CN111285865B - 一种9-去甲小檗碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有抗菌活性的9‑去甲小檗碱衍生物及其制备方法和应用，本发明提供了一种新型的具有抗菌活性的9‑去甲小檗碱衍生物，该小檗碱衍生物对表皮葡萄球菌的抗菌活性强，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌也具有较好抗菌性能，具有广谱抗菌活性。

Description

一种9-去甲小檗碱衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种小檗碱衍生物，具体涉及一种具有抗菌活性的9-去甲小檗碱衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
盐酸小檗碱为天然五环异喹啉生物碱(结构如下式)，是小檗科、毛莨科、防己科、蓝堇科、罂粟科、芸香科和番荔枝科植物的主要成分。
Figure BDA0001927133950000011
在中国、日本和其他亚洲国家，小檗碱是治疗腹泻的传统药物。小檗碱及其衍生物具有较广的药理活性，如抗菌、抗真菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗抑郁、抗高血压、利胆、保肝、止泻、抗糖尿病等作用，也可作为神经障碍和呼吸系统疾病的潜在治疗药物。
小檗碱衍生物与药物或放射疗法联用，还可以增强其它药物和放射疗法的效果或减少其副作用，并且放射疗法和小檗碱的联用对不同的肿瘤细胞系发挥协同细胞毒作用。
小檗碱及其衍生物具有如上所述的广泛的药理活性，研究人员尝试对C9位进行结构修饰合成氯化小檗碱的衍生物，从而改善药效。小檗碱衍生物的合成将促进治疗多种疾病制药工业市场的发展。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种抗菌活性较好的9-去甲小檗碱衍生物及其制备方法和应用。
实现本发明目的的技术方案是一种9-去甲小檗碱衍生物，结构式如下，
Figure BDA0001927133950000021
R为异丙基或F。
一种如上所述的9-去甲小檗碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
先将小檗红碱溶解于乙腈中，在室温、并在N2保护下，向小檗红碱溶液中加入(E)-1-溴-4-对异丙基苯基-3-烯-2-丁酮或(E)-1-溴-4-对氟苯基-3-烯-2-丁酮；
对反应混合物加热升温，反应混合物回流反应15～18小时；
反应结束后，真空下去除溶剂得到粗产品，粗产品用中性Al2O3层析柱纯化后得到产物。
用中性Al2O3层析柱纯化时，流动相为MeOH和DCM混合溶剂，MeOH的体积分数为1％～5％。
制备(E)-1-溴-4-对异丙基苯基-3-烯-2-丁酮时，先将对异丙基苯甲醛与丙酮反应制得(E)-4-(对异丙基)苯基-3-烯-2-丁酮；然后(E)-4-(对异丙基)苯基-3-烯-2-丁酮与吡咯烷酮氢化三溴化物反应得到(E)-1-溴-4-对异丙基苯基-3-烯-2-丁酮。
制备(E)-1-溴-4-对氟苯基-3-烯-2-丁酮时，先将对氟苯甲醛与丙酮反应制得(E)-4-(4-氟)苯基-3-烯-2-丁酮；然后(E)-4-(4-氟)苯基-3-烯-2-丁酮与吡咯烷酮氢化三溴化物反应得到(E)-1-溴-4-对氟苯基-3-烯-2-丁酮。
上述化合物在制备抗革兰氏阳性细菌药物中的应用。
革兰氏阳性细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌中的一种。
本发明具有积极的效果：本发明提供了一种新型的具有抗菌活性的9-去甲小檗碱衍生物，该小檗碱衍生物对表皮葡萄球菌的抗菌活性强，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌也具有较好抗菌性能，具有广谱抗菌活性。
附图说明
图1为式(Ⅰ)化合物的高效液相色谱图；
图2为式(Ⅰ)化合物的LCMS图谱；
图3为式(Ⅰ)化合物的MS(ESI)图谱；
图4为式(Ⅱ)化合物的高效液相色谱图；
图5为式(Ⅱ)化合物的LCMS图谱；
图6为式(Ⅱ)化合物的MS(ESI)图谱；
图7为实施例1制备的(E)-4-(对异丙基)苯基-3-烯-2-丁酮的高效液相色谱图；
图8为实施例1制备的(E)-4-(对异丙基)苯基-3-烯-2-丁酮的LCMS图谱；
图9为实施例1制备的(E)-4-(对异丙基)苯基-3-烯-2-丁酮的MS(ESI)图谱；
图10为实施例1制备的(E)-1-溴-4-对异丙基苯基-3-烯-2-丁酮的高效液相色谱图；
图11为实施例1制备的(E)-1-溴-4-对异丙基苯基-3-烯-2-丁酮的LCMS图谱；
图12为实施例1制备的(E)-1-溴-4-对异丙基苯基-3-烯-2-丁酮的MS(ESI)图谱；
图13为实施例2制备的(E)-4-(4-氟)苯基-3-烯-2-丁酮的高效液相色谱图；
图14为实施例2制备的(E)-4-(4-氟)苯基-3-烯-2-丁酮的LCMS图谱；
图15为实施例2制备的(E)-4-(4-氟)苯基-3-烯-2-丁酮的MS(ESI)图谱；
图16为实施例2制备的(E)-1-溴-4-对氟苯基-3-烯-2-丁酮的高效液相色谱图；
图17为实施例2制备的(E)-1-溴-4-对氟苯基-3-烯-2-丁酮的LCMS图谱；
图18为实施例2制备的(E)-1-溴-4-对氟苯基-3-烯-2-丁酮的MS(ESI)图谱。
具体实施方式
(实施例1)
本实施例的具有抗菌活性的9-去甲小檗碱衍生物的结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0001927133950000031
本实施例制备式(Ⅰ)化合物的反应式如下：
Figure BDA0001927133950000041
。
制备方法包括以下步骤：
①制备(E)-1-溴-4-对异丙基苯基-3-烯-2-丁酮。
反应分两步，第一步，先制备(E)-4-(对异丙基)苯基-3-烯-2-丁酮。
Figure BDA0001927133950000042
将5.75g(38.79mmol)对异丙基苯甲醛加入15mL丙酮中，室温(15-45℃，下同，本实施例中为25℃)搅拌下，加入4mol/L的氢氧化钠水溶液60mL，然后在室温下反应18小时。
反应完成后，减压蒸馏除去过量的丙酮，向蒸除溶剂的反应后物料中缓慢加入4mol/L的盐酸溶液调节pH值至2.0，然后用二氯甲烷(100mL)萃取。
分离得到的有机相用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂；用硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)得黄色油状物3.0g(收率41％)，即(E)-4-(对异丙基)苯基-3-烯-2-丁酮。
产物的高效液相色谱图见图7；LCMS检测图谱见图8；MS(ESI)检测图谱见图9，MS(ESI)+：m/z[M-Br]189.07。
第二步，溴取代制得(E)-1-溴-4-对异丙基苯基-3-烯-2-丁酮。
Figure BDA0001927133950000043
在氮气保护下，将3.0g(E)-4-(对异丙基)苯基-3-烯-2-丁酮(15.93mmol)溶解于干燥的100mL四氢呋喃中。将9.09g(18.32mmol)吡咯烷酮氢化三溴化物(CAS NO.22580-55-8)溶解于300mL干燥的四氢呋喃中。
然后将吡咯烷酮氢化三溴化物溶液缓慢加入(E)-4-(对异丙基)苯基-3-烯-2-丁酮溶液中，约1小时加完，加毕室温搅拌反应24小时。
反应结束后减压蒸馏除去过量的吡咯烷酮氢化三溴化物。剩余物溶于50mL二氯甲烷中，然后用食盐水(15mLx2)洗2次。
水洗后的有机相用硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂；用快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:50)得1g黄色油状物(收率23％)，即(E)-1-溴-4-对异丙基苯基-3-烯-2-丁酮。
产物的高效液相色谱图见图10；LCMS检测图谱见图11；MS(ESI)检测图谱见图12，MS(ESI)+：m/z[M-Br]268.80。
②搅拌状态下将0.270g(0.755mmol)9-去甲小檗碱(berberrubine，CAS:15401-69-1)溶解于15mL乙腈中，在室温、并在N2保护下，向9-去甲小檗碱溶液中加入0.402g(1.51mmol)(E)-1-溴-4-对异丙基苯基-3-烯-2-丁酮。
对反应混合物加热升温，反应混合物在80℃～85℃(本实施例中为80℃)下回流反应15～18小时(本实施例中为16小时)。
反应结束后，真空下去除溶剂得到粗产品。
粗产品用中性Al2O3层析柱、流动相为MeOH和DCM混合溶剂(MeOH的体积分数为1％～5％)进行柱层析纯化，得到0.200g黄色固体，收率47％。
产品的高效液相色谱图见图1；LCMS检测图谱见图2；MS(ESI)检测图谱见图3，MS(ESI)+：m/z[M-Br]508.2。
(实施例2)
本实施例的具有抗菌活性的9-去甲小檗碱衍生物的结构式如下式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0001927133950000051
本实施例制备式(Ⅱ)化合物的反应式如下：
Figure BDA0001927133950000052
。
制备方法包括以下步骤：
①制备(E)-1-溴-4-对氟苯基-3-烯-2-丁酮。
反应分两步，第一步，先制备(E)-4-(4-氟)苯基-3-烯-2-丁酮。
Figure BDA0001927133950000061
将4.82g对氟苯甲醛(38.79mmol)加入15mL丙酮中，室温搅拌下，加入4mol/L的氢氧化钠水溶液60mL，然后在室温反应18小时。
反应完毕后，减压蒸馏除去过量的丙酮，向蒸除溶剂的反应后物料中缓慢加入4mol/L的盐酸溶液调节pH值至2.0，然后用二氯甲烷(100mL)萃取。
分离得到的有机相用硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂；用硅胶柱制备纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:6)得黄色油状物1.6g(收率25％)，即(E)-4-(4-氟)苯基-3-烯-2-丁酮。
产物的高效液相色谱图见图13；LCMS检测图谱见图14；MS(ESI)检测图谱见图15，MS(ESI)+：m/z[M-Br]165.01。
第二步，溴取代制得(E)-1-溴-4-对氟苯基-3-烯-2-丁酮。
Figure BDA0001927133950000062
在氮气保护下，将1.5g(E)-4-(4-氟)苯基-3-烯-2-丁酮(9.41mmol)溶于干燥的60mL四氢呋喃中，室温下缓慢加入4.90g(9.88mmol)吡咯烷酮氢化三溴化物(CASNO.22580-55-8)的四氢呋喃(100mL)溶液，约1小时加完，加毕室温下搅拌反应24小时。
反应结束后减压蒸馏除去过量的吡咯烷酮氢化三溴化物。剩余物溶于50mL二氯甲烷中，然后用食盐水(15mLx2)洗2次。
水洗后的有机相用硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂；用快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:50)得0.5g黄色油状物(收率22％)，即(E)-1-溴-4-对氟苯基-3-烯-2-丁酮。
产物的高效液相色谱图见图16；LCMS检测图谱见图17；MS(ESI)检测图谱见图18，MS(ESI)+：m/z[M-Br]243。
②搅拌状态下将0.100g(0.279mmol)9-去甲小檗碱(berberrubine，CAS:15401-69-1)溶解于15mL乙腈中，在室温、并在N2保护下，向9-去甲小檗碱溶液中加入0.135g(0.558mmol)(E)-1-溴-4-对氟苯基-3-烯-2-丁酮。
对反应混合物加热升温，反应混合物在80℃～85℃(本实施例中为80℃)下回流反应15～18小时(本实施例中为16小时)。
粗产品用中性Al2O3层析柱、流动相为MeOH和DCM混合溶剂(MeOH的体积分数为1％～5％)进行柱层析纯化，得到0.030g黄色固体，收率20％。
本实施例制备的9-去甲小檗碱衍生物的高效液相色谱图见图4；LCMS检测图谱见图5；MS(ESI)检测图谱见图6，MS(ESI)+：m/z[M-Br]484.3。
(试验例、抗菌活性测试)
1、实验材料
供试细菌：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌。
供试样品：化合物Ⅰ和化合物Ⅱ。
对照品：阿贝卡星、头孢菌素。
2、实验步骤
(1)检定菌株的准备：将各检定菌株从超低温冰箱拿出，接种到相应的培养基中，然后放入恒温培养箱37℃培养12～24h，活化备用。(2)制备菌悬液：从平板上挑取单菌落于新鲜培养基中过夜培养，按一定比例稀释使得菌悬液终浓度的数量级为106CFU/ml。
(3)化合物样品的制备：利用倍比稀释法在96孔板中制备含药培养基，每孔体积为100μL。
(4)MIC浓度试验：将菌悬液分别加入到上述浓度梯度的药液中，每孔加100μL，总体积200μL，放于37℃培养箱中，孵育16～24h判断结果。
(5)结果判断：以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC(即液体澄清不浑浊)。当阳性对照孔(即不含抗生素)内细菌明显生长试验才有意义。当在微量肉汤稀释法出现单一的跳孔时，应记录抑制细菌生长的最高药物浓度。如出现多处跳孔，则不应报告结果，需重复试验。
3、实验结果，见下表。
Figure BDA0001927133950000071
Figure BDA0001927133950000081
从表中结果可见，式(Ⅰ)化合物对革兰氏阳性细菌具有抗菌活性，对革兰氏阴性细菌无抗菌活性；对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌抗菌活性强。
式(Ⅱ)化合物对革兰氏阳性细菌具有抗菌活性，对革兰氏阴性细菌无抗菌活性；对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌抗菌活性强，对屎肠球菌、粪肠球菌也具有较好的抗菌性能。

Claims (7)

1.一种9-去甲小檗碱衍生物，结构式如下，
Figure FDA0003473927970000011
R为异丙基或F。
2.一种权利要求1所述的9-去甲小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
制备(E)-1-溴-4-对异丙基苯基-3-烯-2-丁酮或(E)-1-溴-4-对氟苯基-3-烯-2-丁酮；
先将小檗红碱溶解于乙腈中，在室温、并在N2保护下，向小檗红碱溶液中加入(E)-1-溴-4-对异丙基苯基-3-烯-2-丁酮或(E)-1-溴-4-对氟苯基-3-烯-2-丁酮；
对反应混合物加热升温，反应混合物回流反应15～18小时；
反应结束后，真空下去除溶剂得到粗产品，粗产品纯化后得到产物。
3.根据权利要求2所述的9-去甲小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于：粗产品用中性Al2O3层析柱纯化，纯化时，流动相为MeOH和DCM混合溶剂，MeOH的体积分数为1％～5％。
4.根据权利要求2所述的9-去甲小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于：制备(E)-1-溴-4-对异丙基苯基-3-烯-2-丁酮时，先将对异丙基苯甲醛与丙酮反应制得(E)-4-(对异丙基)苯基-3-烯-2-丁酮；然后(E)-4-(对异丙基)苯基-3-烯-2-丁酮与吡咯烷酮氢化三溴化物反应得到(E)-1-溴-4-对异丙基苯基-3-烯-2-丁酮。
5.根据权利要求2所述的9-去甲小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于：制备(E)-1-溴-4-对氟苯基-3-烯-2-丁酮时，先将对氟苯甲醛与丙酮反应制得(E)-4-(4-氟)苯基-3-烯-2-丁酮；然后(E)-4-(4-氟)苯基-3-烯-2-丁酮与吡咯烷酮氢化三溴化物反应得到(E)-1-溴-4-对氟苯基-3-烯-2-丁酮。
6.权利要求1所述的化合物在制备抗革兰氏阳性细菌药物中的应用。
7.根据权利要求4所述的化合物在制备抗革兰氏阳性细菌药物中的应用，其特征在于：革兰氏阳性细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌中的一种。
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