CN103130680A - 高光学纯度紫草素和阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高光学纯度紫草素和阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途。其结构式如式(I)、(II)、(IIi)或(IV)所示：
其中R1为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H；R2为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H。本发明的紫草素和阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，光学纯度高，结构新颖；药理实验显示，该类化合物具有抗肿瘤活性，与其母体化合物紫草素和阿卡宁比较，活性相当或增强；可用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一类高光学纯度紫草素和阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途。
背景技术
紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药。紫草可分为硬紫草(又名东北紫草，Lithospermum erythrohizon)和软紫草(又名新疆紫草，A.euchroma Johnst)。硬紫草中的主要有效成分为紫草素(Shikonin)及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁(Alkannin)及其衍生物，紫草素和阿卡宁互为对映异构体，紫草素为R构型，阿卡宁为S构型。他们已经被证实具有抗炎、促进伤口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲状腺亢进、抗免疫低下、降血糖、保肝护肝等多种生物活性。近年来，高光学纯度紫草素和阿卡宁及其衍生物的抗肿瘤活性研究引人关注，以其为先导化合物开发抗肿瘤、抗病毒新药的研究已经成为该领域的热点。
现有文献报道的关于紫草素和阿卡宁衍生物的结构修饰，主要有两种思路，一是保留高光学纯度紫草素和阿卡宁母核的萘茜(5，8-二羟基-1，4-萘醌)结构，对其侧链羟基进行结构修饰(中国专利，公开号：CN1420111，CN1112363)；二是对其萘茜母核氧进行结构修饰，合成萘茜母核氧烷基化、酰基化的紫草素和阿卡宁衍生物(中国专利，申请号：201010046435.2，201010209926.3，201210021929.3，201210065488.7)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高光学纯度紫草素和阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途。该紫草素和阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，光学纯度高，结构新颖；药理实验显示，该类化合物具有良好抗肿瘤活性。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的：
第一方面，本发明涉及一种高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，其结构式如式(I)或(II)所示：
其中，R1为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H；R2为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H。
优选地，R1为甲基、异丙基、异丁基、2-羟基-2-甲基丙基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、1-甲基乙烯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、乙烯基、2-噻吩基、4-硝基苯基或2-吡啶基；R2为氢、甲基、乙基、异丁基或异戊基。
第二方面，本发明涉及一种前述的高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的制备方法，包括如下步骤：
A、以对二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，在二环己基碳二亚胺(DCC)存在的条件下，光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素与羧酸发生侧链羟基上的酯化反应，生成酯衍生物；
或以无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，在钠氢存在的条件下，光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素与卤代烃发生侧链羟基上的醚化反应，生成醚衍生物；
B、所述酯衍生物或醚衍生物与硝酸铈胺(CAN)发生氧化反应，所得氧化产物在无水吡啶存在的条件下与盐酸羟胺缩合，即得所述高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟的酯衍生物(式I)或醚衍生物(式II)。
优选地，步骤A中，所述光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素、DCC、羧酸的摩尔比为1∶1.5∶1.2～1∶5∶2；所述光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素、钠氢、卤代烃的摩尔比为1∶3∶1.5～1∶6∶4。
优选地，步骤B中，所述酯衍生物或醚衍生物与CAN的摩尔比为1∶5～1∶10；所述酯衍生物或醚衍生物的氧化产物、盐酸羟胺、无水吡啶的摩尔比为1∶2.2∶3～1∶5∶8。
第三方面，本发明涉及一种前述的高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
第四方面，本发明涉及种高光学纯度阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，其结构式如式(III)或(IV)所示：
其中，R1为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H；R2为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H。
优选地，R1为甲基、异丙基、异丁基、2-羟基-2-甲基丙基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、1-甲基乙烯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、乙烯基、2-噻吩基、4-硝基苯基或2-吡啶基；R2为氢、甲基、乙基、异丁基或异戊基。
第五方面，本发明涉及一种前述的高光学纯度阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的制备方法，包括如下步骤：
A、以对二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，在二环己基碳二亚胺(DCC)存在的条件下，光学纯1，4，5，8-O-四甲基阿卡宁与羧酸发生侧链羟基上的酯化反应，生成酯衍生物；
或以无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，在钠氢存在的条件下，光学纯1，4，5，8-O-四甲基阿卡宁与卤代烃发生侧链羟基上的醚化反应，生成醚衍生物；
B、所述酯衍生物或醚衍生物与硝酸铈胺(CAN)发生氧化反应，所得氧化产物在无水吡啶存在的条件下与盐酸羟胺缩合，即得式(III)所示的所述阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟的酯衍生物或式(IV)所示的醚衍生物。
优选地，步骤A中，所述光学纯1，4，5，8-O-四甲基阿卡宁、DCC、羧酸的摩尔比为1∶1.5∶1.2～1∶5∶2；所述光学纯1，4，5，8-O-四甲基阿卡宁、钠氢、卤代烃的摩尔比为1∶3∶1.5～1∶6∶4。
优选地，步骤B中，所述酯衍生物或醚衍生物与CAN的摩尔比为1∶5～1∶10；所述酯衍生物或醚衍生物的氧化产物、盐酸羟胺、无水吡啶的摩尔比为1∶2.2∶3～1∶5∶8。
第六方面，本发明涉及一种前述的高光学纯度阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明在紫草素和阿卡宁萘茜母核羟基甲基化的同时，首次成功实现了萘茜母核羰基肟化的修饰，形成了一系列结构新颖的化合物；此外，本发明所使用的原料(光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素和阿卡宁)利用发明人已授权的发明专利(专利公开号CN102399139A)的制备方法，产物光学纯度较高(大于99％ee)；本发明药理实验结果表明，所制备的高光学纯度紫草素和阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物有较好的抗肿瘤活性，其中部分化合物活性与先导化合物紫草素和阿卡宁相当甚至更好。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟酯衍生物(结构式I)的制备过程示意图；
图2为高光学纯度阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟醚衍生物(结构式III)的制备过程示意图；
图3为高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟酯衍生物(结构式II)的制备过程示意图；
图4为高光学纯度阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟醚衍生物(结构式IV)的制备过程示意图；
图5为光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素的制备过程示意图；
图6为光学纯1，4，5，8-O-四甲基阿卡宁的制备过程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
本实施例涉及一系列高光学纯度的紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟的酯或醚衍生物和高光学纯度的阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟的酯或醚衍生物，其结构式如式(I)、(II)、(III)或(IV)所示：
其中，R1、R2如表1所示的限定。
一、I、III系列酯衍生物的制备：
I系列酯衍生物的制备路线示意图如图1所示；III系列酯衍生物的制备路线示意图如图2所示；I、III系列酯衍生物的制备通法如下，其中采用的原料分别为光学纯的1，4，5，8-O-四甲基紫草素(如图5)和光学纯的1，4，5，8-O-四甲基阿卡宁(如图6所示)(具体制备参照专利CN102399139A)。
将光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素或1，4，5，8-O-阿卡宁溶于无水二氯甲烷中，加入1.2～2当量(摩尔当量，以下各处提到的当量也均为摩尔当量)相应的羧酸，1.5～5当量的二环己基碳二亚胺(DCC)，催化量的对二甲氨基吡啶(DMAP)，室温搅拌2～12h，薄层层析(TLC)显示原料反应完全后，抽滤，除去反应过程中生成的沉淀，滤液降温至0～5℃后，搅拌下滴入含有5～10当量硝酸铈胺(CAN)的水溶液(10mL)，继续搅拌5～15min，TLC显示原料反应完全后，二氯甲烷萃取，保留有机相，无水硫酸钠干燥后柱层析分离，收集黄色色带。将所得产物分别溶于无水乙醇，加入2.2～5当量盐酸羟胺，3～8当量无水吡啶后，室温搅拌过夜，反应过程中生成黄色固体物质，TLC显示原料反应完全后停止搅拌，抽滤，滤饼(乙酸乙酯/石油醚)重结晶后，得到高光学纯度紫草素或阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟酯衍生物。
具体到表1所示的I、III系列化合物：
化合物I-1制备时，采用的二环己基碳二亚胺为1.5当量，羧酸为1.2当量乙酸，硝酸铈胺为5当量，盐酸羟胺为2.2当量，无水吡啶为3当量；化合物I-2制备时，采用的二环己基碳二亚胺为5当量，羧酸为2当量β，β-二甲基丙烯酸，硝酸铈胺为10当量，盐酸羟胺为5当量，无水吡啶为8当量；化合物I-3制备时，采用的二环己基碳二亚胺为3当量，羧酸为1.5当量β-羟基异戊酸，硝酸铈胺为7当量，盐酸羟胺为3.5当量，无水吡啶为5当量；化合物I-4～I-16制备时，采用的二环己基碳二亚胺、羧酸、硝酸铈胺、盐酸羟胺、无水吡啶的量同化合物I-1。
化合物III-1制备时，采用的二环己基碳二亚胺为1.5当量，羧酸为1.2当量乙酸，硝酸铈胺为5当量，盐酸羟胺为2.2当量，无水吡啶为3当量；化合物III-2制备时，采用的二环己基碳二亚胺为5当量，羧酸为2当量β，β-二甲基丙烯酸，硝酸铈胺为10当量，盐酸羟胺为5当量，无水吡啶为8当量；化合物III-3制备时，采用的二环己基碳二亚胺为3当量，羧酸为1.5当量β-羟基异戊酸，硝酸铈胺为7当量，盐酸羟胺为3.5当量，无水吡啶为5当量；化合物III-4～III-16制备时，采用的二环己基碳二亚胺、羧酸、硝酸铈胺、盐酸羟胺、无水吡啶的量同化合物III-1。
二、II、IV系列醚衍生物的制备：
II系列醚衍生物的制备路线示意图如图3所示；IV系列醚衍生物的制备路线示意图如图4所示；II、IV系列醚衍生物的制备通法如下，其中采用的原料光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素的制备路线示意图如图5所示，光学纯1，4，5，8-O-四甲基阿卡宁的制备路线示意图如图6所示。
将光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素或1，4，5，8-O-阿卡宁溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冷却至0℃，加入3～6当量的钠氢，搅拌30min后，加入1.5～4当量相应的卤代烃，室温搅拌12～24小时，TLC显示原料进行完全后，乙酸乙酯萃取，分离所得有机相蒸除溶剂后溶于二氯甲烷，搅拌下滴入含有5～10当量CAN的水溶液(10mL)，继续搅拌5～15min，TLC显示原料进行完全后，二氯甲烷萃取，保留有机相，无水硫酸钠干燥后柱层析分离，收集黄色色带。将收集所得产物干燥后溶于无水乙醇，加入2.2～5当量盐酸羟胺，3～8当量无水吡啶后，室温搅拌过夜，TLC显示原料反应完全后，停止搅拌，将反应过程中生成黄色物质抽滤，乙酸乙酯/石油醚重结晶后，得到高光学纯度紫草素或阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟醚衍生物。
化合物II-1制备时，采用的硝酸铈胺为6当量，盐酸羟胺为3当量，无水吡啶为5当量；化合物II-2制备时，采用的钠氢为6当量，卤代烃为4当量碘甲烷，硝酸铈胺为10当量，盐酸羟胺为5当量，无水吡啶为8当量；化合物II-3制备时，采用的钠氢为4当量，卤代烃为2当量溴乙烷，硝酸铈胺为5当量，盐酸羟胺为2.2当量，无水吡啶为4.5当量；化合物II-4制备时，采用的钠氢为3当量，卤代烃为1.5当量溴代异戊烷，硝酸铈胺为8当量，盐酸羟胺为4当量，无水吡啶为6当量。
化合物IV-2制备时，采用的钠氢为6当量，卤代烃为4当量碘甲烷，硝酸铈胺为10当量，盐酸羟胺为5当量，无水吡啶为8当量；化合物IV-3制备时，采用的钠氢为4当量，卤代烃为2当量溴乙烷，硝酸铈胺为5当量，盐酸羟胺为2.2当量，无水吡啶为4当量；化合物IV-4制备时，采用的钠氢为3当量，卤代烃为1.5当量溴代异戊烷，硝酸铈胺为7.5当量，盐酸羟胺为5当量，无水吡啶为8当量。
三、制得的酯、醚衍生物的光谱表征
化合物(R)-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-1)：收率84％，1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝12.06(s，2H，HNOH)，7.36(s，2H，HQuin)，7.02(s，1H，HAr)，6.00(t，J＝6.3Hz，1H，ArCH-)，5.10(t，J＝6.3Hz，1H，-CH＝)，3.78(s，3H，ArOCH3)，3.62(s，3H，ArOCH3)，2.47(d，J＝1.5Hz，2H，-CH2-)，2.06(s，3H，-COCH3)，1.62(s，3H，-CH3)，1.52(s，3H，-CH3).ESI-MS m/z411[M+Na]+.
化合物(S)-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-1)的收率与光谱数据同I-1。
化合物(R)-6-[1-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-2)：收率79％，1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝12.05(s，2H，HNOH)，7.35(s，2H，HQuin)，6.99(s，1H，HAr)，6.03(t，J＝6.2Hz，1H，ArCH-)，5.77(s，1H，-COCH＝C-)，5.09(s，1H，-CH2CH＝C)，3.73(s，3H，ArOCH3)，3.63(s，3H，ArOCH3)，2.47(t，J＝1.8Hz，2H，-CH2-)，2.07(s，3H，-CH＝CCH3)，1.85(s，3H，-CH＝CCH3)，1.59(s，3H，-CH3)，1.51(s，3H，-CH3).ESI-MS m/z451[M+Na]+.
化合物(S)-6-[1-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-2)的收率与光谱数据同I-2。
化合物(R)-6-[1-(3-甲基-3-羟基丁酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-3)：收率78％，1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝12.08(s，2H，HNOH)，7.38(s，2H，HQuin)，7.10(s，1H，HAr)，6.00(t，J＝6.6Hz，1H，ArCH-)，5.18-5.14(m，1H，-CH＝)，4.63(s，1H，-CHOH)，3.78(s，3H，ArOCH3)，3.66(s，3H，ArOCH3)，2.54-2.43(m，4H，-CH2-)，1.64(s，3H，-CH＝CCH3)，1.54(s，3H，-CH＝CCH3)，1.23(s，3H，-CH3)，1.18(s，3H，-CH3).ESI-MS m/z469[M+Na]+.
化合物(S)-6-[1-(3-甲基-3-羟基丁酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-3)的制备与光谱数据同I-3。
化合物(R)-6-(1-异丁酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-4)的合成：收率79％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.08(s，2H，HNOH)，7.38(s，2H，HQuin)，7.02(s，1H，HAr)，6.01(t，J＝6.6Hz，1H，ArCH-)，5.14(s，1H，-CH＝)，3.78(s，3H，ArOCH3)，3.66(s，3H，ArOCH3)，2.67-2.50(m，3H，-COCH-and＝CCH2-)，1.66(s，3H，-CH＝CCH3)，1.56(s，3H，-CH＝CCH3)，1.13(s，3H，-CH3)，1.12(s，3H，-CH3).ESI-MS m/z417[M+H]+.
化合物(S)-6-(1-异丁酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-4)的收率与光谱数据同I-4。
化合物(R)-6-[1-(3-甲基丁酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-5)：收率80％，1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝12.07(s，2H，HNOH)，7.37(s，2H，HQuin)，7.02(s，1H，HAr)，6.04(t，J＝7.2Hz，1H，ArCH-)，5.14(d，J＝6.0Hz，1H，-CH＝)，3.77(s，3H，ArOCH3)，3.65(s，3H，ArOCH3)，2.48(s，2H，-CH2-)，2.25(d，J＝7.2Hz，2H，-CH2-)，2.0(m，1H，-CH-)，1.62(s，3H，-CH＝CCH3)，1.54(s，3H，-CH＝CCH3)，0.89(s，3H，-CH3)，0.87(s，3H，-CH3).ESI-MS m/z453[M+Na]+.
化合物(S)-6-[1-(3-甲基丁酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-5)的收率与光谱数据同I-5。
化合物(R)-6-(1-丙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-6)：收率86％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.08(s，2H，HNOH)，7.38(s，2H，HQuin)，7.03(s，1H，HAr)，6.04(t，J＝6.0Hz，1H，ArCH-)，5.13(t，J＝6.4Hz，1H，-CH＝)，3.79(s，3H，ArOCH3)，3.66(s，3H，ArOCH3)，2.50-2.37(m，4H，-CH2-)，1.64(s，3H，-CH＝CCH3)，1.55(s，3H，-CH＝CCH3)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H，-CH3).ESI-MS m/z403[M+H]+.
化合物(S)-6-(1-丙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟III-6的收率与光谱数据同I-6。
化合物(R)-6-[1-(2-甲基丙烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-7)：收率78％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.09(s，2H，HNOH)，7.39(s，2H，HQuin)，7.06(s，1H，HAr)，6.16(s，1H，-C＝CH2)，6.10(dd，J＝7.2，5.6Hz，1H，C＝CH2)，5.74(s，1H，ArCH-)，5.14(t，1H，J＝6.8Hz，-CH2C＝)，3.77(s，3H，ArOCH3)，3.67(s，3H，ArOCH3)，2.62-2.53(m，2H，-CH2-)，1.92(s，3H，-CH2＝CCH3)，1.64(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3).ESI-MS m/z415[M+H]+.
化合物(S)-6-[1-(2-甲基丙烯酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-7)的收率与光谱数据同I-7。
化合物(R)-6-(1-苯甲酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-8)：收率79％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.10(s，2H，HNOH)，8.06(d，J＝6.8Hz，2H，HQuin)，7.70-7.39(m，5H，HAr)，7.19(s，1H，HAr)，6.30(t，J＝6.0Hz，1H，ArCH-)，5.20(s，1H，＝CH-)，3.75(s，3H，ArOCH3)，3.71(s，3H，ArOCH3)，2.72-2.63(m，2H，-CH2-)，1.64(s，3H，-CH3)，1.59(s，3H，-CH3).ESI-MSm/z451[M+H]+.
化合物(S)-6-(1-苯甲酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-8)的收率与光谱数据同I-8。
化合物(R)-6-[1-(2-氟苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-9)：收率77％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.10(s，2H，HNOH)，7.96(dd，J＝7.6，6.4Hz，1H，HAr)，7.71-7.68(m，1H，HAr)，7.41-7.35(m，4H，HArand HQuin)，7.18(s，1H，ArH)，6.31(t，J＝5.6Hz，1H，ArCH-)，5.20(t，J＝6.8Hz，1H，＝CH-)，3.76(s，3H，ArOCH3)，3.71(s，3H，ArOCH3)，2.69-2.60(m，2H，-CH2-)，1.64(s，3H，-CH3)，1.55(s，3H，-CH3).ESI-MS m/z469[M+H]+.
化合物(S)-6-[1-(2-氟苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-9)的收率与光谱数据同I-9。
化合物(R)-6-[1-(4-氟苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-10)：收率79％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.10(s，2H，HNOH)，8.12(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H，HQuin)，7.39-7.35(m，4H，HAr)，7.19(s，1H，HAr)，6.31-6.28(m，1H，ArCH-)，5.20(t，J＝2.0Hz，1H，＝CH-)，3.76(s，3H，ArOCH3)，3.70(s，3H，ArOCH3)，2.74-2.61(m，2H，-CH2-)，1.63(s，3H，-CH3)，1.58(s，3H，-CH3).ESI-MS m/z469[M+H]+.
化合物(S)-6-[1-(4-氟苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-10)的收率与光谱数据同I-10。
化合物(R)-6-[1-(2-氯苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-11)：收率78％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.11(s，2H，HNOH)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H，HAr)，7.60(d，J＝3.6Hz，2H，HAr)，7.52-7.48(m，1H，HAr)，7.40(s，2H，HQuin)，7.18(s，1H，HAr)，6.30(t，J＝5.6Hz，1H，ArCH-)，5.21(s，1H，＝CH-)，3.77(s，3H，ArOCH3)，3.71(s，3H，ArOCH3)，2.69-2.63(m，2H，-CH2-)，1.65(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3).ESI-MS m/z485[M+H]+.
化合物(S)-6-[1-(2-氯苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-11)的收率与光谱数据同I-11。
化合物(R)-6-[1-(4-氯苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-12)：收率81％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.10(s，2H，HNOH)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H，HAr)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H，HAr)，7.39(s，2H，HQuin)，7.18(s，1H，HAr)，6.30(t，J＝5.6Hz，1H，ArCH-)，5.19(s，1H，-CH＝)，3.76(s，3H，Ar0CH3)，3.70(s，3H，ArOCH3)，2.72-2.63(m，2H，-CH2-)，1.64(s，3H，-CH3)，1.59(s，3H，-CH3).ESI-MS m/z485[M+H]+.
化合物(S)-6-[1-(4-氯苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-12)的制备与光谱数据同I-12。
化合物(R)-6-[1-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-13)：收率85％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.10(s，2H，HNOH)，8.01(d，J＝4.8Hz，2H，HAr)，7.39(s，2H，HQuin)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H，HAr)，6.26(t，J＝5.6Hz，1H，ArCH-)，5.20(s，1H，＝CH-)，3.84(s，3H，ArOCH3)，3.74(s，3H，ArOCH3)，3.70(s，3H，ArOCH3)，2.70-2.59(m，2H，-CH2-)，1.64(s，3H，-CH3)，1.58(s，3H，-CH3).ESI-MS m/z481[M+H]+.
化合物(S)-6-[1-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-13)的收率与光谱数据同I-13。
化合物(R)-6-[1-(4-硝基苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-14)：收率82％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.11(s，2H，HNOH)，8.12(d，J＝24.8Hz，4H，HAr)，7.39(s，2H，HQuin)，7.21(s，1H，HAr)，6.34(s，1H，ArCH-)，5.20(s，1H，＝CH-)，3.77(s，3H，ArOCH3)，3.71(s，3H，ArOCH3)，2.75-2.68(m，2H，-CH2-)，1.63(s，3H，-CH3)，1.59(s，3H，-CH3).ESI-MS m/z496[M+H]+.
化合物(S)-6-[1-(4-硝基苯甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-14)的收率与光谱数据同I-14。
化合物(R)-6-[1-(2-吡啶甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-15)：收率83％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.11(s，2H，HNOH)，8.76(d，J＝4.4Hz，1H，HPy)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H，HPy)，8.04-8.00(m，1H，HPy)，7.68-7.65(m，1H，HPy)，7.39(s，2H，HQuin)，7.22(s，1H，HAr)，6.32(t，J＝6.0Hz，1H，ArCH-)，5.20(t，J＝6.8Hz，1H，＝CH-)，3.75(s，3H，ArOCH3)，3.71(s，3H，ArOCH3)，2.72-2.67(m，2H，-CH2-)，1.63(s，3H，-CH3)，1.59(s，3H，-CH3).ESI-MS m/z474[M+Na]+.
化合物(S)-6-[1-(2-吡啶甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-15)的收率与光谱数据同I-15。
化合物(R)-6-[1-(2-噻吩甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(I-16)：收率80％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.11(s，2H，HNOH)，7.97(d，J＝2.8Hz，1H，HThiophene)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H，HThiophene)，7.39(s，2H，HQuin)，7.24(t，J＝4.4Hz，1H，HThiophene)，7.15(s，1H，HAr)，6.26-6.23(m，1H，ArCH-)，5.18(t，J＝6.0Hz，1H，＝CH-)，3.76(s，3H，ArOCH3)，3.69(s，3H，ArOCH3)，2.71-2.57(m，2H，-CH2-)，1.64(s，3H，-CH3)，1.59(s，3H，-CH3).ESI-MSm/z457[M+H]+.
化合物(S)-6-[1-(2-噻吩甲酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(III-16)的收率与光谱数据同I-16。
化合物(R)-6-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(II-1)：收率87％，1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝12.00(s，2H，HNOH)，7.37(s，2H，HQuin)，7.24(s，1H，HAr)，5.24(s，1H，＝CH-)，4.92(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H，ArCH-)，3.78(s，3H，ArOCH3)，3.58(s，3H，-OCH3)，2.42-2.19(m，2H，-CH2-)，1.64(s，3H，-CH3)，1.52(s，3H，-CH3).ESI-MS m/z347[M+H]+.
化合物(S)-6-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(IV-1)的收率与光谱数据同II-1。
化合物(R)-6-（1-甲氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(II-2)：收率88％，1H NMR(300MHz，DMSO)：δ＝12.04(s，2H，HNOH)，7.39(s，2H，HQuin)，7.04(s，1H，HAr)，5.19(t，J＝6.9Hz，1H，-CH＝)，4.59(t，J＝6.3Hz，1H，ArCH-)，3.78(s，3H，ArOCH3)，3.59(s，3H，ArOCH3)，3.17(s，3H，-OCH3)，2.35(t，J＝6.3Hz，2H，-CH2-)，1.63(s，3H，-CH3)，1.49(s，3H，-CH3).ESI-MSm/z361[M+H]+.
化合物(S)-6-(1-甲氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(IV-2)的收率与光谱数据同II-2。
化合物(R)-6-(1-乙氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(II-3)：收率91％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.02(s，2H，HNOH)，7.38(s，2H，HQuin)，7.09(s，1H，HAr)，5.20(t，J＝5.6Hz，1H，＝CH-)，4.68(t，J＝6.8Hz，1H，ArCH-)，3.78(s，3H，ArOCH3)，3.59(s，3H，ArOCH3)，3.37-3.32(m，2H，-OCH2CH3)，2.36-2.35(m，2H，＝CHCH2-)，1.64(s，3H，＝CCH3)，1.50(s，3H，＝CCH3)，1.20(t，J＝6.8Hz，3H，-CH3).ESI-MS m/z375[M+H]+.
化合物(S)-6-(1-乙氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(IV-3)的收率与光谱数据同II-3。
化合物(R)-6-(1-异戊氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(II-4)：收率81％，1H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.02(s，2H，HNOH)，7.38(d，J＝2.8Hz，2H，HQuin)，7.08(s，1H，HAr)，5.21(t，J＝6.8Hz，1H，ArCH-)，4.65(t，J＝6.8Hz，1H，＝CH-)，3.78(s，3H，ArOCH3)，3.60(s，3H，ArOCH3)，3.31(t，J＝6.0Hz，2H，-CH2O-)，2.35-2.32(m，2H，＝CHCH2-)，1.75-1.68(m，1H，-CH(CH3)2)，1.64(s，3H，＝CCH3)，1.51(s，3H，＝CCH3)，1.44-1.38(m，2H，-CH2CH(CH3)2)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H，-CH3)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H，-CH3).ESI-MS m/z417[M+H]+.
化合物(S)-6-(1-异戊氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘二酮二肟(IV-4)的收率与光谱数据同II-4.
实施例2
对实施例1的一系列高光学纯度的紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟的酯或醚衍生物和阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟的酯或醚衍生物分别进行体外肿瘤细胞抑制试验，选用人前列腺癌细胞株(DU145)，人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人白血病细胞株(K562)进行生长抑制试验，以紫草素(SK)、阿卡宁(AK)为阳性对照，根据公式：抑制率＝(对照组平均OD值-给药组平均OD值)/对照组平均OD值，计算了各化合物对不同肿瘤细胞的IC50值，结果见表1。
表1化合物对三种肿瘤细胞的IC50值
由表1可知，本发明的高光学纯度的紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物和阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物对人前列腺癌细胞株(DU145)，人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人白血病细胞株(K562)具有优异的生长抑制作用，能够用于制备抗肿瘤药物。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，其结构式如式(I)或(II)所示：
其中，R1为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H；R2为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H。
2.如权利要求1所述的高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，其特征在于，R1为甲基、异丙基、异丁基、2-羟基-2-甲基丙基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、1-甲基乙烯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、乙烯基、2-噻吩基、4-硝基苯基或2-吡啶基；R2为氢、甲基、乙基或异戊基。
3.一种如权利要求1所述的高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、以对二甲氨基吡啶为催化剂，在二环己基碳二亚胺存在的条件下，光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素与羧酸发生侧链羟基上的酯化反应，生成酯衍生物；
或以无水N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在钠氢存在的条件下，光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素与卤代烃发生侧链羟基上的醚化反应，生成醚衍生物；
B、所述酯衍生物或醚衍生物与硝酸铈胺发生氧化反应，所得氧化产物在无水吡啶存在的条件下与盐酸羟胺缩合，即得所述高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟的酯衍生物或醚衍生物。
4.如权利要求3所述的高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素、二环己基碳二亚胺、羧酸的摩尔比为1∶1.5∶1.2～1∶5∶2，所述光学纯1，4，5，8-O-四甲基紫草素、钠氢、卤代烃的摩尔比为1∶3∶1.5～1∶6∶4；步骤B中，所述酯衍生物或醚衍生物与硝酸铈胺的摩尔比为1∶5～1∶10，所述酯衍生物或醚衍生物的氧化产物、盐酸羟胺、无水吡啶的摩尔比为1∶2.2∶3～1∶5∶8。
5.一种如权利要求1所述的高光学纯度紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
6.一种高光学纯度阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，其结构式如式(III)或(IV)所示：
其中，R1为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H；R2为1～6个碳原子的烷烃、烯烃、芳烃或取代芳烃，或为H。
7.如权利要求6所述的高光学纯度阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物，其特征在于，R1为甲基、异丙基、异丁基、2-羟基-2-甲基丙基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、1-甲基乙烯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、乙烯基、2-噻吩基、4-硝基苯基或2-吡啶基；R2为氢、甲基、乙基或异戊基。
8.一种如权利要求6所述的高光学纯度阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、以对二甲氨基吡啶为催化剂，在二环己基碳二亚胺存在的条件下，光学纯1，4，5，8-O-四甲基阿卡宁与羧酸发生侧链羟基上的酯化反应，生成酯衍生物；
或以无水N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在钠氢存在的条件下，光学纯1，4，5，8-O-四甲基阿卡宁与卤代烃发生侧链羟基上的醚化反应，生成醚衍生物；
B、所述酯衍生物或醚衍生物与硝酸铈胺发生氧化反应，所得氧化产物在无水吡啶存在的条件下与盐酸羟胺缩合，即得所述高光学纯度阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟的酯衍生物或醚衍生物。
9.如权利要求8所述的高光学纯度阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述光学纯1，4，5，8-O-四甲基阿卡宁、二环己基碳二亚胺、羧酸的摩尔比为1∶15∶1.2～1∶5∶2，所述光学纯1，4，5，8-O-四甲基阿卡宁、钠氢、卤代烃的摩尔比为1∶3∶1.5～1∶6∶4；步骤B中，所述酯衍生物或醚衍生物与硝酸铈胺的摩尔比为1∶5～1∶10，所述酯衍生物或醚衍生物的氧化产物、盐酸羟胺、无水吡啶的摩尔比为1∶2.2∶3～1∶5∶8。
10.一种如权利要求6所述的高光学纯度阿卡宁萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3002276A4 (en) * | 2013-01-16 | 2016-05-25 | Univ Shanghai Jiaotong | SHIKONIN, ALCANNINE, AND CARBONYLOXIMIC DERIVATIVES OF PARENT RACEMIC KERNEL AND APPLICATIONS THEREOF |
| CN114805117A (zh) * | 2022-04-20 | 2022-07-29 | 上海交通大学 | 抗肿瘤干细胞的紫草素及阿卡宁肟衍生物 |
| US11597086B2 (en) | 2018-09-13 | 2023-03-07 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | Food-safe, washable interface for exchanging tools |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005289880A (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Naris Cosmetics Co Ltd | 美白化粧料 |
| HK1085386A1 (en) * | 2003-02-21 | 2006-08-25 | Beijing Jbc Chinese Traditiona | Pharmaceuticals comprising shikonins active constituent |
| EP2101749A1 (en) * | 2006-12-12 | 2009-09-23 | Jin-Do County | Pharmaceutical composition comprising shikonin derivatives from lithospermum erythrorhizon for treating or preventing diabetes mellitus and the use thereof |
| CN101781308A (zh) * | 2010-03-19 | 2010-07-21 | 上海交通大学 | 紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物及其制备方法、用途 |
| US20110033422A1 (en) * | 2005-03-02 | 2011-02-10 | Schering Corporation | Treatments for flaviviridae virus infection |
| KR20110078666A (ko) * | 2009-12-31 | 2011-07-07 | 배영애 | 파마겸 염모 키트 및 그를 이용한 파마겸 염모방법 |
| CN102199080A (zh) * | 2011-04-08 | 2011-09-28 | 上海交通大学 | 通过不对称全合成方法制备高光学纯度紫草素的方法 |
| CN102211997A (zh) * | 2011-03-28 | 2011-10-12 | 上海交通大学 | 紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物及其制备方法、用途 |
| WO2011157791A1 (en) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Institut National De La Recherche Agronomique | Overproduction of jasmonic acid in transgenic plants |
| CN102399139A (zh) * | 2011-07-22 | 2012-04-04 | 上海交通大学 | 高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法 |
| CN102557914A (zh) * | 2012-01-31 | 2012-07-11 | 上海交通大学 | 萘茜母核氧烷基、酰基取代的阿卡宁衍生物及制备和用途 |
| CN102617342A (zh) * | 2012-03-13 | 2012-08-01 | 上海交通大学 | (±)-紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物及其制备 |
-
2013
- 2013-02-04 CN CN201310044877.6A patent/CN103130680B/zh active Active
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HK1085386A1 (en) * | 2003-02-21 | 2006-08-25 | Beijing Jbc Chinese Traditiona | Pharmaceuticals comprising shikonins active constituent |
| JP2005289880A (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Naris Cosmetics Co Ltd | 美白化粧料 |
| US20110033422A1 (en) * | 2005-03-02 | 2011-02-10 | Schering Corporation | Treatments for flaviviridae virus infection |
| EP2101749A1 (en) * | 2006-12-12 | 2009-09-23 | Jin-Do County | Pharmaceutical composition comprising shikonin derivatives from lithospermum erythrorhizon for treating or preventing diabetes mellitus and the use thereof |
| EP2101749A4 (en) * | 2006-12-12 | 2010-04-21 | Jin Do County | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SHIKONIN DERIVATIVES FROM LITHOSPERMUM ERYTHRORHIZON FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF SWEET DIABETES, AND THE USE THEREOF |
| KR20110078666A (ko) * | 2009-12-31 | 2011-07-07 | 배영애 | 파마겸 염모 키트 및 그를 이용한 파마겸 염모방법 |
| CN101781308A (zh) * | 2010-03-19 | 2010-07-21 | 上海交通大学 | 紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物及其制备方法、用途 |
| WO2011157791A1 (en) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Institut National De La Recherche Agronomique | Overproduction of jasmonic acid in transgenic plants |
| CN102211997A (zh) * | 2011-03-28 | 2011-10-12 | 上海交通大学 | 紫草素萘茜母核氧乙酰化衍生物及其制备方法、用途 |
| CN102199080A (zh) * | 2011-04-08 | 2011-09-28 | 上海交通大学 | 通过不对称全合成方法制备高光学纯度紫草素的方法 |
| CN102399139A (zh) * | 2011-07-22 | 2012-04-04 | 上海交通大学 | 高光学纯度的紫草素和阿卡宁及其衍生物的制备方法 |
| CN102557914A (zh) * | 2012-01-31 | 2012-07-11 | 上海交通大学 | 萘茜母核氧烷基、酰基取代的阿卡宁衍生物及制备和用途 |
| CN102617342A (zh) * | 2012-03-13 | 2012-08-01 | 上海交通大学 | (±)-紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物及其制备 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GADDIPATI JP等: "Inhibition of growth and regulation of IGFs and VEGF in human prostate cancer cell lines by shikonin analogue 93 /637 (SA)", 《ANTICANCER RES》, vol. 20, no. 4, 31 December 2000 (2000-12-31), pages 2547 - 2552, XP009083260 * |
| 徐朝辉等: "1, 4, 5, 8-四甲氧基萘-2-甲醛的合成工艺研究", 《化学研究与应用》, vol. 18, no. 10, 31 October 2006 (2006-10-31), pages 1255 - 1256 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3002276A4 (en) * | 2013-01-16 | 2016-05-25 | Univ Shanghai Jiaotong | SHIKONIN, ALCANNINE, AND CARBONYLOXIMIC DERIVATIVES OF PARENT RACEMIC KERNEL AND APPLICATIONS THEREOF |
| US11597086B2 (en) | 2018-09-13 | 2023-03-07 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | Food-safe, washable interface for exchanging tools |
| CN114805117A (zh) * | 2022-04-20 | 2022-07-29 | 上海交通大学 | 抗肿瘤干细胞的紫草素及阿卡宁肟衍生物 |
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