JP2007523859A - サリノスポラミドおよびその使用方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、海洋放線菌株CNB392およびCNB476の特定の発酵産物が過増殖性の哺乳動物細胞の有効なインヒビターであるという発見に基づく。このCNB392株およびCNB476株は、ミクロモノスポラ（Micromonosporaceae）科の範囲内であり、その一般的な別称であるサリノスポラ（Salinospora）は、この偏性海洋群とされている。この株によって生成される反応産物は、サリノスポラミド（salinosporamide）に分類され、その低い分子量、低いIC50値、高い薬学的な力価、および真菌を上回る癌細胞に対する選択性に起因して腫瘍性障害を処置するのに特に有利である。

Description

発明の分野
本発明は概して、抗腫瘍剤に、およびより詳細には、サリノスポラミド（salinosporamides）および抗腫瘍剤としてのそれらの使用に関する。
関連出願の相互参照
本出願は、両方とも「Salinosporamides and Methods for Use Thereof」と題された、2004年4月30日出願の米国出願第10/838,157号および2003年6月20日出願、米国出願第10/600,854号の優先権を主張する。
助成金情報
本発明の一部は、National Institutes of Health,National Cancer Instituteの授与した助成金番号CA44848の下で政府の支援によってなされた。合衆国政府は、本発明に特定の権利を有し得る。
背景情報
腫瘍性疾患は、細胞増殖の正常な制御を受けない細胞の増殖によって特徴付けられ、ヒトにおける死亡の主な原因である。化学療法の臨床経験では、これらの疾患を処置するために、新規であってかつさらに有効な細胞毒性薬物が所望され得ることが実証されている。実際、抗腫瘍剤の使用は、異なる領域への転移を伴う新規な腫瘍および癌細胞のタイプが同定されたこと、および癌のための一次的および付加的な医学的処置としての抗腫瘍処置プロトコールの有効性に起因して増大している。
抗腫瘍剤は、細胞毒性（細胞に対して有害）であるので、それらは腫瘍細胞の増殖を妨害するだけでなく、正常な細胞の増殖も妨害する。抗腫瘍剤は、増殖が急速であるために、正常な細胞よりも腫瘍細胞に対して影響が大きい。従って、抗腫瘍剤によって影響される正常な腫瘍細胞は急速に分裂している細胞、例えば、骨髄（血球数の低下で判明する）、毛嚢（脱毛でわかる）およびGI粘膜上皮（悪心、嘔吐、食欲減退、下痢の原因となる）である。一般には、抗腫瘍剤は、ヒトで用いられる任意の薬物のクラスのうち最低の治療係数を有しており、従って重大かつ潜在的に生命に関わる毒性を生じる。特定の通常用いられる抗腫瘍剤は、特定の組織に対して固有でかつ急性の毒性を有する。例えば、ビンカアルカロイドは、神経組織に有意な毒性を有するが、アドリアマイシンは心臓組織に、ブレオマイシンは肺組織について特異的な毒性を有する。
従って、過増殖性細胞の増殖を阻害するのに有効であって、一方ではまた現行の抗腫瘍剤でみられるIC50値よりも低いIC50値を示し、これによって潜在的に重篤な副作用の顕著な低下を生じる抗腫瘍剤の必要性が引き続き存在している。
発明の要旨
本発明は、海洋放線菌株CNB392およびCNB476の特定の発酵産物が過増殖性の哺乳動物細胞の有効なインヒビターであるという発見に基づく。このCNB392株およびCNB476株は、ミクロモノスポラ（Micromonosporaceae）科の範囲内であり、その一般的な別称であるサリノスポラ（Salinospora）は、この偏性海洋群とされている。この株によって生成される反応産物は、サリノスポラミド（salinosporamide）に分類され、その低い分子量、低いIC50値、高い薬学的な力価、および真菌を上回る癌細胞に対する選択性に起因して腫瘍性障害を処置するのに特に有利である。
本発明の1態様では、構造式（I）：
Figure 2007523859
を有する化合物が提供され、
式中：
R1〜R3は各々独立して、-H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、カルボキシル、-C(O)H、アシル、オキシアシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、またはスルフリルであり；
各々のR4は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルであり；
E1〜E4は各々独立して、-O、-NR5、または-Sであり、ここでR5は-HまたはC1-C6アルキルであり；かつ
Xは0〜8である。
本発明のさらなる態様では、構造式（II）：
Figure 2007523859
を有する化合物が提供され、
式中：
R1〜R3は各々独立して、-H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、カルボキシル、-C(O)H、アシル、オキシアシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、またはスルフリルであり；
各々のR4は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルであり；
E1〜E4は各々独立して、-O、-NR5、または-Sであり、ここでR5は-HまたはC1-C6アルキルであり；かつ
Xは0〜8である。
本発明の別の態様では、構造式（III）：
Figure 2007523859
を有する化合物が提供され、
式中：
R1〜R3は各々独立して、-H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、カルボキシル、-C(O)H、アシル、オキシアシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、またはスルフリルであり；
各々のR4は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルであり；
E1〜E4は各々独立して、-O、-NR5、または-Sであり、ここでR5は-H、またはC1-C6アルキルであり；かつ
Xは0〜8である。
本発明のなおさらなる態様では、構造式（IV）：
Figure 2007523859
を有する化合物が提供される。
本発明のさらなる態様では、構造式（V）：
Figure 2007523859
を有する化合物が提供される。
本発明のさらなる態様では、構造式（VI）：
Figure 2007523859
を有する化合物が提供される。
別の態様では、構造式I〜VIの少なくとも1つの化合物をその薬学的に許容される担体中に含む薬学的組成物が提供される。
別の態様では、パッケージング材料と、このパッケージング材料内に含まれる薬学的組成物とを含む製品が提供され、このパッケージング材料は、この薬学的組成物が細胞増殖性障害の処置のために用いられ得ることを示す表示を含み、この薬学的組成物は、構造式I〜VIの少なくとも1つの化合物を含む。
さらに別の態様では、哺乳動物細胞の過増殖性障害を処置するための方法が提供される。このような方法は、例えば、構造式I-VIを有する化合物の治療的有効量を必要とする被験体に投与することによって行なうことができる。
さらなる態様では、過増殖性の哺乳動物細胞の増殖を阻害する能力を有する構造式I〜VIの化合物を生成するための方法が提供される。このような方法は、例えば、サリノスポラ（Salinospora）種の株CNB392（ATCC＃＿＿＿＿＿＿）またはCNB476（ATCC PTA-5275）の培養物を培養すること、および構造式Iの少なくとも1つの化合物をこの培養物から単離することによって行なうことができる。
発明の詳細な説明
1態様では、構造式（I）：
Figure 2007523859
を有する化合物であって、
R1〜R3が各々独立して、-H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、カルボキシル、-C(O)H、アシル、オキシアシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、またはスルフリルであり；
各々のR4が独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルであり；
E1〜E4が各々独立して、-O、-NR5、または-Sであり、ここでR5は-HまたはC1-C6アルキルであり；かつ
Xが0〜8である、化合物が提供される。
本発明のさらなる態様では、構造式（II）：
Figure 2007523859
を有する化合物であって、
R1〜R3が各々独立して、-H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、カルボキシル、-C(O)H、アシル、オキシアシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、またはスルフリルであり；
各々のR4が独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルであり；
E1〜E4が各々独立して、-O、-NR5、または-Sであり、ここでR5は-HまたはC1-C6アルキルであり；かつ
Xが0〜8である、化合物が提供される。
1態様では、構造式（III）：
Figure 2007523859
を有する化合物であって、
R1〜R3が各々独立して、-H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、カルボキシル、-C(O)H、アシル、オキシアシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、またはスルフリルであり；
各々のR4が独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルであり；
E1〜E4が各々独立して、-O、-NR5、または-Sであり、ここでR5は-HまたはC1-C6アルキルであり；かつ
Xが0〜8である、化合物が提供される。
本発明のなおさらなる態様では、構造式（IV）：
Figure 2007523859
を有する化合物が提供される。
本発明のさらなる態様では、構造式（V）：
Figure 2007523859
を有する化合物が提供される。
本発明のさらなる態様では、構造式（VI）：
Figure 2007523859
を有する化合物が提供される。
本明細書において用いる場合、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシルなどを含む、1〜およそ12個の炭素原子を有する、一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。
本明細書において用いる場合、「置換アルキル」とは、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、-C(O)H、アシル、オキシアシル、カルボキシル、スルホニル、スルホンアミド、スルフリルなどから選択される一つまたは複数の置換基をさらに保有するアルキル基をいう。
本明細書において用いる場合、「低級アルキル」とは、1〜約6個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
本明細書において用いる場合、「アルケニル」という用語は、一つまたは複数の炭素間二重結合を有し、かつ約2から最大12個の範囲で炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基をいい、「置換アルケニル」とは、上記のような一つまたは複数の置換基をさらに保有するアルケニル基をいう。
本明細書において用いる場合、「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素間三重結合を有し、かつ約2から最大12個の範囲で炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基をいい、「置換アルキニル」とは、上記のような一つまたは複数の置換基をさらに保有するアルキニル基をいう。
本明細書において用いる場合、「アリール」とは、6から14個までの範囲の炭素原子を有する芳香族基をいい、「置換アリール」とは、上記のような一つまたは複数の置換基をさらに保有するアリール基をいう。
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリール」とは、環状構造の一部として一つまたは複数のへテロ原子（例えば、N、O、Sなど）を含み、かつ3から14個までの範囲の炭素原子を有する芳香族環をいい、「置換ヘテロアリール」とは、上記のような一つまたは複数の置換基をさらに保有するヘテロアリール基をいう。
本明細書において用いる場合、「アルコキシ」とは、アルキルが上記のようである、部分-O-アルキル-をいい、「置換アルコキシ」とは、上記のような一つまたは複数の置換基をさらに保有するアルコキシル基をいう。
本明細書において用いる場合、「チオアルキル」とは、アルキルが上記のようである、部分-S-アルキル-をいい、「置換チオアルキル」とは、上記のような一つまたは複数の置換基をさらに保有するチオアルキル基をいう。
本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」とは、約3から8個までの範囲の炭素原子を含む環含有アルキル基をいい、「置換シクロアルキル」とは、上記のような一つまたは複数の置換基をさらに保有するシクロアルキル基をいう。
本明細書において用いる場合、「複素環式」とは、環構造の一部として一つまたは複数のヘテロ原子（例えば、N、O、Sなど）を含み、かつ3から14個までの範囲の炭素原子を有する環状（すなわち環含有）基をいい、「置換複素環式」とは、上記のような一つまたは複数の置換基をさらに保有する複素環式基をいう。
特定の態様では、構造式I〜IIIの化合物が提供され、E1、E3、およびE4は-Oであり、かつE2は-NHである。
特定の態様では、構造式I〜IIIの化合物が提供され、ここでR1、およびR2は-H、アルキルまたは置換アルキルであり、かつR3はヒドロキシまたはアルコキシである。いくつかの態様では、R1は置換アルキルである。使用を意図する例示的な置換アルキルとしては、ハロゲン化アルキル、例えば、塩素化されたアルキルが挙げられる。
本発明の化合物は、天然型または塩型として薬学的組成物中に処方され得る。薬学的に許容される非毒性の塩としては、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化第二鉄のような無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、2-エチルアミノ-エタノール、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基から誘導され得る塩基付加塩（遊離のカルボキシルまたは他の陰イオン性基で形成される）が挙げられる。このような塩はまた、任意の遊離の陽イオン性基を用いて酸付加塩として形成されてもよく、一般的に、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸などのような無機酸、または酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸で形成される。本発明の塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸を用いてアミノ基のプロトン化によって形成されたアミン塩が挙げられる。本発明の塩としてまた、p-トルエンスルホン酸、酢酸などのような適切な有機酸を用いてアミノ基のプロトン化によって形成されたアミン塩が挙げられる。本発明の実施において使用が意図されるさらなる賦形剤は、当業者に利用可能な賦形剤、例えば、その関連の内容が参照により本明細書に組み入れられる、米国薬局方第XXII巻および国民医薬品集（National formulary）第XVII巻、U.S.Pharmacopeia Convention,Inc.,Rockville,MD(1989)に見出される賦形剤である。
本発明による化合物は、一つまたは複数の非対称炭素原子を含んでもよく、従ってラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在する。「立体異性体（stereoisomer）」という用語は、この分子の異なる基が空間的に配向される方向でのみお互いと異なる化合物をいう。立体異性体は、お互いと同じ分子量、化学組成および構成を有するが、異なって分類される原子を有する。すなわち、特定の同一の化学部分は空間中で異なる配向であり、従って、純粋であれば、偏光の面を回転させる能力を有する。しかし、いくつかの純粋な立体異性体は、現行の機器を用いて検出不能であるほどわずかな旋光性を有するかもしれない。これらの化合物の全てのこのような異性体型は本発明に明らかに含まれる。
各々の立体異性炭素は、R立体配置であってもまたはS立体配置であってもよい。本出願において例示された特定の化合物は、特定の立体配置で描写されてもよいが、任意の所与の不斉中心で反対の立体化学またはその混合物のいずれかを有する化合物も想定される。不斉中心が本発明の誘導体において見出される場合、本発明は全ての可能な立体異性体を含むことは理解されるべきである。「光学的に純粋な化合物（optically pure compound）」または「光学的に純粋な異性体（optically pure isomer）」という用語は、この化合物の立体配置にかかわらずキラル化合物の単独の立体異性体をいう。
構造Iの本発明の例示的な化合物は、以下に示される。
Figure 2007523859
サリノスポラミドAは、合成誘導体を生成するために化学的に改変され得る、種々の官能基（ラクトン、アルキルハライド、アミド、ヒドロキシド）を有する分子構造を示す。従って、例示的な本発明の化合物であるサリノスポラミドAは、合成および半合成の誘導体の発達のための優れたリード構造を提供する。実際、サリノスポラミドAは、薬物動態学的および薬力学的な特性を改善して、これが抗腫瘍剤のような誘導体の投与を容易にしてその有用性を増大するように誘導体化されてもよい。本発明の範囲内のさらなる化合物を生成するために、本発明のサリノスポラミド化合物を化学的に改変するための手順は、当業者に利用可能である。
サリノスポラミドAは、HTC-116細胞アッセイにおいてヒト結腸癌細胞に対する強力な細胞傷害活性を示す。11ng/mLというIC50は、多数の癌の処置のために用いられる抗癌薬物であるエトポシドの活性（図3を参照のこと、IC50 828ng/mL）を、ほぼ2倍の大きさまで上回る（図4を参照のこと）。この高い活性によって、本発明のサリノスポラミドは、種々のヒトの癌、特に増殖の遅い、治療法のない抵抗性の癌の処置における使用のための優れた候補物になる。サリノスポラミドAは、哺乳動物細胞の阻害に特異的であり、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に対してわずかな抗真菌活性を示し（IC50 250μg/mL）、抗菌活性は示さない（黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium））。サリノスポラミドAのIC50は、現在使用されているか、または臨床試験中の最強の化学療法剤よりもかなり低い。
サリノスポラミドAは、海洋の放線菌株CNB392およびCNB476の発酵産物である。これらの株は、高G＋Cグラム陽性細菌である、放線菌目のメンバーである。CNB392およびCNB476の新規性は属のレベルである。本明細書で示される本発明の化合物は、特定の「サリノスポラ（Salinospora）」種によって生成される。ある態様では、本発明の化合物は、「Salinospora」種の株CNB392およびCNB476によって生成される。そのためには、「Salinospora」種の株CNB392およびCNB476は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約に従って、American Type Culture Collection,12301 Parklawn Drive,Rockville,Md.20852 U.S.A.のPatent Culture Depositoryに、それぞれATCCアクセッション番号＿＿＿およびPTA-5275として、2003年6月20日に寄託された。
他の生物体での場合と同様に、「Salinospora」種の特徴は変異を受けやすい。例えば、特定の株の組み換え体、変種または変異体は、種々の公知の物理的および化学的な変異誘発因子、例えば、紫外線、X線、γ線およびN-メチル-N'-ニトロ-N-ニトロソグアニジンでの処理によって得ることができる。本発明の化合物を作製する特徴を保持する、特定の株の全ての天然のおよび誘導された変種、変異体および組み換え体は、特許請求された発明の範囲内であるものとする。
本発明の化合物は、例えば、薬物の開発および臨床試験のために十分な量の化合物を生成する、細菌の発酵によって調製され得る。ある態様では、本発明の化合物は、A1Bfe＋CまたはCKA-液体培地中において放線菌株CNB392およびCNB476の発酵によって生成される。培養物の増殖および発達のために必要な必須微量元素も、培養培地に含まれなければならない。このような微量エレメントは一般に、生物体の増殖要件を満たすのに十分な量で、培地の他の成分において不純物として通常存在する。発泡が問題となる場合、大規模培養培地に対してポリプロピレングリコール（分子量約2000）のような少量（すなわち、0.2mL/L）の消泡剤を添加することが所望され得る。有機代謝物は、アンバーライトXAD-16樹脂上への吸着によって単離される。例えば、サリノスポラミドAは、メタノール：ジクロロメタン1:1を用いてXAD-16樹脂の溶出によって単離され、培養物1リットルあたり105mgの粗抽出物を産出する。次いで、サリノスポラミドAは、逆相フラッシュクロマトグラフィー、続いて逆相HPLCおよび順相HPLCによって、粗抽出物から単離されて、6.7mgのサリノスポラミドAが得られる。図5は、本発明の化合物の単離および分離のプロトコールの要点をまとめているブロック図を示す。
サリノスポラミドAの構造は、図6〜14に示されるように、種々のNMR技術、質量分析、IRおよびUV分光法によって明らかにされた。
サリノスポラミドAの絶対的構造およびサリノスポラミドAの全体的構造の高次構造は、単結晶X線回折分析によって達成された（実施例3を参照のこと）。
本発明はまた、パッケージング材料、およびパッケージング材料内に含まれる薬学的組成物を含む製品を提供するが、このパッケージング材料は、この薬学的組成物が障害の処置のために用いられ得ることを示す表示を含み、この薬学的組成物は、本発明による化合物を含む。従って、1局面では、この方法は、本発明の化合物を含む薬学的組成物であって、この化合物が細胞増殖性障害を処置するために有効な濃度で存在する、薬学的組成物を提供する。この濃度は、標準的な処置レジメンに従って当業者によって決定されてもよいし、または例えば、インビボの動物アッセイによって決定されてもよい。
本発明の製品の成分として使用される薬学的組成物は、固体、溶液、エマルジョン、分散、ミセル、リポソームなどの形態で用いられてもよく、ここではこの得られた組成物は、活性成分として、有機もしくは無機の担体、または腸内もしくは非経口適用のために適切な賦形剤と混合して、一つまたは複数の本発明の化合物を含む。本発明の製品の成分として利用される化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液および使用に適切な任意の他の形態のために有用な非毒性の薬学的に許容される担体と組み合わされてもよい。用いられ得る担体としては、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンのり、三ケイ酸マグネシウム、滑石、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖トリグリセリド、デキストランおよび調製物を製造するのにおける使用に適切な他の担体を固体、半固体または液体の形態で含む。さらに、補助因子、安定化剤、増粘剤および着色剤および香料を用いてもよい。
本発明の組成物は、薬学的処方物の分野において周知の技術などの技術に従って、以下に記載されるような他の治療剤を含んでもよく、例えば、従来の固体または液体溶剤または希釈剤、ならびに所望の投与の形態に適切なタイプの薬学的添加物（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、香料など）を使用することによって処方されてもよい。
本発明の薬学的組成物は、任意の適切な手段で、例えば、経口的に、例えば、錠剤、カプセル、顆粒または粉末の形態で；舌下に；口腔内に；非経口的に、例えば、皮下、静脈内、筋肉内または脳室内の注射または注入の技術（例えば、滅菌注射用水または非水溶液または懸濁液として）；吸入スプレーなどによって経鼻的に；局所的に、例えば、クリームまたは軟膏の形態で；または直腸に、例えば坐剤の形態で；非毒性の薬学的に許容される溶剤または希釈剤を含む投薬単位処方物において投与され得る。本発明の化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適切な形態で投与されてもよい。即時的な放出または徐放性は、本発明の化合物を含む適切な薬学的組成物の使用によって、または特に徐放性の場合は、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのようなデバイスの使用によって達成され得る。本発明の化合物はまた、リポソームで投与されてもよい。
本発明は、哺乳動物細胞の増殖を阻害するのに十分な量で、本発明のサリノスポラミド化合物と哺乳動物細胞とを接触させることによって、これらの細胞の増殖を阻害するために、構造（I）〜（VI）の本発明のサリノスポラミド化合物を用いるための方法をさらに提供する。1つの態様は、過増殖性哺乳動物細胞の増殖を阻害する方法である。本発明の目的のためには、「過増殖性哺乳動物細胞」とは、増殖の特徴的限界、例えば、プログラムされた細胞死（アポトーシス）を受けにくい哺乳動物細胞である。さらに好ましい態様は、この哺乳動物細胞がヒトである場合である。本発明はさらに、哺乳動物細胞と、少なくとも1つの本発明のサリノスポラミド化合物および少なくとも1つのさらなる抗腫瘍剤とを接触させる工程を提供する。
別の態様では、哺乳動物細胞増殖性障害を処置するための方法であって、必要とする被験体に対して治療的有効量の構造式（I）〜（VI）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。本発明の方法によって効率的に処置され得る細胞増殖性障害としては、腫瘍の形成によって特徴付けられる障害が挙げられる。従って、本発明の化合物は、抗腫瘍剤である。本明細書において用いる場合、「腫瘍性（neoplastic）」は、腫瘍に関しており、腫瘍とは、増殖の通常の制限を受けにくい細胞の増殖によって生じる増殖のような異常な増殖である。本明細書において用いる場合、「抗腫瘍剤」とは、細胞の腫瘍性の表現型を阻害、排除、遅延または逆転させる、任意の化合物、組成物、混和物（admixture）、同時混合物（co-mixture）または混合物（blend）である。特定の態様では、新生物は、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸腫瘍、白血病、黒色腫、膵臓腺癌、中枢神経系（CNS）癌、卵巣癌、前立腺癌、軟部組織または骨の肉腫、頭頚部癌、甲状腺および非ホジキン病を含む胃の腫瘍、胃癌、骨髄腫、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺および非ホジキン病およびホジキン病腫瘍を含む神経内分泌腫瘍から選択される。1態様では、腫瘍は結腸直腸である。
化学療法、外科手術、放射線療法、生物学的応答調節物質での治療、および免疫療法が癌の処置に現在用いられている。各々の治療形態は、当業者に公知である特定の指標を有し、1つまたは全てが腫瘍性細胞の完全な破壊を達成しようと努力して使用され得る。一つまたは複数の本発明のサリノスポラミド化合物を利用する化学療法が本発明によって提供される。さらに、併用療法は、単独の抗腫瘍剤の使用よりも一般に有効であるので、本発明のサリノスポラミド化合物を他の腫瘍剤と組み合わせて利用する化学療法である、併用化学療法がまた、本発明によって提供される。従って、本発明のさらなる局面は、治療的有効量の少なくとも1つの本発明のサリノスポラミド化合物を少なくとも1つの他の抗腫瘍剤と組み合わせて含む組成物を提供する。このような組成物はまた、生理学的に耐容性の液体、ゲルまたは固体担体、希釈剤、アジュバントおよび賦形剤とともに提供されてもよい。このような担体、希釈剤、アジュバントおよび賦形剤は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる、米国薬局方第XXII巻および国民医薬品集（National Formulary）第XVII巻、米国Pharmacopeia Convention,Inc.,Rockville,Md(1989)に見出すことができる。さらに、処置の方式は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる、American Hospital Formulary Service, pp.522-660による、AHFS Drug Information,1993ed.に示される。
本発明のサリノスポラミド化合物と組み合わせて利用され得る抗腫瘍剤としては、その内容が参照により本明細書に組み入れられるThe Merck Index,11th ed. Merck & Co.,Inc.(1989)pp. Ther 16-17に記載されるものが挙げられる。本発明のさらなる態様では、抗腫瘍剤は代謝拮抗剤であってもよく、これには限定はしないが、メトトレキセート、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、および2-クロロデオキシアデノシンを挙げることができる。本発明の別の態様では、意図される抗腫瘍剤は、アルキル化剤であって、これには、限定はしないが、シクロホスファミド、メルファラン、ブスルファン、パラプラチン（paraplatin）、クロラムブシルおよびナイトロジェンマスタードを挙げることができる。本発明のさらなる態様では、抗腫瘍剤は、植物アルカロイドであり、これには限定はしないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびエトポシドを挙げることができる。本発明のさらなる態様では、意図される抗腫瘍剤は、抗生物質であり、これには、限定はしないが、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、マイトマイシンc、およびブレオマイシンを挙げることができる。本発明のさらなる態様では、意図される抗腫瘍剤は、ホルモンであり、これには限定はしないが、カルステロン、ジオモスタボロン（diomostavolone）、プロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、タモキシフェン、リン酸ポリエストラジオール、酢酸メゲステロール、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）およびトリロタン（trilotane）を挙げることができる。本発明のさらなる態様では、意図される抗腫瘍剤としては、酵素が挙げられ、これには、限定はしないがL-アスパラギナーゼまたはアミノアクリジン誘導体を挙げることが可能であり、これにはアムサクリンが挙げられるがこれに限定されない。さらなる抗腫瘍剤としては、その内容が参照により本明細書に組み入れられる、Skeel,Roland T.,「Antineoplastic Drugs and Biologic Response Modifier：Classification,Use and Toxicity of Clinically Useful Agents」Handbook of Cancer Chemotherapy（3rd ed.）,Little Brown ＆ Co.(1991)に記載されるものが挙げられる。
霊長類、例えば、ヒトに加えて、他の種々の哺乳動物が本発明の方法に従って処置され得る。例えば、限定はしないがウシ(cow)、ヒツジ（sheep）、ヤギ、ウマ（horses）、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ（bovine）、ヒツジ（ovine）、ウマ（equine）、イヌ、ネコ、げっ歯類またはマウス種を含む哺乳動物が処置され得る。
「治療的有効量」という用語は、本化合物の量であって、研究者、獣医、医師または他の医療従事者によって探究されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答、例えば、細胞増殖性障害の影響/症状の軽減を惹起する量を意味する。
「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、処方物の他の成分と適合されなければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならないということを意味する。
化合物「の投与（administration of）」および「投与（administering）」という用語は、本発明の化合物をその処置の必要な個体に提供する工程を意味すると理解されるべきである。本発明の化合物の投与は、別の治療剤または他の抗腫瘍剤の投与の前であっても、それと同時であっても、またはその後であってもよい。
本発明の化合物の投与のための薬学的組成物は、単位投薬形態で都合よく存在してもよく、製薬学の当技術分野において周知の任意の方法によって調製されてもよい。全ての方法は、活性成分を担体と組み合わせて、これによって一つまたは複数の補助成分を構成する工程を含む。一般には、この薬学的組成物は、活性成分を液体担体または微細に分割された固体担体またはその両方と均一かつ緊密に会合させること、次いで、必要に応じて、この生成物を所望の処方に形成することによって調製される。薬学的組成物では、この活性目的化合物は、疾患のプロセスまたは状態に基づいて所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
活性成分を含む薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油状の懸濁液、分散粉末または顆粒、エマルジョン、硬性もしくは軟性のカプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤としての経口使用に適切な形態であってもよい。
経口用途について意図される組成物は、薬学的組成物の製造のために当技術分野において公知の任意の方法によって調製され得、このような組成物は、薬学的に洗練されかつ風味のよい調製物を提供するために、甘味料、着香料、着色料および防腐剤からなる群より選択される一つまたは複数の薬剤を含んでもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、それらは、胃腸管での分解および吸収を遅らせてこれによって長時間にわたる徐放性作用を得るために公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはグリセリルジステアレートのような遅延性物質が使用されてもよい。それらは、徐放性のために浸透性治療錠剤を形成するようにコーティングされてもよい。
経口用途のための処方物はまた、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油状媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブオイルと混合される軟性ゼラチンカプセルとして提示され得る。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合された活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなヘキシトールとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。この水性懸濁物はまた、一つまたは複数の防腐剤、例えば、エチル、またはn-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート、一つまたは複数の着色料、一つまたは複数の香味料、および一つまたは複数の甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンを含んでもよい。
油状の懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油もしくはココナッツ油に、または液体パラフィンのような鉱油に活性成分を懸濁することによって処方され得る。油状の懸濁液は、例えば、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。上記の甘味料のような甘味料、および香味料が、口当たりのよい経口調製物を提供するように添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製のために適切な分散性の粉末および顆粒によって、分散剤または保湿剤、懸濁剤および一つまたは複数の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤または保湿剤および懸濁剤は、既に上記されているものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香料および着色料が存在してもよい。
シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに処方され得る。このような処方物はまた、粘滑薬、防腐剤および香味料および着色料を含んでもよい。
この薬学的組成物は、滅菌注射用の水性または油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記されている、適切な分散剤または保湿剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って処方され得る。この滅菌注射用調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中に含まれる、滅菌注射用水または懸濁液であってもよい。許容される溶剤および溶媒の中でも、使用され得るのは、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁培地として都合よく使用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の刺激のない不揮発性油が使用されてもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用の調製物中において用途を見出す。
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、この薬物と、通常の温度で固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸中で溶けてこの薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって、調製されてもよい。このような物質はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
局所的な使用のためには、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが使用される。
本発明の化合物および組成物は、他の治療剤と同様の方式で、家畜のためのような獣医の使用およびヒトで臨床使用のために、哺乳動物に投与されてもよい。一般に、治療有効性に必要な投薬量は、使用のタイプおよび投与の形態、ならびに個々の宿主の特殊な要件に従って変化する。通常は、投薬量は、宿主の体重1kgあたり、約0.001〜1000μg/Kg、より通常は、0.01〜10μg/Kgの範囲である。または、これらの範囲内の投薬量は、所望の治療の利点が得られるまで、長時間にわたる、通常24時間を超える一定の注入によって投与され得る。しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬の頻度は変化され得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用持続時間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与の形態および時間、排出速度、薬物併用、特定の状態の重篤度、および宿主の受けている治療を含む、種々の要因に依存することが理解される。
本発明はここで、以下の非限定的な実施例を参照して詳細に記載される。
実施例
方法および材料
本発明の化合物のHPLC精製は、Kontes Flexカラム(15×7mm）において段階的勾配を用いてC18-固相（Aldrich）上でRP-MPLCによって達成した。2mL/分の流速で、示差屈折率検出器Waters R401を用いて、順相カラムSi-Dynamas-60Å（250×5mm）上で、または逆相カラムC18-Dynamax-60Åの上で、Watersポンプ6000Hを備える定組成HPLCシステムにおいて半分取HPLCを行なった。
DADおよびMSD1100検出器を備えるHewlett-PackardシステムシリーズHP1100において、LC-MS-The LC-MSクロマトグラフィーを行なった。この分離は、標準的な勾配：10％アセトニトリル、15分；98％アセトニトリル（Burdick＆Jackson高純度溶媒）を用いて0.7mL/分の流速で、逆相C18（Agilent Hypersil ODS 5μm、カラム次元4.6×100mm）において達成した。MS検出は、ESI陽性方式で、キャピラリー電圧3500eV、フラグメンテーション電圧70eV、質量範囲m/z 100-1000であった。APCI-方式は、0.5mL/分の流速、陽性検出、キャピラリー電圧3000eV、フラグメンテーション電圧70eVで測定した。
1Hまたは2D-NMRスペクトルの逆方式を用いてVarian 300MHz勾配磁場スペクトロメータでNMR-NMRスペクトルを測定した。13CおよびDEPTスペクトルをVarian 400MHz、広帯域装置において測定した。この参照は、内部標準テトラメチルシラン上で設定する（TMS、0.00ppm）。
磁場デバイスを備えるHewlett-Packard質量分析計において、加熱速度20℃/分で320℃まで、直接注射インレットを用いてMS-EI-低分解能MS-EIスペクトルを行なった。
IonSpec Ultima FT質量分析においてMALDI操作方式によって、FTMS-MALDI高分解能MSデータを得た。
NaClウインドウを用いてPerkin-Elmer FT赤外分光光度計においてIR赤外線スペクトルを測定した。
実施例1
「サリノスポラ（salinospora）」種、培養番号CNB392およびCNB476の単離および特徴づけ
CNB392およびCNB476は、Micromonosporaceae（ミクロモノスポラ）科の他の全てのメンバーから系統学的に由来するこれらの株を分ける、それらの16S rDNA内の特徴的ヌクレオチドを保有する（図15を参照のこと）。これらの特徴的なヌクレオチドは、この群のメンバーの決定的なマーカーであることが決定されており、ナトリウムの生理学的増殖要件をやはり有する。特徴的ヌクレオチドは、リボソーム・データベース・プロジェクト（Ribosomal Database Project）においてミクロモノスポラの全ての既存のメンバーを用いて1-31-01として、大腸菌（E.coli）の27〜1492位置に割り当てられた。「サリノスポラ」クレードについては、45の部分的に配列決定された形態型が、207〜468位置の全ての特徴的ヌクレオチドを示した。7つの「サリノスポラ」単離体はほぼその全体が配列決定されており（図2を参照のこと）、図15においてその特徴の全てを示した。
CNB392およびCNB476株は、寒天上で明るいオレンジ色から黒いコロニーを形成し、空中の菌糸は欠く。暗褐色および明るいオレンジ色の拡散性色素が、細胞増殖段階に依存して生じる。胞子はコロニー表面を破壊して基質菌糸上につく。栄養菌糸は細かく分枝されて、断片化しない。胞子は単独でまたは固まりで生成される。これらの株では胞子嚢も胞子運動性も観察されていない。CNB392およびCNB476は、ナトリウムについての偏性増殖要件を有し、ミクロモノスポラの他の一般的メンバーの維持のために用いられる代表的な培地上では増殖しない。CNB392およびCNB476は、ナトリウム培地TCGまたはM1において30℃で最適に増殖することが見出されている。
Figure 2007523859
発酵
CNB392およびCNB476は、振盪しているA1Bfe＋CまたはCKA-液体培地、1リットル中で35℃で9日間培養する。4日後、20グラムのAmberlite XAD-16樹脂（Sigma，非イオン性ポリマー吸収剤）を添加する。
Figure 2007523859
抽出
XAD-16樹脂を濾過して、有機抽出物を1リットルのエチルアセトンを用い、続いて1リットルのメタノールを用いて溶出する。次いでこの濾液をエチルアセテート（3×200mL）で抽出する。XAD吸着物からのこの粗抽出物は105mgである。ヒト結腸癌細胞HCT-116アッセイに対する細胞毒性はIC50＜0.076μg/mLである。
CNB392からのサリノスポラミドAの単離
この粗抽出物を、段階的勾配を用いて、C18逆相（RP）においてフラッシュクロマトグラフィーした（図5）。HCT-116アッセイによって、2つの活性画分CNB392-5およびCNB392-6が得られた。次いで、合わせた活性画分（51.7mg）、HCT-116＜0.076μg/mL）を、溶出液として85％のメタノールを2mL/分の流速で用いて、屈折率検出を用いて、定組成RP-HPLCにおいてクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル：イソシアネート（9：1）を2mL/分で用いて、シリカゲル上で定組成順相HPLCにおいて活性画分CNB392-5/6（7.6mg、HCT-116＜0.076μg/mL）を精製した。サリノスポラミドA（図1）を1リットルあたり6.7mgの収率（6.4％）で無色の非結晶性固体として単離した。シリカゲル（ジクロロメタン：メタノール 9：1）でのTLCは、rf＝0.6でサリノスポラミドA、256nmでUV消光も蛍光もなし、H2SO4/エタノールで黄色、Godin試薬で濃い赤褐色（バニリン/H2SO4/HClO4）示す。サリノスポラミドAは、CHCl3、メタノールおよび他の極性溶媒、例えばDMSO、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ピリジン、N，N-ジメチルホルムアミドなどに可溶性である。
Figure 2007523859
実施例2
生物活性アッセイ
サリノスポラミドAは、0.011μg/mLというIC50でヒト結腸癌細胞に対して強力な活性を示す（図4を示す）。抗菌または抗真菌活性に対するスクリーニングでは有意な活性は示されない。表1を参照のこと。
Figure 2007523859
 ＊NSA＝有意な活性なし
実施例3
絶対立体化学の決定
酢酸エチル/イソ-オクタンからの構造式Iの化合物の結晶化によって、単独の立方晶が得られ、これは単斜晶系P2(1)として回折した。3009Åという異常な高い単位格子容積は、4つの独立した分子を収容し、ここで、可塑性のクロロエチル置換基について異なる立体配置が観察された。塩素置換基の回折異方性からの絶対構造の割り当てによって、サリノスポラミドAの絶対立体化学が、0.01というFlackパラメーターおよび0.03というesdで、2R、3S、4R、5S、6S（図16および17）として解析された。
本発明を上記の実施例を参照して記載してきたが、その改変および変異が本発明の精神および範囲内に包含されることが理解される。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
（図１）本発明の例示的化合物、サリノスポラミドAの化学構造を、相対的な空間的配置によって示す。
（図２）「サリノスポラ（Salinospora）」の系統発生を示す系統樹を示す。
（図３）いくつかのヒトの癌に対する治療における抗腫瘍剤であるエトポシドの化学構造を示す。
（図４）サリノスポラミドAとエトポシドの細胞傷害活性と用量応答曲線を比較する。
（図５）サリノスポラミドAを単離するために用いられる例示的分離スキームを示すブロック図である。
（図６〜１４）サリノスポラミドAの構造を解明するために用いたNMR、IRおよびUV分光法のデータを示す。
（図１５）株CNB392およびCNB476がその16S rDNA内に保有する特徴的ヌクレオチドであって、ミクロモノスポラ（Micromonosporaceae）科の他の全てのファミリーメンバーからこれらの株を系統学的に隔てるヌクレオチドを示す。
（図１６）本発明の例示的化合物、サリノスポラミドA（構造式V）の化学構造を、絶対的な空間的配置によって示す。
（図１７）サリノスポラミドAの最終X線構造のORTEPプロットであって、絶対的な空間的配置を示す。

Claims (14)

  1. 構造式（I）：
    Figure 2007523859
    を有する単離された化合物であって、
    R1〜R3が各々独立して、-H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、カルボキシル、-C(O)H、アシル、オキシアシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、またはスルフリルであり；
    各々のR4が独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルであり；
    E1〜E4は各々独立して、-O、-NR5、または-Sであり、R5は-H、またはC1-C6アルキルであり；かつ
    Xは0〜8であり；
    ただし化合物（VI）
    Figure 2007523859
    の構造を有さない、単離された化合物。
  2. E1、E3およびE4が-Oであり、かつE2が-NHである、請求項1記載の化合物。
  3. R1およびR2が-H、アルキル、または置換アルキルであり、かつR3がヒドロキシまたはアルコキシである、請求項1記載の化合物。
  4. R1が置換アルキルである、請求項1記載の化合物。
  5. 置換アルキルがハロゲン化アルキルである、請求項4記載の化合物。
  6. ハロゲン化アルキルが塩素化アルキルである、請求項5記載の化合物。
  7. 請求項1記載の少なくとも1つの化合物をその薬学的に許容される担体中に含む、薬学的組成物。
  8. 過増殖性の哺乳動物細胞の増殖を阻害するために有用な薬学的組成物であって、有効量の薬学的に許容される担体と請求項1記載の化合物とを含み、ただし該化合物が化合物（V）
    Figure 2007523859
    の構造を有さない、薬学的組成物。
  9. 少なくとも1つのさらなる抗腫瘍剤をさらに含む、請求項8記載の薬学的組成物。
  10. 哺乳動物細胞の増殖性障害を処置する方法であって、必要とする被験体に対して、構造式（I）：
    Figure 2007523859
    を有する治療的有効量の化合物を投与して、これによって哺乳動物細胞の増殖性障害を処置する工程を含み、
    R1〜R3が各々独立して、-H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、カルボキシル、-C(O)H、アシル、オキシアシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、またはスルフリルであり；
    各々のR4が独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルであり；
    E1〜E4は各々独立して、-O、-NR5、または-Sであり、R5は-HまたはC1-C6アルキルであり；かつ
    Xは0〜8であり；
    ただし該化合物が化合物（VI）
    Figure 2007523859
    の構造を有さない、方法。
  11. 哺乳動物細胞がヒトである、請求項10記載の方法。
  12. 障害が腫瘍の形成によって特徴付けられる、請求項10記載の方法。
  13. 腫瘍が、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸腫瘍、白血病、黒色腫、膵臓腺癌、中枢神経系（CNS）癌、卵巣癌、前立腺癌、軟部組織または骨の肉腫、頭頚部癌、甲状腺および非ホジキン病を含む胃の腫瘍、胃癌、骨髄腫、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺および非ホジキン病およびホジキン病腫瘍を含む神経内分泌腫瘍からなる群より選択される、請求項12記載の方法。
  14. 腫瘍が結腸直腸腫瘍である、請求項12記載の方法。
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