CN109180673B - 一种具有抗菌活性的小檗碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有抗菌活性的小檗碱衍生物及其制备方法和应用，本发明提供了一种新型的具有抗菌活性的小檗碱衍生物，该小檗碱衍生物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性强，对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌也具有较好抗菌性能，具有广谱抗菌活性。

Description

一种具有抗菌活性的小檗碱衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种小檗碱衍生物，具体涉及一种具有抗菌活性的小檗碱衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
盐酸小檗碱为天然五环异喹啉生物碱（结构如下式），是小檗科、毛莨科、防己科、蓝堇科、罂粟科、芸香科和番荔枝科植物的主要成分。
Figure 692761DEST_PATH_IMAGE001
在中国、日本和其他亚洲国家，小檗碱是治疗腹泻的传统药物。小檗碱及其衍生物具有较广的药理活性，如抗菌、抗真菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗抑郁、抗高血压、利胆、保肝、止泻、抗糖尿病等作用，也可作为神经障碍和呼吸系统疾病的潜在治疗药物。
小檗碱衍生物与药物或放射疗法联用，还可以增强其它药物和放射疗法的效果或减少其副作用，并且放射疗法和小檗碱的联用对不同的肿瘤细胞系发挥协同细胞毒作用。
小檗碱及其衍生物具有如上所述的广泛的药理活性，研究人员尝试对C9位进行结构修饰合成氯化小檗碱的衍生物，从而改善药效。小檗碱衍生物的合成将促进治疗多种疾病制药工业市场的发展。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有抗菌活性的小檗碱衍生物及其制备方法和应用。
实现本发明第一目的的技术方案是一种具有抗菌活性的小檗碱衍生物，结构式如下式（Ⅰ）：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅰ）。
实现本发明第二目的的技术方案是如上所述具有抗菌活性的小檗碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
先将小檗红碱溶解于乙腈中，在室温、并在N2保护下，向小檗红碱溶液中加入1-溴-4-(对甲苯基)-3-烯-2-酮。
对反应混合物加热升温，反应混合物在80±5℃下反应7～9小时。
反应结束后，真空下去除溶剂得到粗产品，粗产品洗涤、重结晶后得到目标化合物。
粗产品用二氯甲烷洗涤。
洗涤后的产品在二乙醚/己烷体系中重结晶。
实现本发明第三目的的技术方案是如上所述具有抗菌活性的小檗碱衍生物在制备抗革兰氏阳性细菌药物中的应用。
所述革兰氏阳性细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌或粪肠球菌。
本发明具有积极的效果：本发明提供了一种新型的具有抗菌活性的小檗碱衍生物，该小檗碱衍生物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性强，对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌也具有较好抗菌性能，具有广谱抗菌活性。
具体实施方式
（实施例1）
本发明的具有抗菌活性的小檗碱衍生物的结构式如下式（Ⅰ）所示。
Figure 734535DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅰ）
本实施例制备式（Ⅰ）化合物的反应式如下：
Figure 701223DEST_PATH_IMAGE003
制备方法包括以下步骤：
将0.200g（0.56mmol）小檗红碱（berberrubine，CAS:15401-69-1）加入15mL乙腈中，搅拌，待小檗红碱完全溶解后，在室温、并在N2保护下，向小檗红碱溶液中加入0.268g（1.12mmol）1-溴-4-(对甲苯基)-3-烯-2-酮。
对反应混合物加热升温，反应混合物在80℃～85℃（本实施例中为80℃）下反应7～9小时（本实施例中为8小时）。
反应结束后，真空下去除溶剂得到粗产品。
粗产品先用二氯甲烷(3×10mL)洗涤，然后在二乙醚/己烷体系（体积比1:2至1:1，本实施例中为1:1.5）中重结晶，得到目标化合物，1H NMR谱数据如下，经确认为式（Ⅰ）化合物。
本实施例制得黄色结晶粉末状的式（Ⅰ）化合物0.273g，产率87％。
1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) ppm 10.02 (1H, s, Ar), 8.95 (1H, s, Ar),8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar), 7.82 (1H, s, Ar),7.69 (1H, d, J = 16.4 Hz, CH=CH), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8Hz), 7.11 (1H, s, Ar), 7.05 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.10 (2H, s, OCH2O), 5.42(2H, s, OCH2), 4.97 – 4.93 (2H, m, CH2), 4.01 (3H, s, OCH3), 3.22 – 3.20 (2H,m, CH2), 2.34 (3H, s, CH3); MS (ESI)+: m/z [M-Br] 480.3。
（试验例、抗菌活性测试）
1、 实验材料
供试细菌：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯菌 、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌。
供试样品：化合物Ⅰ。
对照品：阿贝卡星、头孢菌素。
2、实验步骤
（1）检定菌株的准备：将各检定菌株从超低温冰箱拿出，接种到相应的培养基中，然后放入恒温培养箱37℃培养12～24h，活化备用。（2）制备菌悬液：从平板上挑取单菌落于新鲜培养基中过夜培养，按一定比例稀释使得菌悬液终浓度的数量级为106CFU/ml。
（3）化合物样品的制备：利用倍比稀释法在96孔板中制备含药培养基，每孔体积为100μL。
（4）MIC浓度试验：将菌悬液分别加入到上述浓度梯度的药液中，每孔加100μL，总体积200μL， 放于37℃培养箱中，孵育16~24h判断结果。
（5）结果判断： 以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC（即液体澄清不浑浊）。当阳性对照孔（即不含抗生素）内细菌明显生长试验才有意义。当在微量肉汤稀释法出现单一的跳孔时，应记录抑制细菌生长的最高药物浓度。如出现多处跳孔，则不应报告结果，需重复试验。
3、实验结果，见下表。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
从表中结果可见，式（Ⅰ）化合物对革兰氏阳性细菌具有抗菌活性，对革兰氏阴性细菌无抗菌活性；与头孢菌素相比对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性强，对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌也具有较好的抗菌性能。

Claims (6)

1.一种具有抗菌活性的小檗碱衍生物，结构式如下式（Ⅰ）：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）。
2.一种如权利要求1所述具有抗菌活性的小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
先将小檗红碱溶解于乙腈中，在室温、并在N2保护下，向小檗红碱溶液中加入1-溴-4-(对甲苯基)-3-烯-2-酮；
对反应混合物加热升温，反应混合物在80±5℃下反应7～9小时；
反应结束后，真空下去除溶剂得到粗产品，粗产品洗涤、重结晶后得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的具有抗菌活性的小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于：
粗产品用二氯甲烷洗涤。
4.根据权利要求2所述的具有抗菌活性的小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于：洗涤后的产品在二乙醚/己烷体系中重结晶。
5.一种如权利要求1所述具有抗菌活性的小檗碱衍生物在制备抗革兰氏阳性细菌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的具有抗菌活性的小檗碱衍生物在制备抗革兰氏阳性细菌药物中的应用，其特征在于：所述革兰氏阳性细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌或粪肠球菌。
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