CN1918172A - 利福霉素类似物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征在于可用作治疗或预防多种微生物感染的治疗剂的利福霉素类似物。在一种形式中，所述类似物在25－位被乙酰化，即利福霉素。在另一种形式中，所述类似物在25－位被脱乙酰化。在另外的其它形式中，苯并噁嗪利福霉素、苯并噻嗪利福霉素和苯并二嗪利福霉素类似物在苯环的不同位置被衍生化，包括3′－羟基类似物、4′－和/或6′卤代和/或烷氧基类似物，以及加入环胺部分的多种5′－取代基。

Description

利福霉素类似物及其用途
                      发明背景
本发明涉及抗微生物剂领域。
人类对抗生素的应用可看作是庞大的进化性实验，从中可见实时运行的不完全的自然选择。在50年内，全世界耐抗生素的病原体和共生细菌的菌种和菌株的数量以及它们耐药的抗生素的数量实际上已经无一例外地增加。结果是，原本化学疗法很容易治疗的感染可能不再如此。显然耐药性的进展和传播可归因于抗生素的使用和过度使用。细菌性感染对抗生素治疗的耐药性的增加已得到广泛证明并且现在已成为普遍认可的医学问题，特别是医院感染。见例如，Jones等，Diagn.Microbiol.Infect.Dis.31：379-388，1998；Murray，Adv.Intern.Med.42：339-367，1997；和Nakae，Microbiologia 13：273-284，1997。
在发达国家公众和政府都关注在引起人疾病的细菌中对化学治疗的抗微生物剂耐药性增加的流行。许多病原体由于很少有效的治疗而存在，并且对有效药物耐药的菌株数量持续增加。因此需要新的抗微生物剂和改良的方法治疗和预防这样的病原体引起的感染。
                    发明概述
本发明的特征为可用作治疗剂治疗或预防多种微生物感染的利福霉素类似物。
因此，在第一方面，本发明的特征为具有下式的化合物：
在式I中，A是H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基)；W是O、S或NR1，其中R1是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；X是H或COR2，其中R2是C1-6烷基(其可被1-5个OH基团取代)、O-(C3-7烷基)(其可被1-4个OH基团取代)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，其中每个烷基碳与不超过1个氧原子键合；Y是H、卤素或ORY3，其中RY3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；Z是H、卤素或ORZ3，其中RZ3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；且R4具有下式：
Figure A20048004192700212
其中，当R4取代基中的每个m和n是1时，每个R5和R6是H，或R5和R6一起是＝O；R7和R10一起形成单键或C1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R7和R12一起形成单键或C1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R7和R14一起形成单键或C1键合，或R7和R16一起形成单键或C1键合，其中R23是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24b、CO2R24a、CONR24aR24b、CSR24b、COSR24a、CSOR24a、CSNR24aR24b、SO2R24a或SO2NR24aR24b，其中R24a是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R24b是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b一起形成C2-6键合，任选包含非连位的O；R8是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R8和R9一起是＝O或＝N-OR18，其中R18是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，或R8和R12一起形成单键；R9是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R9和R8一起是＝O或＝N-OR18，其中R18如前定义；R10是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R10和R7一起形成如前定义的环，R10和R11一起是＝O，R10和R16一起形成C1-2烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，或R10和R17一起形成C1-3烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；R11是H；R12是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R16一起形成C2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，或R12和R7或R12和R8一起形成如前定义的环；R13是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R14是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，或R14和R7一起形成如前定义的环；R15是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R16和R7、R16和R10或R16和R12一起形成如前定义的环；且R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R17和R10一起形成如前定义的环。
在一个实施方案中，W是O；Y是H；Z是H；A是OH，X是H或COCH3，且R4是
Figure A20048004192700231
其中每个R5和R6是H，或R5和R6一起是＝O，每个R8、R9、R12、R13和R15是H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，每个R10和R11是H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，或R10和R11一起是＝O，R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基。
在另一个实施方案中，W是O；Y是H；Z是H；A是H或OH，X是H或COCH3，且R4是
在另一个实施方案中，W是O；Y是H；Z是H；A是H或OH，X是H或COCH3，且R4是
在又一个实施方案中，W是O；Y是H；Z是H；X是H或COCH3，A是H或OH；且R4是
其中R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；且R18是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基。
或者，对于式I化合物，当表示R4的式中m是0且n是1时：R7和R10一起形成单键或C1-4键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R7和R12一起形成单键或C1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，或R7和R14一起形成单键或C1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；每个R8和R9是H；R10是H或R10和R7一起形成单键或C1-4键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；R11是H；R12是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R7一起形成单键或C1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R12和R13一起形成-CH2CH2-键合，或R12和R16一起形成C2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；R13是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R13和R12一起形成-CH2CH2-键合；R14是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R14和R7一起形成单键或C1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；R15是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R16和R12一起形成C2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；且R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19如前定义且其中2个或多个碳的每个烷基键合都可包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义。
在一个实施方案中，W是O；Y是H；Z是H；X是H或COCH3；A是H或OH；且R4选自：
其中R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，且每个R17和R23如前定义。
或者，对于式I化合物，A是OH；X是H；W、Y和Z如上文定义；且R4选自：
Figure A20048004192700252
其中R21是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20是H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基。
或者，A是OH；X是COCH3；W、Y和Z如上文定义；且R4选自：
其中R21是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20是H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基。
或者，A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定义；且R4是
前提是Y和Z其中之一或两者都是卤素。在一个实施方案中，Y或Z之一或两者都是F。
或者，A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定义；且R4是
Figure A20048004192700263
其中R22是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，且每个r和s独立地是1-2。
或者，A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定义；且R4是
Figure A20048004192700271
其中T是O、S、NR26或键，其中每个R21、R25和R26是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，或R25和R26一起形成3-8元环，环中任选包含非连位的氧。
或者，A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定义；且R4是
其中R27是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R28是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、OR24b或NR24aR24b，其中R24a是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R24b是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b一起形成C2-6键合，任选包含非连位的O；且每个r和s独立地是1-2。
或者，A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定义；且R4是
其中＝E是＝O或(H，H)，R22是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，r是1-2，且s是0-1。
或者，A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定义；且R4是
另一方面，本发明的特征为以下化合物之一：
Figure A20048004192700282
Figure A20048004192700291
Figure A20048004192700301
Figure A20048004192700311
Figure A20048004192700321
Figure A20048004192700331
Figure A20048004192700341
本发明的另一个特征为包含式I化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
另一方面，本发明的特征为在动物(优选哺乳动物，且最优选人)中杀灭微生物、治疗或预防微生物感染的方法，包括将本发明的化合物或药用组合物给予动物。本发明的进一步的特征为治疗或预防与这样的微生物感染有关的疾病。这样的治疗或预防方法可包括本发明组合物的口服、局部、静脉内、肌内或皮下给药。
本发明的另一个特征为治疗或预防患者的与动脉粥样硬化有关的疾病发展的方法，该方法通过将有效量的式I化合物给予患者以治疗或预防患者的与动脉粥样硬化有关的疾病的发展。在式I化合物给药前，通常患者被诊断为患有与动脉粥样硬化有关的疾病(或发生该病的危险增加)或巨噬细胞或泡沫细胞被肺炎衣原体(C.pneumoniae)感染。
本发明的另一个特征为降低有需要的患者的C-反应蛋白水平的方法，该方法通过将有效量的式I化合物给予患者以降低患者的C-反应蛋白水平。在一个实施方案中，患者尚未被诊断患有细菌性感染。在另一个实施方案中，已诊断患者的巨噬细胞或泡沫细胞被肺炎衣原体感染。
本发明的另一个特征为减少有需要的患者的巨噬细胞或泡沫细胞中肺炎衣原体复制的方法，该方法通过将有效量的式I化合物给予患者以减少患者的巨噬细胞或泡沫细胞中肺炎衣原体的复制。
本发明的另一个特征为治疗患者的巨噬细胞或泡沫细胞中持续肺炎衣原体感染的方法，该方法通过将有效量的式I化合物给予患者以治疗患者的巨噬细胞或泡沫细胞中的肺炎衣原体感染。
本发明的另一个特征为治疗与肺炎衣原体感染有关的慢性疾病的方法，该方法通过将有效量的式I化合物给予患者以治疗感染。
在上述任一方面，式I化合物的剂量通常是约0.001至1000mg/天。化合物可每天给药(例如单次口服剂量为2.5至25mg/天)或频率更低(例如单次口服剂量为5、12.5或25mg/周)。疗程可为1天至1年，或更久。在一个实施方案中，式I化合物给药的初始剂量为2.5至100mg，持续1至连续的7天，然后维持剂量0.005至10mg，每1-7天1次，维持1月、1年或甚至患者一生。
如果需要，式I化合物可与一种或多种另外的药物联合给药，例如抗炎药(例如，非甾体抗炎药(NSAIDs；例如，的托洛芬、双氯芬酸、双氟尼酸、依托度酸、非诺洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘丙酸钠、丙嗪、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、塞来考昔、罗非考昔、阿司匹林、水杨酸胆碱、双水杨酯和水杨酸钠和镁)和类固醇(例如，可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙))、抗菌剂(例如，阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、头孢噻啶、头孢唑啉、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他定、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、厄他培南、美罗培南、氨曲南、克拉维酸盐、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、金霉素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、达巴万星、替考拉宁、奎奴普汀和达福普汀、磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异唑、磺胺甲基异唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、奈啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加仑沙星、雷莫拉宁、法罗培南、多粘菌素、替格环素、AZD2563或甲氧苄氨嘧啶)、血小板聚集抑制剂(例如，阿昔单抗、阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、双嘧达莫、依替巴肽、噻氯匹定或替罗非班)、抗凝剂(例如，达特肝素、达那肝素、依诺肝素、肝素、汀扎肝素或华法林)、退热剂(例如，对乙酰氨基酚)或降脂剂(例如，考来烯胺、考来替泊、烟酸、吉非罗齐、普罗布考、依泽替米贝或他汀类例如阿托伐他汀、罗苏伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀和氟伐他汀)。这些其它的药物可在式I化合物给药14天、7天、1天、12小时或1小时内或同时给药。其它的治疗剂可作为与式I化合物相同或不同的药用组合物存在。当存在于不同的药物组合物时，可采用不同的给药途径。例如，式I化合物可以口服给药，而第二种药物可通过静脉内、肌内或皮下注射给药。
本发明的另一个特征为用式I化合物包被的支架(stent)。支架可以是例如金属网管用于保持动脉开放。通常在血管成形术后植入支架。
本发明的另一个特征为治疗或预防患者耳部感染的方法和组合物，该方法通过将药用组合物口服给药或局部给予患者病变耳区域(例如，耳的鼓膜或外耳道)，所述药用组合物包含治疗有效量的式I化合物。本发明的组合物和方法还可用于治疗或预防手术引起的感染。
本发明的另一个特征为适合给予患者耳部的含式I化合物和药学上可接受的赋形剂的药用组合物，以能够减轻患者感染的剂量给药。根据本发明，式I化合物的量可在0.001％至5％重量/容积(w/v)之间，优选0.01％和3％w/v之间，更优选0.1％和1％w/v之间，或最优选0.1％和0.4％w/v之间。式I化合物还可浸润在适合插入患者耳内的多孔介质(例如，耳通条(wick)例如海绵、纱布、棉球或水解纤维素)中。如果需要，组合物还包含一种或多种渗透增强剂(例如，醇、多元醇、亚砜、酯、酮、酰胺、油酸盐、表面活性剂、链烷酸、内酰胺化合物、链烷醇类或其混合物)。
另一方面，本发明的另一个特征为用上文描述的组合物治疗或预防患者出现耳部感染的方法。可通过滴剂或通过将化合物浸润的多孔介质插入外耳道内至鼓膜将式I化合物给予感染的耳部。可用本发明的方法和组合物治疗的耳部感染包括中耳炎和外耳炎。可治疗的中耳炎类型包括，例如急性中耳炎、渗出性中耳炎和慢性中耳炎。外耳炎类型包括急性外耳炎、慢性外耳炎和恶性外耳炎。
本发明的化合物还可给予耳(例如，耳的鼓膜或外耳道)以治疗或预防与中耳炎有关的细菌性感染(例如，流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌或肺炎链球菌感染)或外耳炎(例如，中间型葡萄球菌、链球菌(Streptococcus spp.)、假单胞菌(Pseudomonas spp.)、变形杆菌(Proteusspp.)或大肠杆菌)。
本发明的方法和组合物还用于治疗与耳部手术操作例如鼓室成形术、镫骨切除术、肿瘤切除或耳蜗植入手术有关的感染。组合物还可在治疗或可能导致耳部感染的情况之前预防性使用。因此在外科手术至少7天内(之前或之后)，可将含式I化合物的组合物应用于将进行手术的耳部区域。在治疗患外耳炎的患者时，还可进行将乙酸溶液给药至患者耳部的酸化治疗。
通常，将1至4滴本发明的化合物给予患者，总量在0.001％和5％w/v之间，优选0.01％和3％w/v之间，更优选0.1％和1％w/v之间，或最优选0.1％和0.4％w/v之间。组合物可每天给药(例如，每天1、2、3或4次)或频率更低(例如，每隔1天1次，或每周1或2次)。疗程可以是1至21天，理想为1至14天，或甚至3至7天。另外的治疗剂，例如抗炎药(例如，非甾体抗炎药或类固醇)、麻醉剂、锌盐或其它抗微生物剂，也可与本发明的化合物一起给药。非甾体类抗炎药包括，例如的托洛芬、双氯芬酸、双氟尼酸、依托度酸、非诺洛芬、氟吡洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘丙酸钠、丙嗪、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、塞来考昔、罗非考昔、水杨酸胆碱、双水杨酯(salsate)、水杨酸钠、水杨酸镁、阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、醋氨酚和假麻黄碱以及类固醇包括，例如氢化可的松、泼尼松、氟泼尼松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松、可的松、强的松、甲基泼尼松龙、氟西奈德、氟氢缩松和氟米龙。根据本发明的麻醉剂可以是，例如苯唑卡因、苦味酸氨苯丁酯、丁卡因、地布卡因、丙胺卡因、依替卡因、甲哌卡因、布比卡因和利多卡因。锌盐可以是硫酸锌、氯化锌、醋酸锌、苯酚磺酸锌、硼酸锌、溴化锌、硝酸锌、磷酸甘油锌、苯甲酸锌、碳酸锌、柠檬酸锌、六氟硅酸锌、双乙酸锌三水合物、氧化锌、过氧化锌、水杨酸锌、硅酸锌、锡酸锌、鞣酸锌、钛酸锌、四氟硼酸锌、葡萄糖酸锌和甘氨酸锌以及根据本发明的抗微生物剂包括，例如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、头孢噻啶、头孢唑啉、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他定、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、厄他培南、美罗培南、氨曲南、克拉维酸盐、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、金霉素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、达巴万星、替考拉宁、奎奴普汀和达福普汀、磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异唑、磺胺甲基异唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、奈啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、达托霉素、加仑沙星、雷莫拉宁、法罗培南、多粘菌素、替格环素、AZD2563或甲氧苄氨嘧啶。这些另外的治疗剂可以与式1化合物相同或不同的药用组合物存在。当治疗剂存在于不同的药用组合物时，可使用不同途径给药。例如式I化合物与第二种治疗剂相互之间可在24小时内给药，并且抗炎药例如可口服或通过静脉内、肌内或皮下注射给药。
为增加局部给予含本发明化合物的组合物的效能，需要在本发明化合物给药前至少1小时清理患者感染耳内的碎屑和肉芽组织至少每天1次。例如，可通过抽吸、用含过氧化氢的溶液灌洗、烧灼或用显微器械和显微镜的手工技术清除碎屑。可通过烧灼或类固醇的给药减少感染耳内肉芽组织的量。
本发明的另一个特征为一种药用包装物，它包含(i)有效治疗耳部感染患者的量的式I化合物；和(ii)将化合物给予患者耳部的用药说明书。本发明的另一个特征为包含式I化合物和适合局部给予耳部的药用赋形剂的组合物。如果需要，还可包括将组合物应用于耳的涂药器。理想的是，组合物包含的式I化合物的量在0.001％和5％重量/容积(w/v)之间，优选0.01％和3％w/v之间，更优选0.1％和1％w/v之间，或最优选0.1％和0.4％w/v之间并且其量足够治疗至少1、3、5、7、10、14或21天。还可加入渗透增强剂(例如，醇、多元醇、亚砜、酯、酮、酰胺、油酸盐(oleates)、表面活性剂、链烷酸、内酰胺化合物、链烷醇或其混合物)。
本发明的另一个特征为治疗患者与幽门螺杆菌(H.pylori)感染有关的慢性胃炎、胃溃疡或十二指肠溃疡或预防患病或感染的方法。该方法包括将有效量的式I化合物给予(例如口服给予)患者以治疗患者的步骤。化合物通常给予约0.1至1000mg/天(优选约1至100mg/天，更优选约1至50mg/天，且甚至更优选约1至25mg/天)。化合物可每天给药(例如，每天1、2、3或4次)或频率更低(例如，每隔1天1次，或每周1或2次)。疗程可以是1至21天，优选1至14天或甚至3至7天。如果需要，本发明的化合物可以与质子泵抑制剂(例如，奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、来明拉唑、泮妥拉唑或罗贝拉唑)和/或铋制剂(例如，胶体次柠檬酸铋或碱式水杨酸铋)一起给药。
本发明的另一个特征为一种药用包装物，它包括(i)有效治疗与患者幽门螺杆菌感染有关的慢性胃炎、胃溃疡或十二指肠溃疡的量的式I化合物；和(ii)将化合物给予患者的说明书。理想地，所述化合物的单位量在0.1和1000mg之间(例如，1和50mg之间或5和50mg之间)，并且所述化合物以足以治疗至少1、3、5、7、10、14或21天的量存在。所述包装物可任选包括质子泵抑制剂和/或铋制剂。在一个实施方案中，式I化合物与质子泵抑制剂和/或铋制剂一起存在于药用组合物中。
本发明的另一个特征为治疗患有与抗生素有关的细菌性腹泻或艰难梭菌(C.difficile)感染的患者，或预防患者患病或感染的方法。该方法包括将有效量的式I化合物口服给予患者以治疗患者的步骤。化合物正常给药是约0.1至1000mg/天(优选约1至100mg/天，更优选约1至50mg/天，且甚至更优选约1至25mg/天)。化合物可每天给药(例如，每天1、2、3或4次)或频率更低(例如，每隔1天1次，或每周1或2次)。疗程可以是1至21天，优选1至14天或甚至3至7天。在一个实施方案中，本发明化合物给药的初始剂量是5和100mg之间，接着后续剂量是1和50mg之间持续3至7天。在本发明的方法中，还可用单一剂量(例如，5和50mg之间的剂量)。如果需要，式I化合物可与第二种抗生素(例如，甲硝唑或万古霉素)同时或先后给药。
本发明的另一个特征为一种药用包装物，它包括(i)有效治疗患有与抗生素有关的细菌性腹泻或艰难梭菌感染的患者的量的式I化合物；和(ii)将化合物给予患者治疗或预防艰难梭菌感染的说明书。理想地，化合物的单位量在1和1000mg之间(例如，1和50mg之间或5和50mg之间)，并且所述化合物以足够治疗1、3、5、7、10、14或21天的量存在。
本发明的另一个特征为治疗患有沙眼衣原体感染的患者的方法。该方法包括将有效量的式I化合物给予患者以治疗患者的步骤。在一个实施方案中，将化合物以单一口服剂量给予患者。
本发明的另一个特征为一种药用包装物，它包括(i)有效治疗患有沙眼衣原体或淋病奈瑟氏菌(N.gonorrhoeae)感染患者的单一口服剂量的量的式I化合物；和(ii)将单一口服剂量给予患者的说明书。理想地，剂量的量在0.1和100mg之间(例如，1和50mg之间或5和25mg之间)。
本发明的另一个特征为治疗患有与能够出现隐蔽期(crypticphase)的细菌引起的细菌性感染有关的慢性疾病的患者的方法。该方法包括将式I化合物一次性给予患者的步骤且其量足以治疗细菌性感染的隐蔽期。慢性疾病可以是炎性疾病。炎性疾病的实例包括但不限于哮喘、冠心病、关节炎、结膜炎、性病性淋巴肉芽肿(LGV)、宫颈炎和输卵管炎。慢性疾病也可以是自身免疫性疾病(例如，系统性红斑狼疮、糖尿病或移植物抗宿主病)。
本发明的另一个特征为治疗被诊断为细菌(繁殖形式和非繁殖形式)感染的患者的方法，该方法包括将(i)式I化合物和(ii)有效抑制细菌繁殖形式的第二种抗生素给予患者，其中两种抗生素以有效治疗患者的量和疗程联合给药。在有关方面，本发明的特征为通过式I化合物的给药治疗患有与持续细菌性感染有关的慢性疾病的患者的方法。
在上述任一方面的优选实施方案中，持续的细胞内细菌性感染由以下病原体之一引起：衣原体(Chlamydia spp)(例如，沙眼衣原体(C.trachomatis)、肺炎衣原体(C.pneumoniae)、鹦鹉热衣原体(C.psittaci)、猪衣原体(C.suis)、猫心衣原体(C.pecorum)、流产衣原体(C.abortus)、豚鼠衣原体(C.caviae)、猫衣原体(C.felis)、C.muridarum、N.hartmannellae、W.chondrophila、S.negevensis或棘阿米巴原虫(P.acanthamoeba)。
虽然足以治疗细菌性感染的时间范围是从1周至1年，但如果需要，也可延伸至个体患者的一生。在一个优选的实施方案中，治疗持续至少30天、至少45天、至少100天或至少180天。最后，最理想是治疗时间持续至不再检测到细菌性感染。
式I化合物有助于抑制耐药的革兰氏阳性球菌(例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌)，并用于治疗社区获得性肺炎、上和下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、医院获得性肺部感染、骨和关节感染以及其它细菌性感染。
本发明的化合物和方法可用于治疗，例如呼吸道感染、急性细菌性中耳炎、细菌性肺炎、尿路感染、复杂的感染、非复杂的感染、肾盂肾炎、腹腔内感染、深部脓肿(deep-seated abcesses)、细菌性脓毒症、皮肤和皮肤结构感染、软组织感染、骨和关节感染、中枢神经系统感染、菌血症、伤口感染、腹膜炎、脑膜炎、烧伤后感染、泌尿生殖道感染、胃肠道感染、盆腔炎症性疾病、心内膜炎及其它血管内感染。
本发明的化合物和方法也可用于治疗与细菌性感染有关的疾病。例如，细菌性感染可产生炎症，导致发生动脉粥样硬化、多发性硬化、类风湿性关节炎、糖尿病、阿尔茨海默氏病、哮喘、肝硬化、银屑病、脑膜炎、囊性纤维化、癌或骨质疏松症。因此，本发明的另一个特征为治疗与上文列出的细菌性感染有关的疾病的方法。
本发明的方法可用于治疗或预防各细菌属引起的感染，例如埃希氏菌(Escherichia spp.)、肠杆菌(Enterobacter spp.)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae spp.)、克雷伯氏菌(Klebsiella spp.)、粘质沙雷菌(Serratia spp.)、假单胞菌(Pseudomonas spp.)、不动杆菌(Acinetobacterspp.)、芽孢杆菌(Bacillus spp.)、微球菌(Micrococcus spp.)、节杆菌(Arthrobacter spp.)、消化链球菌(Peptostreptococcus spp.)、葡萄球菌(Staphylococcus spp.)、肠球菌(Enterococcus spp.)、链球菌(Streptococcusspp.)、嗜血杆菌(Haemophilus spp.)、奈瑟氏菌(Neisseria spp.)、拟杆菌(Bacteroides spp.)、柠檬酸菌(Citrobacter spp.)、布兰汉球菌(Branhamella spp.)、沙门氏菌(Salmonella spp.)、志贺氏菌(Shigellaspp.)、变形菌(Proteus spp.)、梭菌(Clostridium spp.)、丹毒丝菌(Erysipelothrix spp.)、李斯特菌(Listeria spp.)、巴斯德氏菌(Pasteurellaspp.)、链杆菌(Streptobacillus spp.)、螺菌(Spirillum spp.)、梭螺菌(Fusospirocheta spp.)、密螺旋体(Treponema spp.)、疏螺旋体(Borreliaspp.)、放线菌(Actinomycetes spp.)、支原体(Mycoplasma spp.)、衣原体(Chlamydia spp.)、立克次氏体(Rickettsia spp.)、螺旋体(Spirochaetaspp.)、军团杆菌(Legionella spp.)、分枝杆菌(Mycobacteria spp.)、尿支原体(Ureaplasma spp.)、链霉菌(Streptomyces spp.)和毛滴虫(Trichomoras spp.)。因此，本发明的特征为治疗由属于上述菌属的细菌引起的感染的方法。
根据本发明的方法可治疗的具体革兰氏阳性细菌性感染包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、化脓链球菌、肺炎链球菌、其它链球菌和其它梭菌感染。
可根据本发明的方法治疗多重耐药菌株。细菌的耐药株包括耐青霉素、耐甲氧西林、耐喹诺酮、耐大环内酯和/或耐万古霉素菌株。用本发明的方法治疗的多重耐药细菌性感染包括青霉素-、甲氧西林-、大环内酯-、万古霉素-和/或喹诺酮-耐药的肺炎链球菌；青霉素-、甲氧西林-、大环内酯-、万古霉素-和/或喹诺酮-耐药的金黄色葡萄球菌；青霉素-、甲氧西林-、大环内酯-、万古霉素-和/或喹诺酮-耐药的化脓链球菌；和青霉素-、甲氧西林-、大环内酯-、万古霉素-和/或喹诺酮-耐药的肠球菌引起的感染。
本发明的另一个特征为根除非繁殖细菌的方法，这种非繁殖细菌并未在用第一种抗生素治疗的患者体内得到根除，该方法通过将一定量的式I化合物给予患者并持续足够时间以根除患者体内的非繁殖细菌来进行。
本发明的化合物还可用于治疗或预防病毒感染。
另一方面，本发明的特征为一种包括本文描述的为任何药学上可接受的形式的化合物的药用组合物，所述药学上可接受的形式包括其异构体例如非对映体和对映体、盐、溶剂合物及其多形体。在不同实施方案中，组合物包含本发明化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
另一方面，本发明的特征为治疗动物微生物感染的方法，包括将本发明化合物与一种或多种抗真菌剂、抗病毒剂、抗菌剂或抗原虫剂或其组合联合给药。
在上述任一方面中，理想的式I利福霉素类似物包括4’-氟-5’-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素(benzoxazinorifamycin)、4’-氟-5’-(1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、4’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、4’-甲氧基-6’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、4’，6’-二氟-5’-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素、4’-氟-6’-甲氧基-5’-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、4’-氟-5’-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-4’-氟-5’-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-4’-氟-5’-(1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-4’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-4’-甲氧基-6’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-4’，6’-二氟-5’-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-4’-氟-6’-甲氧基-5’-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-4’-氟-5’-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)-5’-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基(carbonoxy))-4’-氟-5’-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)-4’-氟-5’-(1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)-4’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)-4’-甲氧基-6’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)-4’，6’-二氟-5’-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)-4’-氟-6’-甲氧基-5’-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)-4’-氟-5’-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素、4’-氟-5’-[4-异丁基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、4’-氟-5’-(1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4’-甲氧基-6’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4’，6’-二氟-5’-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、4’-氟-6’-甲氧基-5’-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噻嗪利福霉素、4’-氟-5’-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-4’-氟-5’-(4-异丁基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-4’-氟-5’-(1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-4’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-4’-甲氧基-6’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-4’，6’-二氟-5’-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-4’-氟-6’-甲氧基-5’-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-4’-氟-5’-[6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并噻嗪利福霉素、3’-羟基-5’-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)苯并嗪利福霉素、3’-羟基-5’-((3R，5S)-3，5-二乙基哌嗪基)苯并嗪利福霉素、3’-羟基-5’-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-((3R，5S)-3，5-二乙基哌嗪基)苯并嗪利福霉素、3’-羟基-5’-((4aR，7aR))八氢-1H-吡咯基[3，4-b]吡啶)苯并嗪利福霉素、3’-羟基-5’-((4aS，7aS)八氢-1H-吡咯基[3，4-b]吡啶)苯并嗪利福霉素、3’-羟基-5’-((8aR)-八氢吡咯基[1，2-a]哌嗪)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-((8aR)-八氢吡咯基[1，2-a]哌嗪)苯并嗪利福霉素、3’-羟基-5’-((8aS)-八氢吡咯基[1，2-a]哌嗪)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-((8aS)-八氢吡咯基[1，2-a]哌嗪)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-(4-甲基哌嗪基)苯并嗪利福霉素、3’-羟基-5’-(乙基哌啶基-4-基氨基甲酸酯)苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-(乙基哌啶基-4-基氨基甲酸酯)苯并嗪利福霉素、3’-羟基-5’-((3Z)-4-(氨甲基)吡咯烷基-3-酮O-甲基肟)苯并嗪利福霉素、3’-羟基-5’-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-氨基-5-基)苯并嗪利福霉素、3’-羟基-5’-(5-氨基吡咯烷基)苯并嗪利福霉素、3’-羟基-5’-(4-乙基氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物1)、3’-羟基-5’-[6-(2-三甲基甲硅烷基)乙基氨基甲酰基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素(化合物2)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-(4-乙基氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物3)、3’-羟基-5’-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素(化合物4)、3’-羟基-5’-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物5)、3’-羟基-5’-(1-哌啶基-4-(N-苯基)丙酰胺)苯并嗪利福霉素(化合物6)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物7)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-(1-哌啶基-4-(N-苯基)丙酰胺)苯并嗪利福霉素(化合物8)、3’-羟基-5’-(4-吗啉基-1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物9)、3’-羟基-5’-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯并嗪利福霉素(化合物10)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-(4-吗琳基-1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物11)、3’-羟基-5’-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物12)、3’-羟基-5’-(4-(2-甲丙基)氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物13)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-(4-(2-甲丙基)氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物14)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物15)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯并嗪利福霉素(化合物16)、3’-羟基-5’-(4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物17)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-(4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物18)、5’-(4-乙基氨基甲酰基-1-哌啶基)-N’-甲基苯并二嗪利福霉素(化合物19)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素(化合物20)、3’-羟基-5’-[6-乙基氨基甲酰基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素(化合物21)、3’-羟基-5’-[4-异丙基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物22)、3’-羟基-5’-[4-三氟甲基磺酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物23)、3’-羟基-5’-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物24)、3’-羟基-5’-[4-甲基磺酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物25)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-丙脲基(uryl)-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物26)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-甲基磺酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物27)、3’-羟基-5’-[4-丙脲基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物28)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-异丙基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物29)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-甲基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物30)、25-O-脱乙酰基-5’-(4-乙基氨基甲酰基-1-哌啶基)-N’-甲基苯并二嗪利福霉素(化合物31)、3’-羟基-5’-[4-甲基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物32)、3’-羟基-5’-[4-氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物33)、3’-羟基-5’-[4-乙脲基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物34)、3’-羟基-5’-[4-丙磺酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物35)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物36)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-乙脲基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物37)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-三氟甲磺酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物38)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物39)、3’-羟基-5’-[1-乙基氨基甲酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物40)、3’-羟基-5’-[1-乙基氨基甲酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、3’-羟基-5’-[4-甲氧基乙基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物41)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[1-乙基氨基甲酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物42)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[1-乙基氨基甲酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-乙酰胺-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物43)、3’-羟基-5’-[4-乙酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物44)、3’-羟基-5’-[4-S-甲硫基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物45)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[1-乙酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物46)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[1-乙酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、3’-羟基-5’-[1-乙酰基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物47)、3’-羟基-5’-[1-乙酰基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、3’-羟基-5’-[4-(2，2-二甲基乙基)氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物48)、3’-羟基-5’-[4-(4-(S-甲硫基氨基甲酰基)-1-哌啶基羰基)氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物49)、3’-羟基-5’-[4-(4-甲基哌嗪基羰基)氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物50)、3’-羟基-5’-[4-乙基氨基甲酰甲基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物51)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-(2，2-二甲基乙基)氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物52)、3’-羟基-5’-[6-N，N-二甲氨基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素(化合物53)、3’-羟基-5’-[6-N，N-二甲氨基-(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素(化合物54)、3’-羟基-5’-[4-乙酰氨基甲基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物55)、25-O-乙酰基-3’-羟基-5’-[4-乙酰氨基甲基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物56)、3’-羟基-5’-[4-苯基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物57)、3’-羟基-5’-[1-甲基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物58)、3’-羟基-5’-[1-甲基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[1-甲基-(4aS，7aS)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物59)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[1-甲基-(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-乙基氨基甲酰甲基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物60)、3’-羟基-5’-[4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物61)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-苯基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物62)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-甲氧基乙基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物63)、5’-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素(化合物64)、5’-[(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-5’-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素(化合物65)、25-O-脱乙酰基-5’-[(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-(2-羟乙基)-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物66)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-丙磺酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物67)、5’-[(2S，5R)-4-(环丙甲基)-2，5-二甲哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素(化合物68)、5’-[(2R，5S)-4-(环丙甲基)-2，5-二甲哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、5’-[4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基]苯并噻嗪利福霉素(化合物69)、25-O-脱乙酰基-5’-[(2S，5R)-4-(环丙甲基)-2，5-二甲哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素(化合物70)、25-O-脱乙酰基-5’-[(2R，5S)-4-(环丙甲基)-2，5-二甲哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、3’-羟基-5’-[4-甲基-4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物71)、3’-羟基-5’-[4-甲基-4-乙酰氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物72)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-甲基-4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物73)、25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[4-甲基-4-乙酰氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物74)、3’-羟基-5’-[(3R)-N，N-二甲氨基-1-吡咯烷基]苯并嗪利福霉素(化合物75)、3’-羟基-5’-[(3S)-N，N-二甲氨基-1-吡咯烷基]苯并嗪利福霉素、5’-[(8aS)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福霉素(化合物76)、5’-[(8aR)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-脱乙酰基-5’-[(8aS)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福霉素(化合物77)、25-O-脱乙酰基-5’-[(8aR)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福霉素(化合物78)或25-O-脱乙酰基-3’-羟基-5’-[3-羟基-1-氮杂环丁烷基]苯并嗪利福霉素(化合物79)。
用于本文时，术语“烷基”和前缀“alk-”包括直链和支链饱和或不饱和的基团，以及环状基团即环烷基和环烯基。除非另外指出，否则非环状烷基包含从1至6个碳。环状基团可以是单环或多环且优选含从3至8个环碳原子。示例性环状基团包括环丙基、环戊基、环己基和金刚烷基。烷基可被一个或多个取代基取代或不被取代。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤素、烷基硅烷基、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨烷基、二取代的氨基、季氨基、羟烷基、羧烷基和羧基。
“芳基“是指碳环的芳族环或环系统。除非另外指出，否则芳基包含从6至18个碳。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基。
“杂芳基”是指包含至少一种杂原子(例如O、S、Se、N或P)的芳族环或环系统。除非另外指出，否则杂芳基包含从1至9个碳。杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚、吲唑基、吲嗪基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基、酞嗪基、菲咯啉基、嘌呤基和咔唑基。
“杂环基”是指包含至少一种杂原子(例如O、S、Se、N或P)的非芳族环或环系统。除非另外指出，否则杂环基包含从2至9个碳。杂环基包括，例如二氢吡咯基、四氢吡咯基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基和吗琳基。
芳基、杂芳基或杂环基可未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、羟基、卤代、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C1-6酰基、芳羰基、杂芳羰基、腈、C1-6烷氧羰基、C1-4烷芳基和C1-4烷杂芳基。
“烷氧基”是指式-OR的化学取代基，除非另外指出，否则其中R是1至6个碳的烷基。
“芳氧基”是指式-OR’的化学取代基，除非另外指出，否则其中R’是6至18个碳的芳基。
“Cx-y烷芳基”是指式-RR’的化学取代基，其中R是x至y个碳的烷基且R’是如本文定义的芳基。
“Cx-y烷杂芳基”是指式RR”的化学取代基，其中R是x至y个碳的烷基且R”是如本文定义的杂芳基。
“卤化物”或“卤素”或“卤代”是指溴、氯、碘或氟。
“非连位的O、S或NR”是指键合中的氧、硫或氮杂原子取代基，其中杂原子取代基不与连接另一杂原子的饱和碳形成键。
在没有具体指出碳的手性的结构表象中，由本领域技术人员推测立体中心的手性形式是可能的。
“苯并嗪利福霉素”是指式(A)描述的化合物：
Figure A20048004192700521
其中W是O。“苯并噻嗪利福霉素”是指式(A)描述的化合物，其中W是S。“苯并二嗪利福霉素”是指式(A)描述的化合物，其中W是N-R。对于苯并二嗪利福霉素，R可以是H或烷基取代基。当R是烷基取代基时，其指的是化合物命名中的N’-R(例如，N’-甲基)。根据式(A)提供的编号，含取代基的苯并嗪利福霉素、苯并噻嗪利福霉素和苯并二嗪利福霉素类似物是编号的。“25-O-脱乙酰基”利福霉素是指其中已除去25位乙酰基的利福霉素类似物。其中该位置被进一步衍生的类似物称为“25-O-脱乙酰基-25-(取代基)利福霉素”，其中在完整的化合物名称中衍生的基团代替“取代基”命名。例如，其中25-乙酰氧基已转化为碳酸酯基，而该碳酸酯的另一端连接于2，3-二羟丙基的苯并嗪利福霉素类似物，称为“25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)-苯并嗪利福霉素”。
“动脉粥样硬化”是指平滑肌细胞、免疫细胞(例如，淋巴细胞、巨噬细胞或单核细胞)、脂产物(例如，脂蛋白或胆固醇)、细胞废物、钙或其它物质进行性蓄积在动脉内壁，导致血管狭窄或闭塞并出现动脉粥样硬化相关疾病。通常动脉粥样硬化发生在大和中动脉，并且通常具有的特征是动脉内慢性炎症状态。
“动脉粥样硬化相关疾病”是指由动脉粥样硬化引起或与其有关的任何疾病。典型地，冠状动脉的动脉粥样硬化通常导致冠心病、心肌梗塞、冠状动脉血栓形成和心绞痛。供应中枢神经系统的动脉的动脉粥样硬化经常引起中风和短暂性脑缺血。在外周循环中，动脉粥样硬化导致间歇性跛行和坏疽并可危害肢体功能。内脏血液循环动脉的动脉粥样硬化可导致肠系膜缺血。动脉粥样硬化还可直接影响到肾(例如，肾动脉狭窄)。
正接受动脉粥样硬化相关疾病治疗的患者是指已被医生诊断患有这样的疾病的人。可通过任何合适的手段诊断。通过测定全身性炎症标记物诊断动脉粥样硬化的方法描述于，例如美国专利号6,040,147中，其通过引用结合到本文中。诊断和监测可能用到心电图、胸部X-射线、超声心动图、心导管检查、超声(测量管壁厚度)或测定血液CPK、CPK-MB、肌红蛋白、肌钙蛋白、同型半胱氨酸或C-反应蛋白的水平。正预防出现动脉粥样硬化相关疾病的患者是指尚未达到这样的诊断的人。本领域技术人员将理解这些患者可能已经接受相同测试(心电图、胸部X-射线等)或可能不作检查也已确诊为高危人群，因为出现了一种或多种危险因素(例如，家族史、高血压、糖尿病、高胆固醇水平)。因此，利福霉素类似物的预防性给药可视作预防发生动脉粥样硬化相关疾病。
当动脉粥样硬化相关疾病(例如，任何上述疾病)的一种或多种测试提示患者病情已改善或患者危险减小时，说明疾病已得到治疗或预防。在一个实施方案中，C-反应蛋白下降至正常水平说明动脉粥样硬化相关疾病已得到治疗或预防。
评估治疗或预防的替代手段包括测定肺炎衣原体感染的存在。可用任何合适的方法(例如，测定血单核细胞或粥样斑块(atheroma)本身(例如，出现于脂肪纹中的巨噬细胞或泡沫细胞)的肺炎衣原体，或测定来自患者的生物学标本的肺炎衣原体DNA、RNA或肺炎衣原体抗体)。
“碎屑”是指耳部感染患者的感染耳内粘液样渗出物或脱屑的上皮。
“耳通条”是指海绵、棉球、纱布、压缩的羟基纤维素或任何其它用于增加利福霉素对感染耳区域渗透的材料。通常在直视下将耳通条(wick)插入耳道内。它的存在帮助通条滴耳液沿耳道流下，保持溶液接触耳道皮肤，并向耳道皮肤施加压力。
“肉芽组织”是指伤口中代替开始的纤维蛋白凝块的高度血管化组织。血管化是毛细血管内皮从周围脉管系统向内生长的结果。在该组织中也富含成纤维细胞和白细胞。
“抗生素相关细菌性腹泻”是指其中抗生素治疗扰乱了消化道菌丛平衡、使病原生物例如艰难梭菌活跃的疾病。这些生物导致腹泻。抗生素相关细菌性腹泻包括这样的疾病例如艰难梭菌相关腹泻(CDAD)和假膜性结肠炎。
“假膜性结肠炎”也称为假膜性小肠结肠炎或肠炎，是指小肠和大肠的粘膜炎症，形成假膜材料(包括纤维蛋白、粘液、坏死的上皮细胞和白细胞)并使其通过肠道出现于粪便中。
“自身免疫性疾病”是指由对抗自身抗原并直接对抗个体自身组织的免疫反应引起的疾病。自身免疫性疾病的实例包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力和Graves’病。
“细菌”是指通常通过细胞分裂繁殖的单细胞原核微生物。
“细菌性感染”是指病原菌对宿主动物的侵入。例如，感染可包括正常出现在动物体内或体表的细菌的过度生长或正常不出现在动物体内或体表的细菌的生长。更普遍的是，细菌性感染可以是菌群损害宿主动物的任何状态。因此，当动物体内或体表出现过量菌群、或当出现的菌群正损害动物细胞或其它组织时，该动物正“患”细菌性感染。
“慢性疾病”是指绵延难治的或持续时间长或缓慢进展的疾病，与迅速终止的急性疾病相反。虽然慢性疾病可能起病迅速或以缓慢、隐匿的方式起病，但其倾向于持续几周、月或年，并且模糊和不明确地终止。
“免疫妥协的”是指对感染病原体(例如，病毒、细菌、真菌和原虫)的攻击启动正常细胞或体液防御的能力衰减或下降的人。认为免疫妥协的人包括营养不良患者、接受手术和骨髓移植患者、接受化疗或放疗的患者、中性粒细胞减少症患者、HIV感染患者、创伤患者、烧伤患者、慢性或耐药性感染例如骨髓增生异常综合征引起的感染患者以及老年人，他们都可能具有减弱的免疫系统。
“炎症性疾病”是具有以下特征的疾病状态：(1)血管口径改变使血流增加，(2)微脉管系统结构改变使血浆蛋白和白细胞离开循环，和(3)白细胞从微循环系统迁移并聚集在损伤部位。急性炎症的标准征象是红斑、水肿、触痛(痛觉过敏)和疼痛。慢性炎症性疾病的特征是单核细胞(例如，巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞)浸润、组织破坏和纤维化。炎症性疾病的非限制性实例包括哮喘、冠心病、关节炎、结膜炎、性病性淋巴肉芽肿和输卵管炎。
“胞浆内包涵体”是指没有细胞壁的复制的网状体(RB)。例如，可通过分离衣原体样本并在哺乳动物细胞系上繁殖、然后固定并用一种染色方法(包括Giemsa染色、碘染色和免疫荧光)观察到这样的包涵体。这些包涵体具有经典的圆形或椭圆形外观。
“持续细菌性感染”是指通过标准治疗方案用抗菌剂不能完全根除的感染。持续细菌性感染由能够产生隐藏或潜伏期感染的细菌引起，并可通过培养来自患者的细菌且证明体外细菌在抗菌剂的存在下存活或通过确定患者抗菌治疗失败分为这样的类别。在本文中，患者的持续感染包括在抗菌治疗后，经过两年或更长时间两次以上由相同菌种(例如，沙眼衣原体)引起的任何衣原体感染的复发，或用上文描述的方法检测到患者的隐蔽期感染。可通过用逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)证明用抗菌剂治疗后在细菌性感染的细胞中存在16S rRNA转录物确定体内持续感染(Antimicrob.Agents Chemother.12：3288-3297，2000)。
“复制期”是指以出现RB为特征的细菌细胞周期相。RB是衣原体的活跃复制形式。其不含细胞壁且检测到的是细胞内的包涵体。
本文所用的术语“治疗”是指给药或开出药用组合物的处方用于预防和/或治疗的目的。“预防疾病”是指对尚未患有、但易感或另外有患某种疾病的危险的患者进行预防性治疗。“治疗疾病”或“治疗疗法”是指对已患病的患者给药治疗以改善患者病情。因此，在权利要求和实施方案中，治疗是为了治疗的或预防的目的对动物给药。当一种或多种疾病测试(例如，下文描述的任何一种)表明患者病情已改善时耳部感染就已得到治疗。可通过患者的充气耳镜检查或通过患者感染相关症状(例如，鼓膜炎症、鼓膜发红、出现耳部流液)的减少观察感染。例如，也可通过听力图检查听力丧失的恢复确定症状减轻。本发明的利福霉素的预防性给药视作预防出现耳部感染。
“有效量”是指治疗或预防感染需要的的化合物的量。用于实施本发明治疗或预防由微生物感染导致或促成的疾病的疗法的活性化合物的有效量根据给药途径、患者的年龄、体重和一般情况而变化。最后，主治医生或兽医将决定适当的量和剂量方案。这样的量称为“有效”量。
术语“微生物感染”是指宿主动物被病原微生物入侵。这包括正常出现在动物体内或体表的微生物的过量生长。更常见的是，微生物感染可以是微生物群出现损害宿主动物的任何状态。因此，当动物体内或体表出现过量微生物群或当微生物群的出现损害动物细胞或其它组织时，该动物正“患”微生物感染。
术语“微生物”包括，例如细菌、真菌、酵母、病毒和原虫。
“细胞内病原体”是指兼性或专性细胞内微生物的感染。
“专性细胞内病原体”是指为了复制必须用细胞内定位(例如，宿主细胞)的微生物。
“兼性细胞内病原体”是指能够在细胞内定位(例如，宿主细胞)存活但不需要细胞内环境复制的微生物。
术语“给药”或“给予”是指将药用组合物剂量给予动物的方法，其中的方法是，例如局部、口服、静脉内、腹膜内或肌内。优选的给药方法可取决于多种因素，例如药用组合物的成分、潜在或实际疾病的部位和疾病的严重度。
术语“动物”、“受治疗者”和“患者”具体包括人、牛、马、狗、猫和鸟，但也可包括许多其它属种。
                    详述
我们已发现有助于治疗或预防多种微生物感染的利福霉素类似物。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用式I描述：
其中
(a)A是H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基)；
W是O、S或NR1，其中R1是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；
X是H或COR2，其中R2是C1-6烷基(可被1-5个OH基团取代)、O-(C3-7烷基)(可被1-4个OH基团取代)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，其中每个烷基碳与不超过1个氧原子键合；
Y是H、卤素或ORY3，其中RY3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；
Z是H、卤素或ORZ3，其中RZ3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；且
R4具有式：
Figure A20048004192700582
其中，当每个m和n是1时：
每个R5和R6是H，或R5和R6一起是＝O；
R7和R10一起形成单键或C1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R7和R12一起形成单键或C1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R7和R14一起形成单键或C1键合，或R7和R16一起形成单键或C1键合，其中R23是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24b、CO2R24a，CONR24aR24b、CSR24b、COSR24a、CSOR24a、CSNR24aR24b、SO2R24a或SO2NR24aR24b，其中R24a是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R24b是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b一起形成C2-6键合，其任选包含非连位的O；
R8是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R8和R12一起形成单键，R8和R9一起是＝O或＝N-OR18，其中R18是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；
R9是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R9和R8一起是＝O或＝N-OR18，其中R18如前定义；
R10是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R10和R7一起形成单键或C1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R10和R11一起是＝O，R10和R16一起形成C1-2烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，或R10和R17一起形成C1-3烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；
R11是H，或R11和R10一起是＝O；
R12是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R7一起形成单键或C1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R12和R8一起形成单键，或R12和R16一起形成C2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；
R13是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；
R14是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R14和R7一起形成单键或C1键合；
R15是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；
R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R16和R7一起形成键或C1烷基键合、R16和R12一起形成C2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，或R16和R10一起形成C1-2烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；且
R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R17和R10一起形成C1-3烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义，
且
当m是0且n是1时：
R7和R10一起形成单键或C1-4键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R7和R12一起形成单键或C1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，或R7和R14一起形成单键或C1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；
每个R8和R9是H；
R10是H或R10和R7一起形成单键或C1-4键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；
R11是H；
R12是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R7一起形成单键或C1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R12和R13一起形成-CH2CH2-键合，或R12和R16一起形成C2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；
R13是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R13和R12一起形成-CH2CH2-键合；
R14是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R14和R7一起形成单键或C1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；
R15是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；
R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R16和R12一起形成C2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；且
R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，
或
(b)A是OH；
X是H；
W、Y和Z如上文定义；且
R4选自：
Figure A20048004192700611
其中R21是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，
或
(c)A是OH；
X是COCH3；
W、Y和Z如上文定义；且
R4选自：
Figure A20048004192700621
其中R21是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20是H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，
或
(d)A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z如上文定义；且
R4是
前提是Y和Z其中之一或两者都是卤素；
或
(e)A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z如上文定义；且
R4是
其中R22是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，且每个r和s独立地是1-2，
或
(F)A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z如上文定义；且
R4是
Figure A20048004192700632
其中T是O、S、NR26或键，其中每个R21、R25和R26是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，或R25和R26一起形成3-8元环，环中任选包含非连位的氧，
或
(g)A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z如上文定义；且
R4是
Figure A20048004192700633
其中R27是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R28是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、OR24b或NR24aR24b，其中R24a是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R24b是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b一起形成C2-6键合，任选包含非连位的O；且每个r和s独立地是1-2，
或
(h)A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z如上文定义；且
R4是
其中＝E是＝O或(H，H)，R22是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，r是1-2，且s是0-1，
或
(i)A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z如上文定义；且
R4是
对于其中R4为下式的那些化合物：
可从该通式构建几种不同的环系统。在一个实施例中，当每个m和n都是1且R7与R14形成单键时构建出具有式(A)的化合物。
Figure A20048004192700652
在另一个实施例中，当每个m和n都是1、R7和R14形成单键且
R8和R12形成单键时构建出具有式(B)的化合物。
Figure A20048004192700653
在另一个实施例中，当m是0且n是1、R7和R14形成单键且R12和R16形成C3烷基键合时构建出具有式(C)的化合物。
在另一个实施例中，当m是0、n是1且R7和R14形成单键时构建出具有式(D)的化合物。
在另一个实施例中，当每个m和n都是1且R7和R12形成单键时构建出具有式(E)的化合物。
Figure A20048004192700661
在另一个实施例中，当每个m和n都是1、R7和R12形成单键且R8和R16形成C1键合时构建出具有式(F)的化合物。
在又一个实施例中，当m是0且n是1、R7和R14形成单键且R12和R16形成含NR23部分的C2烷基键合时构建出具有式(G)的化合物。
Figure A20048004192700663
我们已经确定一种预防、稳定或抑制微生物生长或杀灭微生物的方法。该方法包括用本发明的化合物接触微生物或对微生物生长敏感的部位。本发明的化合物可用于治疗、稳定或预防动物的微生物感染。在这种方法中，用本发明的化合物接触微生物或对微生物感染敏感的部位(例如，动物体内或体表部位)的步骤包括将足够量治疗、稳定或预防动物微生物感染的化合物给予动物。在相关方面，本发明的特征为治疗任何与这样的微生物感染相关的疾病的方法。
本发明的化合物可用于治疗动脉粥样硬化或其相关疾病、例如由沙眼衣原体或淋病奈瑟菌导致的性传播疾病、中耳炎及其它耳部感染、抗生素相关结肠炎、与幽门螺杆菌感染有关的胃炎和溃疡、革兰氏阳性菌感染、社区获得性肺炎、上和下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、医院获得性肺部感染、尿路感染、肾盂肾炎、腹腔内感染、菌血症、细菌性脓毒症、伤口感染、腹膜炎、骨髓炎、烧伤后感染、盆腔炎症性疾病及与慢性感染相关的疾病。动脉粥样硬化及其它与衣原体感染相关的疾病
现有关于体液和/或组织持续隐蔽期衣原体感染与目前人类的未知病原学的几种慢性疾病综合征之间的联系已在此前报道于国际专利号WO 98/50074中。迄今为止，这些疾病包括但不限于动脉粥样硬化、多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、间质性膀胱炎、纤维肌痛、自主神经功能紊乱(神经介导的低血压)、坏疽性脓皮病和慢性疲劳综合征。
如国际专利号WO 98/50074描述，几方面证据提示衣原体与多种炎症性、自身免疫和免疫缺陷疾病之间的联系。这些包括(i)体液和/或组织持续隐蔽期衣原体感染与上文描述的几种慢性疾病综合征之间的联系，(ii)动脉粥样硬化与衣原体之间联系的公开证据(Circulation(循环)，96：404-407，1997)，和(iii)对隐蔽期衣原体感染产生的持续感染可能对受感染细胞和免疫系统的影响的理解。因此，本发明描述治疗与隐蔽期持续衣原体感染有关的慢性疾病(例如自身免疫性疾病、炎症性疾病及发生在免疫妥协个体的疾病)的方法，通过用本文描述的利福霉素类似物治疗有需要的个体内隐蔽期感染。可用本文描述的诊断测试评估治疗进程，以确定衣原体是否存在。也可评估与将治疗的疾病相关的常见疾病和症状的身体改善。根据这些评估因素，医生可据此维持或改变抗菌治疗。
当通过上文描述的检测方法证明患者患有衣原体感染时，可用本文描述的疗法治疗慢性免疫和自身免疫疾病。这些疾病包括但不限于慢性肝炎、系统性红斑狼疮、关节炎、甲状腺炎、硬皮病、糖尿病、Graves氏病、贝切特氏病和移植物抗宿主病(移植排斥)。本发明的疗法也可用于治疗衣原体种为病因或辅助病因的任何疾病。
因此，除上述免疫和自身免疫性疾病外，本发明可用于治疗通过本文描述的检测方法证明与衣原体感染相关的多种疾病；例如，可治疗以炎症为主要或次要症状的多种感染，包括但不限于脓毒病综合征、恶病质、急性或慢性细菌性感染导致的循环衰竭和休克、细菌、病毒或真菌起源引起的急性和慢性寄生性和/或感染性疾病(例如HIV、AIDS(包括恶病质症状、自身免疫性疾病、AIDS痴呆复征和感染的症状))以及Wegners肉芽肿。
在多种炎症性疾病中，通常具有某些特点符合炎症过程的特征。这些特征包括微脉管系统孔道打开、血内容物漏出到细胞间隙并且粒细胞迁移至炎症组织。在宏观水平，通常伴随常见的熟悉临床体征是红斑、水肿、触痛(痛觉过敏)和疼痛。炎症性疾病(例如慢性炎症性疾病和血管炎症性疾病)包括慢性炎症性疾病(例如动脉瘤、痔疮、结节病、慢性炎性肠病、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)和血管炎症性疾病(例如但不限于弥散性血管内凝血、动脉粥样硬化和Kawasaki氏病)也适合用本文描述的方法治疗。本发明还可用于治疗炎症性疾病例如冠心病、高血压、中风、哮喘、慢性肝炎、多发性硬化、周围神经病、慢性或复发性咽喉炎、喉炎、支气管炎、慢性血管性头痛(包括偏头痛、簇性偏头痛(cluster headaches)和紧张性头痛)和肺炎。
可治疗的与衣原体感染相关的疾病还包括，但不限于神经变性疾病，包括但不限于脱髓鞘性病例如多发性硬化和急性横贯性脊髓炎(transverse myelitis)；锥体外系和小脑疾病，例如皮质脊髓系统的损害；基底核病变或小脑病变；运动过度的运动失调例如杭廷顿氏舞蹈病和老年性舞蹈病；药物诱发的运动失调，例如由阻断CNS多巴胺受体的药物诱发的运动失调；运动机能减退性障碍，例如帕金森氏病；进行性核上性麻痹；小脑和脊髓小脑疾病，例如小脑的脱结构性损害；脊髓小脑变性(脊髓性共济失调、弗里德希氏共济失调、小脑皮质变性、多系统变性病(Mencel、Dejerine-Thomas、Shi-Drager和Machado Joseph))；和系统性疾病(雷弗素姆氏病、血β-脂蛋白缺乏症、共济失调、毛细管扩张和线粒体的多系统病)；脱髓鞘核疾病，例如多发性硬化、急性横贯性脊髓炎；运动单元疾病，例如神经源性肌萎缩(前角细胞变性，例如肌萎缩性脊髓侧索硬化、婴儿型脊髓性肌萎缩和青少年脊髓性肌萎缩)；阿尔茨海默氏病；中年的Down’s综合征；弥漫性Lewy小体疾病；Lewy小体型老年性痴呆；Wernicke-Korsakoff综合征；慢性酒精中毒；Creutzfeldt-Jakob病；亚急性硬化性全脑炎、哈斯二氏病；以及拳击员痴呆或其任何亚型。
还认识到包括肿瘤或其它恶性肿瘤的恶性疾病，例如但不限于白血病(急性、慢性髓细胞的、慢性淋巴细胞的和/或脊髓发育不良综合征)；淋巴瘤(Hodgkin’s和非Hodgkin’s淋巴瘤，例如恶性淋巴瘤(Burkitt’s淋巴瘤或蕈样霉菌病))；癌(例如结肠癌)及其转移癌；癌相关的血管形成；婴儿性毛细血管瘤；以及酒精诱发的肝炎。当通过本文描述的诊断性程序明确为与衣原体感染相关时，还可治疗眼新生血管形成、银屑病、十二指肠溃疡和女性生殖道的血管形成。
耳部感染
耳部感染通常影响中或外耳且包括，但不限于中耳炎、外耳炎和外科手术引起的感染。由于耳部感染引起多种继发性并发症例如听力丧失，所以治疗和预防这样的疾病非常重要。
式I化合物的局部用药有效地治疗或预防耳部感染，例如中耳炎或外耳炎。在中耳炎或外耳炎的病例中，感染主要由流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、中间型葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、S.Caprae、耳葡萄球菌、头状葡萄球菌、溶血葡萄球菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、粪肠球菌或大肠杆菌引起。式I化合物可用于治疗每种耳部感染。式I化合物通常可以例如给予进行外科手术的耳部部位，或者化合物可以在耳的手术、非侵入性耳的操作或其它手术类型前预防性给予患者耳部。示例性手术操作包括，例如耳蜗埋植手术、鼓室成形术、鼓膜造孔插管插入、切除肿瘤(例如，胆脂瘤)或镫骨切除术。可以将化合物在外科手术之前或之后例如7天、2天、1天、12小时、10小时、6小时、4小时、2小时、1小时或小于1小时内给予将进行外科手术的耳部区域。组合物可用于急性治疗暂时性疾病或可长期给药。
式I化合物可每天给药(例如，每天1、2、3或4次)或频率更低(例如，每隔一天1次或每周1次或2次)。通常，将含本化合物的1至4滴溶液的剂量给予患者。化合物可以以任何适当量包含在任何合适的载体物质中，且其量通常占组合物重量/总容积(w/v)0.001％和5％之间，优选0.01％和3％之间，更优选0.1％和1％之间，且甚至更优选0.1％和0.4％之间。提供的化合物剂型适合局部给药。因此，含式I化合物的组合物的形式可以是溶液、气雾剂、凝胶、软膏剂、喷雾剂或悬浮剂。或者，本发明的化合物可以通过将浸润的多孔介质放入外耳道至鼓膜来给药。通常可根据常规制药实践配制药用组合物。
洗耳器
感染的中耳旁边的外耳道和组织通常覆盖有粘液样渗出物或脱屑的上皮。因为局部使用的制剂通常不能穿透感染的组织直至清除这些中间材料，所以优选在式I化合物给药前使用洗耳器。洗耳器可由医护人员、患者或任何其他个人操作。可在显微镜和显微器械辅助下用机械清除碎屑。也可用含过氧化物的溶液进行耳灌洗。过氧化物的浓度应当是不导致患者明显疼痛或不适的最高浓度。例如，可用50％过氧化物和50％无菌水的溶液。可用小注射器或壶腹形抽吸器将30至40mL该溶液通过外耳道灌洗。在本发明化合物给药前让灌洗溶液自行流出(例如5-10分钟)。
肉芽组织
肉芽组织通常填充在中耳和外耳道的内侧段，减少这种蓄积有助于消除耳部感染。肉芽组织还可妨碍局部应用的抗微生物剂渗透入感染部位，通过方案希望减少肉芽组织的量。
虽然局部抗微生物滴剂可通过清除感染和消除刺激引起的炎症减少肉芽，但可用本领域已知的其它方法减少肉芽组织的量。例如，局部类固醇可加速中耳肉芽的消除，从而改善局部释放的抗生素的渗透。
还可用腐蚀剂减少肉芽组织的量并减少其形成。微双极的腐蚀剂可由医护人员给药。用例如硝酸银的化学腐蚀剂也可以硝酸银棒的形式应用于感染的耳部。医护人员也可用显微镜和显微器械切除肉芽组织。
耳道酸化
在感染外耳炎的患者中，可进行包括耳道酸化以恢复耳的生理酸性的治疗。将含乙酸的溶液给予感染的耳部，其也可包括类固醇(例如氢化可的松)、醋酸铝或外用酒精(rubbing alcohol)。
局部制剂
根据本发明的药用组合物可配制局部给予患者耳部。通过溶液(例如滴剂)、软膏剂、凝胶或气雾剂(例如喷雾剂)的方式，可将有效量的本发明化合物给予耳部感染的患者。组合物通常局部应用给予感染耳区，例如1至4滴溶液或悬浮剂，或相当量的软膏剂、凝胶或其它固体或半固体组合物，每天1、2、3次或3次以上。也可用多孔介质或耳通条(例如，棉球、纱布或压缩的羟基纤维素)增加本发明化合物对感染耳区的渗透。在直视下插入耳道的耳通条，通常是帮助通条滴耳剂沿耳道滴下的干燥海绵，保持溶液与耳道皮肤的接触并对耳道皮肤加压。通条可以在1天、2天或2天以或取出，或必要时可更换。或者，耳通条本身可用本发明的化合物浸润。可根据制备这样的制剂的已知和常规的方法制备这些制剂。
对于生理条件下不是高度溶于水的本发明化合物，可用增溶的赋形剂增加溶解度。增溶是指凭借可将不溶或实际上不溶于水的物质转化为澄清或乳色的水溶液的表面活性化合物来改善溶解度，在此过程中这些物质的化学结构不改变。用于此目的的赋形剂只限于那些对人给药安全的赋形剂。通常这样的共溶剂的应用水平是约0.01％至2％重量。
多种增溶的赋形剂可用于配制本发明的化合物，包括属于以下种类的化合物：聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸一酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯基转移产物、聚甘油脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、甘油一酯和甘油二酯、固醇和固醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、脱水山梨醇脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯或离子表面活性剂。这样的赋形剂描述于例如美国专利申请号：60/385,532中，其通过引用结合到本文中。
耳局部制剂的粘度可不同。可能需要用粘度增强剂提供粘度大于单纯水溶液的粘度的本发明组合物，以增加在耳内的保留时间。这样的粘度增强剂包括，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员已知的其它试剂。通常这样的制剂的应用水平是约0.01％至2％重量。任选地，这些制剂可包括维持酸性pH的缓冲剂，因为外耳道的正常环境是酸性的。然而，如果需要在pH是中性的中耳治疗，可据此调节pH。
通常耳的药用制品包装为多剂量形式。因此需要防腐剂预防使用时微生物污染。合适的防腐剂包括：polyquaternium-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸或本领域技术人员已知的其它试剂。通常这样的防腐剂的应用水平从0.001％至1.0％重量。
为减轻耳部组织的炎症，还可用渗透增强剂促进本发明的化合物扩散通过鼓膜进入中耳和内耳。渗透增强剂是用于增加皮肤对药用活性剂渗透性的试剂，以增加药物扩散通过皮肤并进入组织和血流的速率。化学皮肤渗透增强剂通过可逆地损害或通过改变角质层的理化性质以降低其扩散阻力而增加皮肤渗透性(Osborne DW，HenkeJJ，Pharmaceutical Technology，November1997，58-86页)。渗透增强剂的实例包括但不限于：醇，例如乙醇和异丙醇；多元醇，例如正链烷醇、柠檬烯、萜烯、二氧戊环、丙二醇、乙二醇、其它二醇和甘油；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、甲基月桂烷基亚砜、二甲基乙酰胺；酯，例如异丙基肉豆蔻酸酯/棕榈酸酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯和癸酸/辛酸甘油三酯；酮；酰胺，例如乙酰胺；油酸酯，例如三油精；多种表面活性剂，例如月桂烷基硫酸钠；多种链烷酸，例如辛酸；内酰胺化合物，例如氮酮(azone)；链烷醇，例如油醇；二烷氨基醋酸酯及其混合物。这样的渗透增强剂的用途公开于，例如美国专利号6,093,417中，其通过引用结合到本文中。
其它治疗剂
含本发明化合物的组合物还可包括第二种治疗剂，例如另一种利福霉素类似物、麻醉剂、抗微生物剂、锌盐或抗炎药(例如，非甾体类抗炎药或类固醇)。当混合抗微生物剂时，抗微生物剂优选青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、头孢噻啶、头孢唑啉、头孢孟多、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢克洛、氯碳头孢、头孢西丁、头孢美唑、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他定、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、厄他培南、美罗培南、氨曲南、克拉维酸钾、舒巴坦、三唑巴坦、链霉素、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素、西索米星、地贝卡星、异帕米星、四环素、金霉素、地美环素、米诺环素、土霉素、美他环素、多西环素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、万古霉素、奥利万星、达巴万星、替考拉宁、奎奴普汀和达福普汀、磺胺、对氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺异唑、磺胺甲基异唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、奈啶酸、奥索利酸、诺氟沙星、甲氟哌酸、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、甲硝唑、达托霉素、加仑沙星、雷莫拉宁、法罗培南、多粘菌素、替格环素、AZD2563或甲氧苄氨嘧啶。优选的非甾体类抗炎药包括，例如的托洛芬、双氯芬酸、双氟尼酸、依托度酸、非诺洛芬、氟吡洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘丙酸钠、丙嗪、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、塞来考昔、罗非考昔、水杨酸胆碱、双水杨酯、水杨酸钠、水杨酸镁、阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、扑热息痛和伪麻黄碱，以及优选的类固醇包括，例如氢化可的松、泼尼松、氟泊尼龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松、可的松、泼尼松龙、甲泼尼松龙、氟轻松、丙酮缩氟氢羟龙和氟米龙。根据本发明优选的麻醉剂包括，例如苯唑卡因、苦味酸氨苯丁酯、丁卡因、地布卡因、丙胺卡因、依替卡因、甲哌卡因、布比卡因和利多卡因。锌盐可以是硫酸锌、氯化锌、醋酸锌、苯酚磺酸锌、硼酸锌、溴化锌、硝酸锌、磷酸甘油锌、苯甲酸锌、碳酸锌、柠檬酸锌、六氟硅酸锌、双乙酸锌三水合物、氧化锌、过氧化锌、水杨酸锌、硅酸锌、锡酸锌、鞣酸锌、钛酸锌、四氟硼酸锌、葡萄糖酸锌或甘氨酸锌。所有用于本发明组合物的治疗剂都可在目前已知且用于这些制剂的剂量范围内使用。
使用的不同浓度可取决于患者的临床疾病、治疗目的(治疗或预防)、预期持续时间和本发明化合物正给药的感染的严重度。剂量选择时另外的考虑包括感染类型、患者年龄(例如，小儿、成人或老年人)、一般健康状况和同时存在的其它疾病。
合成
式I的利福霉素类似物可通过类似描述于美国专利号4,610,919、4,983,602、5,786,349、5,981,522和4,859,661以及Chem.Pharm.Bull.，41：148(1993)的方法合成，其各自通过引用结合到本文中。式I利福霉素类似物的合成描述于实施例中。25-羟基前体药物类似物(见seeSeligson，等，Anti-Cancer Drugs(抗癌药物)12：305-13，2001)、25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)-4’-氟-5’-[4-异丁基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素(实施例5和图1)的合成可用于指导合成其中25-羟基是衍生的(例如，酯、氨基甲酸酯或碳酸酯)的其它利福霉素类似物。
测试
可用标准MIC体外测试(见，例如Tomioka等，Antimicrob.AgentsChemother.37：67(1993))通过测定它们的最低抑制浓度(MIC)筛选具有抗微生物活性的本发明化合物。筛选的制剂可对抗肺炎衣原体、沙眼衣原体、人型结核分枝杆菌(包括多重耐药株)、鸟分枝杆菌复合体及其它细胞内感染的微生物。标准MIC测试详细描述于实施例69中。
治疗
本发明的特征为通过式(I)化合物的给药治疗或预防与微生物感染相关的疾病或病症的方法。本发明化合物可通过任何治疗或预防与微生物感染、炎症或感染引起的自身免疫性疾病相关的疾病或病症的适当途径给药。这些化合物可以与药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂以单位剂型给予人、家禽、家畜或其它动物。给药可以是局部、胃肠外、静脉内、动脉内、皮下、肌内、颅内、眶内、眼的、心室内、囊内、椎管内、脑池内、腹膜内、鼻内、气雾剂、栓剂或口服给药。
治疗制剂可采用液体溶液或悬浮剂形式；对于口服给药，制剂可采用片剂或胶囊形式；而对于鼻内制剂，采用粉剂、滴鼻剂或气雾剂形式。
本领域熟知的制备制剂的方法描述于，例如Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(药剂学的科学和方法)(20th版，A.R.Gennaro AR.编辑)，Lippincott Williams & Wilkins，2000。胃肠外给药的制剂可以，例如包含赋形剂、无菌水或盐水、聚亚烷基二醇例如聚乙二醇、植物来源的油或氢化萘。生物相容的、可生物降解的丙交酯(lactide)聚合物、丙交酯/乙交酯(glycolide)共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙稀共聚物可用于控制化合物的释放。纳米微粒制剂(例如，可生物降解的纳米微粒、固体脂纳米微粒、脂质体)可用于控制化合物的生物分布。其它潜在有用的胃肠外释放系统包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物微粒、渗透泵、可植入的浸润系统和脂质体。吸入制剂可包含赋形剂例如乳糖，或可以是包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘油胆酸和脱氧胆酸的水溶液，或可以是以滴鼻剂形式给药的油性溶液，或是凝胶。化合物在制剂中的浓度将取决于多种因素，包括给药的药物剂量和给药途径。
化合物可任选作为通常用于制药工业的药学上可接受的盐(例如无毒酸加成盐或金属络合物)给药。酸加成盐的实例包括有机酸例如乙酸、乳酸、扑酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、棕榈酸、辛二酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸等；聚合酸例如鞣酸、羧甲基纤维素等；以及无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等。金属络合物包括锌、铁等。
化合物以控制释放制剂给药是有用的，其中式I化合物具有(i)狭窄的治疗指数(例如，引起有害的副作用或毒性反应的血浆浓度与引起治疗效应的血浆浓度之间的差别很小；通常，治疗指数(TI)，定义为半数致死剂量(LD50)与半数有效剂量(ED50)的比值)；(ii)在胃肠道内狭窄的吸收窗；或(iii)短的生物半衰期，以致于为了维持治疗水平的血浆水平需要每天频繁给药。
可遵循其中释放率优于治疗化合物的新陈代谢率的多种策略以获得控制的释放。例如，可通过适当选择制剂参数和成分(例如，适当的控制释放组合物和包衣)获得控制释放。实例包括单一或多单元片剂或胶囊组合物、油溶液、悬浮剂、乳剂、微胶囊、微球体、纳米微粒、贴剂和脂质体。
口服用途的制剂包括含与药学上可接受的无毒赋形剂混合的活性成分的片剂。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖和山梨醇)、润滑剂、助流剂和隔离剂(antiadhesives)(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、硅酸盐、氢化植物油或滑石粉)。
提供的口服使用的制剂还可以是嚼用片或硬明胶胶囊(其中活性成分与惰性固体稀释剂混合)或作为软明胶胶囊(其中活性成分与水或油性介质混合)。
本文描述的本发明化合物的药用制剂包括异构体(例如非对映体和对映体)、异构体的混合物(包括外消旋混合物、盐、溶剂合物及其多形体。本发明的化合物可与另一种抗真菌、抗病毒、抗细菌或抗原虫化合物或其组合联合使用。为扩大治疗的活性谱或获得具体效应(例如，减少耐药微生物的产生)，可用另一种药物作为补充的抗微生物剂。本发明化合物可单独或与其它药用化合物联合使用有效对抗单一感染。例如，本发明化合物可单独或与阿昔洛韦联合使用以联合治疗HSV-1。本发明化合物也可单独或与其它药用化合物联合使用以对抗多重感染。例如，本发明化合物可与一种或多种抗分枝杆菌剂(例如异烟肼、吡嗪酰胺或乙胺丁醇)联合使用，以治疗或预防细胞内细菌性感染。本发明化合物也可与干扰能和/或biflavanoid联合使用，以治疗乙型肝炎病毒；与更昔洛韦、普昔洛韦(progancyclovir)、泛昔洛韦、膦甲酸、阿糖腺苷、西多福韦和/或阿昔洛韦联合使用，以治疗疱疹病毒；以及与利巴韦林、金刚胺和/或金刚乙胺联合使用，以治疗呼吸道病毒。
提出以下实施例是为本领域技术人员提供关于本文要求的方法和化合物如何实施、制备和评估的完整公开和描述，并且打算只作为本发明的示例且并不打算限制发明者对其发明认定的范围。
合成苯并嗪利福霉素化合物
可用需要醇、胺、巯基和/或羧酸官能团的选择性保护和脱保护的方法制备苯并嗪利福霉素。例如，通常用于胺的保护基团包括氨基甲酸酯，例如叔丁基、苄基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、9-芴甲基、烯丙基和间硝基苯基。其它通常用于胺的保护基团包括酰胺，例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、磺胺、三氟甲磺酰基酰胺、三甲基甲硅烷基乙磺酰胺和叔丁基磺酰基酰胺。通常用于羧酸的保护基团实例包括酯，例如甲基、乙基、叔丁基、9-芴基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄基、二苯甲基、邻-硝基苄基、邻-酯和卤代酯。通常用于醇的保护基团实例包括醚，例如甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基硫代甲基、苯甲氧基甲基、四氢吡喃基、乙氧基乙基、苄基、2-萘甲基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、9-苯基呫吨基、三苯甲基(包括甲氧基-三苯甲基)和甲硅烷基醚。通常用于巯基的保护基团实例包括的保护基团许多与用于羟基的保护基团相同。此外，巯基可以以还原形式(例如二硫化物)或氧化形式(例如磺酸、磺酸酯或酸磺酰胺)受到保护。可选择保护基团以便需要的选择性条件(例如，酸性条件、碱性条件、亲核试剂的催化作用、路易斯酸的催化作用或氢化作用)相互清除，排除分子内的其它保护基团。将保护基团加入胺、醇、巯基和羧酸官能团需要的条件和清除它们需要的条件详细描述于T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Orgabnic Synthesis(有机合成中的保护基团)(第2版)，John Wiley & Sons，1991和P.J.Kocienski，ProtectingGroups(保护基团)，Georg Thieme Verlag，1994(其通过引用结合到本文中)。在以下实施例中，在结构中用字母P标明保护基团的使用，其中任何胺、羧酸、巯基或醇的P可以是上文列出的任何保护基团。
实施例1.通用偶合方法
用公开于美国专利号4,965,261中将胺连接于5’-位的通用方法，可通过与方案1所示相同的通用途径合成5’-取代的苯并嗪利福霉素、5’-取代的苯并噻嗪利福霉素和5’-取代的苯并二嗪利福霉素类似物。在该方案中，使式II的利福霉素氮杂醌(azaquinones)溶于合适溶剂(例如DMSO)，并在室温下，在二氧化锰的存在下与胺或式III反应几小时以形成式IV的氮杂醌。如果需要，式IV的吖醌可进一步与脱保护剂反应，除去25-位的X、21和23位的P’和/或随式III的胺引入的任何P”保护基团。在一些实施方案中，25-位可用引入有用的药效特性的基团进一步衍生化，例如将利福霉素类似物转化为前体药物的基团。本领域技术人员已知这样的基团，其实例可查阅Testa和Mayer，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry and Enzymology(药物和前体药物代谢中的水解作用：化学、生物化学和酶学)，Vch.Verlagsgesellschaft Mbh出版.(2003)，其通过引用结合到本文中。
方案1
一般实施例给出如下：
在室温至65℃，使化合物200(1.00g，1.09mmol)溶于二甲亚砜(10mL)并用式V胺(2.18mmol)和氧化锰(IV)(0.95g，10.9mmol)处理12小时至120小时。接着用乙酸乙酯稀释反应混合物，通过硅藻土过滤，用水(×3)冲洗，并经Na2SO4干燥。过滤后，在真空中除去溶剂，产生的残留物用适当溶剂系统(例如1-10％甲醇在二氯甲烷中)经快速层析(硅胶)纯化，得到式VI的苯并嗪利福霉素。如果需要进一步提纯，第二柱用C18硅胶和适当溶剂系统例如10％水在甲醇中进行。
或者，可用描述于Helv.Chim.Acta 56：2369(1973)中的方法，使式VII的利福霉素醌与式VIII的苯胺按方案2所示反应，得到式IX的氮杂醌。
方案2
实施例2.通用脱乙酰基方法
在室温使式VI化合物(～100mmol)溶于甲醇(5mL)，然后用饱和氢氧化钠的甲醇溶液(5mL)处理0.5小时至3小时。然后将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中并用氯仿提取。有机物用水(2×)冲洗并经Na2SO4干燥。过滤后，在真空中除去溶剂，得到需要的式X的脱乙酰基产物。如果需要，用适当溶剂系统(例如1-10％甲醇在二氯甲烷中)经快速层析(硅胶)纯化这些产物。
Figure A20048004192700812
实施例3.合成化合物1(结构见表1)
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.34g，1.46mmol)、市场上可购买的哌啶-4-基-氨基甲酸乙酯(628mg，3.65mmol)和氧化锰(IV)(1.27g，14.6mmol)制备标题化合物，得到化合物1(1.01g，71％产率)，为蓝色固体，Mp＝218-222℃；ESI(+)MS：971(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.0nm。
实施例4.合成化合物3(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物1(155mg，0.160mmol)制备标题化合物，得到化合物3(133mg，89％产率)，为蓝色固体，Mp＝206-216℃；ESI(+)MS：929(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.0nm。
实施例5：合成化合物80
Figure A20048004192700821
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(933mg，1.02mmol)、市场上可购买的(1S，4S)-(+)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷二氢溴化物(531mg，2.04mmol)、二异丙基乙胺(1.07mL，6.12mmol)和氧化锰(IV)(887mg，10.2mmol)制备标题化合物，得到化合物80(206mg，23％产率)，为蓝色固体，Mp＝＞330℃；ESI(+)MS：897(M+H+)；UV/Vis：λmax＝649.4nm。
实施例6.合成化合物2(结构见表1)
如下制备用于制备化合物2的前体胺：
Figure A20048004192700831
将无水乙醇(10mL)中的2-(三甲基甲硅烷基)乙基p-硝基苯基碳酸酯(2.26g，7.97mmol)加入化合物201(1.50g，7.97mmol，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 2000：1615-22)在Na2CO3水溶液(20mL，2M)的搅拌的悬浮液中。加入水(10mL)并用无水乙醇(15mL)冲洗烧瓶侧壁。搅拌使反应物回流1小时、冷却，然后在环境温度、氮气气氛下搅拌16.5小时。在真空中除去大部分溶剂并使生成的浆状物在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷(×3)提取。合并有机层并经Na2SO4干燥。过滤后在真空中除去溶剂，得到的残留物经快速层析(19∶1，二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到化合物202(2.12g，80％产率)，为浅褐色油，
1H NMR(CDCl3，300MHz)：0.03(s，9H)，0.97(t，J＝8.3Hz，2H)，1.50(s，2H)，2.38(d，J＝8.9Hz，2H)，2.92(s，1H)，3.06(d，J＝5.9Hz，2H)，3.55(s，2H)，4.14(t，J＝8.2Hz，2H)，4.64(bs，1H)，7.19-7.30(m，5H)；ESI(+)MS：333(M+H+).
使化合物202(1.10g，3.31mmol)、Pd/C(550mg，10％，湿)和甲醇(30mL)的混合物在Parr装置上以50psi氢气氢化20.5小时。反应物通过硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂，得到化合物203(799mg，100％产率)，为粘稠黄色油，
1H NMR(CDCl3，300MHz)：0.04(s，9H)，0.98(t，J＝8.4Hz，2H)，1.63(s，2H)，2.39(d，J＝1.8Hz，1H)，2.70(bs，1H)，2.98(d，J＝11.4Hz，2H)，3.19(d，J＝11.5Hz，2H)，4.15(t，J＝8.0Hz，2H)，5.30(bs，1H)；ESI(+)MS：243(M+H+).
通过实施例1的b用偶合方法，用化合物200(1.38g，1.51mmol)、胺203(730mg，3.01mmol)和氧化锰(IV)(1.31g，15.1mmol)制备标题化合物，得到化合物2(830mg，53％产率)，为蓝色固体，Mp＝230-231℃；ESI(+)MS：1042(M+H+)；UV/Vis：λmax＝640.0nm。
实施例7.合成化合物81
Figure A20048004192700841
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.27g，1.39mmol)、2，5-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷二盐酸盐(515mg，2.78mmol，J.Heterocyclic Chem.1974，449-451和J.Med.Chem.1974，481-487)、二异丙基乙胺(1.45mL，8.34mmol)，和氧化锰(IV)(1.21g，13.9mmol)制备标题化合物，得到化合物81(54mg，4％产率)，为蓝色固体，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS：911(M+H+)；UV/Vis：λmax＝653.2nm。
实施例8.合成化合物4(结构见表1)
在50℃、氮气气氛下，将化合物2(796mg，0.764mmol)、氟化四丁铵(7.64mL，在THF中1.0M，7.64mmol)和乙腈(40mL)的混合物搅拌18小时。冷却反应物并倾至水中。水层用氯仿(×6)提取。合并的有机层用水(×1)冲洗，然后经Na2SO4干燥。过滤后，在真空中除去溶剂，得到的残留物经MPLC(梯度，1.25-20％甲醇∶二氯甲烷)提纯，然后通过反相层析(C18二氧化硅，9∶1，甲醇∶水)，得到化合物4，为蓝色固体(521mg，76％产率)，Mp＝216-217℃；ESI(+)MS：897(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.3nm。
实施例9.合成化合物20(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物4(366mg，0.408mmol)制备标题化合物，得到化合物20(232mg，66％产率)，为蓝色固体，Mp＝211-231℃；ESI(+)MS：855(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.8nm。
实施例10.合成化合物5(结构见表1)
如下制备用于制备化合物5的前体胺：
全部顺式，对映体混合物
将无水乙醇(25mL)中的2-(三甲基甲硅烷基)乙基p-硝基苯基碳酸酯(2.53g，8.92mmol)加入化合物204(美国专利号5,654,318，1.93g，8.92mmol)在Na2CO3水溶液(20mL，2M)的搅拌的悬浮液中，然后加入水(10mL)。搅拌回流反应物1小时，冷却，然后在环境温度、氮气气氛下搅拌19小时。在真空中除去大部分溶剂并将生成的浆状物在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷(×2)提取。合并有机层并经Na2SO4干燥。过滤后在真空中除去溶剂，得到的残留物经快速层析(19∶1，二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到化合物205(2.59g，80％产率)，为浅褐色油，
                                   1H NMR(CDCl3，300MHz)：0.03(s，9H)，0.95-1.01(m，2H)，1.38-1.76(m，5H)，2.13-2.15(m，1H)，2.50(d，J＝8.9Hz，1H)，2.61-2.67(m，1H)，2.73-2.87(m，3H)，3.66(dd，J＝21.5，13.1Hz，2H)，3.93(bs，1H)，4.12-4.17(m，2H)，4.62(bs，1H)，7.22-7.31(m，5H)；ESI(+)MS：361(M+H+).
在氢气气囊压力下，将化合物205(2.57g，7.12mmol)、Pd/C(1.3g，10％，湿)和甲醇(50mL，用氢气喷洒sparged)的混合物搅拌18小时。反应物经硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂。生成的残留物经MPLC(4∶1，二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到化合物206(951mg，49％产率)，为黄色油，
        1H NMR(CDCl3，300MHz)：0.04(s，9H)，0.98-1.03(m，2H)，1.36-1.49(m，2H)，1.67-1.72(m，2H)，1.71(bs，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.73-2.83(m，3H)，3.06-3.18(m，2H)，4.00(d，J＝12.3Hz，1H)，4.15-4.21(m，2H)，4.49-4.54(m，1H)；ESI(+)MS：271(M+H+).
通过通用偶合方法1，用化合物200(1.56g，1.71mmol)、胺206(922mg，3.41mmol)和氧化锰(IV)(1.49g，17.1mmol)制备化合物5和12的Teoc-保护的前体，得到511mg(28％)，为蓝色固体(1∶1.1，非对映体A∶非对映体B)和601mg(33％)，为蓝色固体(非对映体B)。首先在MPLC(50-100％乙酸乙酯∶己烷)上用二氧化硅柱洗脱非对映体A。
在50℃，将化合物5的Teoc-保护的非对映体A和B前体(1∶1.1，非对映体A∶非对映体B，363mg，0.339mmol)、氟化四丁铵(3.40mL，在THF中1.0M，3.39mmol)和乙腈(10mL)的混合物在密封烧瓶中搅拌23小时。冷却反应物，并倾至水中。用氯仿(×2)提取水层。合并的有机层用水(×3)冲洗，然后经Na2SO4干燥。过滤后在真空中除去溶剂，得到的残留物经MPLC(梯度，1.25-5％甲醇∶二氯甲烷)、接着用制备型薄层层析(1.0mm二氧化硅，9∶1，二氯甲烷∶甲醇，～50mg每板)纯化，得到化合物5，为蓝色固体(155mg)，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS：925(M+H+)；UV/Vis：λmax＝650.3nm。
实施例11.合成化合物12(结构见表1)
在50℃，将得自实施例10的化合物12的Teoc-保护的非对映体B前体(337mg，0.315mmol)、氟化四丁铵(3.15mL，在THF中1.0M，3.15mmol)和乙腈(10mL)的混合物在密封烧瓶中搅拌23小时。冷却反应物，并倾至水中。用氯仿(×2)提取水层。合并的有机层用水(×3)冲洗，然后经Na2SO4干燥。过滤后在真空中除去溶剂，得到的残留物经MPLC(梯度，1.25-5％甲醇∶二氯甲烷)、接着用制备型薄层层析(1.0mm二氧化硅，9∶1，二氯甲烷∶甲醇，～50mg每板)纯化，得到化合物12，为蓝色固体(162mg)，Mp＝＞320℃；ESI(+)MS：925(M+H+)；UV/Vis：λmax＝650.5nm。
实施例12.合成化合物7(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物5(66mg，0.0713mmol)制备标题化合物，得到化合物7(62mg，98％产率)，为蓝色固体，Mp＝240-243℃；ESI(+)MS：883(M+H+)；UV/Vis：λmax＝650.2nm。
实施例13.合成化合物15(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物12(103mg，0.111mmol)制备标题化合物，得到98mg化合物15(100％产率)，为蓝色固体，Mp＝216-227℃；ESI(+)MS：883(M+H+)；UV/Vis：λmax＝650.3nm。
实施例14.合成化合物6(结构见表1)
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(2.00g，2.18mmol)、市场上可购买的N-苯基-N-(4-哌啶基)丙酰胺(1.01g，4.36mmol)和氧化锰(IV)(1.93g，22.1mmol)制备标题化合物，得到化合物6(1.35g，60％产率)，为蓝色固体，Mp＝224-228℃；ESI(+)MS：1031(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.5nm。
实施例15.合成化合物8(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物6(0.320g，0.310mmol)制备标题化合物，得到化合物8(0.301g，98％产率)，为蓝色固体，Mp＝214-216℃；ESI(+)MS：957(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.8nm。
实施例16.合成化合物9(结构见表1)
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(2.50g，2.73mmol)、市场上可购买的4-(哌啶-4-基)-吗啉(1.00g，5.87mmol)和氧化锰(IV)(2.40g，27.6mmol)制备标题化合物，得到化合物9(1.26g，47％产率)，为蓝色固体，Mp＝228-230℃；ESI(+)MS：969(M+H+)；UV/Vis：λmax＝646.0nm。
实施例17.合成化合物11(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物9(0.410g，0.420mmol)制备标题化合物，得到化合物11(0.380g，96％产率)，为蓝色固体，Mp＝222-224℃；ESI(+)MS：927(M+H+)；UV/Vis：λmax＝646.2nm。
实施例18.合成化合物10(结构见表1)
如下制备用于制备化合物10的前体胺：
Figure A20048004192700881
将乙腈(10mL)中的2-(三甲基甲硅烷基)乙基p-硝基苯基碳酸酯(1.35g，4.78mmol)加入化合物207(Tet.Lett.2002，899-902，920mg，4.55mmol)和二异丙基乙胺(0.833mL，4.78mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中。在环境温度搅拌反应物17.5小时。在真空中除去溶剂并使生成的残留物溶于乙酸乙酯，用1M NaOH(×4)、水(×2)和盐水(×1)冲洗，并经Na2SO4干燥。过滤后在真空中除去溶剂，得到的残留物经快速层析(1∶4，乙酸乙酯∶己烷，然后1∶9乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到化合物208(664mg，42％产率)，为无色油，
                                                            1H NMR(CDCl3，300MHz)：0.03(s，9H)，0.96-1.02(m，2H)，1.80-1.95(m，4H)，2.29(bs，2H)，2.59-2.64(m，2H)，3.46(s，2H)，4.15-4.29(m，4H)，7.21-7.30(m，5H)；ESI(+)MS：347(M+H+).
在Parr装置上，以50psi氢气使化合物208(645mg，1.86mmol)、Pd/C(250mg，10％，湿)和甲醇(25mL)的混合物氢化5小时。反应物经硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂，得到化合物209(458mg，96％产率)，为白色固体，
                                                            1HNMR(CDCl3，300MHz)：0.03(s，9H)，0.94-0.99(m，2H)，1.76-1.91(m，5H)，2.60-2.64(m，2H)，2.94(bs，2H)，4.11-4.18(m，4H)；ESI(+)MS：257(M+H+)，
其无需进一步纯化而使用。
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(805mg，0.880mmol)、胺209(452mg，1.76mmol)和氧化锰(IV)(765mg，8.80mmol)制备化合物10的Teoc前体，得到蓝色固体(875mg，94％产率)，ESI(+)MS：1055(M+H+)。在50℃，将该Teoc前体(506mg，0.480mmol)、氟化四丁铵(4.80mL，在THF中1.0M，4.80mmol)和乙腈(15mL)的混合物在密封烧瓶中搅拌22小时。冷却反应物，并在真空中除去溶剂。使残留物溶于氯仿并用水(×3)冲洗及经Na2SO4干燥。过滤后在真空中除去溶剂，得到的残留物经MPLC(梯度，2.5-10％甲醇∶二氯甲烷)、然后经反相层析(C18二氧化硅，9∶1，甲醇∶水)、然后经制备型薄层层析(1.0mm二氧化硅，9∶1，二氯甲烷∶甲醇，～50mg每板)纯化，得到化合物10，为蓝色固体(198mg，45％产率)，Mp＝210-212℃；ESI(+)MS：911(M+H+)；UV/Vis：λmax＝640.9nm。
实施例19.合成化合物16(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物10(87mg，0.0955mmol)制备标题化合物，得到化合物16(83mg，100％产率)，为蓝色固体，Mp＝208-229℃；ESI(+)MS：869(M+H+)；UV/Vis：λmax＝641.2nm。
实施例20.合成化合物13(结构见表1)
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(6.68g，7.30mmol)、哌啶-4-基-氨基甲酸异丁酯(EP 467325，2.92g，14.6mmol)和氧化锰(IV)(6.35g，73.0mmol)制备标题化合物，得到化合物13(4.59g，63％产率)，为蓝色固体，Mp＝184-188℃；ESI(+)MS：999(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.1nm。
实施例21.合成化合物14(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物13(304mg，0.304mmol)制备标题化合物，得到化合物14(251mg，86％)，为蓝色固体，Mp＝173-180℃；ESI(+)MS：957(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.0nm。
实施例22.合成化合物17和18(结构见表1)
如下制备用于制备化合物17的前体胺：
在室温，用盐酸二甲胺(800mg，9.8mmol)和氰基氢硼酸化钠(270mg，4.3mmol)处理甲醇(15mL)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(998mg，4.75mmol)。4天后，加入浓HCl(～10mL)并在真空中减小反应物体积。使生成的残留物溶于水(30mL)并用2M NaOH溶液处理使pH为～10。用二氯甲烷(3×20mL)提取水溶液并且合并的有机物经Na2SO4干燥并在真空中清除。生成的胺210(169mg)无需进一步提纯即可使用。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.14(m，2H)，2.58(td，J＝12.3，2.4Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.22(m，1H)，1.82(m，2H)，1.68(s，1H)，1.37(tdd，J＝12.2，12.2，4.1Hz，2H)；ESI(+)MS：129(M+H+)，
按照实施例1的通用偶合方法，用化合物200(724mg，0.791mmol)、胺210(169mg，1.32mmol)和氧化锰(IV)(857mg，9.9mmol)得到化合物17(158mg，22％)，为蓝色固体，ESI(+)MS：927(M+H+)；UV/Vis：λmax：＝646.3nm。
使化合物17(89mg，0.096mmol)经历实施例2的通用脱乙酰基方法，得到化合物18(70mg，82％，结构见表1)，为蓝色固体，Mp＝214-216℃；ESI(+)MS：885(M+H+)；UV/Vis：λmax＝646.5nm。
实施例23.合成化合物19
Figure A20048004192700911
在室温下，将N-甲基-1，2-苯二胺(2.10g，17.3mmol)加入搅拌的利福霉素(12.0g，17.3mmol)的甲苯溶液中。在65℃加热生成的溶液48小时。在真空下除去溶剂。使残留物溶于乙醇(100ml)，并在室温将氧化锰(IV)(14.8g，173mmol)加入该溶液中。再搅拌混合物48小时，然后经硅藻土过滤，用二氯甲烷(200mL)冲洗。用水(2×200ml)冲洗合并的滤液并在真空中减小体积。Combiflash柱(1∶19∶180MeOH、乙酸乙酯、二氯甲烷)，得到211(3.8g，27％)，为紫色固体，ESI(+)MS：798(M+H+)。
实施例24.合成化合物19(结构见表1)
通过实施例1的通用偶合方法(加热至50℃5天)用化合物211(2.0g，2.5mmol)、市场上可购买的哌啶-4-基-氨基甲酸乙酯(2.15g，12.5mmol)和氧化锰(IV)(21.8g，25mmol)制备标题化合物，得到化合物19(570mg，23％产率)，为蓝色固体，Mp＝220-240℃；ESI(+)MS：968(M+H+)；UV/Vis：λmax＝592.7nm。
实施例25.合成化合物31(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物19(510mg，0.526mmol)制备标题化合物，得到化合物31(120mg，24％)，为蓝色固体，Mp＝250-252℃；ESI(+)MS：926(M+H+)；UV/Vis：λmax＝591.5nm。
实施例26.合成化合物21(结构见表1)
如下制备用于制备化合物21的前体胺：
Figure A20048004192700921
在0℃，将氯甲酸乙酯(0.171mL，1.79mmol)加入化合物201(306mg，1.63mmol)、三乙胺(0.341mL，2.45mmol)和二氯甲烷(15mL)的搅拌溶液中。在0℃氮气气氛下搅拌反应物30分钟。用饱和NaHCO3淬灭反应并用二氯甲烷(×1)提取水层。合并有机层并经Na2SO4干燥。过滤后在真空中除去溶剂，得到的残留物经快速层析(19∶1，二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到化合物212(381mg，90％产率)，为白色固体，
                                    1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.50(s，2H)，2.38(d，J＝8.4Hz，2H)，2.93(s，1H)，3.06(d，J＝8.8Hz，2H)，3.55(s，2H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，4.67(bs，1H)，7.19-7.31(m，5H)；ESI(+)MS：261(M+H+).
在Parr装置上，以50psi氢气使化合物212(375mg，1.44mmol)、Pd/C(250mg，10％，湿)和甲醇(25mL)的混合物氢化13小时。反应物经硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂，得到化合物213(265mg)，为浅黄色油，
                                                            1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.60(s，2H)，1.82(s，1H)，2.36(d，J＝1.7Hz，1H)，2.94(d，J＝11.4Hz，2H)，3.16(d，J＝11.5Hz，2H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，4.73(bs，1H)；ESI(+)MS：171(M+H+)，
其不需进一步提纯即可使用。
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(659mg，0.720mmol)、胺213(245mg，1.44mmol)和氧化锰(IV)(626mg，7.20mmol)制备标题化合物，得到化合物21(129mg，18％产率)，为蓝色固体，Mp＝＞350℃；ESI(+)MS：969(M+H+)；UV/Vis：λmax＝639.7nm。
实施例27.合成化合物22(结构见表1)
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(6.19g，6.70mmol)、哌啶-4-基-氨基甲酸异丙酯(EP 467325，2.52g，13.5mmol)和氧化锰(IV)(5.86g，67.0mmol)制备标题化合物，得到化合物22(2.39g，36％产率)，为蓝色固体，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS：985(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.0nm。
实施例28.合成化合物29(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物22(0.850g，0.860mmol)制备标题化合物，得到化合物29(0.640g，78％)，为蓝色固体，Mp＝222-225℃；ESI(+)MS：911(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.0nm。
实施例29.合成化合物23(结构见表1)
如下制备用于制备化合物23的前体胺：
Figure A20048004192700941
在0℃用三氟甲磺酸酐(1.6mL，3.4mmol)和三乙胺(0.8mL，5.7mmol)处理二氯甲烷(10mL)中的4-氨基-1-苄基哌啶(685mg，3.61mmol)。加热至室温过夜后将反应物加入饱和NaHCO3溶液(100mL)中并用二氯甲烷(3×25mL)提取。合并的有机物经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。生成的残留物经MPLC(硅胶，梯度0-5％，甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到化合物214(844mg，2.6mmol，73％)。ESI(+)MS：323(M+H+)。
使化合物214(844mg，2.62mmol)溶于甲醇(15mL)并用乙醚(2M，1.5mL)中的HCl处理。在减压下除去溶剂并使残留物溶于甲醇(50mL)。加入碳上的氢氧化钯(20％，152mg，0.22mmol)并用氢气(55psi)处理反应物。15小时后过滤(硅藻土，真空)反应物并在真空中浓缩。生成胺盐215(620mg)无需进一步提纯即可使用。
                    1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ10.15(s，1H)，9.47(s，1H)，9.29(s，1H)，3.68(m，1H)，3.25(m，2H)，3.02(m，2H)，1.95(dd，J＝13.4，2.8Hz，2H)，1.76(m，2H)；ESI(+)MS：233(M+H+)，
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.58g，1.73mmol)、胺215(580mg，2.16mmol)、氧化锰(IV)(1.37g，15.7mmol)和三乙胺(0.90mL，6.5mmol)制备标题化合物，得到化合物23(351mg，20％产率)，为蓝色固体，Mp＝238-240℃；ESI(+)MS：1031(M+H+)；UV/Vis：λmax＝638.7nm。
实施例30.合成化合物38(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物23(103mg，0.099mmol)制备标题化合物，得到化合物38(22mg，22％产率)，为蓝色固体，Mp＝245-246℃；APCI(+)MS：989(M+H+)；UV/Vis：λmax＝639.7nm。
实施例31.合成化合物24(结构见表1)
如下制备用于制备化合物24的前体胺：
在0℃将丁酰氯(1.30mL，12.4mmol)加入4-氨基-1-苄基哌啶(700mg，3.68mmol)、三乙胺(0.5mL，3.6mmol)、4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)、二氯甲烷(10mL)的搅拌溶液中。添加后，任由反应物恢复至室温并搅拌4天。在真空中除去溶剂后，生成的残留物经MPLC(硅胶，梯度2.5-7.5％，甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到化合物216(408mg，1.57mmol，42％)。ESI(+)MS：261(M+H+)。
在Parr装置上，以55psi氢气使化合物216(400mg，1.54mmol)、碳上的氢氧化钯(20％，122mg，0.17mmol)和甲醇(25mL)的混合物氢化2天。反应物经硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂，得到化合物217(345mg)，
                  1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ3.93(m，1H)，3.41(m，2H)，3.09(m，2H)，2.20(t，J＝12.6Hz，2H)，2.09(dd，J＝13.8，2.0Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.64(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI(+)MS：171(M+H+)，
其无需进一步提纯即可使用。
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(997mg，1.09mmol)、胺217(345mg，1.67mmol)、氧化锰(IV)(1.10g，12.6mmol)和三乙胺(2.0mL，14mmol)制备标题化合物，得到化合物24(291mg，28％产率)，为蓝色固体，Mp＝222-226℃；ESI(+)MS：969(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.2nm。
实施例32.合成化合物36(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物24(83mg，0.086mmol)制备标题化合物，得到化合物36(46mg，58％产率)，为蓝色固体，Mp＝228-230℃；APCI(+)MS：927(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.9nm。
实施例33.合成化合物25(结构见表1)
如下制备用于制备化合物25的前体胺：
Figure A20048004192700961
在0℃将甲磺酰氯(0.5mL，6.4mmol)加入4-氨基-1-苄基哌啶(670mg，3.53mmol)、三乙胺(0.9mL，6.5mmol)和二氯甲烷(10mL)的搅拌溶液中。添加后，在0℃、氮气气氛下搅拌反应物30分钟，加热至室温，并再搅拌32小时。在真空中除去溶剂后，生成的残留物经MPLC(硅胶，梯度0-10％，甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到化合物218(844mg，3.15mmol，89％产率)，ESI(+)MS：269(M+H+)。
使化合物218(460mg，1.72mmol)溶于二氯甲烷(10mL)并在0℃用1-氯乙基氯甲酸酯(0.23mL，2.1mmol)处理。15分钟后加热反应物至回流2小时。在减压下除去溶剂并使残留物溶于甲醇(10mL)且回流加热1小时。反应物在真空中还原，生成的化合物218和胺盐219的混合物无需进一步提纯即可使用。ESI(+)MS：179(M+H+)。
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.43g，1.56mmol)、胺111(413mg，1.93mmol)、氧化锰(IV)(1.01g，11.6mmol)和三乙胺(2.0mL，14mmol)制备标题化合物，得到化合物25(390mg，26％产率)，为蓝色固体，Mp＝256-257℃；ESI(+)MS：977(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.0nm。
实施例34.合成化合物27(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物25(98mg，0.10mmol)制备标题化合物，得到化合物27(78mg，83％产率)，为蓝色固体，Mp＝270-273℃；ESI(+)MS：935(M+H+)；UV/Vis：λmax＝641.0nm。
实施例35.合成化合物28(结构见表1)
如下制备用于制备化合物28的前体胺：
Figure A20048004192700971
在室温用N-丙基异氰酸酯(2.5mL，26.7mmol)和二异丙基乙胺(3.5mL，20.1mmol)处理二氯甲烷(10mL)中的4-氨基-1-苄基哌啶(1.01g，5.3mmol)。16小时后将反应物加入饱和NaHCO3溶液(100mL)并用二氯甲烷(3×25mL)提取。合并的有机物经Na2SO4干燥并在真空中还原。生成的残留物经MPLC(硅胶，梯度2.5-12.5％，甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到化合物220(1.13g，4.12mmol，78％产率)，ESI(+)MS：276(M+H+)。
在Parr装置上，以55psi氢气使化合物220(1.13g，4.12mmol)、碳上的氢氧化钯(20％，325mg，0.46mmol)和甲醇(25mL)的混合物氢化4天。反应物经硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂，得到化合物221(862mg)，
                  1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ3.72(m，1H)，3.34(m，2H)，3.09-3.04(m，2H)，3.05-2.97(m，2H)，2.06(dd，J＝13.8，2.8Hz，2H)，1.59(m，2H)，1.48(m，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，
其无需进一步提纯即可使用。
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.68g，1.84mmol)、胺221(862mg，3.9mmol)、氧化锰(IV)(2.0g，23mmol)和三乙胺(1.0mL，7.2mmol)制备标题化合物，得到化合物28(1.27g，70％产率)，为蓝色固体，Mp＝260-263℃；ESI(+)MS：984(M+H+)；UV/Vis：λmax＝644.5nm。
实施例36.合成化合物26(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物28(300mg，0.305mmol)制备标题化合物，得到化合物26(187mg，65％产率)，为蓝色固体，Mp＝265-266℃；ESI(+)MS：942(M+H+)；UV/Vis：λmax＝644.0nm。
实施例37.合成化合物32(结构见表1)
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(2.25g，2.76mmol)、哌啶-4-基-氨基甲酸甲酯(873mg，5.52mmol，Biorg.Med.Chem Lett.2001，2475-2480)和氧化锰(IV)(2.40g，27.6mmol)制备标题化合物，得到化合物32(2.27g，86％产率)，为蓝色固体，Mp＝149-153℃；ESI(+)MS：957(M+H+)；UV/Vis：λmax＝645.5nm。
实施例38.合成化合物30(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物32(438mg，0.458mmol)制备标题化合物，得到化合物30(386mg，92％)，为蓝色固体，Mp＝212-225℃；ESI(+)MS：915(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.1nm。
实施例39.合成化合物33(结构见表1)
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.20g，1.31mmol)、4-氨基哌啶(0.45mL，4.3mmol)和氧化锰(IV)(774mg，8.90mmol)制备标题化合物，得到化合物33(431mg，37％产率)，为蓝色固体，Mp＝278-279℃；ESI(+)MS：899(M+H+)；UV/Vis：λmax＝647.7nm。
实施例40.合成化合物39(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物33(110mg，0.122mmol)制备标题化合物，得到化合物39(95mg，91％产率)，为蓝色固体，Mp＝265-266℃；ESI(+)MS：857(M+H+)；UV/Vis：λmax＝647.8nm。
实施例41.合成化合物34(结构见表1)
如下制备用于制备化合物34的前体胺：
Figure A20048004192700991
在室温用N-乙基异氰酸酯(2.0mL，25mmol)和二异丙基乙胺(1.8mL，10mmol)处理二氯甲烷(10mL)中的4-氨基-1-苄基哌啶(990mg，5.21mmol)。16小时后将反应物加入饱和NaHCO3溶液(100mL)并用二氯甲烷(3×25mL)提取。合并的有机物经Na2SO4干燥并在真空中还原。生成的残留物经MPLC(硅胶，梯度2.5-12.5％，甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到化合物222(1.14g，4.39mmol，84％产率)，ESI(+)MS：262(M+H+)。
在Parr装置上，以55psi氢气使化合物222(1.06g，4.08mmol)、碳上的氢氧化钯(20％，350mg，0.50mmol)和甲醇(50mL)的混合物氢化4小时。反应物经硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂，得到化合物222和223的混合物，
                      1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ3.79(m，1H)，3.41(m，2H)，3.22-3.15(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，
其无需任何进一步提纯即可使用。
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(2.00g，2.16mmol)、胺223(1.05g，5.07mmol)、氧化锰(IV)(2.20g，25mmol)和三乙胺(1.5mL，11mmol)制备标题化合物，得到化合物34(350mg，17％)，为蓝色固体，Mp＝234-236℃；ESI(+)MS：970(M+H+)；UV/Vis：λmax＝644.6nm。
实施例42.合成化合物37(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物34(200mg，0.206mmol)制备标题化合物，得到化合物37(116mg，61％)，为蓝色固体，Mp＝321-322℃；APCI(+)MS：928(M+H+)；UV/Vis：λmax＝645.0nm。
实施例43.合成化合物35(结构见表1)
如下制备用于制备化合物35的前体胺：
Figure A20048004192701001
在0℃将丙磺酰氯(0.9mL，7.9mmol)加入4-氨基-1-苄基哌啶(890mg，4.68mmol)、三乙胺(0.8mL，5.7mmol)和二氯甲烷(10mL)的搅拌溶液中。添加后，在0℃氮气气氛下搅拌反应物30分钟，加热至室温，并再搅拌32小时。在真空中除去溶剂后，生成的残留物经MPLC(硅胶，梯度0-5％，甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到化合物224(1.02g，3.44mmol，89％)，
                                                            1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.34-7.25(m，5H)，4.05(d，J＝7.7Hz，1H)，3.49(s，2H)，3.31(m，1H)，2.98(m，2H)，2.80(m，2H)，2.11(m，2H)，1.99(m，2H)，1.84(m，2H)，1.58(m，2H)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI(+)MS：297(M+H+).
在0℃使化合物224(883mg，2.98mmol)溶于二氯甲烷(10mL)并用氯甲酸1-氯乙基酯(0.23mL，2.1mmol)处理。15分钟后加热反应物至回流2小时。在减压下除去溶剂并使残留物溶于甲醇(10mL)且加热回流1小时。反应物在真空中还原无需进一步提纯即可生成化合物225(769mg)。
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.24g，1.36mmol)、胺225(769mg，3.17mmol)、氧化锰(IV)(1.40g，16mmol)和三乙胺(0.8mL，6mmol)制备标题化合物，得到化合物35(640mg，47％产率)，为蓝色固体，Mp＝220-226℃；ESI(+)MS：1005(M+H+)；UV/Vis：λmax＝641.7nm。
实施例44.合成化合物67(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物35(198mg，0.197mmol)制备标题化合物，得到化合物67(110mg，58％产率)，为蓝色固体，Mp＝215-216℃；APCI(+)MS：963(M+H+)；UV/Vis：λmax＝641.5nm。
实施例45.合成化合物40(结构见表1)
如下制备用于制备化合物40的前体胺：
Figure A20048004192701011
全部顺式，对映体混合物
在0℃将氯甲酸乙酯(0.491mL，5.14mmol)加入化合物204(1.01g，4.67mmol，美国专利号美国5,654,318)、三乙胺(0.980mL，7.01mmol)和二氯甲烷(20mL)的搅拌溶液中。在0℃、氮气气氛下搅拌反应物30分钟，用饱和NaHCO3淬灭并用二氯甲烷(×1)提取水层。合并有机物并经Na2SO4干燥。过滤后在真空中除去溶剂，得到的残留物经快速层析(1∶1，乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到化合物226(1.06g，79％产率)，为无色油，
                              1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37-1.72(m，4H)，2.10-2.16(m，1H)，2.51(d，J＝8.9Hz，1H)，2.64(t，J＝8.2Hz，1H)，2.75-2.84(m，3H)，3.66(dd，J＝24.2，13.1Hz，2H)，3.92(bs，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.63(bs，1H)，7.22-7.32(m，5H)；ESI(+)MS：289(M+H+).
在Parr装置上，以50psi氢气使化合物226(1.05g，3.64mmol)、Pd/C(300mg，10％，湿)和甲醇(25mL)的混合物氢化14.5小时。反应物经硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂，得到化合物227(767mg，定量，用甲醇湿润)，为浅黄色油，
                     1H NMR(CDCl3，500MHz)：1.27(t，J＝3.5Hz，3H)，1.38-1.45(m，2H)，1.68-1.73(m，2H)，2.04-2.07(m，2H)，2.75-2.83(m，3H)，3.09-3.18(m，2H)，4.00(d，J＝11.5Hz，1H)，4.11-4.17(m，2H)，4.52-4.54(m，1H)；ESI(+)MS：199(M+H+)，
其无需进一步提纯即可使用。
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.65g，1.80mmol)、胺227(712mg，3.59mmol)和氧化锰(IV)(1.56g，18.0mmol)制备标题化合物，得到化合物40，非对映体A(555mg，31％)，为蓝色固体(用乙酸乙酯作洗脱液Rf较高)和化合物40b，非对映体B(660mg，37％产率，表中未显示)，为蓝色固体(用乙酸乙酯作洗脱液Rf较低)，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS：997(M+H+)；UV/Vis：λmax＝644.0nm。
实施例46.合成化合物42(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物40(110mg，0.110mmol)制备标题化合物，得到化合物42(97mg，92％产率)，为蓝色固体，为非对映体混合物(由HPLC和1H NMR确定)，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS：955(M+H+)；UV/Vis：λmax＝644.0nm。
实施例47.合成化合物41(结构见表1)
如下制备用于制备化合物41的前体胺：
用冰浴使4-氨基-1-苄基哌啶(3.0mL，15.0mmol)和三乙胺(3.4mL，24.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。将氯甲酸2-甲氧乙酯(2.00mL，17.5mmol)加入反应烧瓶内。在0℃、氮气下搅拌反应物45分钟，用饱和碳酸氢钠(150mL)淬灭，二氯甲烷(×3)提取，并在真空中浓缩得到油性残留物。残留物经快速层析(1∶19，甲醇∶二氯甲烷)纯化，得到4.64g化合物228，为淡黄色油，
                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36-1.52(m，2H)，1.90(d，2H)，2.03-2.17(t，2H)，2.78(d，2H)，3.38(s，3H)，3.44-3.64(m，5H)，4.13-4.31(m，2H)，4.69(d，1H)，7.19-7.35(m，5H)；ESI(+)MS：293.
使化合物228(4.64g，15.9mmol)溶于甲醇(75mL)并在室温50psi氢气下在Parr装置中与Pd/C(1.00g，10wt％，湿)反应16小时。反应物经硅藻土过滤并且用甲醇(250mL)冲洗固体。浓缩滤液和冲洗液，得到3.13g(97％产率)胺229，为浅黄色油。
                  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.40(m，2H)，1.93(d，2H)，2.08(s，2H)，2.57-2.74(t，2H)，3.06(d，2H)，3.38(s，3H)，3.49-3.67(m，2H)，4.12-4.32(m，2H)，4.85(s，1H).ESI(+)MS：203.
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(4.50g，5.16mmol)、胺229(3.13g，15.5mmol)和氧化锰(IV)(4.60g，52.9mmol)制备标题化合物，得到化合物41(4.34g，84％)，为蓝色固体，Mp＝175-183℃；ESI(+)MS：1001(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.9nm。
实施例48.合成化合物44(结构见表1)
如下制备用于制备化合物44的前体胺：
Figure A20048004192701041
在室温下，用醋酐(0.80mL，8.5mmol)和三乙胺(2.0mL，14mmol)处理二氯甲烷(20mL)中的4-氨基-1-苄基哌啶(1.31g，6.89mmol)。24小时后将反应物加入饱和NaHCO3溶液(100mL)并用二氯甲烷(3×25mL)提取。合并的有机物经Na2SO4干燥并在真空中还原。生成的残留物经MPLC(硅胶，梯度2.5-12.5％，甲醇在二氯甲烷中)，得到化合物230(1.35g，5.8mmol，84％产率)，ESI(+)MS：233(M+H+)。
在Parr装置上，以55psi氢气使化合物230(1.35g，5.8mmol)、披钯碳(10％，421mg，0.79mmol)和甲醇(25mL)的混合物氢化24小时。反应物经硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂，得到化合物231，
                                               1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ5.45(s，1H)，3.87(m，1H)，3.07(m，2H)，2.69(td，J＝12.2，2.5Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.95(m，2H)，1.75(s，1H)，1.31(m，2H)，
其无需进一步提纯即可使用。
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.83g，2.0mmol)、化合物17(950mg，6.7mmol)和氧化锰(IV)(1.09g，12.5mmol)制备标题化合物，得到化合物44(926mg，49％产率)，为蓝色固体，Mp＝232-234℃；ESI(+)MS：941(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.6nm。
实施例49.合成化合物43(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物44(272mg，0.289mmol)制备标题化合物，得到化合物43(208mg，80％)，为蓝色固体，Mp＝232-236℃；ESI(+)MS：899(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.9nm。
实施例50.合成化合物47(结构见表1)
如下制备用于制备化合物47的前体胺：
Figure A20048004192701051
全部顺式，对映体混合物
在0℃将乙酰氯(0.373mL，5.24mmol)加入化合物204(1.03g，4.76mmol)、三乙胺(1.0mL，7.14mmol)和二氯甲烷(20mL)的搅拌溶液中。在0℃、氮气气氛下搅拌反应物1小时。用饱和NaHCO3淬灭反应，并用二氯甲烷(×1)提取水层。合并有机物并经Na2SO4干燥。过滤后在真空中除去溶剂，得到的残留物经快速层析(9∶1，二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到化合物232(1.09g，87％)，为浅黄色油，1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.31-1.78(m，4H)，2.06-2.39(m，4H)，2.48-2.90(m，4.5H，构象异构体)，3.06-3.16(m，0.5H，构象异构体)，3.58-3.75(m，2.5H，构象异构体)，4.32-4.44(m，1H)，5.03(q，J＝8.5Hz，0.5H，构象异构体)，7.21-7.35(m，5H)；ESI(+)MS：259(M+H+)。
在Parr装置上，以50psi氢气使化合物232(2.18g，8.43mmol)、Pd/C(500mg，10％，湿)和甲醇(50mL)的混合物氢化15小时。反应物经硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂，得到化合物233(1.55g，定量，用甲醇湿润)，为浅黄色油，1H NMR(CDCl3，500MHz)：1.35-1.53(m，2H)，1.73-1.77(m，2H)，2.08-2.14(m，4H)，2.56(t，J＝10.0Hz，0.4H，构象异构体)，2.77(t，J＝10.4Hz，0.6H，构象异构体)，2.82-2.86(m，2H)，2.96(t，J＝10.0Hz，0.4H，构象异构体)，2.82-2.86(m，2H)，3.05-3.09(m，1H)，3.16-3.25(m，1.6H，构象异构体)，3.66(d，J＝12.7Hz，0.6H，构象异构体)，4.27(q，J＝8.1Hz，0.4H，构象异构体)，4.51(d，J＝13.9Hz，0.4H，构象异构体)，4.97(d，J＝8.1Hz，0.6H，构象异构体)；ESI(+)MS：169(M+H+)，其无需进一步提纯即可使用。
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(3.81g，4.16mmol)、胺233(1.40g，8.32mmol)和氧化锰(IV)(3.62g，41.6mmol)制备标题化合物，得到化合物47(916mg，23％产率)，为蓝色固体，Mp＝148-149℃；ESI(+)MS：967(M+H+)；UV/Vis：λmax＝644.0nm。
实施例51.合成化合物46(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物47(214mg，0.221mmol)制备标题化合物，得到化合物46(178mg，87％产率)，为蓝色固体，Mp＝148-149℃；ESI(+)MS：967(M+H+)；UV/Vis：λmax＝644.0nm。
实施例52.合成化合物45和49(结构见表1)
如下制备用于制备化合物45和49的前体胺：
Figure A20048004192701061
在0℃，将氯甲酸甲硫醇酯(1.0g，9.04mmol)加入市场上可购买的4-氨基-1-苄基哌啶(1.68mL，8.22mmol)、三乙胺(1.71mL，12.3mmol)和二氯甲烷(30mL)的搅拌溶液中。在0℃、氮气气氛下搅拌反应物30分钟，用饱和NaHCO3淬灭并用二氯甲烷提取水层1次。合并有机物并经Na2SO4干燥。过滤后，在真空中除去溶剂，得到的残留物经快速层析(3∶2，乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到化合物234(2.17g，100％)，为白色固体，
                                     1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.41-1.53(m，2H)，1.93(d，J＝11.6Hz，2H)，2.06-2.15(m，2H)，2.34(s，3H)，2.79(d，J＝11.9Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.79(bs，1H)，5.22(bs，1H)，7.23-7.34(m，5H)；ESI(+)MS：265(M+H+).
将α-氯乙基氯甲酸酯(0.870mL，8.06mmol)缓慢(超过15分钟)加入在盐水/冰浴中冷却的234(2.13g，8.06mmol)在二氯甲烷(20mL)的搅拌溶液中。撤去盐水/冰浴，并搅拌使反应物回流1.5小时。冷却反应物至环境温度并加入甲醇(6mL)。再次搅拌使反应物回流2小时。冷却反应物至环境温度并在真空中除去溶剂。生成的残留物经快速层析(1∶9∶40，NH4OH∶甲醇∶二氯甲烷)提纯，得到化合物235(1.07g，74％)，为黄色半固体，
                   1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.34-1.46(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，2.34(s，3H)，2.66-2.75(m，2H)，3.08-3.14(m，2H)，3.88-3.92(m，1H)，5.62(bs，1H)；ESI(+)MS：175(M+H+)，
其无需进一步提纯即可使用。
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(2.68g，2.93mmol)、胺235(1.02g，5.85mmol)和氧化锰(IV)(2.55g，29.3mmol)制备标题化合物，在快速层析后得到859mg蓝色固体(不纯的化合物45，用乙酸乙酯作洗脱液Rf较高)和603mg蓝色固体(不纯的化合物49，用乙酸乙酯作洗脱液Rf较低)。
不纯的化合物45经MPLC(梯度，2-20％四氢呋喃∶二氯甲烷，接着是梯度，1.25-2.5％甲醇∶二氯甲烷)纯化，得到化合物45(162mg，6％产率)，Mp＝150-155℃；ESI(+)MS：973(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.0nm。
不纯的化合物49经MPLC(梯度，1.25-4.5％甲醇∶二氯甲烷)接着经制备型薄层层析(1.0mm二氧化硅，乙酸乙酯，～50mg每板，每板拆分6次)得到化合物49(87mg)，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS：1099(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.1nm。
实施例53.合成化合物48(结构见表1)
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(5.20g，5.96mmol)、4-(叔丁氧基羰氨基)哌啶(240mg，11.9mmol)和氧化锰(IV)(5.20g，59.8mmol)制备标题化合物，得到2.15g(36％)，为蓝色固体，Mp＝218-228℃；ESI(+)MS：999(M+H+)；UV/Vis：λmax＝643.1nm。
实施例54.合成化合物52(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物48(0.300g，0.300mmol)制备标题化合物，得到化合物52(0.273g，95％)，为蓝色固体，Mp＝230-232℃；ESI(-)MS：956(M-H+)；UV/Vis：λmax＝643.5nm。
实施例55.合成化合物50(结构见表1)
在环境温度将化合物45(397mg，0.480mmol)、N-甲基哌嗪(0.230mL，2.04mmol)和二甲亚砜(5mL)的混合物搅拌6天。用二氯甲烷稀释反应物并倾至水中。用二氯甲烷(×2)提取水层并用水(×2)，然后用盐水(×1)冲洗合并的有机物并经Na2SO4干燥。过滤后在真空中除去溶剂，得到的残留物经MPLC(梯度，2.5-10％甲醇∶二氯甲烷)纯化，得到化合物50，为蓝色固体(74mg，18％产率)。Mp＝＞300℃；ESI(+)MS：1025(M+H+)；UV/Vis：λmax＝644.9nm。
实施例56.合成化合物51(结构见表1)
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.00g，1.10mmol)、(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酸乙酯(506mg，2.71mmol)和氧化锰(IV)(1.20g，13.80mmol)制备标题化合物，得到化合物51(35mg，3％产率)，为蓝色固体，Mp＝175-185℃；ESI(+)MS：985(M+H+)；UV/Vis：λmax＝647.5nm。
实施例57.合成化合物60(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物51(117mg，0.11mol)制备标题化合物，得到化合物60(54mg，48％)，为蓝色固体，Mp＝190-195℃；ESI(+)MS：943(M+H+)；UV/Vis：λmax＝638.9nm。
实施例58.合成化合物53(结构见表1)
如下制备用于制备化合物53的前体胺：
将甲醛(21.5mL，37wt.％水溶液，276mmol)、氰基氢硼化钠(2.89g，46.0mmol)先后加入化合物201(1.73g，9.19mmol)在乙腈(175mL)的搅拌溶液中。在环境温度、氮气气氛下搅拌反应物15分钟，期间用乙酸将pH调节至中性(pH试纸)。在环境温度、氮气气氛下搅拌反应物75分钟(必要时每15分钟调节pH一次)，在真空中除去溶剂。加入NaOH水(175mL，2M)，并用乙醚(×5)提取水层。合并有机物并经Na2SO4干燥。过滤后在真空中除去溶剂，得到的残留物经快速层析(19∶1至9∶1，二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到化合物236(1.08g，57％产率)，为黄色油，
                           1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.42-1.44(m，2H)，1.95-1.97(m，1H)，2.30(s，6H)，2.39(d，J＝8.5Hz，2H)，2.94(d，J＝8.8Hz，2H)，3.56(s，2H)，7.22-7.32(m，5H)；ESI(+)MS：217(M+H+).
在Parr装置上，以50psi氢气使化合物236(1.07g，4.95mmol)、Pd/C(300mg，10％，湿)和甲醇(50mL)的混合物氢化15小时。反应物经硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂。使生成的残留物溶于甲醇(50mL)并加入Pd/C(600mg，10％，湿)。在Parr装置上，以55psi氢气使反应物在50℃氢化20.5小时。反应物经硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂得到化合物237(528mg，84％)，为白色固体，
                            1H NMR(CDCl3，500MHz)：1.37(t，J＝2.0Hz，1H)，1.51(q，J＝2.0Hz，2H)，1.97(bs，1H)，2.29(s，6H)，2.90(d，J＝11.5Hz，2H)，3.00(d，J＝11.0Hz，2H).ESI(+)MS：127(M+H+).
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.88g，2.05mmol)、胺237(518mg，4.10mmol)和氧化锰(IV)(1.78g，20.5mmol)制备标题化合物，得到化合物53(1.24g，65％产率)，为蓝色固体，Mp＝＞370℃；ESI(+)MS：925(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.4nm。
实施例59.合成化合物54(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物53(347mg，0.375mmol)制备标题化合物，得到化合物54(289mg，87％)，为蓝色固体，Mp＝＞330℃；ESI(+)MS：883(M+H+)；UV/Vis：λmax＝642.2nm。
实施例60.合成化合物55(结构见表1)
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.00g，1.10mmol)、N-(哌啶-4-基甲基)-乙酰胺(452mg，2.89mmol，美国专利号4,370,328)和氧化锰(IV)(1.2g，13.80mol)制备标题化合物，得到化合物55(215mg，20％产率)，为蓝色固体，Mp＝214-218℃；ESI(+)MS：955(M+H+)；UV/Vis：λmax＝647.5nm。
实施例61.合成化合物56(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物55(152mg，0.15mol)制备标题化合物，得到化合物56(68mg，46％产率)，为蓝色固体，Mp＝205-213℃；ESI(+)MS：913(M+H+)；UV/Vis：λmax＝647.2nm。
实施例62.合成化合物57(结构见表1)
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(2.70g，3.10mmol)、4-苯基哌啶(1.00g，6.20mmol)和氧化锰(IV)(2.70g，31.0mmol)制备标题化合物，得到化合物57(1.97g，66％产率)，为蓝色固体，Mp＝220-222℃；ESI(+)MS：960(M+H+)；UV/Vis：λmax＝646.5nm。
实施例63.合成化合物58(结构见表1)
如下制备用于制备化合物58的前体胺：
全部顺式，对映体混合物
将甲醛(11.8mL，37wt.％水溶液，152mmol)、氰基氢硼化钠(1.59g，25.3mmol)先后加入化合物204(2.19g，10.1mmol)在乙腈(100mL)的搅拌溶液中。在环境温度、氮气气氛下搅拌反应物15分钟，期间用乙酸将pH调节至中性(pH试纸)。在环境温度、氮气气氛下搅拌反应物4.5小时，并在真空中除去溶剂。加入NaOH水(100mL，2M)，并用乙醚(×5)提取。合并有机物并经Na2SO4干燥。过滤后在真空中除去溶剂，得到的残留物经快速层析(9∶1，二氯甲烷∶甲醇)纯化，得到化合物238(1.95g，84％产率)，为黄色油，
                           1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.47-1.84(m，4H)，2.04-2.13(m，1H)，2.19(s，3H)，2.23-2.33(m，1H)，2.57-2.66(m，3H)，2.72-2.81(m，2H)，2.95-3.01(m，1H)，3.75(s，2H)，7.22-7.38(m，5H)；ESI(+)MS：231(M+H+).
在氢气气囊压力下，将化合物238(1.94g，8.42mmol)、Pd/C(500mg，10％，湿)和甲醇(50mL，用氢气喷洒)的混合物搅拌12小时。反应物经硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂。使生成的残留物溶于甲醇(50mL)并加入Pd/C(500mg，10％，湿)。在Parr装置上以55psi氢气使反应物在50℃氢化15.5小时。反应物经硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂。使生成的残留物溶于甲醇(50mL)并加入Pd(OH)2/C(500mg，20％，湿)和HCl(2mL，浓缩)。在Parr装置上以50psi氢气使反应物氢化10小时。反应物经硅藻土过滤，并在真空中除去溶剂得到化合物239(1.70g，95％产率)，为灰白色泡沫，
                                            1H NMR(CD3OD，500MHz)：1.86-2.01(m，4H)，2.86-2.92(m，5H)，3.04-3.12(m，1H)，3.51-3.65(m，3H)，3.78(d，J＝10.5Hz，1H)，3.91-3.94(m，2H).ESI(+)MS：141(M-2HCl+H+).
通过实施例1的通用偶合方法，用化合物200(6.68g，7.30mmol)、胺239(1.68g，7.88mmol)、三乙胺(3.30mL，23.6mmol)和氧化锰(IV)(3.43g，39.4mmol)制备标题化合物在层析后得到化合物58(1.57g，42％产率)，为蓝色固体，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS：939(M+H+)；UV/Vis：λmax＝649.5nm。还获得其它非对映体。
实施例64.合成化合物59(结构见表1)
通过实施例2的通用脱乙酰基方法，用化合物58(335mg，0.357mmol)制备标题化合物，得到化合物59(278mg，87％)，为蓝色固体，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS：897(M+H+)；UV/Vis：λmax＝649.4nm。
实施例65.合成25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)-21，23-(2，2-亚丙二氧基(1-methylethylidene acetal))利福霉素(化合物240)
如下制备标题化合物：
Figure A20048004192701121
按照Kump，等，Helv.Chim.Acta.56：2323(1973)的方法，将5微升浓硫酸加入利福霉素S(1.1g)、二甲氧基丙烷(1.1mL)和干燥丙酮(12mL)的溶液中。在室温搅拌反应混合物45分钟。加入无水碳酸钠(1g)并继续搅拌5分钟。过滤溶液并蒸发至干燥。残留物经快速层析提纯；用二氯甲烷中的1％甲醇洗脱得到利福霉素S，环-21，23-(2，2-亚丙二氧基)化合物，使其溶于5％NaOH的甲醇(100mL)冷溶液。在室温搅拌生成的混合物18小时，然后用冰水(100mL)稀释，用柠檬酸酸化(约pH4)并用二氯甲烷(3×100mL)提取。干燥合并的提取物并蒸发至干燥。残留物通过从乙醚/石油醚中结晶得到化合物240，25-O-脱乙酰基-利福霉素S，环-21，23-(2，2-亚丙二氧基)化合物。
如下所述，化合物240除可用于合成25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)氧基苯并嗪利福霉素类似物外，也可用作受保护的中间体用于合成其中利福霉素的25位被衍生化的其它类似物。本领域技术人员熟知羟基向其它部分的转化。
实施例66.合成25-O-脱乙酰基-21，23-(2，2-亚丙二氧基)-5’-[4-异丁基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素(化合物241)
如下制备标题化合物：
在室温将化合物240(0.30g)和2-氨基苯酚(0.060g)在10mL甲苯中搅拌12天。滤出不溶物后，在减压下除去溶剂，并使残留物溶于7mL乙醇。向溶液中加入0.15g二氧化锰并在室温搅拌混合物7小时。用助滤剂滤出二氧化锰并在减压下除去溶剂。残留物经硅胶柱层析[洗脱液∶氯仿-甲醇(99∶1)]纯化，得到标题化合物(化合物241)。
实施例67.合成25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)-21，23-(2，2-亚丙二氧基)-5’-[4-异丁基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素(化合物242)
如下制备标题化合物：
Figure A20048004192701141
在氩气下，使化合物241(0.20g)和1-O-氯甲酰基-2，3-O-亚异丙基-D，L-甘油(0.90g，见Seligson，等，Anticancer Drugs(抗癌药物)12：305-13，2001)溶于干燥CH2Cl2(4mL)并冷却至-70℃。加入吡啶(0.28mL)，撤除冷浴，在室温搅拌反应物4.5小时。用水冲洗有机物并经硫酸镁干燥。过滤并在减压下浓缩后，生成的溶液经硅胶层析(CH2Cl2/丙酮)纯化，得到化合物242。
实施例68.合成25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)-5’-[4-异丁基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素(化合物244)
如下制备标题化合物：
Figure A20048004192701151
用实施例1的通用偶合方法制备标题化合物。将100mg 4-异丁基哌嗪和0.2g二氧化锰加入3mL二甲亚砜中的化合物242(0.20g)内。在室温搅拌混合物5天。通过加入乙酸乙酯稀释反应混合物并滤出不溶物。滤液先后用水和饱和氯化钠水溶液冲洗，并经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂后，在减压下除去溶剂。残留物经硅胶柱层析[洗脱液∶乙酸乙酯/己烷，1∶1至9∶1梯度]提纯2次，得到25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)-21，23-(2，2-亚丙二氧基)-5’-[4-异丁基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素(化合物243)。
使化合物243溶于THF(2mL)并加入3％(v/v)硫酸/水(0.7mL)。在40℃搅拌反应混合物16小时。冷却后，用水(5mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×10mL)提取。
合并的有机物经硫酸镁干燥、过滤并在减压下除去挥发物得到25-O-脱乙酰基-25-(2”，3”-二羟丙基羰氧基)-5’-[4-异丁基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素，化合物244。
实施例69.MIC测定
可通过例如Lee等，Am.Rev.Respir Dis.136：349(1987)的方法确定待测的本发明候选化合物的MIC。在BACTEC 12B试管中(4mL的7H12B培养基)，接种0.1mL10倍稀释的试验生物体在7H9培养基(在540nm的光密度，0.1)中的次代培养物并在37℃培养直至达到999的生长指数(GI)。然后除去肉汤培养基并稀释100倍，将0.1mL稀释液接种至BACTEC 12B试管内(加或不加候选化合物)。含候选化合物的试管可容纳0.1mL适当稀释以获得需要浓度的候选化合物。将1％对照管(0.1mL上述接种物的100倍稀释液)接种入12B试管(不加候选化合物)。在37℃培养12B试管，用BACTEC 460 TB仪器(Johnston Laboratories，Townsend，Md.)每天记录GI读数，直至对照管的GI大于30。当含候选化合物的试管的GI最终读数低于1％对照管的读数时，认为药物已经抑制大于99％的菌群，而该浓度将定义为MIC。
表1列出了一些本发明化合物的MIC值。
表1.结构和MIC值
Figure A20048004192701171
表1(续)
表1(续)
Figure A20048004192701191
表1(续)
表1(续)
Figure A20048004192701211
表1(续)
表1(续)
Figure A20048004192701231
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
Figure A20048004192701291
表1(续)
Figure A20048004192701301
表1(续)
表1(续)
Figure A20048004192701321
表1(续)
Figure A20048004192701331
表1(续)
Figure A20048004192701341
表1(续)
表1(续)
表1(续)
Figure A20048004192701371
表1(续)
表1(续)
表1(续)
Figure A20048004192701401
表1(续)
Figure A20048004192701411
表1(续)
Figure A20048004192701421
表1(续)
表1(续)
Figure A20048004192701441
表1(续)
表1(续)
Figure A20048004192701461
*A’、B’、C’、D’、E’、F’、G’、H’、I’、J’、K’、L’、M’、N’、O’、P’、Q’、R’和S’表示以下部分：
Figure A20048004192701501
                    其它实施方案
本说明书引用的所有出版物和专利都通过引用结合到本文中，就像每一出版物或专利具体和分别指明的通过引用而结合到本文中一样。虽然为了清楚理解的目的已经通过图解和实施例的方式详细描述了上述发明，但本领域普通技术人员将容易理解，根据本发明的指导内容，在不背离所附权利要求的精神或范围的情况下，可对其做出某些改变和修饰。
虽然已结合具体实施方案描述本发明，但将理解的是可做进一步修饰。因此，总的来说，本申请预期涵盖遵循本发明原则(包括不在本公开范围内但为本领域已知或常规操作范围内)的本发明的任何变化、用途或改编。
其它实施方案在权利要求内。

Claims (23)

1.一种具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
(a)A是H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9杂芳基)或O-(C1-4烷杂芳基)；
W是O、S或NR1，其中R1是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；
X是H或COR2，其中R2是可被1-5个OH基团取代的C1-6烷基、可被1-4个OH基团取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，其中每个烷基碳与至多1个氧原子键合；
Y是H、卤素或ORY3，其中RY3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；
Z是H、卤素或ORZ3，其中RZ3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；且
R4具有下式：
Figure A2004800419270003C1
其中，当m和n各自是1时：
R5和R6各自是H，或R5和R6一起是＝O；
R7和R10一起形成单键或C1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R7和R12一起形成单键或C1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R7和R14一起形成单键或C1键合，或R7和R16一起形成单键或C1键合，其中R23是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24b、CO2R24a，CONR24aR24b、CSR24b、COSR24a、CSOR24a、CSNR24aR24b、SO2R24a或SO2NR24aR24b，其中R24a是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R24b是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b一起形成C2-6键合，其任选包含非连位的O；
R8是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R8和R12一起形成单键，或R8和R9一起是＝O或＝N-OR18，其中R18是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；
R9是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R9和R8一起是＝O或＝N-OR18，其中R18如前定义；
R10是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R10和R7一起形成单键或C1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R10和R11一起是＝O，R10和R16一起形成C1-2烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，或R10和R17一起形成C1-3烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；
R11是H，或R11和R10一起是＝O；
R12是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R7一起形成单键或C1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R12和R8一起形成单键，或R12和R16一起形成C2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；
R13是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；
R14是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R14和R7一起形成单键或C1键合；
R15是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；
R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R16和R7一起形成键或C1烷基键合、R16和R12一起形成C2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，或R16和R10一起形成C1-2烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；且
R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R17和R10一起形成C1-3烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义，
且
当m是0且n是1时：
R7和R10一起形成单键或C1-4键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R7和R12一起形成单键或C1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，或R7和R14一起形成单键或C1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；
R8和R9各自是H；
R10是H或R10和R7一起形成单键或C1-4键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；
R11是H；
R12是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，R12和R7一起形成单键或C1-3键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，R12和R13一起形成-CH2CH2-键合，或R12和R16一起形成C2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；
R13是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R13和R12一起形成-CH2CH2-键合；
R14是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R14和R7一起形成单键或C1-2键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基；
R15是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；
R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基，或R16和R12一起形成C2-4烷基键合，其任选包含非连位的O、S或N(R23)，其中R23如前定义；且
R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，
或
(b)A是OH；
X是H；
W、Y和Z如上文定义；且
R4选自：
其中R21是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，
或
(c)A是OH；
X是COCH3；
W、Y和Z如上文定义；且
R4选自：
其中R21是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，R20是H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，
或
(d)A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z如上文定义；且
R4是
Figure A2004800419270007C1
前提是Y和Z之一或两者都是卤素；
或
(e)A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z如上文定义；且
R4是
其中R22是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，且每个r和s独立地是1-2，
或
(f)A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z如上文定义；且
R4是
Figure A2004800419270007C3
其中T是O、S、NR26或键，其中R21、R25和R26各自是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基，或R25和R26一起形成3-8元环，环中任选包含非连位的氧，
或
(g)A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z如上文定义；且
R4是
其中R27是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷杂芳基；R28是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C2-9杂环基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、OR24b或NR24aR24b，其中R24a是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，R24b是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，或R24a和R24b一起形成C2-6键合，其任选包含非连位的O；且每个r和s独立地是1-2，
或
(h)A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z如上文定义；且
R4是
其中＝E是＝O或(H，H)，R22是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷杂芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9杂芳基或C1-4烷杂芳基，r是1-2，且s是0-1，
或
(i)A是H或OH；
X是H或COCH3；
W、Y和Z如上文定义；且
R4是
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A2004800419270012C1
Figure A2004800419270012C2
和，
Figure A2004800419270012C3
其中
A’为 B’为
C’为， D’为
Figure A2004800419270012C7
E’为 F’为
Figure A2004800419270013C2
G’为
Figure A2004800419270013C3
H’为
Figure A2004800419270013C4
I’为
Figure A2004800419270013C5
J’为
K’为 L’为
Figure A2004800419270014C2
M’为
Figure A2004800419270014C3
N’为
Figure A2004800419270014C4
O’为
Figure A2004800419270014C5
P’为
Figure A2004800419270014C6
Q’为 R’为
Figure A2004800419270015C2
和S’为
Figure A2004800419270015C3
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
Figure A2004800419270016C1
4.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂和权利要求1的化合物。
5.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防动物的微生物感染或微生物感染引起的疾病的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述药物用于口服、局部、静脉内、肌内或皮下给药。
7.权利要求5的用途，其中所述动物是人。
8.权利要求5的用途，其中所述疾病选自社区获得性肺炎、上和下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染以及医院获得性肺部感染。
9.权利要求5的用途，其中所述感染是持续感染。
10.权利要求5的用途，其中所述感染是耳部感染。
11.权利要求5的用途，其中所述微生物感染是原虫、细菌、病毒或真菌感染。
12.权利要求5的用途，其中所述微生物感染是细胞内感染。
13.权利要求5的用途，其中所述感染由革兰氏阳性球菌引起。
14.权利要求5的用途，其中所述感染由淋病奈瑟氏菌引起。
15.权利要求5的用途，其中所述感染由艰难梭菌引起。
16.权利要求5的用途，其中所述感染由肺炎衣原体引起。
17.权利要求5的用途，其中所述感染由幽门螺杆菌引起。
18.权利要求17的用途，其中所述药物还包含质子泵抑制剂或铋制剂。
19.权利要求5的用途，其中所述微生物感染由选自以下的细菌引起：牛型无形体(Anaplasma bovis)、尾无形体(A.caudatum)、红血球内生无形体(A.centrale)、边缘无形体(A.marginale)、羊无形体(A.ovis)、嗜噬胞无形体(A.phagocytophila)、扁平无形体(A.platys)、杆状巴尔通氏体(Bartonella bacilliformis)、克氏巴尔通氏体(B.Clarridgeiae)、伊丽莎白巴尔通氏体(B.elizabethae)、汉氏巴尔通氏体(B.henselae)、汉氏噬菌体巴尔通氏体(B.Henselae phage)、五日热巴尔通氏体(B.quintana)、秦勒氏巴尔通氏体(B.taylorii)、文氏巴尔通氏体(B.vinsonii)、阿氏疏螺旋体(Borrelia afzelii)、B.andersonii、鹅疏螺旋体(B.anserina)、B.bissettii、布氏疏螺旋体(B.burgdorferi)、麝鼩疏螺旋体(B.Crocidurae)、嘎氏疏螺旋体(B.garinii)、赫氏蜱疏螺旋体(B.hermsii)、日本疏螺旋体(B.japonica)、宫本氏疏螺旋体(B.Miyamotoi)、扁虱疏螺旋体(B.parkeri)、回归热疏螺旋体(B.recurrentis)、蜱疏螺旋体(B.turdi)、特里蜱疏螺旋体(B.turicatae)、瓦莱疏螺旋体(B.Valaisiana)、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、马尔他布鲁氏菌(B.melitensis)、鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体、反刍类考德里氏体(Cowdria ruminantium)、伯氏考克斯氏体(Coxiella burnetii)、犬埃里希氏体(Ehrlichia canis)、恰菲埃里希氏体(E.chaffeensis)、马埃里希氏体(E.equi)、尤氏埃里希氏体(E.ewingii)、小鼠埃里希氏体(E.muris)、嗜噬胞埃里希氏体(E.phagocytophila)、扁平埃里希氏体(E.platys)、里氏埃里希氏体(E.risticii)、E.ruminantium、腺热埃里希氏体(E.Sennetsu)、犬血巴通氏体(Haemobartonella canis)、猫血巴通氏体(H.felis)、鼠血巴通氏体(H.muris)、关节炎支原体(Mycoplasmaarthriditis)、颊支原体(M.buccale)、咽喉支原体(M.faucium)、发酵支原体(M.fermentans)、生殖道支原体(M.genitalium)、人型支原体(M.hominis)、莱氏支原体(M.laidlawii)、嗜脂支原体(M.lipophilum)、口腔支原体(M.orale)、穿透支原体(M.penetrans)、梨支原体(M.pirum)、肺炎支原体(M.pneumoniae)、唾液支原体(M.salivarium)、噬精子支原体(M.spermatophilum)、澳大利亚立克次氏体(Rickettsia australis)、康氏立克次氏体(R.conorii)、猫立克次氏体(R.felis)、瑞士立克次氏体(R.helvetica)、日本立克次氏体(R.japonica)、马赛立克次氏体(R.massiliae)、蒙大拿立克次氏体(R.montanensis)、皮氏立克次氏体(R.Peacockii)、普氏立克次氏体(R.prowazekii)、扁头蜱立克次氏体(R.rhipicephali)、立氏立克次氏体(R.rickettsii)、西伯利亚立克次氏体(R.sibirica)和斑疹伤寒立克次氏体(R.typhi)。
20.权利要求5的用途，其中所述药物还包括选自以下的第二种药物：抗真菌剂、抗病毒剂、抗菌剂和抗原虫剂。
21.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防患者的动脉粥样硬化相关疾病发展的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，所述药物还包括选自以下的第二种药剂：抗炎药、抗菌剂、血小板聚集抑制剂、抗凝剂、退热剂或降脂剂。
23.权利要求21的用途，其中所述患者被诊断为患有所述动脉粥样硬化相关疾病。
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