JP2018523637A - 抗微生物剤としての新規の二環式リポランチペプチド、調製および使用 - Google Patents

抗微生物剤としての新規の二環式リポランチペプチド、調製および使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ランチペプチドの新しいクラスを表す新規の二環式リポランチペプチドおよびその塩、ミクロバクテリウム・アルボレッセンスの培養からのその調製、ならびにヒト、動物または植物に対する感染の予防および処置における抗微生物剤としてのその使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、抗微生物剤としての新規の二環式リポランチペプチド、調製および使用に関する。
抗微生物耐性は、微生物に起因した感染症を治癒するために使用される薬剤の作用を回避しようとするそうした微生物の能力に関しており、耐性細菌が増加傾向であるだけでなく、新規の抗生物質が欠如しているために、現在のところの公衆衛生の課題として残る。
このように、耐性の問題だけでなく、個体群の平均余命が延びているため、抗生物質の需要が高まっている。
例えば、多剤耐性グラム陽性細菌（multi-drugresistant Gram-positive、 MDRGP）は科学分野に引き続き課題を提示しており、これは、その最初のペニシリン耐性株が５０年前以前に現れた黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に関与するものである。また、多剤耐性グラム陰性細菌（multiple-drug resistant Gram-negative、MDRGN）、特に大腸菌耐性株が関心のある問題になっている。
したがって、従来の抗生物質に見受けられるものとは異なる抗菌特性および構造を有する新規の化学物質の探求が、これらの耐性を示す感染を抑制する新しい方法を開発するために差し迫って必要であると考えられている。本出願人は、抗菌活性を有する新規化合物の産生に、ミクロバクテリウムが特に有用であることを見い出した。これまでに文献に記載されたすべてのミクロバクテリウム株は、環境源から単離されたものである。臨床微生物学診断研究所は、スワブ、便、尿、血液、痰、脳脊髄液、滑液、ならびに感染の可能性がある組織を含むほとんどすべての臨床試料を受け取る。しかし、ミクロバクテリウム株は、ほぼ２０年にわたり、臨床試料から単離されている。当初は、これらの黄またはオレンジ色素性の発酵グラム陽性桿菌（GPR）はＣＤＣコリネ型Ａ−４およびＡ−５細菌であると同定されたが、さらなる研究により、それらがミクロバクテリウム属に属することが明らかにされた（Primary Identification of Microbacterium spp. encountered inClinical Specimens as CDC Coryneform Group A-4 and A-5 Bacteria、Guido FUNKE、JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY、Jan.1995、p.188-192）。
ミクロバクテリウムのゲノムが、生物学的に活性である二次代謝物を産生する酵素経路をコードすることが示された。本発明は、ミクロバクテリウム属、より詳細には、ミクロバクテリウム・アルボレッセンスＣＩＰ５５．８１Ｔ株の微生物（Collection Institut Pasteur）から単離された抗菌活性を有する新規の化合物を提供する。
図１は、化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す（(600MHz、DMSO-d6、300K)、フルスペクトル）。 図２は、化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す（(600MHz、CD3CN/D2O、300K)、フルスペクトル）。 図３は、化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０の１Ｈ−１Ｈ ＣＯＳＹ ＮＭＲスペクトルを示す(600MHz、CD3CN/D2O、300K)。 図４は、化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０のＣ−ｅｄｉｔｅｄ ＨＳＱＣスペクトル(0.0〜5.5 ppm)を示す(600MHz、CD3CN/D2O、300K)。 図５は、アミノビニルチオ基を含む化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０のＣ−ｅｄｉｔｅｄ ＨＳＱＣスペクトル(5.5〜10 ppm)を示す(600MHz、CD3CN/D2O、300K)。 図６は、化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０のＴＯＣＳＹスペクトルを示す(600MHz、CD3CN/D2O、300K)。 図７は、化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０のＨＭＢＣ ＮＭＲスペクトルを示す(600MHz、CD3CN/D2O、300K)。 図８は、化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す(700MHz、CD3CN/D2O＝3/2で0.2%CD3COODを含む、305K)。 図９は、化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０のＮＭＲ内部残基帰属を示す。 図１０は、化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０における構成要素の連続的配置の対応図を示す。 図１１は、化合物９７９．５７３４０における二環式ランチペプチド系を明確に規定する残基間相関をまとめたものである。 図１２は、化合物ＭＨ＋＝１００７．６０４７２の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す（600MHz、DMSO-d6、300K)。 図１３は、化合物ＭＨ＋＝１００７．６０４７２の１Ｈ−１Ｈ ＣＯＳＹ ＮＭＲスペクトルを示す（600MHz、DMSO-d6、300K)。 図１４は、化合物ＭＨ＋＝１００７．６０４７２のＲＯＳＹ ＮＭＲスペクトルを示す（600MHz、DMSO-d6、300K)。 図１５は、アミノビニルチオ基を含む化合物１００７．６０４７２のＣ−ｅｄｉｔｅｄ ＨＳＱＣスペクトル(5.0〜10 ppm)を示す(600MHz、DMSO-d6、300K)。 図１６は、化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０（Ａ）、ＭＨ＋＝１００５．５８９１２（Ｂ）、ＭＨ＋＝１００７．６０４７２（Ｃ）のＨＰＬＣ−ＨＲＭＳを示す。 図１７は、化合物ＭＨ＋＝１００７．６０４７２のＥＳＩ−ＬＩＴ−オービトラップを示す。 図１８は、化合物ＭＨ＋＝１００５．５８９１７のビニルプロトンの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
ランチペプチドは、４つのクラスに分類されるリボソーム合成と翻訳後修飾された天然物であり（Nat Prod Rep、2013年1月、30（1）、108-160 DOI：10.1039 / c2np20085f）、その一部は抗微生物活性を示す。
本発明は、少なくとも（ｉ）それぞれＬ配置であるＡｌａ、Ｇｌｎ、ＬｅｕおよびＳｅｒ、ならびにＧｌｙのアミノ酸と、（ｉｉ）アミノビニルチオ基と、（ｉｉｉ）炭素−炭素二重結合を含み得る、特にＣ１５またはＣ１７の直鎖脂肪酸鎖からなる置換基であって、脂肪鎖の末端炭素が１または２つのＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいグアニジン基を有するものと、を含む新規のクラスのランチペプチドを表す二環式化合物、およびその酸性塩に関する。この新規の化合物は、たとえ分子量がはるかに小さくても、生合成経路に基づいてランチペプチドとして分類することができ、脂肪酸置換基の存在は、ランチペプチドのユニークな特徴であり、ゆえに、これらはリポランチペプチドと呼ばれている。
本発明は、特に、２つの末端窒素原子が持つ２つのメチル基によってグアニジン基が置換されている、上述のような二環式リポランチペプチドに関する。
本発明のリポランチペプチドは、上記のように規定された複数の化合物、特に脂肪鎖構造のレベルで異なる、すなわち飽和Ｃ１５鎖または飽和もしくは不飽和Ｃ１７鎖であり、後者は以下に規定される１つの不飽和を含有し得る、３つの化合物（以下Ａ、ＢおよびＣとして示す）の混合物の形態をとることができる。化合物Ａ、ＢおよびＣのそれぞれはそれ自体が本発明の目的を構成する。当該化合物の分子量および分子式は、（以下、化合物Ａ、ＣおよびＢのそれぞれについて）それぞれ９７８およびＣ４５Ｈ７８Ｎ１２Ｏ１０Ｓ、１００６およびＣ４７Ｈ８２Ｎ１２Ｏ１０Ｓ、ならびに１００４およびＣ４７Ｈ８０Ｎ１２Ｏ１０Ｓである。
本発明のリポランチペプチドは、さらに、
（ｉ）ＨＲ ＭＳ／ＭＳフラグメンテーションが置換グアニジンに特有である２つのピークを示し、３１．０４２７および７０．０５３８の質量損失がそれぞれＣＨ３ＮＨ２およびＣＨ３Ｎ＝Ｃ＝ＮＣＨ３基の損失に対応すること、
（ｉｉ）アミノビニルチオ基の２つのビニルプロトンのＣＤ３ＣＮ／Ｈ２Ｏにおける１Ｈ−ＮＭＲの化学シフトが５．５ｐｐｍおよび７．２ｐｐｍであること、
を特徴とする。
化合物Ａ、ＢおよびＣは以下に表される。
Ａ
Ｂ
（ ）ｍおよび（ ）ｎは、全部で７つのＣＨ２を示す。
Ｃ
本発明のリポランチペプチドは、ヒト、動物およびまた植物における微生物病原体に起因する感染の予防および治療的処置のための抗微生物剤として有用にさせる抗微生物特性を有し、これは本発明のさらなる目的を構成する。
本発明のリポランチペプチドは、好気または嫌気条件下で増殖するグラム陽性細菌に対する抗菌剤として特に有用である。こうした薬剤は、ブドウ球菌（Staphylococcus）属の細菌、より具体的には黄色ブドウ球菌、ならびに表皮ブドウ球菌（S.epidermidis）や腐性ブドウ球菌（S.saprophyticus）などのコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（メチシリン耐性ブドウ球菌、バンコマイシン低度耐性およびバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌などの多剤耐性株を含む）、エンテロコッカス属の細菌（Ｅ．フェシウムを含み、バンコマイシン耐性単離菌を含む）、ストレプトコッカス属の細菌（肺炎レンサ球菌（S. pneumoniae）、ペニシリン耐性肺炎レンサ球菌、Ｓ．アガラクティエ（S.agalactiae）、Ｓ．ピオゲネス（S. pyogenes）、および緑色連鎖球菌群を含む）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、プロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacteriumacnes）に対して有用である。
また、リポランチペプチドは、後天性免疫不全症候群の患者を含むヒトにおいて関心のある重大な感染症である結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に対する抗マイコバクテリア活性も示す。
上記の使用に加えて、本発明のリポランチペプチドは、植物病原体に対する作物防疫にも使用されることができる。例えば、赤ピーマンにおける疫病菌（Phytophtora）に起因する疫病菌性疫病感染の防除を挙げることができる。
本発明はまた、有効成分として、本発明の少なくとも１種のリポランチペプチドの治療有効量を含む医薬組成物にも関する。本発明の組成物において、活性成分は、薬学的に許容される担体または賦形剤を伴ってもよい。
本発明の医薬組成物は、処置される患者に適した個々の用量で、経口経路、局所経路、経皮経路、舌下経路、直腸経路、静脈内、筋肉内、腹腔内および皮下を含む非経口経路で投与されるように有利には製剤化される。好ましい経路は経皮経路である。
本発明の組成物は、固体、液体（液剤、乳剤もしくは懸濁剤を含む）、またはゲル・クリームの形態であってもよく、例えば素錠または糖衣錠剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、坐剤、注射用製剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤などのヒト向け医薬において一般に使用される医薬形態で提供されてもよく、それらは従来の方法に従って調製される。活性成分は、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、水性または非水性ビヒクル、動物または植物由来の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤または乳化剤、保存剤など、これらの医薬組成物に通常使用される賦形剤を用いて組み込まれることができる。これらの組成物は、適切なビヒクル、例えば非発熱性の滅菌水に即座に溶解または懸濁させることを意図した粉末の形態で特に提供されることができる。
投与される本発明のリポランチペプチドの用量は、処置される病状、対象の患者、および投与経路に応じて変化する。用量は例えば、成人では１日あたり１０μｇ〜１０ｇであってよい。
以下において、本発明は例によって具体的に記載されるが、これらのみに限定されるわけではない。
［リポランチペプチド製造用培地の調製］
＜ＹＰＧ（ペプトン、グルコース、酵母抽出物）培地＞
ＹＰＧ培地の組成は、グルコース１ｇ／Ｌ、ペプトン１０ｇ／Ｌ、酵母抽出物５ｇ／Ｌ、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）１５０ｍＭである。
１０％グルコース、２ＭのＭＯＰＳ、および３ＭのＫＯＨ溶液を個別に調製する。
１０％グルコース（１００ｍｌ）
・粉末１０ｇ、１００ｍＬに十分な量の蒸留水
・１１０℃で３０分間滅菌
３ＭのＫＯＨ
・ＭＭ＝５６．１１ｇ／ｍｏｌ
・純度８５％
・５６．１１×０．８５＝４７．６ｇ／ｍｏｌ
・蒸留水で１Ｌに十分な量に対して粉末重量１４３．０８ｇ
・１２１℃で２０分間オートクレーブ
２ＭのＭＯＰＳ（１Ｌ）
・ＭＭ＝２０９．２６ｇ／ｍｏｌ
・９２０ｍＬに十分な量に対して粉末重量４１８．５２ｇ
・滅菌条件下において０．２２ミクロンで濾過
・滅菌した３ＭのＫＯＨ８０ｍＬを添加
ＹＰＧＹＰＧ培地
・１０ｇ／Ｌのペプトン
・５ｇ／Ｌの酵母抽出物
・１２１℃で２０分間滅菌
・滅菌１０％グルコースの添加、最終濃度０．１％（最終濃度１ｇ／Ｌ）
・滅菌ＭＯＰＳの添加（最終濃度１５０ｍＭ）
初期ｐＨに応じて滅菌ＫＯＨまたは滅菌ＫＣｌを用いてｐＨを７．２に調整。
［ミクロバクテリウム・アルボレッセンスＣＩＰ５５．８１Ｔの培養］
＜前培養（Ｐ１）＞
最終容量１００ｍｌのＹＰＧ培地を含む５００ｍｌフラスコに、初代ミクロバクテリウム・アルボレッセンス株バンクのコロニーを播種し、３０℃で２４時間、１６０回転／分（ｒｐｍ）でかく拌しながらインキュベートした。ミクロバクテリウム・アルボレッセンス株がその対数増殖期の初期・中期になるまで、６００ｎｍでの光学密度（OD）を分光光度計で測定した（600nmで1<OD<3）。
前培養物の純度を、ＹＰＧ寒天上に播種することによってモニターした。プレートを３０℃で４８時間インキュベートした。
＜三角フラスコでの培養＞
最終量１０００ｍｌのＹＰＧ培地を含む５０００ｍｌフラスコに、１００ｍｌの前培養物（Ｐ１）を播種し、１６０ｒｐｍでかく拌しながら３０℃で９６時間インキュベートした。６００ｎｍにおける初期ＯＤは、０．１〜０．３の範囲であった。
発酵の純度を、ＹＰＧ寒天に播種することにより、９６時間の終わりにモニターした。プレートを３０℃で４８時間インキュベートした。
培養物を２５℃において４５分間、１０，０００ｇで遠心分離した。
上清を回収し、４℃で保存した。
［リポランチペプチドの抽出］
上清から抗菌活性を有する化合物を抽出することは、８０：２０の比のジクロロメタン／メタノールの混合物と接触させて液液抽出によって行われた。回収した上清を用いて作業を５回行う。５０℃、７ｍｂａｒ、１６０ｒｐｍでロータリーエバポレーター内において、溶媒を２０ｍｌの最終量に濃縮した。沈殿物が形成され、上清を除去し、沈殿物（茶色）（PRE1）をメタノールに再溶解し、溶媒を真空下で蒸発させた。
ＰＲＥ１をジクロロメタンで数回洗浄し、次いでジクロロメタン／メタノール（99/1）で洗浄して、沈殿物２（黄色）を得た（PRE2）。
［分取ＨＰＬＣによる精製］
１／１／１（v/v/v）のＤＭＳＯ、Ｈ２Ｏ、アセトニトリルの混合物に、ＰＲＥ２を１５０ｍｇを取って精製した。Ｗａｔｅｒｓ製のセミ分取ＨＰＬＣの注入システムに試料を手動で負荷した（1.5mL）。使用したカラムはＣ１８（5ミクロン、150×21mm、Gemini、Phenomenex）であった。以下の表1に示されるグラジエントに従って、溶出を１５ｍＬ／分の流速で行った。
表１はバッファーＡおよびＢのそれぞれの濃度に応じた溶出である。
化合物Ａ、ＢおよびＣに対応する３つのピークをそれぞれ１５．１分、１５．８分および１６．３分に得た。
得られた化合物をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析およびＮＭＲにより分析した。使用条件は、添付の図面に示される。
化学シフト帰属、およびすべての観察された内部残基結合性は、それぞれ表４および図９にまとめられている。アミノビニルチオ基のビニルプロトンについては、明らかにシス異性体を示す７．３Ｈｚの３ＪＨα−Ｈβカップリング定数が観察された。
図９では、化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０の内部残基ＮＭＲ帰属を示す。
化合物Ｂに関して、１Ｈ ＮＭＲスペクトル（図１８）において、５．１８ｐｐｍの多重線は、脂肪酸鎖の２つのエチレンプロトンに対応する。シグナルの化学シフトおよび多重度は、２つのプロトンがカルボニル官能基とコンジュゲートしていないことを示す。
標準条件における完全加水分解およびマーフィー試薬による誘導体化の後、アミノ酸Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒは標準とのＬＣ／ＭＳ比較によりＬ配置を有すると同定された。
［医薬組成物の例］
１／ 化合物Ａ：５００ｍｇ
十分な量の滅菌水性賦形剤：５ｃｍ３
を含有する注射用医薬組成物を調製した。
２／ 化合物Ｃ：２ｇ
十分な量の滅菌水性賦形剤：５ｃｍ３
［化合物の抗菌活性］
臨床検査標準協会（CLSI、旧NCCLS）が推奨するプロトコールに従い、分子９７８（Ａ）、１００４（Ｂ）および１００６（Ｃ）について活性の測定を行った。
１. 好気性細菌の抗微生物剤感受性試験のための希釈方法（Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Methods for Testsfor Bacteria That Grow Aerobically）、承認標準、第１０版、２０１５年、臨床検査標準協会文献Ｍ０７−Ａ１０。
２. 嫌気性細菌の抗微生物剤感受性試験のための方法（Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria）、承認標準、第８版、２０１２年、臨床検査標準協会文献Ｍ１１−Ａ８。
３. 抗マイコバクテリア活性を、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ等のＭＧＩＴ９６０およびＥｐｉＣｅｎｔｅｒ機器使用による結核菌の定量的薬剤感受性試験（Quantitative drug susceptibility testing of Mycobacteriumtuberculosis by use of MGIT 960 and EpiCenter Instrumentation）において臨床微生物学雑誌(2009年、47:1773-1780)に記載されたように測定した。
活性を以下の表２および表３に示す。
表３は化合物１００６（Ｃ）のさらなる抗菌活性を示す。
表４は、ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏにおける化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０のＮＭＲデータを示す（ＣＤ３ＣＮの化学シフトは参考として取得した。１Ｈ：１．９７ｐｐｍ、１３Ｃ：０．４７ｐｐｍ）。
表５は、０．２％ＣＤ３ＣＯＯＤを含むＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏにおける化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０のＮＭＲデータを示す。
ＨＮｉとＨαｉ−１と残基間ＮＯＥコンタクトにより、化合物ＭＨ＋＝９７９．５７３４０における構成要素の連続的配置の整合的な図を得た（図１０）。
図１１は、ランチペプチド二環系を明確に規定する残基環相関の概要である。
表６は、ＤＭＳＯ−ｄ６における化合物１００７．６０４７２のＮＭＲデータを示す（ＤＭＳＯの化学シフトは参考として取得した。１Ｈ：２．５０ｐｐｍ、１３Ｃ：３９．５２ｐｐｍ）。
表７は、化合物ＭＨ＋９７９．５７３４０（Ａ）、ＭＨ＋１００５．５８９１２（Ｂ）、ＭＨ＋１００７．６０４７２（Ｃ）のＨＲＭＳを示す。
====全ステータス:====:
ステータス: 機器ステータスOk
パフォーマンス: Ok
======イオン源:======:
スプレー電圧(V) 3000.9
スプレー電流(μA) 0.91
キャピラリー温度(°C) 249.91
シースガス流量 5.51
補助ガス流量 0.05
スイープガス流量 0.10
補助温度(°C) 40.28
======イオン光学系:======:
キャピラリー電圧(V) -0.4
湾曲フラタポール（Bent Flatapole） DC(V) 6.1
注入フラタポール（Inj Flatapole） DC(V) 8.1
Trans多重極 DC(V) 3.9
HCD多重極DC(V) -73.7
RF0およびRF1 増幅(V) 753.7
RF0およびRF1 周波数 (kHz) 3309.000
RF2およびRF3 増幅(V) 596.4
RF2およびRF3周波数(kHz) 2802.000
インターフラタポール（Inter Flatapole） DC(V) 6.97
Quad出射DC(V) -28.18
C-Trap入射レンズ DC (V) 6.10
C-TrapRF増幅(V) 1010.0
C-TrapRF周波数(kHz) 3.198
C-TrapRF 電流(A) 0.122
C-Trap出射レンズ DC (V) -55.15
HCD出射レンズ DC (V) 34.73
====== 真空: ======:
前真空センサー(mbar) 1.63
高真空センサー(mbar) 3.18e-09
UHVセンサー(mbar) 2.41e-10
ソースTMP速度 1000.0
UHVTMP速度 1000.0
=====温度:=====:
分析器温度(°C) 29.21
大気温度(°C) 24.6
大気湿度(%) 0.0
ソースTMPモーター温度 57.0
ソースTMP底部温度 47.0
UHVTMPモーター温度 57.0
ソースTMP底部温度 (° 36.0
IOSヒートシンク温度(°C) 31.3
HVPSペルティエ温度(°C) 34.92
Quad.Det.温度(°C) 38.25
==== 診断データ: ====
パフォーマンスld 120.752
パフォーマンスme 1052.953
パフォーマンスcy: 1.975
CTCDmV -0.75
化合物ＭＨ＋９７９．５７３４０（画像１）、ＭＨ＋１００７．６０４７２（画像３）のＥＳＩ−ＬＩＴ−オービトラップの結果を示す。

Claims (17)

  1. （ｉ）それぞれＬ配置のＡｌａ、Ｇｌｎ、ＬｅｕおよびＳｅｒ、ならびにＧｌｙであるアミノ酸と、（ｉｉ）アミノビニルチオ基と、（ｉｉｉ）飽和または不飽和の直鎖脂肪酸鎖からなる置換基であって、前記直鎖脂肪酸鎖の末端炭素が、１または２つのＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいグアニジン基を有するものと、を含む二環式リポランチペプチド、ならびに任意のその酸性塩。
  2. 前記グアニジン基は、２つの末端窒素原子が持つ２つのメチル基によって置換されている、請求項１に記載の二環式リポランチペプチド。
  3. 前記直鎖脂肪酸鎖は飽和かつＣ１５またはＣ１７である、請求項１または２に記載の二環式リポランチペプチド。
  4. 前記直鎖脂肪酸鎖は不飽和かつＣ１７である、請求項１または２に記載の二環式リポランチペプチド。
  5. ９７８の分子量、および分子式Ｃ４５Ｈ７８Ｎ１２Ｏ１０Ｓを有する、請求項３に記載の二環式リポランチペプチド。
  6. 式Ａで表される、請求項３または５に記載の二環式リポランチペプチド。
    Ａ
  7. １００６の分子量、および分子式Ｃ４７Ｈ８２Ｎ１２Ｏ１０Ｓを有する、請求項３に記載の二環式リポランチペプチド。
  8. 式Ｃで表される、請求項３または７に記載の二環式リポランチペプチド。
    Ｃ
  9. １００４の分子量、および分子式Ｃ４７Ｈ８０Ｎ１２Ｏ１０Ｓを有する、請求項４に記載の二環式リポランチペプチド。
  10. 式Ｂで表され、（ ）ｍおよび（ ）ｎは全部で７つのＣＨ２を示す、請求項４または９に記載の二環式リポランチペプチド。
    Ｂ
  11. ミクロバクテリウム・アルボレッセンスの培養から得られる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の二環式リポランチペプチド。
  12. （ｉ）ＨＲ ＭＳ／ＭＳフラグメンテーションが、置換された前記グアニジンに特有である２つのピークを示し、３１．０４２７および７０．０５３８の質量損失がそれぞれＣＨ３ＮＨ２およびＣＨ３Ｎ＝Ｃ＝ＮＣＨ３基の損失に対応すること、
    （ｉｉ）前記アミノビニルチオ基の２つのビニルプロトンのＣＤ３ＣＮ／Ｈ２Ｏにおける１Ｈ ＮＭＲの化学シフトが５．５ｐｐｍおよび７．２ｐｐｍであること、を特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の二環式リポランチペプチド。
  13. 抗微生物剤、特に抗菌剤として用いるための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の二環式リポランチペプチド。
  14. ヒト、動物または植物における微生物感染、特にグラム陽性微生物感染の予防および／または治療的処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の二環式リポランチペプチド。
  15. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の二環式リポランチペプチド、または薬学的に許容されるその塩、ならびに適切であれば薬学的に許容される担体および／もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
  16. 病原体に対して植物の予防または処置をするための方法であって、そうした植物に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の二環式リポランチペプチド、またはその付加塩の有効量を暴露することを含む方法。
  17. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の二環式リポランチペプチド、または許容されるその塩、ならびに適切であれば許容される担体および／もしくは賦形剤を含む植物検疫用組成物。

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