CN109251202A - 一种9-取代小檗碱衍生物的制备方法及其应用 - Google Patents

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费萨尔·贾姆希德
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FANGYUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd CHANGZHOU
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Inner Mongolia Benevolence Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine

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Abstract

本发明公开了一种9‑取代小檗碱衍生物的制备方法及其应用，先将小檗红碱溶解于乙腈中，在室温、并在N2保护下，向小檗红碱溶液中加入1，5‑二溴戊烷；对反应混合物加热升温，反应混合物在80±5℃下反应5～7小时；反应结束后，真空下去除溶剂得到粗产品，粗产品用中性Al2O3层析柱纯化后得到目标化合物。本发明提供了9‑取代小檗碱衍生物的合成路线和方法，该衍生物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性强，对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌也具有较好抗菌性能。

Description

一种9-取代小檗碱衍生物的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种小檗碱衍生物，具体涉及一种9-取代小檗碱衍生物的制备方法及其应用。
背景技术
盐酸小檗碱为天然五环异喹啉生物碱（结构如下式），是小檗科、毛莨科、防己科、蓝堇科、罂粟科、芸香科和番荔枝科植物的主要成分。
在中国、日本和其他亚洲国家，小檗碱是治疗腹泻的传统药物。小檗碱及其衍生物具有较广的药理活性，如抗菌、抗真菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗抑郁、抗高血压、利胆、保肝、止泻、抗糖尿病等作用，也可作为神经障碍和呼吸系统疾病的潜在治疗药物。
小檗碱衍生物与药物或放射疗法联用，还可以增强其它药物和放射疗法的效果或减少其副作用，并且放射疗法和小檗碱的联用对不同的肿瘤细胞系发挥协同细胞毒作用。
小檗碱及其衍生物具有如上所述的广泛的药理活性，研究人员尝试对C9位进行结构修饰合成氯化小檗碱的衍生物，从而改善药效。小檗碱衍生物的合成将促进治疗多种疾病制药工业市场的发展。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种9-取代小檗碱衍生物的制备方法及其应用。
实现本发明目的的技术方案是一种9-取代小檗碱衍生物的制备方法，结构式如下，
（Ⅰ）
包括以下步骤：
先将小檗红碱溶解于乙腈中，在室温、并在N2保护下，向小檗红碱溶液中加入1，5-二溴戊烷。
对反应混合物加热升温，反应混合物在80±5℃下反应5～7小时。
反应结束后，真空下去除溶剂得到粗产品，粗产品用中性Al2O3层析柱纯化后得到式（Ⅰ）化合物。
。用中性Al2O3层析柱纯化时，流动相为MeOH和DCM混合溶剂，MeOH的体积分数为1%～10%。
式（Ⅰ）化合物在制备抗革兰氏阳性细菌药物中的应用。
本发明具有积极的效果：本发明提供了式（Ⅰ）所示9-取代小檗碱衍生物的合成路线和方法，式（Ⅰ）所示的9-取代小檗碱衍生物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性强，对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌也具有较好抗菌性能。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例制备的9-取代小檗碱衍生物的结构式如式（Ⅰ）所示：
（Ⅰ）。
制备式（Ⅰ）化合物的反应式如下：
式（Ⅰ）化合物的制备方法包括以下步骤：
将0.500g（1.4mmol）小檗红碱（berberrubine，CAS:15401-69-1）加入15mL乙腈中，搅拌，待小檗红碱完全溶解后，在室温、并在N2保护下，向小檗红碱溶液中加入0.76mL（5.6mmol）1，5-二溴戊烷。
对反应混合物加热升温，反应混合物在80±5℃（本实施例中为80℃）下反应5～7小时（本实施例中为6小时）。
反应结束后，真空下去除溶剂得到粗产品。
粗产品用中性Al2O3层析柱、流动相（MeOH和DCM混合溶剂，MeOH的体积分数为1%～10%）进行柱层析纯化，得到黄色固体0.66g，经确认为式（Ⅰ）化合物，1H NMR谱数据如下，反应收率85%。
1(400 MHz, d6-DMSO) ppm 9.76 (1H, s, Ar), 8.95 (1H, s, Ar), 8.20 (1H,d, J = 8.8 Hz, Ar), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar), 7.80 (1H, s, Ar), 7.10 (1H,s, Ar), 6.10 (2H, s, OCH2O), 4.96 – 4.94 (2H, m, CH2), 4.28 (2H, t, CH2),4.01 (3H, s, OCH3), 3.69 (1H, m, CH2), 3.59 (1H, m, CH2), 3.20 (2H, t, J =6.6 Hz, CH2), 199 – 1.82 (4H, m, 2 x CH2), 1.64 -160 (2H, m, CH2); MS (ESI)+:m/z [M-Br] 470.3。
（试验例、抗菌活性测试）
1、 实验材料
供试细菌：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯菌 、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌。
供试样品：化合物Ⅰ。
对照品：阿贝卡星、头孢菌素。
2、 实验步骤
（1）检定菌株的准备：将各检定菌株从超低温冰箱拿出，接种到相应的培养基中，然后放入恒温培养箱37℃培养12～24h，活化备用。（2）制备菌悬液：从平板上挑取单菌落于新鲜培养基中过夜培养，按一定比例稀释使得菌悬液终浓度的数量级为106CFU/ml。
（3）化合物样品的制备：利用倍比稀释法在96孔板中制备含药培养基，每孔体积为100μL。
（4）MIC浓度试验：将菌悬液分别加入到上述浓度梯度的药液中，每孔加100μL，总体积200μL， 放于37℃培养箱中，孵育16~24h判断结果。
（5）结果判断： 以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC（即液体澄清不浑浊）。当阳性对照孔（即不含抗生素）内细菌明显生长试验才有意义。当在微量肉汤稀释法出现单一的跳孔时，应记录抑制细菌生长的最高药物浓度。如出现多处跳孔，则不应报告结果，需重复试验。
3、实验结果，见下表。
从表中结果可见，式（Ⅰ）化合物对革兰氏阳性细菌具有抗菌活性，对革兰氏阴性细菌无抗菌活性；对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性强，对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌也具有较好的抗菌性能。

Claims (3)

1.一种9-取代小檗碱衍生物的制备方法，结构式如下，
（Ⅰ）
其特征在于包括以下步骤：
先将小檗红碱溶解于乙腈中，在室温、并在N2保护下，向小檗红碱溶液中加入1，5-二溴戊烷；
对反应混合物加热升温，反应混合物在80±5℃下反应5～7小时；
反应结束后，真空下去除溶剂得到粗产品，粗产品用中性Al2O3层析柱纯化后得到式（Ⅰ）化合物。
2.根据权利要求1所述的9-取代小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于：用中性Al2O3层析柱纯化时，流动相为MeOH和DCM混合溶剂，MeOH的体积分数为1%～10%。
3.式（Ⅰ）化合物在制备抗革兰氏阳性细菌药物中的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111973571A (zh) * 2019-05-23 2020-11-24 中山大学 基于小檗碱衍生物及鼠李糖脂的抗菌纳米粒
CN115500357A (zh) * 2022-10-13 2022-12-23 深圳市儿童医院 一种基于小檗碱衍生物的光敏杀菌剂

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CN111973571A (zh) * 2019-05-23 2020-11-24 中山大学 基于小檗碱衍生物及鼠李糖脂的抗菌纳米粒
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CN115500357A (zh) * 2022-10-13 2022-12-23 深圳市儿童医院 一种基于小檗碱衍生物的光敏杀菌剂
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