JP2008522975A - [3.2.0]複素環式化合物及びそれらのアナログを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、或る特定の化合物、並びに化学及び医学の分野における或る特定の化合物の調製及び使用に関する方法に関する。本明細書中で開示される本発明の実施の形態は、複素環式化合物を使用する方法に関する。幾つかの実施の形態では、化合物は、プロテアソーム阻害剤として使用される。他の実施の形態では、化合物は、炎症、癌、及び感染疾患を治療するのに使用される。
本出願は、米国特許法第119条(e)項に基づき、2004年12月3日に出願された米国仮出願第60/633,379号、2005年1月13日に出願された同第60/643,922号、2005年3月4日に出願された同第60/658,884号、及び2005年4月29日に出願された同第60/676,533号、(これらはそれぞれ、「[3.2.0]複素環式化合物及びそれらの類縁体を使用する方法(METHODS OF USING
[3.2.0] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ANALOGS THEREOF)」という表題が付され、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される)に対して優先権を主張する。
癌は、米国において主な死亡原因である。癌を治療するための新たなアプローチを見出すための多大な努力にもかかわらず、主要な治療選択は依然として、単独で、あるいは併用して、手術、化学療法及び放射線療法である。しかしながら、手術及び放射線療法は一般的に、極めて特定のタイプの癌に対してのみ有用であり、播種性疾患を伴う患者を治療するのに使用が限られている。化学療法は、転移性癌又はびまん性癌(例えば、白血病)を伴う患者を治療するのに一般的に有用な方法である。化学療法は、治療的有益性を提供することができるが、化学療法は、患者の癌細胞が化学療法剤に耐性となることにより、疾患の治癒をもたらすことができないことが多い。癌細胞が化学療法剤に耐性となる可能性に幾分起因して、このような化学療法剤は一般的に、患者を治療するのに併用して使用される。
は、非常に複雑であり、圧力、塩分、及び温度が極端に変動する環境で生じる、微生物の多様な集合を収容している。したがって、海洋微生物は、特有の代謝能力及び生理学的能力を発達させてきた。それらの能力は、極端且つ変化に富む生息環境における生存を確実にするだけでなく、地上の微生物からは観察されないであろう代謝産物を生産する潜在力を付与する(Okami, Y. 1993 J Mar Biotechnol 1:59)。このような代謝産物の代表的な構造的種類としては、テルペン、ペプチド、ポリケチド、及び混合された生合成起源を有する化合物が挙げられる。これらの分子の多くは、明らかな抗腫瘍活性、抗細菌活性、抗真菌活性、抗炎症活性又は免疫抑制活性を有し(Bull, A.T.他、2000 Microbiol Mol Biol Rev 64:573; Cragg, G.M. & D.J. Newman 2002 Trends Pharmacol Sci 23:404; Kerr, R.G. & S.S. Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents 9:1207; Moore, B.S 1999 Nat Prod Rep 16:653; Faulkner, D.J. 2001 Nat Prod Rep 18:1; Mayer, A.M. & V.K. Lehmann 2001 Anticancer Res 21:2489)、非常に貴重な治療剤を単離するためのこの供給源の有用性を確証する。さらに、現在市場に出回っているものに対して代替的なメカニズム種類をを代表する新規抗癌剤及び抗菌剤の単離は、バイオテロリズム目的で病原体に操作(engineered)され得る任意のメカニズムベースの耐性を含む、耐性問題に対処する助けとなるであろう。
本明細書中に開示される実施の形態は包括的には、複素環式化合物及びそれらのアナログを含む、化学化合物に関する。幾つかの実施の形態は、プロテアソーム阻害剤としての化合物の使用に関する。
リアマイシン)、イダルビシン(イダマイシン)、アントラセンジオン(メトキサントロン)、ブレオマイシン(ブレノキサン)、プリカマイシン(ミトラマイシン)、葉酸代謝拮抗薬(メトトレキサート(フォレックス(Folex)、メキサート(Mexate))、プリン代謝拮抗物質(6−メルカプトプリン(6−MP、プリントール)及び6−チオグアニン(6−TG)が挙げられる。この部類における2つの主要な抗癌剤は、6−メルカプトプリン及び6−チオグアニン、クロロデオキシアデノシン及びペントスタチン、ペントスタチン(2’−デオキシコフォルマイシン)、ピリミジン拮抗物質、フルオロピリミジン(5−フルオロウラシル(アドルシル)、5−フルオロデオキシウリジン(FdUrd)(フロクスウリジン))、シトシンアラビノシド(サイトサール、ara−C)、フルダラビン、L−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、グルココルチコイド、抗エストロゲン剤、タモキシフェン、非ステロイド性抗アンドロゲン剤、フルタミド、アロマターゼ阻害剤アナストロゾール(アリミデクス)、シスプラチン、6−メルカプトプリン及びチオグアニン、メトトレキサート、サイトキサン、シタラビン、L−アスパラギナーゼ、ステロイド:プレドニゾン及びデキサメタゾンである。また、例えば、ボルテゾミブのようなプロテアソーム阻害剤も本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。生物製剤の例としては、TRAILに対するTRAIL抗体、インテグリン(例えば、アルファ−V−ベータ−3(αVβ3))及び/又は血管新生に関与する他のサイトカイン/成長因子、VEGF、EGF、FGF及びPDGFのような作用物質を挙げることができる。幾つかの態様では、化合物は、抗体に結合され得るか、或いは抗体とともに送達され得る。上述の組合せ方法を使用して、様々な状態(癌及び腫瘍性疾患、炎症並びに微生物感染を包含する)を治療することができる。
破線は、単結合又は二重結合を表し、R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
ゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、E1、E2、E3及びE4はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
。
多数の参照文献が本明細書中で引用される。本明細書中に引用される米国特許を含む本明細書中に引用される参照文献はそれぞれ、それらの全体が参照により本明細書へ引用されるとみなされる。
成物中の有効成分の中に、化合物及び/又はこれらの誘導体が含まれる。他の実施形態は、現在利用可能な方法により得られない新規化合物を提供することに関する。さらに、実施形態は、癌、炎症及び感染疾患、特にヒトを侵すものを治療する方法に関する。幾つかの実施形態では、1つ又は複数の式、1つ又は複数の化合物、又は化合物群は、本明細書に記載される状態を治療するいずれか1つ又は複数の方法における使用から特異的に除外される。例示的な一例として、式II−16の化合物は幾つかの実施形態において、例えば、包括的に癌を、又は特定の種類の癌を治療する方法から除外される。上記方法は、例えば、有効量の新たな化合物の種類の成員を投与する工程を包含し得る。好ましい実施形態は、上記化合物並びに本明細書中に開示するかかる化合物を作製及び使用する方法に関するが、本発明のすべての実施形態において、必ずしもこれらの目的が満たされるとは限らない。
幾つかの実施形態は、化合物、並びにある種の化合物、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを生産する方法を提供し、ここで上記化合物は、下記式Iで表される:
シ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキルの一置換、多置換又は非置換の変異体を含んでもよい。さらに、特定の実施形態では、E1、E2、E3及びE4のそれぞれが置換又は非置換へテロ原子(例えば、窒素、硫黄及び酸素から成る群から独立して選択されるヘテロ原子)であり得る。
他の実施形態は、化合物、並びにある種の化合物、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを生産する方法を提供し、ここで上記化合物は、下記式IIで表される:
Oであってもよく、E2はNHであり得る。
他の実施形態は、化合物、並びに化合物の種類、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを生産する方法を提供し、ここで上記化合物は、式IIIで表される:
2は、シクロヘキサ−2−エニルカルビノールではない。
他の実施形態は、化合物、並びに化合物の種類、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを生産する方法を提供し、ここで上記化合物は、下記式IVで表される:
5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子、例えば窒素、硫黄又は酸素であり得る。幾つかの実施形態では、R3は、水素ではない。nは、1又は2に等しい。nが2に等しい場合、置換基は、同じであっても、異なっていてもよい。また、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11であってもよい。mが1より大きい場合、置換基は、同じであっても、異なっていてもよい。
幾つかの実施形態は、化合物、並びに化合物の種類、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを生産する方法を提供し、ここで上記化合物は、下記式Vで表される:
幾つかの実施形態は、化合物、並びに化合物の種類、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを生産する方法を提供し、ここで上記化合物は、下記式VI:
ケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、E1、E2、E3及びE4はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子であり得る。)
で表される。
ルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、オキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択することができ、mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11であり、mが1より大きい場合、R5は、同じであっても、異なっていてもよく、また置換基R5は環を形成することができ、E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
加水分解により、in vivoで迅速に変換されて、化合物を生じる化合物の化学的誘導体も指す。
び塩素が好ましい。
シが好ましく、ジメチル、ジエチル、メチルイソブチル、及びメチル−tert−ブチルエーテルもまた好ましい。用語「シクロアルコキシ」は、任意の非芳香族炭化水素環を意味し、好ましくは、環を含む5〜12の原子を有する。用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基と結合する任意の直鎖状、分岐状、環状、飽和、不飽和、脂肪族又は芳香族のアルコキシを示す。例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、ピリジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
式I−7、II−16、II−17、II−18、II−20、II−24C、II−26、II−27及びII−28の化合物の生産は、本明細書中に記載する条件下で、好ましくは液内好気性条件下で、相当量の化合物が発酵中に検出されるまで、株CNB476及び株CNB476の自然変異体である株NPS21184を培養すること、適切な溶媒を用いて、発酵ブロスから活性構成成分を抽出することにより収集すること、所望の構成成分を含有する溶媒を濃縮すること、続いて濃縮した材料をクロマトグラフィ分離に付して、同様に培養培地中に存在する他の代謝産物から化合物を単離することにより実施することができる。
記載する特定の微生物の他に、化学的又は物理的突然変異誘発因子(X線等を含む)を使用することにより生産されるもの等の突然変異体、及び遺伝子構造が分子生物学的技法により改変された微生物もまた、式II−16、II−17、及びII−18の化合物を生産するのに培養してもよいことが理解されるべきである。
化合物の生産は、生産細菌を十分な成長へと導く温度、例えば16℃〜40℃で達成することができるが、22℃〜32℃で発酵を行うことが好ましい。水性培地は、例えば、高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)によりモニタリングされる場合に化合物の生産を完結させるのに必要な期間、好ましくは約2〜10日間、約50rpm〜400rpmで、好ましくは150rpm〜250rpmで作動する回転振とう機でインキュベートすることができる。化合物の生産はまた、生産株の成長に適した発酵槽系のようなバイオリアクター中で生産株を培養することにより達成することができる。
幾つかの実施形態は、癌、炎症及び感染疾患、特にヒトを冒すものを治療する方法に関する。上記方法は、例えば有効量の新たな化合物の種類の成員を投与する工程を包含し得る。したがって、本明細書中に開示する化合物は、癌、炎症及び感染疾患を治療するのに使用することができる。
ームは、20Sプロテアソームと呼ばれるタンパク質分解性コア、及び1つ又は2つの19S調節サブユニットを含有する。20Sプロテアソームは、損傷されたタンパク質、転写因子NF−κB及びその阻害剤IκB、シグナル伝達分子、腫瘍抑制因子及び細胞周期調節因子を含む多くの基質に対するタンパク質分解活性を担う。プロテアソーム内に3つの異なったプロテアーゼ活性が存在する:1)キモトリプシン様活性、2)トリプシン様活性及び3)ペプチジルグルタミルペプチド加水分解(PGPH)活性。
8nM、67nM、97nM、69nM、10nM及び33nMのEC50値で感受性であった。対比して、CCD−27sk細胞に関するEC50値は、196nMであった。およそEC50でのサリノスポラミドAによるジャーカット細胞の処理は、カスパーゼ−3活性化及びPARPの切断をもたらし、アポトーシスの誘導を確認した。
さらなる研究は、NF−κβ/IκBシグナル伝達経路に対する本明細書中に記載する化合物の影響を特性化した(実施例を参照)。非刺激細胞では、転写因子である核内因子κB(NF−κB)は、阻害タンパク質IκB(NF−κBの阻害剤)と不活性な複合体で細胞質に存在する。様々な刺激は、IκBキナーゼによるIκBリン酸化、続くプロテアソームによるユビキチン化及び分解を引き起こし得る。IκBの分解に続いて、NF−κBは、核へ移行して、遺伝子発現を調節し、アポトーシスの阻害を含む多くの細胞プロセスに影響を及ぼす。CPT−11(イリノテカン)のような化学療法剤は、LoVo細胞を含むヒト結腸癌細胞系においてNF−κBを活性化することができ、これらの細胞の、アポトーシスを受ける能力の減少をもたらす。Painter, R.B. Cancer Res 38:4445 (1978)。ベルケード(Velcade)(商標)は、トリプシン及びPGPH活性を増強すると同時に、プロテアソームのキモトリプシン様活性を阻害するジペプチジルボロン酸である(Lightcap他, Clin Chem 46:673 (2000)、Adams他, Cancer Res 59:2615 (1999)、Adams, Curr Opin Oncol 14:628 (2002))。プロテアソーム阻害剤として最近認可されたベルケード(商標)(PS−341、Millennium Pharmaceuticals, Inc.)は、癌細胞に対して直接的に毒性であり、またプロテアソームによるIκB分解を阻害することによりin vitroでのLoVo細胞において、及びLoVo異種移植片モデルにおいてCPT−11の細胞障害性活性を増強することが示されている。Blum他, Ann Intern Med 80:249 (1974)。さらに、ベルケード(商標)は、おそらくNF−κB経路の阻害により扁平上皮細胞癌腫において血管新生誘発性(proangiogenic)ケモカイン/サイトカイン成長関連癌遺伝子−アルファ(GRO−α)及び血管内皮成長因子(VEGF)の発現を阻害することがわかった。Dick他, J Biol Chem 271:7273 (1996)。これらのデータにより、プロテアソーム阻害が、腫瘍細胞生存及び成長だけでなく、血管新生も減少させ得ることが示唆される。
プロテアソーム阻害剤に関する別の潜在的な適用は、生物テロ防御カテゴリーA因炭疽菌(B. anthracis)(炭疽)に関する最近の研究に源を発する。炭疽胞子が吸入されて、肺中に滞在し、そこで炭疽胞子はマクロファージにより摂取される。マクロファージ内で、胞子は発芽して、生物が複製して、最終的には細胞の死滅をもたらす。しかしながら、死滅が起きる前に、感染マクロファージは、リンパ節へと遊走して、そこで死に際して、それらはその内容物を放出し、生物を血流に進入させて、さらには複製させて、致死毒素を分泌させる。Hanna他, Proc Natl Acad Sci USA 90:10198 (1993)。炭疽毒素は、炭疽に関連した症状を招く。炭疽の病因において重要な役割を果たす2つのタンパク質は、防御抗原(PA、83kDa)及び致死因子(LF、90kDa)であり、これらは集約して致死毒素(LeTx)として既知である。LFは、酵素機能を有するが、その生物学的効果を達成するにはPAを要する。PAもLFも個々には死を引き起こさないが、組み合わせられると、動物において静脈内注射される場合にそれらは死を引き起こす。Kalns他, Biochem Biophys Res Commun 297:506 (2002)、Kalns他, Biochem Biophys Res Commun 29
2:41 (2002)。
Biochem J 352 Pt 3:739 (2000)。7つの異なる既知のMAPKキナーゼのうち、6つがLFにより切断されることが示されている。細胞内では、MAPKキナーゼ経路は、細胞死、増殖及び分化に関与する様々なシグナルを伝達して、これらのタンパク質を非常に有意な標的とさせている。しかしながら、LeTx誘導性細胞死を防止する或る特定の阻害剤は、LFによるMAPKK切断を防止せず、この活性は、細胞死の誘導に十分ではないことを示唆する。Kim他, J Biol Chem 278: 7413 (2003)、Lin他, Curr Microbiol 33:224 (1996)。
一実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、薬学的組成物中で使用される。化合物は、好ましくは、本明細書中に開示する方法により生産される。化合物は、例えば保管
、それに続く投与用に調製される薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物中で使用することができる。また、実施形態は、薬学的に許容可能なキャリア又は希釈剤中の薬学的に有効な量の上記で開示する生成物及び化合物に関する。治療用途に許容可能なキャリア又は希釈剤は、医薬品技術分野で既知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical
Sciences、 Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985)(これは、その全体が参照により本明細書に援用される)に記載されている。防腐剤、安定剤、染料、さらには風味剤を薬学的組成物中に提供することができる。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸及びp−ヒドロキシ安息香酸のエステルを防腐剤として添加することができる。さらに、酸化防止剤及び懸濁化剤を使用することができる。
る(例えば、米国特許第5,733,888号「injectable compositions」、同第5,726,181号「poorly water soluble compounds」、同第5,707,641号「therapeutically active proteins or peptides」、同第5,667,809号「lipophilic agents」、同第5,576,012号「solubilizing polymeric agents」、同第5,707,615号「anti-viral formulations」、同第5,683,676号「particulate medicaments」、同第5,654,286号「topical formulations」、同第5,688,529号「oral suspensions」、同第5,445,829号「extended release formulations」、同第5,653,987号「liquid formulations」、同第5,641,515号「controlled release formulations」及び同第5,601,845号「spheroid formulations」を参照のこと)。これら全ては、参照によりそれらの全体が本明細書中に援用されている)。
代替的実施形態では、開示する化学化合物及び開示する薬学的組成物は、抗菌剤として特定の方法により投与される。かかる方法として、特に(a)経口経路を介した投与であって、カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップ又は他のかかる形態での投与を包含す
る投与、(b)非経口経路を介した投与であって、水性懸濁液、油状調製物等としての、或いは点滴、坐剤、軟膏剤、軟膏等としての投与、注射による、皮下的、腹腔内、静脈内、筋内、皮内等での投与を包含する投与、並びに(c)局所投与、(d)直腸投与、又は(e)この実施形態の化合物を生体組織と接触させるのに当業者により適切であると考えられるような膣投与、及び(f)制御放出配合物、デポ配合物及び注入ポンプ送達による投与が挙げられる。かかる投与様式のさらなる例として、また投与様式のさらなる開示として、眼内、鼻内及び耳介内経路を介した投与様式を含む開示する化学化合物及び薬学的組成物の様々な投与様式が本明細書中に開示される。
できる。
有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、投与量及び投与経路、並びにレジメンを選択するように最先端技術により導かれ得る。当然のことながら、ヒト臨床試験もまた、ヒトにおける化合物の有効性を決定するのに使用することができる。
18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)に見出すことができる。
剤として用いることができる。ココナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、ピーナッツ油、ダイズ油を懸濁剤又は滑剤として用いることができる。セルロース若しくは糖等の炭水化物の誘導体としてセルロースアセテートフタレート又はポリビニル誘導体としてメチルアセテートメタクリレート共重合体を懸濁剤として用いることができる。エステルフタレート等の可塑剤を懸濁剤として用いることもできる。特に化合物が経口で投与される場合、上記の好ましい成分に加えて、実施形態の方法により生産される化合物の投与される配合物に甘味料、香料、着色剤、防腐剤等を添加することができる。
又は炎症細胞のレベルの低減により幾らか有益性を得る可能性があり、したがって必要としている可能性がある。一実施形態では、抗菌剤又は抗癌剤は、微生物又は癌の1つのタイプに対して有効であるが、他のタイプに対しては有効でなく、したがって、患者の治療において高度の選択性を可能にする。他の実施形態では、抗炎症剤は、炎症に関連した種々の細胞を特徴とする炎症状態に対して有効であり得る。かかる抗菌剤、抗癌剤又は抗炎症剤を選択する際、実施例に開示する方法及び結果が有用であり得る。代替的実施形態では、抗菌剤は、広範囲の微生物、好ましくは広範囲の外来の微生物、より好ましくは宿主生物にとって有害な細菌に対して有効であり得る。実施形態では、抗癌剤及び/又は抗炎症剤は、広範囲の癌及び炎症状態/細胞/物質に対して有効であり得る。さらに別の実施形態では、抗菌剤は、すべての微生物、さらには宿主にとって自然であるものに対して有効である。抗菌剤の標的であり得る微生物の例としては、炭疽菌、プラスモディウム属、リーシュマニア属、トリパノソーマ属等が挙げられるが、これらに限定されない。またさらなる実施形態では、抗癌剤は、広範囲の癌又はすべての癌に対して有効である。化合物が有効であり得る癌の例としては、結腸直腸癌腫、前立腺癌腫、胸部腺癌、非小細胞肺癌腫、卵巣癌腫、多発性骨髄腫、黒色腫等が挙げられる。作用物質が有効である例示的な炎症状態としては、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、乾癬、発作、心筋梗塞等が挙げられる。
ン酸アルキル、ニトロソ尿素、並びにトリアゼン等のアルキル化剤、葉酸拮抗剤、核酸代謝の抗代謝剤、抗生物質、ピリミジンアナログ、5−フルオロウラシル、シスプラチン、プリンヌクレオシド、アミン、アミノ酸、トリアゾールヌクレオシド、コルチコステロイド、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、タキサン、及び生物学的反応修飾物質若しくは生物学的反応修飾物質に対する抗体等の天然産物又は他の作用物質;白金配位錯体、アントラセンジオン、アントラサイクリン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、又は副腎皮質抑制剤等の混合型作用剤;或いは副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、若しくはゴウアドトロピン放出ホルモンアナログ等のホルモン又は拮抗剤が挙げられる。具体的な例としては、アドリアマイシン、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、サイトシンアラビノシド(「Ara−C」)、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、サイトキシン、タキソール、トキソテレ(Toxotere)、メトトレキサート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチン、ブレオマイシン、エトポシド、イホスファミド、ミトマイシンC、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、カルボプラチン、テニポシド、ダウノマイシン、カルミノマイシン、アミノプテリン、ダクチノマイシン、ミトマイシン、エスペラミシン、メルファラン、及び他の関連ニトロジェンマスタードが挙げられる。この定義では、タモキシフェン及びオナプリストン等の腫瘍に対するホルモン作用を調節又は抑制するように作用するホルモン剤もまた含まれる。
。同様に、化合物が微生物を破壊する場合、影響力は、微生物の死滅の測定値である。例えばまた、化合物が癌細胞の分裂を阻止する場合、影響力は、癌細胞分裂の阻止の測定値である。さらに例えば、化合物が炎症細胞の増殖を阻止する場合、影響力は、炎症細胞の増殖の阻止の測定値である。作用メカニズムの全ての実効性が同じ割合である必要はない。代替的な実施形態では、例えば、化合物の特異性等の他の要因によって、低程度の実効性が補われる場合、実効性が低い割合であることが望ましくあり得る。このように、10%のみの効果であるが、例えば、宿主に対する有害な副作用をほとんど示さない化合物、又は有害ではない微生物又は細胞は、依然として効果的であるとみなすことができる。
株CNB476を用いた式I−7、II−16、II−17、II−20及びII−24C、II−26及びII−28の化合物の発酵
株CNB476は、脱イオン水1リットル当たり下記:グルコース4g、バクトトリプトン3g、バクトカシトン5g及び合成海塩(Instant Ocean, Aquarium Systems)30gから構成される栄養培地100mlを含有する500mlフラスコ中で成長させた。第1の種培養物は、250rpmで作動する回転振とう機で28℃にて3日間インキュベートした。第1の種培養物はそれぞれ5mlずつ、栄養培地100mlを含有する3個の500mlフラスコへ接種した。第2の種培養物は、28℃にて回転振とう機で250rpmで2日間インキュベートした。第2の種培養物はそれぞれ5mlずつ、栄養培地100mlを含有する35個の500mlフラスコへ接種した。第3の種培養物は、28℃にて回転振とう機で250rpmで2日間インキュベートした。第3の種培養物はそれぞれ5mlずつ、脱イオン水1リットル当たり下記:デンプン10g、酵母抽出物4g、Hy−Soy4g、硫酸第二鉄40mg、臭化カリウム100mg、炭酸カルシウム1g及び合成海塩(Instant Ocean, Aquarium Systems)30gから構成される生産培地A100mlを含有する400個の500mlフラスコへ接種した。生産培養物は、28℃にて回転振とう機で250rpmで1日間インキュベートした。滅菌アンバーライトXAD−7樹脂およそ2〜3グラムを生産培養物へ添加した。生産培養物はさらに、28℃にて回転振とう機で250rpmで5日間インキュベートして、化合物II−16に関して約200mg/Lの力価を達成した。培養ブロスは、チーズクロスに通して濾過して、アンバーライトXAD−7樹脂を回収した。樹脂は、酢酸エチル6リットルで2回、続いて酢酸エチル1.5リットルで1回抽出した。併せた抽出物を真空中で乾燥させた。乾燥抽出物は、3.8グラムの式II−16の化合物並びにそれより少量の式II−20及びII−24Cの
化合物を含み、式I−7、II−16、II−20、II−24C、II−26及びII−28の化合物の回収のために続いて処理された。
株NPS21184を用いた化合物式I−7、II−16、II−17、II−20、II−24C、II−26及びII−28の化合物の発酵
株NPS21184は、脱イオン水1リットル当たり下記:グルコース8g、酵母抽出物6g、Hy−Soy6g及び合成海塩(Instant Ocean, Aquarium Systems)30gから構成される栄養培地100mlを含有する500mlフラスコ中で成長させた。第1の種培養物は、250rpmで作動する回転振とう機で28℃にて3日間インキュベートした。第1の種培養物5mlを、栄養培地100mlを含有する500mlフラスコへ接種した。第2の種培養物は、28℃にて回転振とう機で250rpmで2日間インキュベートした。第2の種培養物はそれぞれ5mlずつ、栄養培地100mlを含有する500mlフラスコへ接種した。第3の種培養物は、28℃にて回転振とう機で250rpmで2日間インキュベートした。第3の種培養物はそれぞれ5mlずつ、脱イオン水1リットル当たり下記:デンプン20g、酵母抽出物4g、Hy−Soy8g、硫酸第二鉄40mg、臭化カリウム100mg、炭酸カルシウム1g及び合成海塩(Instant Ocean, Aquarium Systems)30gから構成される生産培地B100mlを含有する500mlフラスコへ接種した。生産培養物は、28℃にて回転振とう機で250rpmで1日間インキュベートした。滅菌アンバーライトXAD−7樹脂およそ2〜3グラムを生産培養物へ添加した。生産培養物はさらに、28℃にて回転振とう機で250rpmで4日間インキュベートして、化合物II−16に関して350〜400mg/Lの力価を達成した。
式I−7、II−16、II−17、II−20、II−24C、II−26及びII−
28の化合物の精製
3A:式II−16、II−20、II−24C、II−26及びII−28の化合物の精製
純粋な式II−16、II−20、II−24C、II−26及びII−28の化合物は、フラッシュクロマトグラフィ、続くHPLCにより得られた。3.8グラムの式II−16の化合物並びにより少量のII−20、II−24C、II−26及びII−28を含有する粗製抽出物8グラムを、Biotage Flash40i系及びFlash
40Mカートリッジ(KP−Silシリカ、32〜63μm、90グラム)を用いたフラッシュクロマトグラフィにより処理した。フラッシュクロマトグラフィは、以下の段階的グラジエントにより展開した:
1.ヘキサン(1L)
2.ヘキサン中の10%酢酸エチル(1L)
3.ヘキサン中の20%酢酸エチル、第1の溶出(1L)
4.ヘキサン中の20%酢酸エチル、第2の溶出(1L)
5.ヘキサン中の20%酢酸エチル、第3の溶出(1L)
6.ヘキサン中の25%酢酸エチル(1L)
7.ヘキサン中の50%酢酸エチル(1L)
8.酢酸エチル(1L)
ム上へ負荷した。溶媒グラジエントは、流速14.5ml/分で23分かけて、15%アセトニトリル/85%水から100%アセトニトリルへ直線的に増大させた。溶媒組成は、3分間100%アセトニトリルを保持した後、出発溶媒混合物へ戻した。これらの条件下では、化合物II−26が17.5分に溶出したのに対して、化合物II−24Cは19分に溶出した。
;HRMS(ESI):m/z 314.1158(M+H)、Δcalc=−0.4ppm、C15H21NO4Cl。図51は、DMSO−d6中の式II−26の構造を有する化合物の1H NMRスペクトルを表す。図52は、式II−26の化合物のコンピュータ生成したORTEPプロットを表す図である。
Flash 75L KP−Silカートリッジを有するBiotage Flash
75Li系を使用して、化合物II−16に富んでおり、且つ式I−7の化合物を含有する濾過粗製抽出物(10.0g)を処理した。粗製抽出物は、アセトン中に107mg/mlの濃度へ溶解させて、カートリッジ上へ直接負荷した。次に、以下の溶媒段階グラジエントを、235ml/分〜250ml/分の間の流速でカートリッジに流した:
1.n−ヘプタン中10%EtOAc(3.2L)
2.n−ヘプタン中25%EtOAc(16L)
3.n−ヘプタン中30%EtOAc(5.4L)
式II−17、II−18及びII−27の化合物の発酵
株CNB476は、脱イオン水1リットル当たり下記:グルコース4g、バクトトリプトン3g、バクトカシトン5g及び合成海塩(Instant Ocean, Aquarium Systems)30gから構成される第1の栄養培地100mlを含有する500mlフラスコ中で成長させた。第1の種培養物は、250rpmで作動する回転振とう機で28℃にて3日間インキュベートした。第1の種培養物5mlを、脱イオン水1リットル当たり下記:デンプン10g、酵母抽出物4g、ペプトン2g、硫酸第二鉄40mg、臭化カリウム100mg、炭酸カルシウム1g及び臭化ナトリウム30gから構成される第2の栄養培地100mlを含有する500mlフラスコへ接種した。第2の種培養物は、250rpmで作動する回転振とう機で28℃にて7日間インキュベートした。滅菌アンバーライトXAD−7樹脂およそ2〜3グラムを第2の種培養物へ添加した。第2の種培養物はさらに、250rpmで作動する回転振とう機で28℃にて2日間インキュベートした。第2の種培養物5m
lを、第2の栄養培地100mlを含有する500mlフラスコへ接種した。第3の種培養物は、250rpmで作動する回転振とう機で28℃にて1日間インキュベートした。滅菌アンバーライトXAD−7樹脂およそ2〜3グラムを第3の種培養物へ添加した。第3の種培養物はさらに、250rpmで作動する回転振とう機で28℃にて2日間インキュベートした。第3の種培養物5mlを、第2の栄養培地100mlを含有する500mlフラスコへ接種した。第4の種培養物は、250rpmで作動する回転振とう機で28℃にて1日間インキュベートした。滅菌アンバーライトXAD−7樹脂およそ2〜3グラムを第4の種培養物へ添加した。第4の種培養物はさらに、250rpmで作動する回転振とう機で28℃にて1日間インキュベートした。第4の種培養物はそれぞれ5mlずつ、第2の栄養培地100mlを含有する10個の500mlフラスコへ接種した。第5の種培養物は、250rpmで作動する回転振とう機で28℃にて1日間インキュベートした。滅菌アンバーライトXAD−7樹脂およそ2〜3グラムを第5の種培養物へ添加した。第5の種培養物はさらに、250rpmで作動する回転振とう機で28℃にて3日間インキュベートした。第5の種培養物はそれぞれ4mlずつ、第2の栄養培地と同じ組成を有する生産培地100mlを含有する150個の500mlフラスコへ接種した。滅菌アンバーライトXAD−7樹脂およそ2〜3グラムも生産培養物へ添加した。生産培養物は、250rpmで作動する回転振とう機で28℃にて6日間インキュベートした。培養ブロスは、チーズクロスに通して濾過して、アンバーライトXAD−7樹脂を回収した。樹脂は、酢酸エチル3リットルで2回、続いて酢酸エチル1リットルで1回抽出した。併せた抽出物を真空中で乾燥させた。続いて、式II−17の化合物0.42g及び式II−18の化合物0.16グラムを含有する乾燥抽出物は、化合物の回収のために処理された。
式II−17、II−18及びII−27の化合物の精製
純粋な化合物II−17及びII−18は、以下に記載するように逆相HPLCにより得られた。
負荷して、5%ずつヘキサンの割合を増大させるヘキサン/EtOAcの段階的グラジエントで洗浄した(各段階当たり溶媒100ml)。化合物II−16の大部分は、60%ヘキサン/40%EtOAc洗浄で溶出したのに対して、化合物II−17の大部分は、50%ヘキサン/50%酢酸エチル洗浄で溶出した。化合物の最終的な分離は、35%ACN/65%H2Oから構成される定組成溶媒系を用いたC18 HPLCクロマトグラフィ(ACE 5μ C18−HL、150mm×21mmID)を使用して達成された。これらの条件下では、化合物II−27は11分に溶出して、化合物II−17は12.00分に溶出して、微量の化合物Aが23.5分に溶出して、化合物II−18は25.5分に溶出した。得られた試料は、熱を使用せずに真空中で乾燥されて、水性溶媒混合物を除去した。化合物II−16及び化合物II−18のこれらの試料に関する分光学的データは、前の精製方法から調製される試料のデータと一致することがわかった。化合物II−18の試料は、ラクトン加水分解生成物8%を含有することがわかり、順相シリカプラグ(直径1cm×高さ2cm)に通して洗浄すること、及び20%EtOAc/80%ヘキサン(25ml)の溶媒混合物を使用して溶出させることによりさらに精製された。得られた試料は、純粋な化合物II−18を含有することがわかった。
式II−16からの式II−19の化合物の調製
式II−16の化合物の試料(250mg)をヨウ化ナトリウムのアセトン溶液(10ml中1.5g)へ添加して、得られた混合物を6日間攪拌させた。続いて、溶液を0.45ミクロンシリンジフィルタに通して濾過して、0.95ml分取量で順相シリカHPLCカラム(Phenomenex Luna 10uシリカ、25cm×21.2mm)上へ直接注入した。未反応化合物II−16からの式II−19の化合物の分離に関するHPLC条件は、24%酢酸エチル及び76%ヘキサンから構成される定組成HPLC法を用いて、ここで化合物II−19の大部分は、化合物II−16の2.5分前に溶出した。10回の注入それぞれからの同等の分画をプールして、化合物II−19 35mgを得た。化合物II−19:UV(アセトニトリル/H2O)225(sh)、225(sh)nm;ESMS、m/z 406.0(M+H);HRMS(ESI)、m/z
406.0513[M+H]+、Δcalc=−0.5ppm、C15H21NO4I;DMSO−d6中の1H NMR(図9を参照)。
式II−2、II−3及びII−4の化合物の合成
式II−2、II−3及びII−4の化合物は、接触水素化により、それぞれ式II−16、II−17及びII−18の化合物から合成することができる。
式II−16の化合物の接触水素化
式II−16の化合物(10mg)をシンチレーションバイアル(20mL)中でアセトン(5mL)に溶解させて、そこへ10%(w/w)Pd/C(1〜2mg)及び磁気攪拌棒を添加した。反応混合物を水素雰囲気中で室温にて約15時間攪拌させた。反応混合物を3ccシリカカラムに通して濾過して、アセトンで洗浄した。濾液を0.2μmのGelman Acrodiscに再度通して濾過して、いくらかの微量の触媒を除去した。減圧下で濾液から溶媒を蒸発させて、純粋な白色粉末として式II−2の化合物を得た。UV(アセトニトリル/H2O)λmax225(sh)nm。図10はDMSO−d6における、式II−2の化合物のNMRスペクトルを表す図である。図11は式II−2:m/z 316(M+H)、338(M+Na)の化合物の低分解能マススペクトルを表す図である。
II−17の化合物の接触水素化
出発化合物II−17(5mg)をシンチレーションバイアル(20mL)中でアセトン(3mL)に溶解させて、そこへ10%(w/w)Pd/C(約1mg)及び磁気攪拌棒を添加した。反応混合物を水素雰囲気中で室温にて約15時間攪拌させた。反応混合物を0.2μmのGelman Acrodiscに通して濾過して、触媒を除去した。濾液から溶媒を蒸発させて、白色粉末として式II−3の化合物を得て、これは、下記条件を用いた順相HPLCにより精製された:
カラム:Phenomenex Luna 10μ シリカ
寸法:25cm×21.2mmID
流速:14.5ml/分
検出:ELSD
溶媒:19分間で5%〜60%EtOAc/Hex、1分で60〜100%EtOAc、続いて100%EtOAcで4分。
式II−18の化合物の接触水素化
式II−18の化合物3.2mgをシンチレーションバイアル(20mL)中でアセトン(3mL)に溶解させて、そこへ10%(w/w)Pd/C(約1mg)及び磁気攪拌棒を添加した。反応混合物を水素雰囲気中で室温にて約15時間攪拌させた。反応混合物を0.2μmのGelman Acrodiscに通して濾過して、触媒を除去した。濾液から溶媒を蒸発させて、白色粉末として式II−4の化合物を得て、これは、下記条件を用いた順相HPLCによりさらに精製された:
カラム:Phenomenex Luna 10μ シリカ
寸法:25cm×21.2mmID
流速:14.5ml/分
検出:ELSD
溶媒:19分間で5%〜80%EtOAc/Hex、1分で80〜100%EtOAc、続いて100%EtOAcで4分。
式II−5A及びII−5Bの化合物の合成
式II−5A及び式II−5Bの化合物は、mCPBAによるエポキシ化により式II−16の化合物から合成することができる。
式II−5A:UV(アセトニトリル/H2O)λmax225(sh)nm。低分解能マス:m/z 330(M+H)、352(M+Na);HRMS(ESI)、m/z
330.1099[M+H]+、Δcalc=−2.9ppm、C15H21NO5Cl。図16及び図17はそれぞれ、式II−5Aの1H NMRスペクトル及び式II−5Aのマススペクトルを表す。
330.1105[M+H]+、Δcalc=−0.9ppm、C15H21NO5Cl。図18及び図19はそれぞれ、式II−5Bの1H NMRスペクトル及び式II−5Bのマススペクトルを表す。
式IV−1、IV−2、IV−3及びIV−4の化合物の合成
ジオール誘導体(式IV−2)の合成
ジオールは、ADmix−α及びβを使用したシャープレスジヒドロキシル化により合
成することができる。ADmix−αは、4つの試薬、即ちK2OsO2(OH)4、K2CO3、K3Fe(CN)6、(DHQ)2−PHAL[1,4−ビス(9−O−ジヒドロキニン)フタラジン]のプレミックスであり、ADmix−βは、K2OsO2(OH)4、K2CO3、K3Fe(CN)6、(DHQD)2−PHAL[1,4−ビス(9−O−ジヒドロキニジン)フタラジン]のプレミックスであり、これらは、Aldrichから市販されている。ジオールはまた、エポキシ化合物(式II−5A及びII−5B)の酸又は塩基加水分解により合成することができ、これは、ヒドロキシル基を保有する炭素でそれらの立体化学においてシャープレスジヒドロキシル化で得られる生成物のジオールと異なり得る。
式II−16、II−17及びII−18の化合物のいずれかを出発化合物として使用することができる。下記の実施例では式II−16の化合物が使用されている。出発化合物を、丸底フラスコ中でt−ブタノール/水に溶解させて、これにADmix−α又はβ、及び磁気攪拌棒を添加する。反応は、シリカTLC並びに質量分析計によりモニタリングされる。純粋なジオールは、通例のワークアップ及びフラッシュクロマトグラフィ又はHPLCによる精製により得られる。構造は、NMR分光法及び質量分析法により確認される。この方法では、ヒドロキシル基はともに、同じ側に存在する。
エポキシ環は、NaCN、NaN3、NaOAc、HBr、HCl等のような様々な求核試薬により開環されて、シクロヘキサン環上にヒドロキシル置換基を含む、様々な置換基を生成(creat)する。例:
8分に溶出した(2.2mg)。式IV−3Cの化合物:UV(アセトニトリル/H2O)λmax225(sh)nm;ESMS、m/z 366(M+H)、388(M+Na);HRMS(ESI)、m/z 366.0875[M+H]+、Δcalc=0.0ppm、C15H22NO5Cl2;DMSO−d6中の1H NMR(図20)。式IV−3Cの化合物の立体化学は、1:1のC6D6/DMSO−d6中のシクロヘキサン環で観察される結合定数に基づいて確定された(図21)。
式II−13C及びII−8Cの化合物の合成
化合物II−16(30mg)をシンチレーションバイアル(20ml)中でCH2Cl2(6ml)に溶解させて、これにデスーマーチンペルヨージナン(122mg)及び磁気攪拌棒を添加した。反応混合物を室温で約2時間攪拌させた。反応の進行は、TLC(Hex:EtOAc、6:4)及び分析用HPLCによりモニタリングした。反応混合物から、溶媒容量を3分の1に低減させて、シリカゲル上に吸着させて、20ccシリカフラッシュカラムの上部に注ぎ、10〜100%のヘキサン/EtOAcのグラジエントを用いて20ml分画で溶出させた。ヘキサン中30%EtOAcで溶出させた分画は、1.5:8.5の比で式II−13Cの回転異性体の混合物を含有していた。混合物は、19分かけて25%〜80%までのEtOAc/Hex、1分かけて80〜100%EtOAc、100%EtOAcで5分間保持するという溶媒グラジエントで、流速14.5ml/分にて、Phenomenex Luna 10uシリカカラム(25cm×21.2mmID)を使用した順相HPLCによりさらに精製した。ELSDを使用して、精製プロセスをモニタリングした。式II−13Cの化合物は、1.5:8.5の比で回転異性体の混合物として、13.0分及び13.2分に溶出した(7mg)。式II−13C:UV(アセトニトリル/H2O)λmax226(sh)及び300(sh)nm;ESMS、m/z 312(M+H)+、334(M+Na)+;HRMS(ESI)、m/z 312.1017[M+H]+、Δcalc=4.5ppm、C15H19NO4Cl;DMSO−d6中の1H NMR(図22を参照)。
式II−13Cからの式II−25の化合物の合成
式II−13Cの回転異性体混合物(5mg)をシンチレーションバイアル(20ml)中でジメトキシエタン(モノグライム、1.5ml)に溶解させて、これに水(15μl(最終溶液濃度の1%))及び磁気攪拌棒を添加した。上記溶液をドライアイス−アセトン浴上で−78℃へ冷却させて、水素化ホウ素ナトリウム溶液(モノグライム0.5ml中NaBH4 3.7mg(徐々に添加することが可能となるように創出される))を滴下した。反応混合物を−78℃で約14分間攪拌させた。反応混合物は、水中4%HCl溶液2mlを使用して酸性化して、CH2Cl2で抽出した。有機層を蒸発させて、9.5:0.5の比で式II−25及び式II−16の化合物の混合物が白色固体として得られ、これは、Phenomenex Luna 10uシリカカラム(25cm×21.2mmID)を使用した順相HPLCによりさらに精製した。移動相は、24%EtOAc/76%ヘキサンであり、これは19分間定組成で保持して、続いて1分かけて24〜100%EtOAcの線形グラジエント、続いて100%EtOAcで3分間保持し、流速は、25ml/分であった。ELSDを使用して、精製プロセスをモニタリングした。式II−25の化合物(1.5mg)は、純粋な化合物として11.64分に溶出した。式II−25の化合物:UV(アセトニトリル/H2O)λmax225(sh)nm;ESMS、m/z 314(M+H)+、336(M+Na)+;HRMS(ESI)、m/z 314.1154[M+H]+、Δcalc=−0.6ppm、C15H21NO4Cl;DMSO−d6中の1H NMR(図24を参照)。
式II−13Cからの式II−31、II−32及びII−49の化合物、並びに式II−31及び式II−32からの式II−33、II−34、II−35及びII−36の化合物の合成
式II−13Cの化合物の回転異性体混合物(20mg)をシンチレーションバイアル(20ml)中でアセトン(4ml)に溶解させて、これに触媒量(3mg)の10%(w/w)Pd/C及び磁気攪拌棒を添加した。反応混合物を室温で約15時間攪拌させた。反応混合物を0.2μm Gelman Acrodiscに通して濾過して、触媒を除去した。溶媒を濾液から蒸発させて、式II−31及び式II−32のヒドロキシ誘導体のジアステレオマーの混合物(1:1)、並びに微量化合物II−49が得られ、これらは、15分かけて90%〜30%までのH2O/アセトニトリル、5分かけて70〜100%アセトニトリル、100%アセトニトリルで4分間保持するという溶媒グラジエントで、流速14.5ml/分にて、Ace 5u C18カラム(150mm×22mmID)を使用した逆相HPLCにより分離した。ダイオードアレイ検出器を使用して、精製プロセスをモニタリングした。化合物II−31(2mg)、II−32(2mg)及びII−49(0.2mg)は、純粋な化合物として、それぞれ10.6分、10.8分及び11.54分に溶出した。II−31:UV(アセトニトリル/H2O)λmax250(sh)nm;ESMS m/z 328.1(M+H)+及び350.0(M+Na)+。II−32:UV(アセトニトリル/H2O)λmax250(sh)nm;ESMS、m/z 328.1(M+H)+及び350.0(M+Na)+。II−49:UV(アセトニトリル/H2O)λmax250(sh)及び320nm;ESMS、m/z 326.0(M+H)+、343.1(M+H2O)+及び348.0(M+Na)+。
反応混合物は、水中4%HCl溶液を使用して酸性化して、CH2Cl2で抽出した。有機層を蒸発させて、式II−33、II−34、II−35及びII−36の化合物の混合物を得ることができ、これらは、クロマトグラフィ法により分離することができる。
式II−19からの式II−21の化合物の合成
アセトン(7.5ml)を5N NaOH(3ml)と激しく混合して、得られた混合物を真空中で最小容量まで蒸発させた。この溶液100μlの試料をアセトン(1ml)中で式II−19の化合物(6.2mg)と混合させて、得られた二相混合物を2分間ボルテックスした。反応溶液を即座に分取用C18 HPLCに付した。精製に関する条件は、寸法22mm内径×150mm長のAce 5μ C18 HPLCカラムを使用した17分かけて10%アセトニトリル/90%水〜90%アセトニトリル/10%水の線形グラジエントを包含した。式II−21の化合物は、これらの条件下では9.1分に溶
出して、化合物0.55mgを生じた。式II−21の化合物:UV(アセトニトリル/H2O)225(sh)、ESMS、m/z 296.1(M+H);DMSO−d6中の1H NMR(図25を参照)。
式II−19からの式II−22の化合物の合成
プロピオン酸ナトリウム60mgの試料を、DMSO(1ml)中の式II−19の化合物(5.3mg)の溶液に添加して、混合物を5分間超音波処理したが、プロピオン酸ナトリウムは、完全に溶解しなかった。45分後、溶液を0.45μシリンジフィルタに通して濾過して、直接HPLCを用いて精製した。精製に関する条件は、寸法22mm内径×150mm長のAce 5μ C18 HPLCカラムを使用した17分かけて10%アセトニトリル/90%水〜90%アセトニトリル/10%水の線形グラジエントを包含した。これらの条件下では、式II−22の化合物は12.3分に溶出して、化合物0.7mgを生じた(単離収率15%)。UV(アセトニトリル/H2O)225(sh)、ESMS、m/z 352.2(M+H)、HRMS(ESI)、m/z 352.1762[M+H]+、Δcalc=0.6ppm、C18H26NO6;DMSO−d6中の1H NMR(図26を参照)。
式II−19からの式II−29の化合物の合成
NaN3(80mg)のサンプルをDMSO(1ml)中に溶解して、およそ10%の化合物II−16が混入した式II−19(6.2mg)を含有するバイアルに移した。溶液を室温で1時間インキュベートした後、17分かけて10%アセトニトリル/90%
H2O〜90%アセトニトリル/10% H2Oの溶媒グラジエントを使用してC18
HPLC(ACE 5μ C18−HL、150mm×21mmID)で精製した。この方法を使用して、所望のアジド誘導体II−29が、12.5分で化合物II−16混入物とともに共溶出した(4.2mg、収率85%)。化合物II−29の一部2.4mgを、35%アセトニトリル/65% H2Oから構成される定組成溶媒グラジエントを使用してさらなるC18 HPLCクロマトグラフィ(ACE 5μ C18−HL、150mm×21mmID)を用いてさらに精製した。これらの条件下で、式II−29は20分後に溶出したのに対して、化合物II−16は、21.5分後に溶出した。化合物II−29 1.1mgから構成される得られたサンプルを生物学的アッセイにおける特性化に使用した。
式II−19からの式II−37及びII−38の化合物の合成
式II−37及び式II−38の化合物は、それぞれシアノ脱ハロゲン化又はチオシアノ脱ハロゲン化により、式II−19の化合物から調製することができる。化合物II−19をNaCN又はKCNで処理して、化合物II−37を得ることができる。あるいは、化合物II−19をNaSCN又はKSCNで処理して、化合物II−38を得ることができる。
式II−19の化合物(10.6mg、0.02616mmol)をシンチレーションバイアル(20ml)中でアセトン1.5mlに溶解させて、これにチオシアン酸ナトリウム(10.0mg、0.1234mmol)、トリエチルアミン(5μl、0.03597mmol)及び磁気攪拌棒を添加した。反応混合物を室温で72時間攪拌させた。反応混合物を真空中で濃縮させて、化合物II−38を得て、これを、21分かけて0〜95%までのH2O/アセトニトリルの溶媒グラジエントで、流速14.5ml/分にて、Phenomenex Luna 10μシリカカラム(25cm×21.2mmID)を使用した順相HPLCにより精製した。ダイオードアレイ検出器を使用して、精製プロセスをモニタリングした。化合物II−38(3.0mg、収率34%)は、純粋な化合物として18.0分に溶出した。II−38:UV(アセトニトリル/H2O)λmax203(sh)nm;ESMS m/z 337.1(M+H)+及び359.1(M+Na)+。
式II−19からの式II−39の化合物の合成
式II−39のチオール及びチオエーテルは、式II−19の化合物の脱ハロゲン化により形成することができる。チオール(R=H)は、例えばNaSHにより化合物II−19の処理により形成することができるのに対して、チオエーテル(R=アルキル)は、チオールの塩による化合物II−19の処理により、或いはDBUの存在下でのベンゼン中の反応を行うことによるチオール自体による処理により形成することができる。
式II−39からの式II−40の化合物の合成
式II−40のスルホキシド(n=1)及びスルホン(n=2)は、例えば過酸化水素又は他の酸化剤による式II−39を有するチオエーテルの酸化により形成することができる。
式II−21からの式II−41の化合物の合成
式II−41の化合物は、例えばピリジン中での塩化メチルスルホニル(塩化メチル)による式II−21の化合物(又は式II−21の保護誘導体、ここでは例えばC−5アルコール又はラクタムNHが保護される)の処理により、或いはトリエチルアミンの存在下での塩化メシルによる処理により調製することができる。他のスルホン酸エステルも同様に調製することができる。
式II−19又はII−41からの式II−46の化合物の合成
式II−46を有するアルケンは、式II−19の化合物の脱ヨウ化水素化により、或いは例えば塩基による処理による式II−41の化合物のヒドロメシルオキシ脱離により調製することができる。
式II−42Aの化合物の合成
式II−42Aの化合物である例えばボロン酸又はボロン酸エステルの合成は、以下の逆合成スキームに概要されるように達成することができる。式II−46を有するアルケンのヒドロホウ素化により相当するアルキルボランが得られ、これは、相当する式II−42Aの化合物である例えばボロン酸又はボロン酸エステルに変換することができる。
式II−43Aの化合物の合成
式II−43Aの化合物は、リンイリドを作製するためのトリフェニルホスフィンによる式II−19の化合物の処理により調製することができ、リンイリドを様々なアルデヒド(例えば、グリオキシル酸又はメチルエステル)で処理して、式II−43Aを作製することができる。
式II−19からの式II−30の化合物の合成
CuIの一部(100mg)を25mlナス形フラスコ中に入れて、Arガスを30分間流した。Arガス流は、反応の経過全体にわたってフラスコの至るところで維持された。容器を−78℃へ冷却させた後、乾燥THF(5ml)を添加して、続いて強攪拌しながら乾燥THF中のメチルリチウムの溶液(5.0ml、1.6M)を即座に滴下した。乾燥THF中の化合物II−19の溶液(化合物II−19 12mg、THF 1ml)を透明のジアルキル銅塩溶液へ徐々に添加して、得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。反応は、50%EtOAc/50%ヘキサンの溶液(50ml)を用いたさらなる洗浄とともに、シリカゲルのプラグ(直径1cm×2cm長)に通してTHF溶液を洗浄することによりクエンチした。併せたシリカプラグ洗浄液を真空中で乾燥させて、35%アセトニトリル/65%H2Oから構成される定組成溶媒グラジエントを用いた2回の注入のさらなるC18 HPLC精製(ACE 5μ C18−HL、150mm×21mmID)へ付した。化合物II−30は、これらの条件下では23.5分に溶出し、分析用HPLCで測定される場合に90.8%純度で材料2.4mg(単離収率27%)が得られた。代替的な順相精製方法は、20分かけての100%ヘキサン/酢酸エチル〜0%ヘキサンから構成される溶媒グラジエントによりPhenomenex Luna 10μシリカカラム(25cm×21.2mmID)を使用して利用することができる。化合物II−30は、これらの条件下では16.5分に溶出し、分析用HPLCで測定される場合に97.1%純度で材料3.0mg(単離収率41%)が得られた。
式II−16からの式II−44及び式VI−1Aの化合物の合成
式II−16の化合物(30mg、0.096mmol)をシンチレーションバイアル中(20ml)中でCH2Cl2(9ml)に溶解させて、これにトリエチルアミン(40μl、0.29mmol)、メチル−3−メルカプトプロピオネート(チオール、250μl)及び磁気攪拌棒を添加した。反応混合物を室温で約4時間攪拌させた。溶媒を反応混合物から蒸発させて、式II−44及び式VI−1Aの化合物の混合物(19:1)が得られ、これらは、17分かけて35%〜90%までのH2O/アセトニトリル、1分かけて90〜100%アセトニトリル、100%アセトニトリルで1分間保持するという溶媒グラジエントで、流速14.5ml/分にて、Ace 5μ C18カラム(150mm×22mmID)を使用した逆相HPLCにより分離した。ダイオードアレイ検出器を使用して、精製プロセスをモニタリングした。化合物II−44(20mg)及びVI−1A(1mg)は、純粋な化合物として、それぞれ11.68分及び10.88分に溶出した。化合物II−44:UV(アセトニトリル/H2O)λmax240(sh)nm;ESMS m/z 434.0(M+H)+及び456.0(M+Na)+。化合物VI−1A:UV(アセトニトリル/H2O)λmax220(sh)nm、ESMS、m/z 398.0(M+H)+及び420.0(M+Na)+。
式II−16,II−17及びII−18の化合物における第二ヒドロキシル基の酸化及びヒドロキシルアミン又はメトキシアミンとの反応:
式II−16、II−17及びII−18の化合物のいずれかを出発化合物として使用することができる。出発化合物における第二ヒドロキシル基は、以下の試薬:重クロム酸ピリジニウム(PDC)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、デス−マーチンペルヨージナン又は塩化オキサリル(スワン酸化)(参照文献:Organic Syntheses, Collective volumes I-VII)のいずれかを使用して酸化される。好ましくは、デス−マーチンペルヨージナンがこの反応の試薬として使用され得る(参照文献:Fenteany G.他, Science, 1995, 268, 726-73)。得られたケト化合物をヒドロキシルアミン又はメトキシアミンで処理して、オキシムを生成する。
例:
ケト誘導体の還元的アミノ化:
ケト誘導体、例えば式II−8及びII−13を各種塩基の存在下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)で処理して、出発化合物のアミン誘導体を得て、これらは続いて、10%Pd/C、H2で水素化して、シクロヘキセン環中の二重結合を還元する。
例:
シクロヘキサン環開環:
式II−16、II−17及びII−18の化合物のいずれかを出発化合物として使用することができる。出発化合物は、例えばアルコールで及び/又はラクタム窒素位置で保護することができ、THF−H2O溶液中でOsO4及びNaIO4で処理して、ジアル誘導体が得られ、これらは、NaBH4でアルコールへ還元される。保護基は、反応順序の適切な段階で除去されて、II−7又はII−6を生じ得る。
例:
アルコールの脱水、それに続くラクトン−ラクタム環結合でのアルデヒド形成
式II−16、II−17及びII−18のいずれかの出発化合物は、例えば塩基の存在下での塩化メシルによる処理により、或いは例えばバージェス試薬又は他の脱水剤による処理により脱水される。得られた脱水化合物をOsO4、続いてNaIO4により、或いはオゾン分解により処理して、ラクトン−ラクタム環結合にアルデヒド基を生じる。
シクロヘキサジエン又はフェニル環を生産するためのシクロヘキセン環の酸化
式II−13Cのケトンのような出発化合物をPd/Cで処理して、シクロヘキサジエン誘導体を生産する。新たな二重結合は、シクロヘキセン環の任意の位置であり得る。ケトンは、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、相当する第二アルコール(複数可)を得ることができる。あるいは、シクロヘキサジエン誘導体は、例えばDDQでさらに処理されて、環をフェニル環へと芳香族化することができる。同様に、ケトンを例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元して、相当する第二アルコール(複数可)を得ることができる。
アルデヒド誘導体I−1における各種反応
様々なリンイリド(例えば、(トリフェニルホスホラニリデン)エタン)を用いて、I−1のアルデヒド基上でウィッティヒ反応を実施して、オレフィンが得られる。側鎖中の二重結合は、接触水素化により還元される。
例:
例:
例:
式II−17からの式II−47の化合物の合成
式II−17の化合物(25mg、0.0896mmol)をシンチレーションバイアル(20ml)中でCH2Cl2(9ml)に溶解させて、これにトリエチルアミン(38μl、0.27mmol)、メチル−3−メルカプトプロピオネート(チオール、250μl)及び磁気攪拌棒を添加した。反応混合物を室温で約4時間攪拌させた。溶媒を反応混合物から蒸発させて、式II−47の化合物が得られ、これは、24分かけて10%〜100%までのヘキサン/EtOAc、100%EtOAcで3分間保持するという溶媒グラジエントで、流速14.5ml/分にて、Phenomenex Luna 10uシリカカラム(25cm×21.2mmID)を使用した順相HPLCによりさらに精製した。ELSDを使用して、精製プロセスをモニタリングした。化合物II−47(15mg)は、純粋な化合物として10.98分に溶出した。化合物II−47:UV(アセトニトリル/H2O)λmax240(sh)nm;ESMS m/z 400.1(M+H)+及び422.1(M+Na)+。
式II−16からの式II−48及び式VI−1Bの化合物の合成
式II−16の化合物(15mg、0.048mmol)をシンチレーションバイアル中(20ml)中で1:1の比のACN/DMSO(8ml)に溶解させて、これにトリエチルアミン(40μl、0.29mmol)、グルタチオン(44.2mg、0.144mmol)及び磁気攪拌棒を添加した。反応混合物を室温で約3時間攪拌させた。溶媒を反応混合物から蒸発させて、式II−48の化合物が得られ、これは、15分かけて10%〜70%までのH2O/アセトニトリル、5分かけて70〜100%アセトニトリル、100%アセトニトリルで4分間保持するという溶媒グラジエントで、流速14.5ml/分にて、Ace 5μ C18カラム(150mm×22mmID)を使用した逆相HPLCにより精製した。ダイオードアレイ検出器を使用して、精製プロセスをモニタリングした。化合物II−48(10mg)は、純粋な化合物として8.255分に溶出した。化合物II−48:UV(アセトニトリル/H2O)λmax235(sh)nm;ESMS m/z 621.0(M+H)+。化合物II−48は、溶液中で不安定であり、化合物VI−1Bへ変換されて、7:3の比で式II−48及び式VI−1Bの混合物として出現した。化合物VI−1B:UV(アセトニトリル/H2O)λmax235(sh)nm;ESMS、m/z 585.2(M+H)+。
式II−16からの式II−50及び式VI−1Cの化合物の合成
式II−16の化合物(10mg、0.032mmol)をシンチレーションバイアル(20ml)中でCH2Cl2(9ml)に溶解させて、これにトリエチルアミン(26.5μl、0.192mmol)、N−アセチル−L−システインメチルエステル(17mg、0.096mmol)及び磁気攪拌棒を添加した。反応混合物を室温で約4時間攪拌させた。溶媒を反応混合物から蒸発させて、式II−50及び式VI−1Cの化合物が得られ、これは、24分かけて10%〜100%までのヘキサン/EtOAc、100%EtOAcで3分間保持するという溶媒グラジエントで、流速14.5ml/分にて、Phenomenex Luna 10uシリカカラム(25cm×21.2mmID)を使用した順相HPLCによりさらに精製した。ELSDを使用して、精製プロセスをモニタリングした。化合物II−50(2mg)及び化合物VI−1C(0.2mg)は、純粋な化合物として、それぞれ10.39分及び10.57分に溶出した。化合物II−50:UV(アセトニトリル/H2O)λmax230(sh)nm;ESMS m/z 491.1(M+H)+及び513.0(M+Na)+。化合物VI−1C:UV(アセトニトリル/H2O)λmax215(sh)nm;ESMS m/z 455.1(M+H)+及び577.0(M+Na)+。
in vitroでの生物学
サリノスポラミドAとも称される式II−16の化合物の初期研究は、白血病、黒色腫並びに肺、結腸、脳、卵巣、胸部、前立腺及び腎臓の癌を表す60個のヒト腫瘍細胞系から構成されるthe National Cancer Institute(NCI)スクリーニングパネルを用いた。スクリーニング手順の詳細な説明は、ハイパーテキストトランスファープロトコル(http://)「dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html」に見られ得る。
GI50は、50%分成長を阻害する濃度を示す。
TGIは、成長を完全に阻害する濃度を示す。
LC50は、細胞の50%に対して致死的である濃度を示す。
腫瘍細胞株の成長阻害
B16−F10(ATCC;CRL−6475)、DU 145(ATCC;HTB−81)、HEK293(ATCC;CRL−1573)、HT−29(ATCC;HTB−38)、LoVo(ATCC;CCL−229)、MDA−MB−231(ATCC;HTB−26)、MIA PaCa−2(ATCC;CRL−1420)、NCI−H292(ATCC;CRL−1848)、OVCAR−3(ATCC;HTB−161)、PANC−1(ATCC;CRL−1469)、PC−3(ATCC;CRL−1435)、RPMI 8226(ATCC;CCL−155)及びU266(ATCC;TIB−196)を適切な培地中で保存した。細胞は、インキュベーター中で37℃にて5%CO2及び95%加湿空気中で培養した。
Bioscience)を使用して測定した。細胞を含まない培地中のレザズリン染料を使用して、バックグラウンドを確定し、これをすべての実験ウェルに関するデータから差し引いた。データは、培地+0.25%DMSOで処理した細胞の平均蛍光(100%細胞増殖)に対して標準化して、EC50値(観察された最大成長阻害の50%が確立される薬物濃度)を、標準的なS字状用量応答曲線フィッティングアルゴリズム(XLfit3.0、ID
Business Solution Ltd又はPrism 3.0、GraphPad software Inc)を使用して確定した。
式I−7、II−2、II−3、II−4、II−5A、II−5B、II−8C、II−13C、II−16、II−17、II−18、II−19、II−20、II−21、II−22、II−24C、II−25、II−26、II−27、II−28、II−29、II−30、II−31、II−32、II−38、IV−3C、II−44、VI−1A及びII−47によるプロテアソーム活性のin vitro阻害
化合物はすべて、DMSO中で20mMストック溶液として調製して、小分取量で−80℃で保管した。精製ウサギ筋肉20SプロテアソームをCalBiochem又はBoston Biochemから入手した。プロテアソームのキモトリプシン様活性を増強するために、アッセイ緩衝液(20mM HEPES、pH7.3、0.5mM EDTA及び0.05%Triton X100)にSDSを補充して、最終SDS濃度0.035%を生じた。使用した基質は、プロテアソームのキモトリプシン様活性により特異的に切断される蛍光発生的ペプチド基質であるsuc−LLVY−AMCであった。アッセイは、96ウェルCostarマイクロタイタープレート中で最終容量200μlで、プロテアソーム濃度1μg/mlで実施した。式II−2、II−4、II−16、II−17、II−18、II−19、II−21、II−22及びII−44は、500nM〜158pMの範囲の最終濃度で、8点用量応答曲線として試験した。式I−7、II−5A、II−5B、II−20、II−29、II−30及びII−38は、1μM〜0.32nMの範囲の濃度で試験した。式II−3、及びVI−1Aは、10μM〜3.2nMの範囲の最終濃度で、8点用量応答曲線として試験した。式II−47は、5μM〜1.6nMの範囲の濃度で試験したのに対して、式II−8C、II−13C、II−24C、II−25、II−26、II−27、II−28、II−31、II−32及びIV−3Cは、20μM〜6.3nMの範囲の最終濃度で試験した。試料を、温度制御Fluoroskan Ascent96ウェルマイクロプレートリーダー(Thermo Electron, Waltham, MA)中で37
℃にて5分間インキュベートした。プレインキュベーション工程中に、基質をSDS含有アッセイ緩衝液中で25倍希釈した。プレインキュベーション期間後、反応は、希釈基質10μlの添加により開始させて、プレートをプレートリーダーへ戻した。反応中の基質の最終濃度は20μMであった。切断されたペプチド基質の蛍光をλex=390nm及びλem=460nmで測定した。データはすべて、1.5時間より長時間の間に5分毎に収集し、三重データ点の平均値としてプロットした。EC50値(最大相対蛍光の50%が阻害される薬物濃度)を、S字状用量応答である可変勾配モデルを使用して、Prism(GraphPad Software)により算出した。20Sプロテアソームのカスパーゼ様活性に対する化合物の活性を評価するために、反応を上述のように実施したが、但し、Z−LLE−AMCをペプチド基質として使用した。式II−3、II−4、II−5A、II−5B、II−8C、II−13C、II−17、II−18、II−20、II−21、II−22、II−24C、II−25、II−26、II−27、II−28、II−29、II−30、IV−3C、II−44及びVI−1Aは、20μM〜6.3nMの範囲の濃度で試験した。式II−2は、10μM〜3.2nMの範囲の濃度で試験したのに対して、式II−16及び式II−19は、5μM〜1.58nMの範囲の濃度で試験した。プロテアソームのトリプシン様活性に対する化合物の評価に関して、アッセイ緩衝液からSDSを取り除き、Boc−LRR−AMCをペプチド基質として使用した。式II−20は、5μM〜1.6nMの範囲の濃度で試験した。式II−3、II−8C、II−13C、II−17、II−21、II−22、II−24C、II−25、II−26、II−27、II−28、II−29、II−30、IV−3C及びVI−1Aは、20μM〜6.3nMの範囲の濃度で試験した。式II−2及び式II−5Bに関しては、試験した濃度は、10μM〜3.2nMの範囲であったのに対して、式II−4、II−5A、II−16、II−18及びII−19は、1μM〜0.32nMの範囲の濃度で試験した。式II−44は、2μM〜632pMの範囲の濃度で試験した。
サリノスポラミドA(II−16)は、ウサギ筋肉20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性を阻害する
プロテアソームに対するサリノスポラミドA(II−16)の影響は、蛍光発生ペプチド基質を使用して、ウサギ筋肉20Sプロテアソームの活性を測定するCalbiochemからの市販のキット(カタログ番号539158)(Calbiochem製20Sプロテアソームキット)を使用して検査した。このペプチド基質は、プロテアソームのキモトリプシン様酵素活性に特異的である。
n中で37℃で5分間プレインキュベートした。基質を添加して、AMCの動力学を1時間追跡した。全てのデータを収集して、三重反復データ点の平均値としてプロットした。データは、サリノスポラミドAの非存在下で実施される反応に対して標準化されて、シグモイド用量応答(可変傾斜)としてPrismでモデリングした。
ウサギ筋肉20SプロテアソームのPGPH活性のサリノスポラミドA(II−16)阻害
オムラリドは、プロテアソームのPGPH活性(カスパーゼ様としても既知)を阻害することができ、したがってサリノスポラミドAの精製ウサギ筋肉20SプロテアソームのPGPH活性を阻害する能力を評価した。上述のプロテアソームアッセイキットで供給されるキモトリプシン基質に代わって、PGPH活性に特異的な市販の蛍光発生基質を使用した。
ヒト赤血球20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性の阻害
サリノスポラミドA(II−16)の、ヒト赤血球20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性を阻害する能力をin vitroで評価した。算出されたEC50値は、およそ3nMである(図29)。これらのデータにより、サリノスポラミドAの阻害効果は、ウサギ骨格筋プロテアソームに限定されないことが示される。
サリノスポラミドA(II−16)の特異性
サリノスポラミドAがプロテアソームを阻害する考え得るメカニズムは、サリノスポラミドAのβ−ラクトン官能性とプロテアソームの活性部位であるスレオニンとの反応によるものである。この残基がプロテアソームの触媒活性に不可欠であるため、プロテアソームのこの共有結合修飾は、活性部位を封鎖する。Fenteany他, J Biol Chem 273:8545 (1998)。構造的に関連した化合物であるラクタシスチンは、同様にカテプシンA(Ostrowska他, Int J Biochem Cell Biol 32:747 (2000), Kozlowski他, Tumor Biol 22:211 (2001), Ostrowska他, Biochem Biophys Res Commun 234:729 (1997))及びTPPII(Geier他,
Science 283: 978 (1999))を阻害するが、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、カルパイン(Fenteany他, Science 268:726 (1995))、トロンビン、又はプラスミノーゲン活
性化因子(Omura他, J Antibiot (Tokyo) 44:113 (1991))を阻害しないことが示されている。同様の研究に着手して、プロトタイプのセリンプロテアーゼであるキモトリプシンの触媒活性を阻害するその能力を評価することにより、プロテアソームに対するサリノスポラミドAの特異性を探究した。
式II−2、II−3、II−4、II−5A、II−5B、II−8C、II−13C、II−16、II−17、II−18、II−19、II−20、II−21、II−22、II−24C、II−25、II−26、II−27、II−28、II−29、II−30、II−44、VI−1A及びIV−3CによるNF−κB媒介性ルシフェラーゼ活性の阻害;HEK293 NF−κB/ルシフェラーゼレポーター細胞系
HEK293 NF−κB/ルシフェラーゼレポーター細胞系は、ヒト胚腎臓細胞系(ATCC、CRL−1573)の誘導体であり、5X NF−κB結合部位の調節下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を保有する。レポーター細胞系は、250μg/mlのG418を補充した完全DMEM培地(DMEM+10%(v/v)ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、10mM HEPES、並びにそれぞれ100IU/ml及び100μg/mlでペニシリン/ストレプトマイシン)中で日常的に保存された。ルシフェラーゼアッセイを実施する場合、DMEM基本培地を、フェノールレッドを含まないDMEM基本培地と交換して、G418を取り除いた。細胞は、インキュベーター中で37℃
にて5%CO2及び95%加湿空気中で培養した。
NF−κBは、炎症、アポトーシス、腫瘍形成及び自己免疫疾患で重要な多数の遺伝子の発現を調節する。したがって、NF−κB活性を変えるか又はこれに影響を与え得る化合物は例えば炎症、癌、及び自己免疫疾患に関連する疾患の治療において有用である。その不活性形態では、NF−κBは、サイトゾル中でIκBと複合体形成をし、刺激時に、IκBはリン酸化されて、ユビキチン化されて、続いてプロテアソームにより分解される。IκBの分解は、NF−κBの活性化及び核への移行を招く。NF−κBの活性化に対する式II−2、II−3、II−4、II−5A、II−5B、II−8C、II−13C、II−16、II−17、II−18、II−19、II−20、II−21、II−22、II−24C、II−25、II−26、II−27、II−28、II−29、II−30、II−44、VI−1A及びIV−3Cの影響は、TNF−α刺激時にHEK293 NF−κB/Luc細胞においてNF−κB媒介性ルシフェラーゼ活性を評価することにより判断した。
介性ルシフェラーゼ活性を阻害するためのEC50値は表4に示し、式II−2、II−4、II−5A、II−5B、II−16、II−17、II−18、II−19、II−20、II−21、II−22、II−24C、II−26、II−29、II−30及びII−44の化合物がこの細胞ベースのアッセイにおいてNF−κB活性を阻害したことを示す。
NF−κBシグナル伝達経路に対するサリノスポラミドAの影響
NF−κBシグナル伝達経路におけるサリノスポラミドAの役割を研究するために実験を実施した。5×NF−κB結合部位の調節下でルシフェラーゼレポーター遺伝子を保有する安定なHEK293クローン(NF−κB/Luc 293)を生成した。TNF−αによるこの細胞系の刺激は、NF−κB活性化の結果として増大されたルシフェラーゼ活性を招く。
NF−κBルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイのほかに、リン酸化IκBα及び総IκBαのレベルに対するサリノスポラミドAの影響をウェスタンブロットにより評価した。内因性タンパク質レベルは、HEK293細胞及びNF−κB/Luc 293レポータークローンの両方で評価した。
細胞周期調節タンパク質に対するサリノスポラミドAの影響
ユビキチン−プロテアーゼ経路は、サイクリン及びサイクリン依存性キナーゼ(Cdk)阻害剤(例えば、p21及びp27)の分解を調節することにより細胞周期制御に関与する必須タンパク質分解系である。Pagano他, Science 269:682 (1995)、Kisselev他, Chem Biol 8:739 (2001)、King他, Science 274:1652 (1996)。さらに、p21及びp27タンパク質レベルは、プロテアソーム阻害剤の存在下で増大される。Fukuchi他, Biochim
Biophys Acta 1451:206 (1999)、Takeuchi他, Jpn J Cancer Res 93:774 (2002)。したがって、ウェスタンブロット分析を実施して、HEK293細胞及びHEK293 NF−κB/ルシフェラーゼレポータークローンを使用してp21及びp27の内因性レベルに対するサリノスポラミドA処理の影響を評価した。
サリノスポラミドA(II−16)によるカスパーゼ3の活性化
サリノスポラミドAがアポトーシスを誘導するかどうかに取り組むために、カスパーゼ−3活性の誘導に対するその影響を、ジャーカット細胞(American Type Culture Collection(ATCC)TIB−152、ヒト急性T細胞白血病)を使用して評価した。
ログ番号M6545)は、それぞれ20mM及び40mMのストック濃度でDMSO中に調製した。ミトキサントロンは、DNA合成及び修復の阻害により分裂細胞及び非分裂細胞においてアポトーシスを誘導する化学療法薬であり、陽性対照として包含された。Bhalla他, Blood 82:3133 (1993)。細胞をEC50濃度(表5)で処理して、19時間インキュベートした後、カスパーゼ−3活性を評価した。0.25%DMSOで処理した細胞は、陰性対照として機能を果たした。細胞は、遠心分離により収集して、培地を除去した。細胞ペレットは、製造業者のプロトコル(Molecular ProbesからのEnzChekカスパーゼ−3アッセイキット(E−13183、付録Gを参照、これは本出願の一部を成し、且つ「probes.com/media/pis/mp13183.pdf.」でワールドワイドウェブ上のハイパーテキストトランスファープロトコルでも入手可能である)に記載されるように、カスパーゼ−3活性アッセイに関して加工処理した。簡潔に述べると、細胞ペレットを氷上で溶解させて、96ウェルプレート中でEnzChekカスパーゼ−3構成成分と混合させて、続いて暗所で30分間インキュベートした後、λex=485nm及びλem=530nmフィルタを用いてPackard Fusionを使用して、切断されたベンジルオキシカルボニル−DEVD−AMCの蛍光を読取った。溶解産物に関するタンパク質濃度は、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce)を使用して確定し、これらの値を標準化に使用した。
ジャーカット細胞におけるサリノスポラミドAによるPARP切断
サリノスポラミドAの、ジャーカット細胞においてアポトーシスを誘導する能力を評価するために、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)の切断をモニタリングした。PARPは、カスパーゼ−3の主要な細胞内標的の1つである116kDaの核タンパク質である。Decker他, J Biol Chem 275:9043 (2000)、Nicholsom, D.W, Nat Biotechnol 14:297 (1996)。PARPの切断により、安定な89kDaの産物が生成され、このプロセスは、ウェスタンブロッティングによりモニタリングすることができる。カスパーゼによるPARPの切断は、アポトーシスの特徴であり、したがってこのプロセスに関する優れたマーカーとして機能を果たす。
た700μM DMSOストック)で処理した。サリノスポラミドAの場合は2時間、4時間、6時間、8時間及び24時間目に、またスタウロスポリン対照に関しては4時間目に、サンプルを取り出した。各時点に関して、細胞は、簡素な遠心分離により回収されて、細胞をPBS 400μLで洗浄して、細胞を再びペレット化した。PBSの除去後、ペレットは、SDS PAGEに先立って−20℃で保管された。細胞ペレットはそれぞれ、NuPAGEサンプル緩衝液(Invitrogen 46-5030)100μL中に再懸濁させて、各サンプル10μLを、10%NuPAGE BIS−Trisゲル(Invitrogen NB302)上で分離した。ニトロセルロースへのエレクトロトランスファー後、膜をPARPに対するウサギポリクローナル抗体(Cell Signaling 9542)で、続いてヤギ抗ウサギアルカリホスファターゼ結合二次抗体(Jackson 11-055-045)でプロービングした。結合抗体は、BCIP/NBT(Roche 1681451)を使用して比色測定で検出した。
抗炭疽活性
サリノスポラミドA又は他の化合物の、LeTx暴露に起因する細胞死を防止する能力に関してアッセイするために、RAW264.7マクロファージ様細胞並びに組換えLF構成成分及びPA致死毒素構成成分を、以下に記載するように細胞障害性に関してアッセイするin vitroモデル系として使用した。
LF或いは400ng/mL PAを細胞へ添加した。組換えLF及びPAは、List Biological Laboratoriesから入手し、製造業者により記載されるように1mg/ml BSAを含有する滅菌水中で1mg/mLストック溶液として−80℃で保管した。細胞は、37℃で6時間インキュベートした後、これまでに記載されるようにレザズリンを添加した。プレートをさらに6時間インキュベートした後、蛍光を測定することにより細胞生存度を評価した。データは、1つの実験につき3回〜6回の反復を伴う3つの実験の要約であり、DMSO(陰性)及びLeTx対照(陽性)を使用して生存度パーセントとして表され、以下の方程式:生存度%=100*(観察されるOD−陽性対照)/(陰性対照−陽性対照)を使用してデータを標準化する。
LF又はPAのいずれか単独或いはサリノスポラミドA単独によるRAW細胞の処理は、細胞生存度においてわずかな低減をもたらしたのに対して、LeTxによる処理は、対照と比較した場合におよそ0.27%の細胞生存度をもたらした。サリノスポラミドAは、特定のタンパク質の分解を阻害すること、及びサイトカインの合成を減少させることによりマクロファージ生存を増強し得て、最終的にはin vivoで炭疽毒素の致死影響の阻害を導く。
多発性骨髄腫及び前立腺癌細胞系に対するサリノスポラミドAの活性
NF−κBは、多発性骨髄腫における成長及びアポトーシスに対する耐性にとって重要であり得て、また様々な前立腺癌細胞系において構成的に活性であることが報告されている(Hideshima T他, 2002, Shimada K他, 2002及びPalayoor ST他, 1999)。NF−κB活性は、その阻害剤IκBαのプロテアソーム分解により調節される。サリノスポラミドAが、in vitroでプロテアソームを阻害すること、及びNF−κBシグナル伝達経路を妨げることが示されたため、多発性骨髄腫細胞系RPMI 8226並びに前立腺癌細胞系PC−3及びDU 145に対するサリノスポラミドAの活性を評価した。
式I−7、II−2、II−3、II−4、II−5A、II−5B、II−8C、II−13C、II−16、II−17、II−18、II−19、II−20、II−21、II−22、II−24C、II−25、II−26、II−28、II−29、II−30、II−31、II−32、II−38、IV−3C、II−44、VI−1A、II−47及びII−50によるヒト多発性骨髄腫;RPMI 8226及びU266細胞の成長阻害
ヒト多発性骨髄腫細胞系であるRPMI 8226(ATCC、CCL−155)及びU266(ATCC、TIB−196)を、適切な培地中に維持した。細胞は、インキュベーター中で37℃で5%CO2及び95%加湿空気中で培養した。
904黒壁付き透明底組織培養プレートへ播種した。化合物の20mMストック溶液を100%DMSO中で調製して、分取して、−80℃で保管した。化合物は、段階希釈して、三重反復で試験ウェルへ添加した。式I−7、II−3、II−8C、II−5B、II−13C、II−17、II−20、II−21、II−22、II−24C、II−25、II−26、II−28、II−29、II−30、II−31、II−32、II−38、IV−3C、VI−1A及びII−47の最終濃度範囲は、20μM〜6.32nMであった。式II−16、II−18、II−19、II−44及びII−50の最終濃度は、632nM〜200pMの範囲であった。式II−2、II−4及びII−5Aの最終濃度範囲は、2μM〜632pMであった。DMSOの最終濃度は、サンプル全てにおいて0.25%であった。
サリノスポラミドA(II−16)は薬物耐性細胞系に対して活性を保持する
ヒト子宮肉腫MES−SA細胞系及びその多剤耐性誘導体MES−SA/Dx5に対するサリノスポラミドAのEC50値を確定して、サリノスポラミドAが、P−糖タンパク質排出ポンプを過剰発現する細胞系に対して活性を保持するかどうかを評価した。P−糖タンパク質ポンプに関する既知の基質であるパクリタキセルを対照として包含させた。
サリノスポラミドA及び幾つかのアナログ:構造活性相関
サリノスポラミドAに関する初期構造活性相関(SAR)を確立するために、一連のサリノスポラミドAアナログを、多発性骨髄腫細胞系RPMI 8226に対して評価した。EC50値は、レザズリン色素及び48時間の薬物暴露を使用した標準的な成長阻害アッセイで確定された。
in vivoでの生物学
最大最許容用量(MTD)確定
雌BALB/cマウスへ静脈内投与する場合のサリノスポラミドAのMTDを確定するようにin vivoでの研究を設計した。
サリノスポラミドAの吸収、分布、代謝及び排出(ADME)特性の予備評価
サリノスポラミドAのADME特性の評価を開始するための研究を実施した。これらの研究は、溶解度評価、LogD7.4確定及びシトクロムP450酵素阻害を検出するための予備スクリーンから構成された。これらの研究の結果により、PBS(pH7.4)中のサリノスポラミドAの推定溶解度9.6μM(3μg/ml)及びLogD7.4値2.4が示された。このLogD7.4値は、薬物開発に適合可能な一般に認められる限界(LogD7.4<5.0)内であり、経口による利用可能性を示唆する。予備p450阻害スクリーンからの結果は、サリノスポラミドAが10μMで試験される場合に、全てのp450アイソフォームの阻害を全く示さないか、或いは低い阻害を示すことが示され、CYP1A2、CYP2C9及びCYP3A4は、それぞれ3%、6%及び6%分阻害されたのに対して、CYP2D6及びCYP2C19は、それぞれ19%及び22%分阻害された。
サリノスポラミドA及び全血プロテアソーム活性に対するin vivoでのその影響
サリノスポラミドAは、精製20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性に対して2nMのIC50で、in vitroにおいてプロテアソームの強力且つ特異的な阻害剤であることがすでに実証された。in vivoでサリノスポラミドAの活性をモニタリングするために、迅速且つ再現性のあるアッセイ(Lightcap他. 2000から変化させた)を開発して、全血におけるプロテアソーム活性を評価した。
terマウス(1群につき5匹、体重20〜25g)を、様々な濃度のサリノスポラミドAで処理した。サリノスポラミドAは、静脈内投与され、経口による利用可能性を示唆するそのLogD7.4値2.4を考慮して、サリノスポラミドAはまた、経口的にも投与された。サリノスポラミドA投薬溶液は、10%ソルトールを使用したサリノスポラミドAストック溶液(100%DMSO)の希釈により投与直前に生成され、2%DMSOの最終濃度をもたらした。賦形剤対照は、10%ソルトール中の2%DMSOで構成された。動物の1群には、プロテアソーム活性に関するベースラインを確立するために賦形剤及びサリノスポラミドAのいずれも投薬しなかった。サリノスポラミドA又は賦形剤は、10mL/kgで投与され、投与の90分後に、動物を麻酔して、心臓穿刺により採血した。充填全血細胞は、遠心分離により収集され、PBSで洗浄して、再度遠心分離した。全てのサンプルを、プロテアソーム活性の評価に先立って−80℃で保管した。
るPWBL中のプロテアソーム活性では幾らか変動が見られたのに対して、全体的な平均値は、2群間で非常に類似していた。サリノスポラミドA(0.1mg/kg、i.v.)で処理した動物もまた、非常に類似した残留活性及び平均阻害を示す。このことは、アッセイ間の結果が信頼性を伴って比較することができることを示唆する。
サリノスポラミドAによるin vivoでの誘導性TNFの阻害
研究により、プロテアソームは、NF−κBの阻害剤(IκB)のタンパク質分解性分解を介した転写因子NF−κBを多くのシグナル伝達分子の活性化において役割を果たすことが示唆される。TLR4受容体によるLPSシグナル伝達は、NF−κB及び他の転写調節因子を活性化して、TNF、IL−6及びIL−βのような炎症誘発性遺伝子の宿主の発現をもたらす。炎症誘発性サイトカインの継続した発現は、多くの疾患における主要因子として同定されている。TNF及びIL−βの阻害剤は、LPSマウスモデル並びに関節リウマチ及び炎症性腸疾患の動物モデルを包含する多くの炎症モデルにおける有効性を示している。最近の研究により、プロテアソームの阻害は、LPS誘導性TNF分泌を防止することができることが示唆されている(Qureshi他., 2003)。これらのデータは、新規強力プロテアソーム阻害剤であるサリノスポラミドAが、高用量LPSマウスモデルにおいてin vivoでTNF分泌を防止し得ることを示唆する。
サリノスポラミドAのin vitroでの化学感作効果
CPT−11(イリノテカン)のような化学療法剤は、LoVo細胞を包含するヒト結腸癌細胞系において転写因子核内因子κ−B(NF−κB)を活性化することができ、これらの細胞の、アポトーシスを受ける能力の減少をもたらす。Cusack他, Cancer Res 61:3535 (2001)。非刺激細胞では、NF−κBは、阻害タンパク質IκB(NF−κBの阻害剤)と不活性な複合体で細胞質に存在する。様々な刺激は、IκBキナーゼによるIκBリン酸化、続くプロテアソームによるユビキチン化及び分解を引き起こし得る。IκBの分解に続いて、NF−κBは、核へ移行して、遺伝子発現を調節し、生存遺伝子のアップレギュレーションを含む多くの細胞プロセスに影響を及ぼして、それによりアポトーシスを阻害する。
結腸、前立腺、胸部、肺、卵巣、多発性骨髄腫及び黒色腫の成長阻害
ヒト結腸腺癌(HT−29、HTB−38)、前立腺腺癌(PC−3、CRL−1435)、胸部腺癌(MDA−MB−231、HTB−26)、非小細胞肺癌腫(NCI−H292、CRL−1848)、卵巣腺癌(OVCAR−3、HTB−161)、多発性骨
髄腫(RPMI 8226、CCL−155)、多発性骨髄腫(U266、TIB−196)及びマウス黒色腫(B16−F10、CRL−6475)細胞はすべて、ATCCから購入し、適切な培地中で保存した。細胞は、インキュベーター中で37℃にて5%CO2及び95%加湿空気中で培養した。
Bioscience)を使用して測定した。細胞を含まない培地中のレザズリン染料を使用して、バックグラウンドを確定し、これをすべての実験ウェルに関するデータから差し引いた。データは、培地+0.25%DMSOで処理した細胞の平均蛍光(100%細胞増殖)に対して標準化して、EC50値(観察された最大成長阻害の50%が確立される薬物濃度)を、標準的なS字状用量応答曲線フィッティングアルゴリズム(XLfit3.0、ID
Business Solutions Ltd)を使用して確定した。細胞成長の最大阻害が50%未満である場合、EC50値は確定されなかった。
8226、U266及びB16−F10腫瘍細胞系に対して細胞障害性であったことを示す。II−2、II−5A、II−5B及びII−19もまた、OVCAR−3腫瘍細胞に対して細胞障害性であった。式II−17はMDA−MB−231、RPMI 8226、U226及びB16−F10腫瘍細胞系に対して細胞障害性であった。
MES−SA、MES−SA/Dx5、HL−60及びHL−60/MX2腫瘍細胞系の成長阻害
ヒト子宮肉腫(MES−SA、CRL−1976)、その多剤耐性誘導体(MES−SA/Dx5、CRL−1977)、ヒト急性前骨髄球性白血病細胞(HL−60、CCL−240)及びその多剤耐性誘導体(HL−60/MX2、CRL−2557)を、ATCCから購入し、適切な培地中で保存した。細胞は、インキュベーター中で37℃にて5%CO2及び95%加湿空気中で培養した。
Bioscience)を使用して測定した。細胞を含まない培地中のレザズリン染料を使用して、バックグラウンドを確定し、これをすべての実験ウェルに関するデータから差し引いた。データは、培地+0.25%DMSOで処理した細胞の平均蛍光(100%細胞増殖)に対して標準化して、EC50値(観察された最大成長阻害の50%が確立される薬物濃度)を、標準的なS字状用量曲線フィッティングアルゴリズム(XLfit3.0、ID Business Solutions Ltd)を使用して確定した。細胞成長の最大阻害が50%未満である場合、EC50値は確定しなかった。
した。
RPMI 8226細胞における20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性に対する式II−16、式II−17、式II−20及びオムラリド(Omuralide)の影響
ヒト多発性骨髄腫細胞系であるRPMI 8226(ATCC、CCL−155)は、2mM L−グルタミン、100ユニット/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、1mM ピルビン酸ナトリウム及び10%熱失活ウシ胎児血清を補充したRPMI 1640培地中で37℃、5%CO2及び95%加湿空気で培養した。20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性に対する阻害効果を評価するために、DMSO中で調製した試験化合物を培地中で適切に希釈して、2.5×105個/mlのRMPI
8226細胞へ添加した。式II−16に関して、最終試験濃度は、1nM〜100nMの範囲であった。式II−17、式II−20及びオムラリド(Calbiochem, San Diego, CA)に関しては、最終試験濃度は、1nM〜10μMの範囲であった。DMSOは、最終濃度0.1%で賦形剤対照として使用した。化合物とのRMPI 8226細胞の1時間のインキュベーション後に、細胞は、室温にて2000rpmで10秒間の遠心分離によりペレット化して、氷冷1×ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、Mediatech,
Herndon, VA)で3度洗浄した。DPBS洗浄した細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)を補充した溶解緩衝液(20mM HEPES、0.5mM EDTA、0.05%Triton X−100、pH7.3)中に氷上で15分間溶解させた。細胞片を4℃にて14000rpmで10分間の遠心分離によりペレット化して、上清(=細胞溶解産物)を新たなチューブへ移した。タンパク質濃度は、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce Biotechnology, Rockford, IL)により確定した。20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性は、最終濃度0.035%のSDSを含有するプロテアソームアッセイ緩衝液(20mM HEPES、0.5mM EDTA
、pH8.0)中でSuc−LLVY−AMC蛍光発生的ペプチド基質(Boston Biochem,
Cambridge, MA)を使用することにより測定した。反応は、0.4mM Suc−LLVY−AMC(DMSO中のペプチドの10mM溶液を、アッセイ緩衝液で1:25に希釈することにより調製)10μLを細胞溶解産物190μLへ添加することにより開始され、Thermo Lab Systems Fluoroskanプレートリーダーにおいて37℃でインキュベートした。放出されるクマリン(AMC)は、λex=390nm及びλem=460nmを使用することにより蛍光分析で測定した。アッセイは、マイクロタイタープレート(Corning 3904)において実施し、動力学的に5分毎に2時間測定を続けた。各アッセイに使用したタンパク質の総量は20μgであった。Suc−LLVY−AMC及びDMSOの最終濃度は、それぞれ20μM及び0.2%であった。結果は、DMSO対照に対する20Sプロテアソームキモトリプシン様活性の%阻害として提示される。
PC−3細胞における20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性に対する式II−16、式II−17、式II−20及びオムラリドの影響
ヒト前立腺癌細胞系であるPC−3(ATCC、CRL−1435)は、2mM L−グルタミン、100ユニット/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン及び10%熱失活ウシ胎児血清を補充したF12K培地中で37℃、5%CO2及び95%加湿空気で培養した。20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性に対する阻害効果を評価するために、DMSO中で調製した試験化合物を培地中で適切に希釈して、1.25×105個/mlのPC−3細胞へ添加した。式II−16に関して、最終試験濃度は、1nM〜50nMの範囲であった。式II−17、式II−20及びオムラリド(Calbiochem, San Diego, CA)に関しては、最終試験濃度は、1nM〜10μMの範囲であった。DMSOは、最終濃度0.1%で賦形剤対照として使用した。化合物とのPC−3細胞の1時間のインキュベーション後に、細胞は、氷冷1×ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、Mediatech, Herndon, VA)で3度洗浄した。DPBS洗浄した細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)を補充した溶解緩衝液(20mM HEPES、0.5mM EDTA、0.05%Triton X−100、pH7.3)中に氷上で15分間溶解させた。細胞片を4℃にて14,000rpmで10分間の遠心分離によりペレット化して、上清(=細胞溶解産物)を新たなチューブへ移した。タンパク質濃度は、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce Biotechnology,
Rockford, IL)により確定した。20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性は、最終濃度0.035%のSDSを含有するプロテアソームアッセイ緩衝液(20mM HEPES、0.5mM EDTA、pH8.0)中でSuc−LLVY−AMC蛍光発生的ペプチド基質(Boston Biochem, Cambridge, MA)を使用することにより測定した。反応は、0.4mM Suc−LLVY−AMC(DMSO中のペプチドの10mM溶液を、アッセイ緩衝液で1:25に希釈することにより調製)10μLを細胞溶解産物190μLへ添加することにより開始され、Thermo Lab Systems Fluoroskanプレートリーダーにおいて37℃でインキュベートした。放出されるクマリン(AMC)は、λex=390nm及びλem=460nmを使用することにより蛍光分析で測定した。アッセイは、マイクロタイタープレート(Corning 3904)において実施し、動力学的に5分毎に2時間測定を続けた。各アッセイに使用したタンパク質の総量は20μgであった。Suc−LLVY−AMC及びDMSOの最終濃度は、それぞれ20μM及び0.2%であった。結果は、DMSO対照に対する20Sプロテアソームキモトリプシン様活性の%阻害として提示される。
1%又は10%血清を含有する培地中でのヒト多発性骨髄腫であるRPMI 8226、
ヒト結腸腺癌であるHT−29及びマウス黒色腫であるB16−F10細胞細胞の成長阻害
1%又は10%ウシ胎児血清(FBS)の存在下でのヒト多発性骨髄腫であるRPMI
8226、ヒト結腸腺癌であるHT−29及びマウス黒色腫であるB16−F10細胞に対する式II−16、II−17及びII−18の成長阻害活性を確定した。
Bioscience)を使用して測定した。細胞を含まない培地中のレザズリン染料を使用して、バックグラウンドを確定し、これをすべての実験ウェルに関するデータから差し引いた。データは、培地+0.25%DMSOで処理した細胞の平均蛍光(100%細胞増殖)に対して標準化して、EC50値(観察された最大成長阻害の50%が確立される薬物濃度)を、標準的なS字状用量応答曲線フィッティングアルゴリズム(XLfit3.0、ID
Business Solution Ltd、により作り出す)を使用して確定した。
炭疽致死毒素の阻害
炭疽毒素は、炭疽に関連した症状を招く。この疾患では、炭疽菌胞子が吸入されて、肺にとどまり、そこで胞子はマクロファージにより摂取される。マクロファージ内で、胞子は発芽して、複製して、細胞の死滅をもたらす。しかしながら、死滅が起きる前に、感染されたマクロファージはリンパ節へ移動して、そこで死滅に際して、マクロファージは、
それらの内容物を放出して、生物体が血流に入り、さらに複製して、且つ致命的な毒素を分泌するのを可能にする。
RAW264.7細胞(the American Type Culture Collectionから入手)は、加湿5%CO2インキュベーターにおいて、37℃にて10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI−1640培地(完全培地)に適応され及びRPMI−1640に保存された。アッセイに関して、細胞は、完全培地中で50,000個の細胞/ウェルの濃度で、96ウェルプレートにおいて一晩平板培養(plated)した。培地を翌日取り出して、330nMで始まり、8点用量応答に関して1/2log間隔で希釈する様々な濃度の式II−2、II−3、II−4、II−5A、II−5B、II−13C、II−17、II−18及びIV−3Cを有するか、又は有さない無血清培地と交換した。45分のプレインキュベーション後に、1μg/mlのLF及び1μg/mlのPAを単独で或いは併用して(LF:PA、致死毒素(LeTx)とも称される)を細胞へ添加した。組換えLF及びPAは、List Biological Laboratoriesから入手した。LeTxを添加しないさらなるプレートを対照として包含した。続いて、細胞を6時間インキュベートした後、Mg++、Ca++を含まないPBS(Mediatech, Herndon, VA)で調製した0.02mg/mlのレザズリン染料(Molecular Probes, Eugene, OR)を添加した。次に、プレートをさらに1.5時間インキュベートした後、細胞生存度を評価した。レザズリンは生細胞により代謝されるため、細胞障害性又は細胞生存度は、530励起フィルタ及び590放出フィルタを用いて蛍光を測定することにより評価することができる。データは、下記方程式:生存度%=100*((測定したOD−低対照)/(高対照−低対照))を使用して、DMSO単独対照(高)及びLeTx単独対照(低)と比較した場合の生存%として表す。
図48中のデータは、マウスマクロファージ様細胞系であるRAW264.7のLeTx媒介性細胞障害に対する式II−2、式II−3及び式II−4の影響を要約している。RAW264.7細胞の式II−2及び式II−4による処理は、14nMのEC50値を伴って、LeTx処理細胞の生存度の増加をもたらした(図48)。LeTx防御に対する式II−3に関するEC50値は、試験した濃度で確定されなかった(EC50>330nM、評価した最大濃度)。表19中のデータは、マウスマクロファージ様細胞系であるRAW264.7のLeTx媒介性細胞障害に対する式II−5A、II−5B、II−13C、II−17、II−18及びIV−3Cの影響を示す。RAW264.7細胞の式II−5A及び式II−18による処理は、それぞれ3nM及び4nMのEC50値を伴って、LeTx処理RAW264.7細胞の生存度の増加を示した。式II−17及び式II−5Bによる処理は、それぞれ42nM及び45nMのEC50値を伴って、LeTx処理細胞の生存度の増加をもたらした。LeTx防御に対する式II−13及び式IV−3Cに関するEC50値は、試験した濃度で確定することができなかった(EC50>330nM、評価した最大濃度)。
R1側鎖の構造活性相関
開示する化合物、具体的には式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物のR1側鎖に関する構造活性相関は、下記式を有する様々な化合物の相対活性を分析することにより推論した:
構造活性相関
上記に列挙した表に記載するデータは、多数の好ましい実施形態を示す。式IIに関しては、R1にてハロゲン化置換基を有する化合物が好ましく、かかる化合物は概して、上述のアッセイにわたって等しい効力を有する。R1でのn−ハロゲン化エチルが最も好ましい。
血管新生の阻害
血管新生は、重要な生理学的プロセスであり、血管新生なしでは、胚発達及び創傷治癒は起こらない。しかしながら、過度の又は不適切な血管新生は、多数の疾患、状態及び不都合な治療結果に関連する。過度の血管新生に関連した疾患タイプ及び状態の例としては、免疫炎症及び非免疫炎症、関節リウマチ、慢性関節リウマチ並びに乾癬のような炎症障害;糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植片拒絶反応、
水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、アテローム斑における毛細血管増殖及び骨粗しょう症のような血管の不適切又は不適当な侵襲に関連した障害;並びに例えば固形腫瘍、腫瘍転移、血行性腫瘍(例えば、白血病、血管線維脂肪腫、カポージ肉腫)、良性腫瘍(例えば、血管腫、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ及び化膿性肉芽腫)、並びに腫瘍成長を支持するのに新生血管形成を要する他の癌を包含する癌関連障害が挙げられる。血管新生依存性疾患のさらなる例としては、例えば、オースラー・ウェーバー症候群、心筋血管新生、プラーク新生血管形成、毛細血管拡張症、血友病性関節及び創傷顆粒化が挙げられる。さらに、過度の血管新生はまた、生物学的移植片及び機械的移植片(組織移植片/臓器移植片、ステント等)の一部として臨床的な問題に関連する。本組成物が、血管新生を阻害するために、したがってかかる状態の治療において使用することができる。血管新生が役割を果たし、且つそれに対して本化合物及び組成物を使用することができる他の疾患は、当業者に既知である。
vivoアッセイで抗血管新生作用を示す。幾つかの例として、抗血管新生化合物の評価のためのin vitroアッセイが挙げられ、これには、1)プロ血管新生因子に対応する内皮細胞のマイグレーションを評価する変性Boydenチャンバーアッセイ(Alessandri G、Raju K、Gullino PM.著(1983)「Mobilization of capillary endothelium in
vitro induced by effectors of angiogenesis in vivo」(Cancer Res. 43 (4):1790-7))、2)細管への内皮細胞の接着、マイグレーション及び分化が分析されるMatrigelアッセイ等の分化アッセイ(Lawley TJ、Kubota Y.著(1989)「Induction of morphologic differentiation of endothelial cells in culture」(J Invest Dermatol. Aug;93
(2 Suppl): 59S-61S))、及び3)内皮(及び他の細胞)の副産物をモニタリングする器官培養アッセイ(Nicosia RF、Ottinetti A.著(1990)「Growth of microvessels in serum-free matrix culture of rat aorta. A quantitative assay of angiogenesis in vitro」(Lab Invest. Jul;63 (1):115-22))が含まれる。血管新生阻害剤の評価のための幾つ
かのin vivoアッセイとしては、1)in vivo血管新生の研究のために細胞及び/又は血管新生因子並びに試験物質を含むスポンジを動物に皮下移植する、スポンジ移植アッセイ(Plunkett ML、Hailey JA.著(1990)「An in vivo quantitative angiogenesis model using tumor cells entrapped in alginate」(Lab Invest. 1990 Apr; 62 (4):
510-7))、2)試験化合物をウインドウを通して挿入し、卵の殻(eggshell)に切り込みを入れる、ニワトリ絨毛尿膜アッセイ(7〜8日齢のニワトリ胚における成熟した免疫システムの欠如が腫瘍誘導性の血管新生の研究を可能にする)(Folkman J.著(1985)「Tumor angiogenesis」(Adv Cancer Res. 1985;43:175-203))、及び3)具体的な組織学的分析が、血管密度(CD31/CD34染色)、血流及び付随する腫瘍壊死/アポトーシス(TUNEL染色)等の血管における効果を検査するのに用いることができる様々な腫瘍モデルが挙げられる。in vivoアッセイの例として、内皮細胞試験(HUVEC(ヒト臍静脈内皮細胞)、大動脈、毛細血管);内皮細胞増殖アッセイ;内皮細胞DNA合成アッセイ;内皮細胞副産物アッセイ(大動脈輪);内皮細胞マイグレーションアッセイ(上記;化学運動性(コロイド金)、走化性(Boydenチャンバー));内皮細胞チューブ形成アッセイ;内皮アポトーシスアッセイ;内皮細胞生存率アッセイ(トリパンブルー);血管新生因子導入細胞系;及び内皮細胞の帯磁マイクロビーズが挙げられる。この段落の引例はそれぞれ、参照によってその全体が本明細書中に援用される。
る必要があること、及びそれに応じて投与される組成物の量を調節することができることは、当業者に理解されよう。
経口等で投与されるべき配合物
当該実施形態の方法により獲得及び精製される化合物1g、ラクトース98g及びヒドロキシプロピルセルロース1gを完全にブレンドすることにより得られる混合物は、任意の従来の方法により顆粒へと成形される。顆粒を完全に乾燥させて、ふるいにかけて、瓶中に又はヒートシーリングによりパッケージングするのに適切な顆粒調製物が得られる。得られた顆粒調製物は、ヒトにおいて癌性腫瘍を治療する分野の当業者により適切であるとみなされるように、症状に応じて、およそ100ml/日〜およそ1,000ml/日で経口投与される。
グリベック感受性腫瘍及び耐性腫瘍の処理
慢性骨髄性白血病(CML)及び急性リンパ芽球性白血病(ALL)細胞は、ほとんどの場合、正常細胞では見いだされない染色体異常を共有する。t(9;22)として称される異常性は、9番染色体と22番染色体間での相互転座である。この転座は、正常よりも長い9番染色体、及び正常よりも短い22番染色体をもたらす。22番染色体における
断裂は、BCRと称される遺伝子の中央で行われる。得られた22番染色体、即ちフィラデルフィア染色体(Ph1)は、c−ABLと称される癌原遺伝子の大部分と融合されたBCRのセクションを有する。この融合フラグメントは、絶えず活性化される異常チロシンキナーゼをコードする異常「bcl−abl」癌遺伝子を形成して、細胞分裂及びアポトーシスへの耐性を刺激する。
用いた用語及び表現は、説明の用語として使用されるものであり、限定の用語として使用されるものではなく、かかる用語及び表現の使用が、図示且つ記載される特徴又はその一部の均等物の除外を示すという意図はない。様々な変更が本発明の範囲内で可能であることが認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態及び任意の特徴により具体的に開示されているが、本明細書中に開示する概念の変更及び変形が当業者により行われ得ること、及びかかる変更及び変形は、本発明の実施形態の範囲内に収まるとみなされることが理解されるべきである。
Claims (85)
- 薬物耐性細胞の治療用の薬剤の製造における化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルの使用であって、前記化合物は
式I:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
R3は、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ
、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
E1、E2、E3及びE4はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)の構造を有し、
前記薬物耐性細胞は、白血病、卵巣癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌癌、肉腫、皮膚癌、血管腫、及び脳腫瘍から成る群から選択される癌細胞である、使用。 - 前記化合物は、
式II:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R3は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
R4は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、1又は2に等しく、mが2に等しい場合、R4は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを含む、請求項1に記載の使用。 - 前記化合物は、
式III:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R4は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、1又は2に等しく、mが2に等しい場合、R4は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを含む、請求項1に記載の使用。 - 前記化合物は、
式IV:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R3は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキ
ルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
R5は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11に等しく、mが1より大きい場合、R5は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを含む、請求項1に記載の使用。 - 前記化合物は、
式V:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキ
ルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R5は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11に等しく、mが1より大きい場合、R5は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを含む、請求項1に記載の使用。 - 前記化合物は、
式VI:
R1は独立して、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニ
ルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、フェニル、シクロアルキルアシル、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、チオ、スルホキシド、スルホンボロン酸エステル及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルカルビノール)、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
R3は、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
E1、E2、E3及びE4はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子であり得る)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグエステルを含む、請求項1に記載の使用。 - 前記薬物耐性細胞は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、肉腫又は多発性骨髄腫である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬物耐性細胞は、MES−SA/Dx5、HL−60/MX2、MM.1R多発性骨髄腫、又はドキソルビシン耐性Dox−40多発性骨髄腫である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 前記細胞が耐性である薬物は、ボルテゾミブ、グリベック(登録商標)、ミトキサントロン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ビンクリスチン、タキソール、コルヒチン、マイトマイシンC、リツキシマブ、デキサメタゾン、サリドマイド、パクリタキセル又はメルファランである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 薬物耐性細胞の増殖を阻害する方法であって、該細胞を、
式I:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
R3は、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
E1、E2、E3及びE4はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルと接触させることを含み、
前記癌は、白血病、卵巣癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌癌、肉腫、皮膚癌、血管腫、又は脳腫瘍である、方法。 - 前記化合物は、
式II:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R3は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
R4は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキ
ルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、1又は2に等しく、mが2に等しい場合、R4は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項12に記載の方法。 - 前記化合物は、
式III:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R4は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアル
コキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、1又は2に等しく、mが2に等しい場合、R4は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項12に記載の薬物耐性細胞を阻害する方法。 - 前記化合物は、
式IV:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R3は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群か
ら選択され、
R5は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11であり、mが1より大きい場合、R5は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5は、それぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項12に記載の方法。 - 前記化合物は、
式V:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R5は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11であり、mが1より大きい場合、R5は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5は、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項12に記載の方法。 - 前記化合物は、
式VI:
R1は独立して、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、フェニル、シクロアルキルアシル、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、チオ、スルホキシド、スルホンボロン酸エステル及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルカルビノール)、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
R3は、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
E1、E2、E3及びE4はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項12に記載の方法。 - 前記薬物耐性細胞は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、肉腫又は多発性骨髄腫である、請求項12〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬物耐性細胞は、MES−SA/Dx5、HL−60/MX2、MM.1R多発性骨髄腫、又はドキソルビシン耐性Dox−40多発性骨髄腫である、請求項12〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が耐性である薬物は、ボルテゾミブ、グリベック(登録商標)、ミトキサントロン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ビンクリスチン、タキソール、コルヒチン、マイトマイシンC、リツキシマブ、デキサメタゾン、サリドマイド、パクリタキセル又はメルファランである、請求項12〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 過剰又は不適切な血管新生を特徴とする疾患の治療における使用のための薬剤の製造における化合物の使用であって、該化合物は、
式I:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
R3は、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲ
ン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
E1、E2、E3及びE4はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含み、
前記癌は、白血病、卵巣癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌癌、肉腫、皮膚癌、血管腫、又は脳腫瘍である、
使用。 - 前記化合物は、
式II:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R3は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
R4は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C
2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、1又は2に等しく、mが2に等しい場合、R4は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項23に記載の使用。 - 前記化合物は、
式III:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R4は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニルの一置換、多置換又は非置換の変異体、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、
アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、1又は2に等しく、mが2に等しい場合、R4は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項23に記載の使用。 - 前記化合物は、
式IV:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R3は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアル
コキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
R5は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11であり、mが1より大きい場合、R5は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5は、それぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項23に記載の使用。 - 前記化合物は、
式V:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカ
ルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R5は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11に等しく、mが1より大きい場合、R5は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項23に記載の使用。 - 前記化合物は、
式VI:
R1は独立して、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、
フェニル、シクロアルキルアシル、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、チオ、スルホキシド、スルホンボロン酸エステル及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルカルビノール)、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
R3は、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
E1、E2、E3及びE4はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子であり得る)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項23に記載の使用。 - 前記疾患は炎症性状態である、請求項23〜30のいずれか一項に記載の使用。
- 前記炎症性状態は、免疫性及び非免疫性炎症、関節リウマチ、慢性関節リウマチ並びに乾癬である、請求項31に記載の使用。
- 前記疾患は、脈管の不適切又は不適当な浸潤を特徴とする、請求項23〜32のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疾患は、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植片拒絶、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、アテローム斑における毛細血管増殖、骨粗しょう症、白血病、血管線維腫、カポージ肉腫、血管腫、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ及び化膿性肉芽腫である、請求項33に記載の使用。
- 抗血管新生剤の使用をさらに含む、請求項23〜34のいずれか一項に記載の使用。
- 前記抗血管新生剤は、アルファ−V−ベータ−3(αVβ3).インテグリン阻害抗体
、細胞接着タンパク質、細胞接着結合配列を含有する細胞接着タンパク質の機能的フラグメント、アンジオスタチン、アンジオスタチンの機能性フラグメント、エンドスタチン、線維芽細胞成長因子(FGF)阻害剤、FGF受容体阻害剤、VEGF阻害剤、VEGF受容体阻害剤、血管透過性因子(VPF)阻害剤、VPF受容体阻害剤、トロンボスポンジン、血小板第4因子、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質10、インターロイキン12、gro−ベータ、プロラクチンの16kDa N末端フラグメント及びサリドマイドである、請求項35に記載の使用。 - 前記動物は哺乳動物である、請求項23〜36のいずれか一項に記載の使用。
- 前記動物はヒトである、請求項23〜36のいずれか一項に記載のの使用。
- 前記動物はげっ歯類である、請求項23〜36のいずれか一項に記載の使用。
- 血管新生を阻害する作用物質の投与から益を得る被療者を同定する工程、及び
前記被療者に対して前記方法を実施すること
をさらに含む、請求項23〜36のいずれか一項に記載の使用。 - 血管新生を阻害する方法であって、動物への、
式I:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
R3は、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
E1、E2、E3及びE4はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを投与することを含み、
前記癌は、白血病、卵巣癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌癌、肉腫、皮膚癌、血管腫、又は脳腫瘍である、
方法。 - 前記化合物は、
式II:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキ
ルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R3は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
R4は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、1又は2に等しく、mが2に等しい場合、R4は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項41に記載の方法。 - 前記化合物は、
式III:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R4は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、1又は2に等しく、mが2に等しい場合、R4は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項41に記載の方法。 - 前記化合物は、
式IV:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R3は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
R5は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキ
ル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11に等しく、mが1より大きい場合、R5は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項41に記載の方法。 - 前記化合物は、
式V:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R5は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アル
キルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11に等しく、mが1より大きい場合、R5は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5は、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項41に記載の方法。 - 前記化合物は、
式VI:
R1は独立して、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、フェニル、シクロアルキルアシル、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、チオ、スルホキシド、スルホンボロン酸エステル及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルカルビノール)、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロア
ルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
R3は、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
E1、E2、E3及びE4はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項41に記載の方法。 - 前記動物は疾患を患っており、該疾患は炎症性状態である、請求項41〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炎症性状態は、免疫性及び非免疫性炎症、関節リウマチ、慢性関節リウマチ並びに乾癬である、請求項49に記載の方法。
- 前記疾患は、脈管の不適切又は不適当な浸潤を特徴とする、請求項49又は50に記載の方法。
- 前記疾患は、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植片拒絶、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、アテローム斑における毛細血管増殖、骨粗しょう症、白血病、血管線維腫、カポージ肉腫、血管腫、聴神経腫、神経線維腫、トラコー
マ及び化膿性肉芽腫である、請求項51に記載の方法。 - 抗血管新生剤の使用をさらに含む、請求項41〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗血管新生剤は、アルファ−V−ベータ−3(αVβ3).インテグリン阻害抗体、細胞接着タンパク質、細胞接着結合配列を含有する細胞接着タンパク質の機能的フラグメント、アンジオスタチン、アンジオスタチンの機能性フラグメント、エンドスタチン、線維芽細胞成長因子(FGF)阻害剤、FGF受容体阻害剤、VEGF阻害剤、VEGF受容体阻害剤、血管透過性因子(VPF)阻害剤、VPF受容体阻害剤、トロンボスポンジン、血小板第4因子、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質10、インターロイキン12、gro−ベータ、プロラクチンの16kDa N末端フラグメント及びサリドマイドである、請求項53の方法。
- 前記動物は哺乳動物である、請求項41〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記動物はヒトである、請求項41〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記動物はげっ歯類である、請求項41〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 血管新生を阻害する作用物質の投与から益を得る被療者を同定する工程、及び
前記被療者に対して前記方法を実施する工程
をさらに含む、請求項41〜58のいずれか一項に記載の方法。 - グリベック(登録商標)に感受性又は耐性である癌を治療する方法であって、動物へ、
式I:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアル
コキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
R3は、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
E1、E2、E3及びE4はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを投与することを含み、
前記癌は、白血病、卵巣癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌癌、肉腫、皮膚癌、血管腫、又は脳腫瘍である、
方法。 - 前記化合物は、
式II:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R3は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
R4は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、1又は2に等しく、mが2に等しい場合、R4は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項59に記載の方法。 - 前記化合物は、
式III:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R4は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、1又は2に等しく、mが2に等しい場合、R4は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項59に記載の方法。 - 前記化合物は、
式IV:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R3は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
R5は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアル
コキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11に等しく、mが1より大きい場合、R5は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5は、それぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項59に記載の方法。 - 前記化合物は、
式V:
破線は、単結合又は二重結合を表し、
R1は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R5は独立して、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択され、
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11に等しく、mが1より大きい場合、R5は、同じであっても、異なっていてもよく、
E1、E2、E3、E4及びE5は、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項59に記載の方法。 - 前記化合物は、
式VI:
R1は独立して、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、フェニル、シクロアルキルアシル、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、チオ、スルホキシド、スルホンボロン酸エステル及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル(例えば、シクロ
ヘキシルカルビノール)、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
R3は、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
E1、E2、E3及びE4はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子である)
の構造を有し、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを含む、請求項59に記載の方法。 - 前記癌は、慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄性白血病である、請求項59〜66のいずれか一項に記載の方法。
- グリベック(登録商標)の使用をさらに含む、請求項59〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記動物は哺乳動物である、請求項59〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記動物はヒトである、請求項59〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記動物はげっ歯類である、請求項59〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 癌を治療する方法であって、動物へ、
式VI:
R1は独立して、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、フェニル、シクロアルキルアシル、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、チオ、スルホキシド、スルホンボロン酸エステル及びハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
nは、1又は2に等しく、nが2に等しい場合、R1は、同じであっても、異なっていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシルカルビノール)、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
R3は、ハロゲン、以下の残基:飽和C1〜C24アルキル、不飽和C2〜C24アルケニル若しくはC2〜C24アルキニル、アシル、アシルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアシル、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボイルオキシ、ニトロ、アジド、フェニル、シクロアルキルアシル、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリ
ールチオ、オキシスルホニル、カルボキシ、シアノ、チオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸エステル、チオシアノ、ボロン酸及びそのエステル、並びにハロゲン化アルキル(ポリハロゲン化アルキルを含む)の一置換、多置換又は非置換の変異体から成る群から選択されることができ、
E1、E2、E3及びE4はそれぞれ、置換又は非置換のヘテロ原子であり得る)
の構造を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及びプロドラックエステルを投与することを含む、方法。 - 前記癌は多発性骨髄腫である、請求項72に記載の方法。
- 前記癌は前立腺癌である、請求項72に記載の方法。
- 前記癌は卵巣腺癌である、請求項72に記載の方法。
- 前記癌は膵臓癌である、請求項72に記載の方法。
- 化学療法剤の使用をさらに含む、請求項72に記載の方法。
- 前記化学療法剤は、アドリアマイシン、ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド(「Ara−C」)、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、サイトキシン(Cytoxin)、タキソール、トクソテーレ、メトトレキサート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチン、ブレオマイシン、エトポシド、イホスファミド、マイトマイシンC、ミトキサントロン、ビンクリスチン(Vincreistine)、ビノレルビン、カルボプラチン、テニポシド、ダウノマイシン、カルミノマイシン、アミノプテリン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、エスペラミシン、メルファラン、タモキシフェン又はオナプリストンである、請求項72〜77のいずれか一項に記載の癌を治療する方法。
- 前記癌は薬物耐性癌である、請求項72に記載の方法。
- 前記薬物耐性癌は、肉腫、多発性骨髄腫又は白血病である、請求項79に記載の方法。
- 前記薬物耐性癌は、下記事項:P−糖タンパク質排出ポンプのレベルの上昇、MRP1によりコードされる多剤耐性関連タンパク質1の発現の増大、薬物取込みの低減、薬物の標的の変更又は薬物誘導性DNA損傷の増大する修復、アポトーシス経路の変更又はシトクロムP450酵素の活性化のうちの少なくとも1つを示す、請求項80に記載の方法。
- 前記動物は哺乳動物である、請求項72に記載の方法。
- 前記動物はヒトである、請求項72に記載の方法。
- 前記動物はげっ歯類である、請求項72に記載の方法。
- 抗癌剤の投与から益を得る被療者を同定する工程、及び
前記被療者に対して前記方法を実施する工程
をさらに含む、請求項72に記載方法。
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