CN108047249A - 一种新型利福霉素衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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曹胜华
蒋晓磊
董宏波
杜伟宏
罗红兵
唐克慧
王宇驰
张春然
孟键
曹林
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明提供了一种利福霉素衍生物，其化学结构式如式<Ⅰ>所示，该利福霉素衍生物可以对革兰氏阳性菌产生较强的抗菌效果，同时对于一些传统结核菌耐药菌株也有着优异的抗菌效果，可为下一步的抗菌药物研发提供一定的基础。本发明还提供了制备该利福霉素衍生物的方法以及将该利福霉素衍生物在制备抗生素药物方面的用途。

Description

一种新型利福霉素衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于抗生素技术领域，具体涉及一种新型利福霉素衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
利福霉素抗生素是由地中海链丝菌产生的一类抗生素，其抗菌谱较广，除了对耐药性金黄色葡萄球菌具有很强的抗菌性之外，对于常见的革兰氏阳性菌均具有良好的抗菌效果，常作为结核病的治疗。
目前，美国食品药品管理局(FDA)批准用于TB治疗的利福霉素类药物主要有利福平(rifampicin，RFP)、利福布汀(rifabutin，RBT)、利福喷丁(rifapentine，RPT)，这些药物包括利福定(rifandin)已被国家食品药品监督管理局(SFDA)批准用于TB治疗。
不过，现有的利福霉素类药物虽然具有较强的抗菌性，且抗菌谱也较大，但是对一些耐药菌的抗性仍然不足，限制了其进一步的应用。这些耐药菌为：多重耐药结核分枝杆菌临床株(FJ05120)、广泛耐药结核分枝杆菌临床株(FJ05436、FJ05195)。其中，FJ05436对INH、RMP、STR、CPM、OFX、TYPE耐药，FJ05195对INH、RMP、EMB、STR、OFX、KAN、TYPE耐药。
美国专利US20050203085A1中，研究者发现了包括如式<Ⅲ>所示的众多化合物具有很好的抗菌性。不过，经研究，其对于这些耐药菌的抗性仍差强人意。
之后，WO2013086415A1对类似的化合物也进行了大量的研究，其对众多的修饰方式进行了大量的考察。不过，其仍然没有考察可以对这些耐药菌具有显著抗菌性的化合物。
我国的研究人员虽然对此也进行了一些研究，如王建伟等人在《苯并噁嗪利福霉素衍生物的合成及其抗菌活性初探》发现了一些具有抗菌成分的化合物，但是所得化合物的活性均比较低。
综上所述，虽然利福霉素类得到了广泛的研究，但是仍需开发活性更好且对一些耐药菌具有良好抗菌性的相应化合物。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明的目的之一在于提供一种利福霉素衍生物，其特征在于，所述衍生物的化学结构式如式<Ⅰ>所示：
其中，A为
如本发明的实验例所示，本发明所得的利福霉素衍生物(下称衍生物)对革兰氏阳性菌显示较强的抗菌活性。特别的，本发明所得化合物对于多重耐药结核分枝杆菌临床株(FJ05120)、广泛耐药结核分枝杆菌临床株(FJ05436、FJ05195)这些耐药菌株也具有十分可观的抗菌效果。
本发明的另外一个目的在于提供包含如<Ⅰ>所示衍生物或其药学上可以接受的盐的药物组合物。
本发明所得衍生物既能和碱生成盐，又能和酸生成盐，任何能够与式<Ⅰ>所示的利福霉素衍生物形成盐的碱或酸都可以被采用。与碱成盐的例子是金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐、铵盐和胺盐，尤其是与甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、吗啉、六亚甲基亚胺等所形成的盐。与酸成盐的例子是与无机酸，如硫酸或盐酸所形成的盐，以及与有机酸，例如对甲苯磺酸、三氟乙酸或醋酸所形成的盐。
本发明还有一个目的在于提供制备上述衍生物的方法，所述方法包括如下步骤：
将如式<Ⅱ>所示化合物置于有机溶剂中，滴加N-苄基哌嗪，在二氧化锰条件下室温反应21小时，然后进行萃取、水洗、盐洗、干燥、过滤、去除溶剂，获得粗品，然后进行纯化，即得到所述衍生物；
作为本发明的一个可选方案，所述式<Ⅱ>所示化合物与N-苄基哌嗪的重量体积比为1:1(g/ml)。
所述有机溶剂包括氯代烃、醇类溶剂、吡啶类溶剂、芳烃、非质子极性溶剂中的一种；所述氯代烃包括二氯甲烷或氯仿；所述醇类溶剂包括甲醇或乙醇；所述吡啶类溶剂包括吡啶；所述芳烃包括乙腈，苯或甲苯；所述非质子极性溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
所述纯化的方法为：通过柱层析方法进行纯化1～2次，洗脱剂系统为二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的混合液。
作为本发明的一个优选方案，所述洗脱剂系统中二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的体积比为30:8:1.3。
进行所述萃取时，利用氯仿或者与氯仿极性相近的溶剂进行。
本发明还有另外一个目的在于提供上述衍生物或者上述药物组合物在制备抗生素药物方面的用途。
本发明的有益效果：
本发明所得的利福霉素衍生物可以对革兰氏阳性菌产生较强的抗菌效果，同时对于一些传统结核菌耐药菌株也有着优异的抗菌效果，可为下一步的抗菌药物研发提供一定的基础。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
将4.0g化合物<Ⅱ>溶于100ml二甲亚砜中，滴加4ml N-苄基哌嗪,再加入1g二氧化锰，室温反应21h滤除不溶物，将滤液倒入300ml乙酸乙酯中，先用水洗(200ml*5),再用200ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂得到粗品。粗品经两次硅胶(100-200目)柱层析法,[洗脱剂CH2Cl2-EA-CH3OH(30:8:1.3)],得到0.8g2号衍生物。
Rf＝0.29蓝色斑点(载体:硅胶GF254；流动性：环己烷-乙酸乙酯＝1:2)
核磁共振光谱δ(ppm)氘带丙酮
0.76,0.76,0.91,0.98(CHCH 3)；1.86,1.96,2.16,2.26,2.92(CH 3)；15.92(苯酚的氢核)；7.28(苯环，5H)。
实验例1
选择化合物A、化合物B、化合物C、利福平、利福喷丁和异烟肼作为对照组，对实施例1所得的衍生物进行抗菌活性实验。
化合物A的化学结构式除了取代基A为之外，其余与与式<Ⅰ>一致；化合物A的化学结构式除了取代基A为之外，其余与与式<Ⅰ>一致；化合物C的化学结构式除了取代基A为之外，其余与与式<Ⅰ>一致。
抗菌活性采取美国国家临床实验室标准化委员会(Clinical and LaboratoryStandards Institute CLSI,即原NCCLs)推荐的琼脂二倍稀释法：抗微生物药物敏感性试验标准操作规程(Performance Standards forAntimicrobial SusceptibilityTesting)和中华人民共和国药效局颁布的新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学、药理学、毒理学)中抗菌药物药效学指导原则测定各试验药物对试验菌株的最低抑菌浓度(MIC)。
如表1所示本发明所得的利福霉素衍生物对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌均具有十分优秀的抗菌效果，同时，对屎肠球菌和粪肠球菌的抗菌效果也比较优异。
表1
注：
金葡球菌MSSA：Methicin–susceptibility(甲氧西林敏感株)，其中10-1至10-6分别代表采集到的不同的菌株，编号为自命名
金葡球菌MRSA：Methicllin–resistant(甲氧西林耐药株)，其中10-1至10-5分别代表采集到的不同的菌株，编号为自命名
表葡球菌MSSE：Methicin–susceptibility(甲氧西林敏感株)，其中10-3和10-5分别代表采集到的不同的菌株，编号为自命名
表葡球菌MRSE：Methicllin–resistant(甲氧西林耐药株)，其中，10-4为自命名屎肠球菌10-6和屎肠球菌10-7为自命名，为采集到的2种屎肠球菌
粪肠球菌10-1和粪肠球菌10-4为自命名，为采集到的2种粪肠球菌。
表2
如表2所示，本发明的化合物(实施例1)对于标准质控菌也有着较为良好的抗菌作用。
实验例2
选择化合物A、化合物B、化合物C和化合物D进行对耐药菌株的抗菌性能的实验，结果如表3所示。FJ05120、FJ05436和FJ05195由中国疾病预防与控制中心提供。FJ05436对INH、RMP、STR、CPM、OFX、TYPE耐药，FJ05195对INH、RMP、EMB、STR、OFX、KAN、TYPE耐药。
化合物A的化学结构式除了取代基A为之外，其余与与式<Ⅰ>一致；化合物A的化学结构式除了取代基A为之外，其余与与式<Ⅰ>一致；化合物C的化学结构式除了取代基A为之外，其余与与式<Ⅰ>一致；化合物D的化学结构式如式<Ⅲ>所示：
如表3可知，本发明的化合物对于耐药菌FJ05120、FJ05436和FJ05195均具有十分优秀的抗菌作用。
表3

Claims (10)

1.一种利福霉素衍生物，其特征在于，所述衍生物的化学结构式如式<Ⅰ>所示：
其中，A为
2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的衍生物或其药学上可以接受的盐，还包括药学上可以接受的辅料、载体或者赋形剂。
3.根据权利要求2所述的盐，其特征在于，所述盐包括碱金属盐或碱土金属盐、铵盐、胺盐、硫酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐中的任意一种。
4.一种制备如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
将如式<Ⅱ>所示化合物置于有机溶剂中，滴加N-苄基哌嗪，在二氧化锰条件下室温反应21小时，然后进行萃取、水洗、盐洗、干燥、过滤、去除溶剂，获得粗品，然后进行纯化，即得到所述衍生物；
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式<Ⅱ>所示化合物与N-苄基哌嗪的重量体积比为1:1(g/ml)。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括氯代烃、醇类溶剂、吡啶类溶剂、芳烃、非质子极性溶剂中的一种；所述氯代烃包括二氯甲烷或氯仿；所述醇类溶剂包括甲醇或乙醇；所述吡啶类溶剂包括吡啶；所述芳烃包括乙腈，苯或甲苯；所述非质子极性溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述纯化的方法为：通过柱层析方法进行纯化1～2次，洗脱剂系统为二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的混合液。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述洗脱剂系统中二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的体积比为30:8:1.3。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，进行所述萃取时，利用氯仿或者与氯仿极性相近的溶剂进行。
10.权利要求1所述衍生物或者权利要求2或3所述药物组合物在制备抗生素药物方面的用途。
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