱层析得产物9-(3-(N-苯基氨基)丙氧基)小檗碱氢溴酸盐(Ia-1)0.372g，产率：70％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.73(s，1H)，8.92(s，1H)，8.20(d，J＝8.4，1H)，8.00(d，J＝8.4，1H)，7.79(s，1H)，7.09(m，3H)，6.61(m，2H)，6.54(d，J＝8.4，1H)，6.17(s，2H)，4.86(t，J  6.3，2H)，4.42(t，J＝6.4，2H)，4.03(s，3H)，3.27(t，J＝6.4，2H)，3.18(t，J＝6.4，2H)，2.13(m，2H)；LC/MS(ESI)m/z：[M-Br]⁺455.2⁺.Anal.Calcd for：C₂₈H₂₇BrN₂O₄：C，62.81；H，5.08；Br，N，5.23.Found：C，62.49；H，5.05；N，5.27. 

实施例2：制备9-O-(3-N-苯基氨基)-4-氧代丙基)小檗碱氢溴酸盐(Ib-1) 

a步反应： 

同实施例1。 

c步反应： 

在50ml圆底烧瓶中加入苯胺(5mmol，0.461g)、无水三氯甲烷25ml，在0℃滴加3溴丙酰氯(6mmol、1.042g)、吡啶(6mmol，0.480g)，滴加完毕后，室温搅拌反应3h。反应液用饱和碳酸钠水溶液30ml洗1次，水30ml洗3次，饱和氯化钠水溶液洗1次，有机相用无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩滤液得3-溴-N-苯基丙酰胺粗品，可直接用于下一步反应。 

f步反应： 

将化合物2(1mmol，0.322g)、碳酸钾(5mmol，0.700g)、碘化钾(0.1mmol，0.016g)和3溴-N-苯基丙酰胺粗品(1.2mmol，0.277g)置于50ml圆底烧瓶中，加入无水乙睛30ml，加热回流反应12h。过滤后浓缩，中性氧化铝柱层析得产物9-O-(3-N-苯基氨基)-4-氧代丙基)小檗碱氢溴酸盐(Ib-1)0.301g，产率：55％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.70(s，1H)，8.99(s，1H)，8.23(d，J＝8.4，1H)，8.07(d，J＝8.4，1H)，7.70(s，1H)，7.03(m，3H)，6.67(m，2H)，6.58(d，J＝8.4，1H)，6.13(s，2H)，4.80(t，J＝6.3，2H)，4.39(t，J＝6.4，2H)，3.99(s，3H)，3.18(t，J＝6.4，2H)，2.66(t，J＝6.4，2H)；LC/MS(ESI)m/z：[M-Br]⁺469.2⁺.Anal.Calcdfor：C₂₈H₂₅BrN₂O₅：C，61.21；H，4.59；N，5.10.Found：C，61.29；H，4.61；N，5.20. 

实施例3：制备9-O-(2-(O-苯基)乙基)小檗碱氢溴酸盐(Ic-1) 

a步反应： 

同实施例1。 

d步反应： 

在50ml圆底烧瓶中加入苯酚(10mmol，0.950g)、氢氧化钾(15mmol、0.845g)、1，2-二溴乙烷(12mmol、2.221g)、丁酮25ml，室温搅拌反应3h。过滤后浓缩，硅胶柱层析得产物(2-溴乙氧基)苯基1.76g，产率：88％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.17-7.23(m，2H)，6.83-6.90(m，3H)，4.39(t，J＝6.0Hz，2H)，3.81(t，J＝6.4Hz，2H). 

f步反应： 

将化合物2(1mmol，0.322g)、碳酸钾(5mmol，0.694g)、碘化钾(0.1mmol，0.016g)和(2溴乙氧基)苯基(1.2mmol，0.244g)置于50ml圆底烧瓶中，加入无水乙睛30ml，加热回流反应12h。过滤后浓缩，中性氧化铝柱层析得产物9-O-(2-(O-苯基)乙基)小檗碱氢溴酸盐(Ic-1)0.398g，产率：75％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.76(s，1H)，8.93(s，1H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)，8.02(d，J＝9.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.93(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，2H)，6.17(s，2H)，4.78(t，J＝6.0Hz，2H)，4.67(t，J＝6.1Hz，2H)，4.43(t，J＝6.5Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.12(t，J＝6.4Hz，2H)；LC/MS(ESI)m/z：[M-Br]⁺442.4.Anal.Calcd for：C₂₇H₂₄BrNO₅：C，62.08；H，4.63；N，2.68.Found：C.62.01；H，4.60；N，2.78. 

实施例4：制备9-O-(3-(O-苯基)-3-氧代丙基)小檗碱氢溴酸盐(Id-1) 

a步反应： 

同实施例1。 

c步反应： 

在50ml圆底烧瓶中加入苯酚(5mmol，0.471g)、无水三氯甲烷25ml，在0℃滴加3溴丙酰氯(6mmol、1.055g)、吡啶(6mmol，0.477g)，滴加完毕后，室温搅拌反应3h。反应液用饱和碳酸钠水溶液30ml洗1次，水30ml洗3次，饱和氯化钠水溶液洗1次，有机相用无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩滤液得苯基-3-溴丙酸酯粗品，可直接用于下一步反应。 

f步反应： 

将化合物2(1mmol，0.322g)、碳酸钾(5mmol，0.700g)、碘化钾(0.1mmol，0.016g)和苯基-3-溴丙酸酯相品(1.2mmol，0.281g)置于50ml圆底烧瓶中，加入无水乙睛30ml，加热回流反应12h。过滤后浓缩，中性氧化铝柱层析得产物9-O-(3-(O-苯基)-3-氧代丙基) 小檗碱氢溴酸盐(Id-1)0.311g，产率：57％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.70(s，1H)，8.90(s，1H)，8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.10(t，J8.0Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.90(t，J＝7.6Hz，1H)，6.77(d，J＝7.6Hz，2H)，6.12(s，2H)，4.81(t，J6.0Hz，2H)，4.69(t，J＝6.1Hz，2H)，4.11(s，3H)，3.14(t，J＝6.4Hz，2H)，2.67(t，J＝6.5Hz，2H)，；LC/MS(ESI)m/z：[M-Br]⁺470.2⁺.Anal.Calcd for：C₂₈H₂₄BrNO₆：C，61.10；H，4.40；N，2.54.Found：C，61.09；H，4.41；N，2.61. 

试验例：9-位取代双功能团小檗碱衍生物体外乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性的测试 

表3：胆碱酯酶抑制活性测试结果 

由表3可知，9-位取代双功能团小檗碱衍生物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均具有较高的抑制活性。 

Claims (16)

1.由下述化学式I表示的9-位取代双功能团小檗碱衍生物：

其中X为(CH₂)n或(CH₂)mCO，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及m为1、2、3、4、5、6、7、8、9；

Y为NR¹Ar或OAr，其中，Ar为为取代芳基，或者为C₁-C₃的烷基、C₁-C₃的烷氧基、卤素或者硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基，以及R¹为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；以及

Z为F^-、Cl^-、Br^-、I^-或生理可以接受成盐的其它负离子。

2.根据权力要求1所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，

其中X为(CH₂)n，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9、10；

Y为NR¹Ar，其中，Ar为为取代芳基，或者为C₁-C₃的烷基、C₁-C₃的烷氧基、卤素或者硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基，以及R¹为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；以及

Z为F^-、Cl^-、Br^-、I^-或生理可以接受成盐的其它负离子时，

则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ia表示：

3.根据权力要求2所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其中，n为3，Ar为苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、对氯苯基或对甲基苯基，R¹为氢或甲基，Z为Br。

4.根据权力要求3所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其为9-【3-(N-苯基氨基)内氧基】小檗碱氢溴酸盐、9-【3-(N-甲基-N’-苯基氨基)丙氧基】小檗碱氢溴酸盐、9-【3-(N-对甲氧基苯基氨基)丙氧基】小檗碱氢溴酸盐、9-【3-(N-对硝基苯基氨基)-丙氧基】-小檗碱氢溴酸盐、9-【3-(N-对氯苯基氨基)丙氧基】小檗碱氢溴酸盐、9-【3-(N-甲基苯基氨基)丙氧基】小檗碱氢溴酸盐。 

5.根据权力要求1所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，

其中X为(CH₂)mCO，其中m为1、2、3、4、5、6、7、8、9；

Y为NR¹Ar，其中，Ar为为取代芳基，或者为C₁-C₃的烷基、C₁-C₃的烷氧基、卤素或者硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基，以及R¹为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；以及

Z为F^-、Cl^-、Br^-、I^-或生理可以接受成盐的其它负离子时，

则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ib表示：

6.根据权力要求5所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其中，m为2，Ar为苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、对氯苯基或对甲苯基，R¹为氢，Z为Br。

7.根据权力要求6所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其为9-O-【3-(N-苯基氨基)-4-氧代丙基】小檗碱氢溴酸盐、9-O-【3-(N-对甲氧基苯基氨基)-4-氧代内基】小檗碱氢溴酸盐、9-O-【3-(N-对硝基苯基氨基)-4-氧代丙基】小檗碱氢溴酸盐、9-O-【3-(N-对氯苯基氨基)-4-氧代丙基】小檗碱氢溴酸盐、9-O-【3-(N-对甲基苯基氨基)-4-氧代丙基】小檗碱氢溴酸盐。

8.根据权力要求1所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，

其中X为(CH₂)n，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9、10；

Y为OAr，其中，Ar为为取代芳基，或者为C₁-C₃的烷基、C₁-C₃的烷氧基、卤素或者硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基；以及

Z为F^-、Cl^-、Br^-、I^-或生理可以接受成盐的其它负离子时，

则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ic表示：

9.根据权力要求8所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其中，n为2、3、4、5或6，Ar为苯基、1-苯并三氮唑、或4-咔唑，Z为Br^-。

10.根据权力要求9所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其为9-O-【2-(O-苯基)乙基】小檗碱氢溴酸盐、9-O-【3-(O-苯基)丙基】小檗碱氢溴酸盐、9-O-【4-(O-苯基)丁基】小檗碱氢溴酸盐、9-O-【5-(O-苯基)戊基】小檗碱氢溴酸盐、9-O-【6-(O-苯基)己基】小檗碱氢溴酸盐、9-O-【3-(O-(1-苯并三氮唑))丙基】小檗碱氢溴酸盐、9-O-【4-(O-(1-苯并三氮唑))丁基】小檗碱氢溴酸盐、9-O-【3-(O-(4-咔唑))丙基】小檗碱氢溴酸盐、9-O-【4-(O-(4-咔唑))丁基】小檗碱氢溴酸盐。

11.根据权力要求1所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，

其中X为(CH₂)mCO，其中m为1、2、3、4、5、6、7、8、9；

Y为OAr，其中，Ar为为取代芳基，或者为C₁-C₃的烷基、C₁-C₃的烷氧基、卤素或者硝基取代芳基，其中所述芳基为苯基、萘基或含氮杂环基；以及

Z为F^-、Cl^-、Br^-、I^-或生理可以接受成盐的其它负离子时，

则用化学式I所示的衍生物可由下述化学式Ib表示：

12.根据权力要求11所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其中，m为2，Ar为苯基、1-苯并三氮唑、或4-咔唑，Z为Br^-。

13.根据权力要求12所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物，其为9-O-【3-(O-苯基)3-氧代丙基】小檗碱氢溴酸盐、9-O-【3-(O-(1-苯并三氮唑))3-氧代丙基】小檗碱氢溴酸盐、9-O-【3-(O-(1-咔唑))3-氧代丙基】小檗碱氢溴酸盐。

14.一种制备权力要求1～13任一项所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物方法，该方法包括的步骤及相应图解如下：

a、将先导化合物小檗碱1在高温和真空条件转变为9-脱甲基产物小檗红碱2，

b、N-取代的芳香氨与α，ω-二溴烷烃进行烷基化反应，得到化合物3a，

c、N-取代的芳香氨与溴代烷基酰氯进行酰化反应，得到化合物3b，

d、酚类化合物与α，ω-二溴烷烃进行烷基化反应，得到化合物3c，

e、酚类化合物与溴代烷基酰氯进行酰化反应，得到化合物3d，

f、9-脱甲基产物小檗红碱2与化合物3a、3b、3c、或3d在乙睛中回流反应，制得9-位取代双功能团小檗碱衍生物I，

15.权力要求1～13任一项所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物作为乙酰胆碱酯酶药物在制备治疗AD、血管性痴呆和认知功能障碍疾病药物方面的用途。

16.权力要求1～13任一项所述的9-位取代双功能团小檗碱衍生物作为药物使用为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。