CN102617342A - (±)-紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物及其制备 - Google Patents
(±)-紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物及其制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物及其制备。其结构式如式I所示：
式I。其可用于制备抗肿瘤药物。本发明的化合物为消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物，所用原料依据发明人的申请号为ZL200510025243.1的在先发明专利获得，所使用路线更短、更易操作；药理活性显示，该类消旋体化合物与相应的紫草素、阿卡宁类似物具有相当的抗肿瘤效果，可以作为抗肿瘤药或前药用于恶性肿瘤的治疗。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物及其制备方法、医药用途。
背景技术
紫草可分为硬紫草(又名东北紫草，Lithospermum erythrohizon)和软紫草(又名新疆紫草，A.euchroma Johnst)。硬紫草中的主要有效成分为紫草素(Shikonin)及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁(Alkannin)及其衍生物，紫草素和阿卡宁互为对映异构体，紫草素为R构型，阿卡宁为S构型。紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药，被证实具有抗炎、促进伤口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲状腺亢进、抗免疫低下、降血糖、保肝护肝等多种生物活性。特别是近年来，紫草素和阿卡宁及其衍生物的抗肿瘤活性引人关研究人员广泛关注，以其为先导化合物开发新型抗肿瘤药物的研究已经成为该领域的热点。
现有文献报道大多是保留紫草素和阿卡宁母核的萘茜(5，8-二羟基-1，4-萘醌)结构，对其侧链羟基进行结构改造。我们之前发明了手性紫草素和阿卡宁(申请号：201110209290.7)及消旋体紫草素(授权号：ZL200510025243.1)的制备方法，并申请了一系列紫草素、阿卡宁萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物的制备方法及用途(申请号：201010209926.3，201110075245.7，201210021929.3)，发现手性紫草素和阿卡宁衍生物活性接近，具有类似的应用前景。基于此，我们通过更简便的方法，制备了消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，公开一系列消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物、其制备方法及医药用途。药理实验证明，消旋体化合物活性与相应紫草素、阿卡宁母核萘茜氧烷基、酰基化衍生物活性相当，可以代替紫草素或阿卡宁类似物作为抗肿瘤药或前药用于恶性肿瘤的治疗。同时，本发明涉及的制备方法所需的原料更易得，操作更简便，合成路线更短。
本发明的目的是通过以下的技术方案实现的，
第一方面，本发明涉及一种消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物，其结构式具体如式I所示：
式I；
其中，R为H、1～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羟基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃；或COR5，R5为1～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羧基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃，含有氧或氮等杂原子的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、环烷烃、环烯烃；
R1＝R2＝CH3，R3＝R4＝CH3、H或COCH3，或者R1＝R2＝COCH3，R3＝R4＝CH3或COCH3，或者R1＝R2＝H，R3＝R4＝CH3。
优选的，R1＝R2＝R3＝R4＝CH3，具体如结构式II所示：
其中，R为1～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羟基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，或COR5，R5为1～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羧基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃，含有氧或氮等杂原子的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、环烷烃、环烯烃。
优选的，R1＝R2＝CH3，R3＝R4＝H，得到的羟基化合物不稳定，迅速氧化脱基得到二羰基化合物，具体如结构式III所示：
优选的，R1＝R2＝H，R3＝R4＝CH3，得到的羟基化合物不稳定，迅速氧化脱基得到二羰基化合物，具体如结构式IV所示：
式IV。
优选的，R1＝R2＝CH3，R3＝R4＝COCH3，具体如结构式V所示：
优选的，R1＝R2＝COCH3，R3＝R4＝CH3，具体如结构式VI所示：
优选的，R1＝R2＝R3＝R4＝COCH3，具体如结构式VII所示：
第二方面，本发明还涉及一种前述的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
第三方面，本发明还涉及一种前述的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物的制备方法。
各种衍生物制备中使用的原料为(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素，具体制备方法：以1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛为原料，与1-卤代-3-甲基-2-丁烯的金属化合物在非质子极性溶媒中加热反应，区域选择性地进行α-加成反应，引入紫草素的侧链，得到(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素。
当R为COR5，R5为1～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羧基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃，含有氧或氮原子的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、环烷烃、环烯烃时：将(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素溶于二氯甲烷中，在N，N-二甲氨基吡啶、N，N′-二环己基碳二亚胺存在下，与有机酸缩合酯化，或者与不同的酸酐在N，N-二甲氨基吡啶、三乙胺存在下缩合酯化，得到(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素侧链酯衍生物(式II)；
当R为H，1～10个碳原子的直链或者含有支链、取代基的烷烃、烯烃、芳烃，或是含有羟基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃时：在氮气保护下，将(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入过量氢化钠，0℃充分搅拌，然后滴入溴代物(如溴代烷烃)或者环氧乙烷等，室温或者0℃搅拌反应12～36小时，得(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素侧链醚衍生物(式II)。
将上述制得的(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素侧链酯或醚衍生物(式II)溶于二氯甲烷或乙腈中，搅拌，滴入硝酸铈铵的水溶液，室温搅拌反应15～30min，得到(±)-5，8-O-二甲基紫草素侧链2位异构体醚或酯衍生物(式III)和6位异构体醚或酯衍生物(式IV)。
在氮气保护下，分别将(±)-5，8-O-二甲基紫草素侧链2位异构体醚或酯衍生物(式III)和(±)-5，8-O-二甲基紫草素侧链6位异构体醚或酯衍生物(式IV)溶于醋酐中，分别在锌粉、N，N-二甲氨基吡啶存在下，室温搅拌2-8h；得(±)-1，4-O-二乙酰基-5，8-O-二甲基紫草素侧链2位异构体醚或酯衍生物(式V)和(±)-1，4-O-二乙酰基-5，8-O-二甲基紫草素侧链6位异构体醚或酯衍生物(式VI)。
将所述(±)-1，4-O-二乙酰基-5，8-O-二甲基紫草素侧链2位异构体醚或酯衍生物(式V)或所述(±)-1，4-O-二乙酰基-5，8-O-二甲基紫草素侧链6位异构体醚或酯衍生物(式VI)溶于乙腈中，搅拌，滴入硝酸铈铵的水溶液，室温搅拌反应15～30min，二氯甲烷萃取，蒸除溶剂，所得残留物溶于醋酐中，在锌粉、N，N-二甲氨基吡啶存在下，室温搅拌1～6h；得(±)-1，4，5，8-O-四乙酰基紫草素醚或酯衍生物(式VII)。
步骤一，在氮气保护下，将(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素溶于二氯甲烷中，在催化剂对甲苯磺酸作用下，与二氢吡喃反应，搅拌15～60min，水洗后，有机层中滴入硝酸铈铵溶液，搅拌30min后，得母环为(±)-5，8-O-二甲基紫草素侧链羟基吡喃醚的2位和6位异构体；
步骤二，分别将(±)-5，8-O-二甲基紫草素侧链羟基吡喃醚的2位和6位异构体溶于醋酐中，分别在锌粉、N，N-二甲氨基吡啶存在下，室温搅拌2～8h后，得到(±)-1，4-O-二乙酰基-5，8-O-二甲基紫草素侧链羟基吡喃醚的2位和6位异构体，将其分别溶于甲醇中，在盐酸作用下，脱去吡喃保护基，分别得到(±)-1，4-O-二乙酰基-5，8-O-二甲基紫草素2位和6位异构体；
步骤三，将(±)-1，4-O-二乙酰基-5，8-O-二甲基紫草素2位和6位异构体分别溶于无水二氯甲烷中，在N，N-二甲氨基吡啶、N，N′-二环己基碳二亚胺存在下，与含有碱性氮原子或含氮杂环取代的有机酸缩合，得到侧链含有杂原子，结构式分别如V、VI所示的化合物。
其中，结构式如V、VI所示，且侧链含有氮原子的酯衍生物，即R为CO(CH2)nR6，n＝1～3，R6为氨基、含有1～6个碳原子取代的仲胺或叔胺、含氮杂环，还可以通过如下方法制备：
步骤一，(±)-1，4-O-二乙酰基-5，8-O-二甲基紫草素2位和6位异构体分别溶于二氯甲烷中，在N，N-二甲氨基吡啶、N，N′-二环己基碳二亚胺存在下，与溴代烷基酸反应，搅拌30～60min后，分别得到侧链为溴代酯的(±)-1，4-O-二乙酰基-5，8-O-二甲基紫草素2位和6位异构体；
步骤二，将溴代酯的(±)-1，4-O-二乙酰基-5，8-O-二甲基紫草素2位和6位异构体溶于无水二氯甲烷中，在无水碳酸钾存在下，与含氮碱性化合物反应，，得到侧链含有杂原子，结构式分别如V、VI所示的化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明的化合物为消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物，所用原料依据我们申请的发明专利获得(授权号：ZL200510025243.1)，所使用路线更短、更易操作。药理活性显示，该类消旋体化合物与相应的紫草素、阿卡宁类似物具有相当的抗肿瘤效果，可以作为抗肿瘤药或前药用于恶性肿瘤的治疗。
附图说明
图1为萘茜母核氧烷基、酰基化消旋体紫草素侧链酯衍生物(结构式如II、III、IV、V、VI、VII，其中R为COR5)的制备路线示意图；
图2为萘茜母核氧烷基、酰基化消旋体紫草素侧链醚衍生物(结构式如II、III、IV、V、VI、VII)的制备路线示意图；
图3、图4为萘茜母核氧烷基、酰基化消旋体紫草素侧链含氮衍生物(结构式如V、VI，其中R为CO(CH2)nR6，n＝1～3，R6为氨基、含有1～6个碳原子取代的仲胺或叔胺、含氮杂环)的制备路线示意图。
具体实施方式
以下实例将结合附图对本发明作进一步说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
化合物(±)-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(II-1)、(±)-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌(III-1)和(±)-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌(IV-1)的制备(如图1所示)。
将(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘((±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素)溶于无水二氯甲烷中，在0～5℃加入1.5当量醋酐，2当量的三乙胺，及催化量的DMAP，室温搅拌15～30min后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得黄色油状化合物II-1。收率96％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.89(s，1H，HAr)，6.83(s，2H，HAr)，6.33(dd，1H，J＝4.2，6.0Hz，CHO)，6.11(t，1H，J＝4.5Hz，-CH＝)，3.95(s，6H，2×ArOCH3)，3.84(s，3H，ArOCH3)，3.81(s，3H，ArOCH3)，2.55-2.92(m，2H，-CH2-)，2.10(s，3H，-OCOCH3)，1.66(s，3H，-CH3)，1.53(s，3H，-CH3).
将化合物II-1溶于二氯甲烷中，搅拌，滴加含有5当量硝酸铈铵的水溶液，滴毕，继续搅拌15min后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，分别得红色油状化合物III-1和黄色油状化合物IV-1。
化合物III-1，收率31％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.30(s，2H，HAr)，6.68(s，1H，HQuin)，5.88(m，1H，CHO)，5.10(t，1H，J＝7.2Hz，-CH＝)，3.93(s，3H，ArOCH3)，3.90(s，3H，ArOCH3)，2.19-2.42(m，2H，-CH2-)，2.14(s，3H，-OCOCH3)，1.65(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3)；
化合物IV-1，收率64％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.24(s，1H，HAr)，6.76(s，2H，HQuin)，6.14(t，1H，J＝7.5Hz，CHO)，5.10(t，1H，J＝7.8Hz，-CH＝)，3.94(s，3H，ArOCH3)，3.85(s，3H，ArOCH3)，2.40-2.61(m，2H，-CH2-)，2.12(s，3H，-OCOCH3)，1.65(s，3H，-CH3)，1.53(s，3H，-CH3).
实施例2
化合物(±)-2-[1-(3-甲基-丁-2-烯酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-1，4，5，8-四甲氧基萘(II-2)、(±)-2-[1-(3-甲基-丁-2-烯酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌(III-2)和(±)-6-[1-(3-甲基-丁-2-烯酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌(IV-2)的制备(如图1所示)。
将(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘溶于无水二氯甲烷中，在0～5℃分别加入1.5当量的β，β-二甲基丙烯酸，2.5当量的DCC，及催化量的DMAP，室温搅拌2～4h后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，分别得黄色油状化合物II-2。收率71％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.63(s，1H，HAr)，6.52(s，2H，HAr)，5.52(m，1H，-COCH＝)，5.30(s，1H，CHO)，5.22(s，1H，-CH2CH＝)，3.88(s，3H，2×ArOCH3)，3.84(s，3H，ArOCH3)，3.76(s，3H，ArOCH3)，2.85-2.48(m，2H，-CH2-)，2.16(s，3H，-CH3)，1.98(s，3H，-CH3)，1.64(s，3H，-CH3)，1.52(s，3H，-CH3).
将化合物II-2溶于二氯甲烷中，搅拌，滴加含有5当量硝酸铈铵的水溶液，滴毕，继续搅拌15min后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，分别得红色油状化合物III-2和黄色油状化合物IV-2。
化合物III-2，收率29％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.30(s，1H，HAr)，6.67(d，J＝1.5Hz，1H，HQuin)，5.90(m，1H，CHO)，5.87(s，1H，-CH＝)，5.11(t，1H，J＝6.3Hz，-CH＝)，3.94(s，6H，2×ArOCH3)，2.70-2.42(m，2H，-CH2-)，2.15(s，3H，-CH3)，1.92(s，3H，-CH3)，1.67(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3)；
化合物IV-2：收率60％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.23(s，1H，HAr)，6.77(s，2H，HQuin)，5.90(m，1H，CHO)，5.42(s，1H，-CH＝)，5.12(t，1H，J＝6.3Hz，-CH＝)，3.93(s，3H，ArOCH3)，3.91(s，3H，ArOCH3)，2.69-2.40(m，2H，-CH2-)，2.14(s，3H，-CH3)，1.91(s，3H，-CH3)，1.67(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3).
实施例3
化合物(±)-2-[1-(3-甲基-3-羟基-丁酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-1，4，5，8-四甲氧基萘(II-3)、(±)-2-[1-(3-甲基-3-羟基-丁酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌(III-2)和(±)-6-[1-(3-甲基-3-羟基-丁酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌(IV-3)的制备(如图1所示)。
将(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘溶于无水二氯甲烷中，在0-5℃分别加入1.5当量的β-羟基异戊酸，2.5当量的DCC，及催化量的DMAP，室温搅拌1～2h后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，分别得黄色油状化合物II-3。收率62％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.88(s，1H，HAr)，6.84(s，2H，HAr)，6.09(dd，1H，J＝2.7，5.4Hz，CHO)，6.15(t，1H，J＝4.5Hz，-CH＝)，3.93(s，6H，2×ArOCH3)，3.86(s，3H，ArOCH3)，3.83(s，3H，ArOCH3)，2.46-2.32(m，4H，2×-CH2-)，1.86(s，3H，-CH3)，1.76(s，3H，-CH3)，1.31(s，3H，-CH3)，1.28(s，3H，-CH3).
将化合物II-3溶于二氯甲烷中，搅拌，滴加含有5当量硝酸铈铵的水溶液，滴毕，继续搅拌15min后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，分别得红色油状化合物III-3和黄色油状化合物IV-3。
化合物III-3，收率27％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.31(s，2H，HAr)，6.67(s，1H，HQuin)，5.98(t，1H，J＝2.7Hz，CHO)，5.10(t，1H，J＝8.4Hz，-CH＝)，3.95(s，6H，2×ArOCH3)，2.58-2.38(m，4H，-CH2-)，1.66(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3)，1.28(s，3H，-CH3)，1.27(s，3H，-CH3)；
化合物IV-3，收率55％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.27(s，1H，HAr)，6.67(s，2H，HQuin)，6.18(m，1H，CHO)，5.04(t，1H，J＝8.1Hz，-CH＝)，3.95(s，3H，ArOCH3)，3.94(s，3H，ArOCH3)，2.58-2.38(m，4H，-CH2-)，1.68(s，3H，-CH3)，1.55(s，3H，-CH3)，1.29(s，3H，-CH3)，1.26(s，3H，-CH3).
实施例4
化合物(±)-2-[1-(3-羧基丙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-1，4，5，8-四甲氧基萘(II-4)、(±)-2-[1-(3-羧基丙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌(III-4)和(±)-6-[1-(3-羧基丙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌(IV-4)的制备(如图1所示)。
将(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘溶于无水二氯甲烷中，在0～5℃加入2当量丁二酸酐，3当量的三乙胺，及催化量的DMAP，室温搅拌2～8h后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得黄色油状化合物II-4。收率86％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.85-6.83(m，3H，HAr)，6.38(t，1H，J＝3.0Hz，CHO)，5.14(t，1H，J＝5.4Hz，-CH＝)，3.88(s，6H，2×ArOCH3)，3.83(s，6H，2×ArOCH3)，2.67-2.57(m，6H，-COCH2CH2CO-，-CH2CH＝)，1.65(s，3H，-CH3)，1.55(s，3H，-CH3).
将化合物II-4溶于二氯甲烷中，搅拌，滴加含有5当量硝酸铈铵的水溶液，滴毕，继续搅拌15min后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，分别得红色油状化合物III-4和黄色油状化合物IV-4。
化合物III-4，收率28％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.31(s，2H，HAr)，6.66(s，2H，HQuin)，5.92(t，1H，J＝4.2Hz，CHO)，5.01(s，1H，-CH＝)，3.94(s，6H，2×ArOCH3)，2.68-2.42(m，6H，-CH2CH2-，-CH2CH＝)，1.67(s，3H，-CH3)，1.51(s，3H，-CH3)；
化合物IV-4，收率59％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.26(s，1H，HAr)，6.78(s，1H，HQuin)，6.11(t，1H，J＝2.7Hz，CHO)，5.11(s，1H，-CH＝)，3.95(s，3H，ArOCH3)，3.90(s，3H，ArOCH3)，2.69-2.45(m，6H，-CH2CH2-，-CH2CH＝)，1.67(s，3H，-CH3)，1.51(s，3H，-CH3).
实施例5
化合物(±)-2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(II-5)、(±)-2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌(III-5)和(±)-6-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌(IV-4)的制备(如图2所示)。
将(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘溶于无水四氢呋喃中，于0℃加入2.5当量的钠氢，催化量的DMF，搅拌0.5h后，加入1.2当量的环氧乙烷，0℃搅拌反应过夜，倾入水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得黄色油状产物II-5。收率76％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.90(s，1H，HAr)，6.82(s，2H，HAr)，5.23-5.27(m，1H，CHO)，4.92-4.95(m，1H，-CH＝)，3.92(s，3H，2×ArOCH3)，3.88(s，3H，ArOCH3)，3.73(s，3H，ArOCH3)，3.70-3.65(m，3H，-OCH2CH2OH)，3.45-3.42(m，2H，-OCH2CH2OH)，2.54-2.43(m，2H，-CH2CH＝)，1.66(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3).
将化合物II-5溶于无水二氯甲烷溶液中，滴加含有5当量硝酸铈铵的水溶液，滴毕，继续搅拌15min后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，分别得红色油状化合物III-5和黄色油状化合物IV-5。
化合物III-5，收率38％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.31(s，2H，HAr)，6.66(s，2H，HQuin)，5.92(t，1H，J＝4.2Hz，CHO)，5.01(s，1H，-CH＝)，3.94(s，6H，2×ArOCH3)，2.68-2.42(m，6H，-CH2CH2-，-CH2CH＝)，1.67(s，3H，-CH3)，1.51(s，3H，-CH3)；
化合物IV-5，收率51％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.26(s，1H，HAr)，6.78(s，1H，HQuin)，6.11(t，1H，J＝2.7Hz，CHO)，5.11(s，1H，-CH＝)，3.95(s，3H，ArOCH3)，3.90(s，3H，ArOCH3)，2.69-2.45(m，6H，-CH2CH2-，-CH2CH＝)，1.67(s，3H，-CH3)，1.51(s，3H，-CH3).
实施例6
结构通式如V所示化合物的制备通法：
将(±)-2-(1-取代酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌(结构通式如III)溶于醋酐中，在0～5℃加入分批加入6当量锌粉、催化量的DMAP，加毕，室温搅拌6～12h后，倾倒入饱和碳酸氢钠的水溶液中，搅拌至无明显气泡生成，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得黄色油状化合物(如图1所示)。
以化合物III-1为原料，制备得到(±)-2-[1-乙酰氧基-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(化合物V-1)。收率78％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.10-7.02(m，2H，HAr)，6.80(s，1H，HAr)，6.26(m，1H，-CH＝)，5.09(s，1H，CHO)，3.91(s，3H，ArOCH3)，3.80(s，3H，ArOCH3)，2.58(m，2H，-CH2-)，2.33(s，6H，2×ArOCOCH3)，2.15(s，3H，-OCOCH3)，1.69(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3).
以化合物III-2为原料，制备得到(±)-2-[1-(3-甲基-丁-2-烯酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(化合物V-2)。收率66％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.11(s，2H，HAr)，6.77(s，1H，HAr)，6.05-5.98(m，1H，-CH2CH＝)，5.56-5.49(m，1H，-OCOCH＝)，5.18(s，1H，CHO)，3.89(s，6H，2×ArOCH3)，2.64-2.46(m，8H，-CH2-，2×ArOCOCH3)，2.16(s，3H，-COCH＝C(CH3)2)，1.85(s，3H，-COCH＝C(CH3)2)，1.64(s，3H，-C(CH3)2)，1.54(s，3H，-C(CH3)2).
以化合物III-3为原料，制备得到(±)-2-[1-(3-羟基-3-甲基-丁酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(化合物V-3)。收率65％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.21-7.15(m，2H，HAr)，6.78(s，1H，HAr)，6.12-6.06(m，1H，CHO)，5.14(s，1H，-CH＝)，3.91(s，3H，ArOCH3)，3.86(s，3H，ArOCH3)，2.55(m，4H，2×-CH2-)，2.21(s，6H，2×ArOCOCH3)，1.68(s，3H，＝C(CH3)2)，1.50(s，3H，＝C(CH3)2)，1.25(m，6H，-COH(CH3)2).
以化合物III-4为原料，制备得到(±)-2-[1-(3-羧基丙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(化合物V-4)。收率68％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.16(d，1H，J＝13.2Hz，HAr)，6.78(s，2H，HAr)，6.20-6.01(m，1H，CHO)，5.06(t，1H，J＝5.4Hz，-CH＝)，3.85(s，6H，2×ArOCH3)，2.63-2.17(m，12H，2×ArOCOCH3，-CH2CH2-，-CH2-)，1.66(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3).
以化合物III-5为原料，制备得到(±)-2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(化合物V-5)。收率80％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.15(d，1H，J＝16.2Hz，HAr)，6.80(s，2H，HAr)，5.22-5.15(m，1H，-CH＝)，4.61-4.54(m，1H，CHO)，3.86(s，6H，2×ArOCH3)，3.65-3.43(m，4H，-OCH2CH2OH)，2.36-2.35(m，8H，2×ArOCOCH3，-CH2CH＝)，1.70(s，3H，-CH3)，1.57(s，3H，-CH3).
实施例7
化合物(±)-2-[1-(2-二甲氨基乙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(V-6)的制备(如图4所示)。
将(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘溶于无水二氯甲烷中，加入2.5当量的DCC，及催化量的DMAP，搅拌，氮气保护下加入1.5当量的N，N-二甲基甘氨酸，室温搅拌12h后，滤去固体，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得淡黄色化合物V-6。收率83％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.18-7.14(m，1H，HAr)，6.79(s，2H，HAr)，6.34-6.11(m，1H，CHO)，5.10-5.04(m，1H，-CH＝)，3.85(s，6H，2×ArOCH3)，3.17(s，2H，-CH2N-)，2.67-2.54(m，2H，-CH2-)，2.53-2.32(m，12H，2×-NCH3，2×ArOCOCH3)，1.65(s，3H，-CH3)，1.58(s，3H，-CH3).
实施例8
化合物(±)-2-[1-(2-二乙氨基乙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(V-7)、(±)-2-[1-(2-哌啶-1-基乙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(V-8)和(±)-2-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氧基]-4-甲基-戊-3-烯基}-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(V-9)的制备(如图3所示)。
制备通法：将(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘溶于无水二氯甲烷中，在0～5℃加入相应1.5当量的溴乙酸，2.5当量的DCC，及催化量的DMAP，室温搅拌20min后，加入石油醚，有固体析出，滤去固体，浓缩后柱层析得黄色油状化合物(±)-2-(1-溴乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘。将(±)-2-(1-溴乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘溶于无水二氯甲烷中，加入10当量无水K2CO3及相应的二级胺(乙胺，哌啶，4-甲基哌嗪)，搅拌回流4-12h，滤去固体，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得淡黄色油状化合物V-7、V-8、V-9。
化合物V-7：收率77％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.18(m，1H，HAr)，6.80(s，1H，HAr)，6.30-6.08(m，1H，-CHO)，5.08(m，1H，-CH＝)，3.87(s，6H，2×ArOCH3)，3.44(s，2H，-COCH2N)，2.79-2.64(m，6H，2×-NCH2CH3，-CH2CH＝)，2.40-2.37(s，6H，2×ArOCOCH3)，1.67(s，3H，-CH3)，1.59(s，3H，-CH3)，1.10(t，6H，J＝7.2Hz，2×-NCH2CH3).
化合物V-8：收率72％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.08(t，2H，J＝8.1Hz，HAr)，6.80(s，2H，HAr)，6.31(t，1H，J＝5.7Hz，CHO)，5.10-5.06(m，1H，-CH＝)，3.89(s，3H，ArOCH3)，3.81(s，3H，ArOCH3)，3.29-3.23(m，2H，-COCH2N-)，2.53-2.34(m，12H，2×ArOCOCH3，-CH2CH＝，-NCH2CH2)，1.65-1.42(m，12H，2×-CH3，-CH2CH2CH2-).
化合物V-9：收率83％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.16(d，1H，J＝18Hz，HAr)，6.76(s，2H，HAr)，6.25-6.19(m，1H，CHO)，5.03(t，1H，J＝6.0Hz，-CH＝)，3.83(s，3H，ArOCH3)，3.82(s，3H，ArOCH3)，3.18(s，2H，-COCH2N-)，2.45-2.06(m，19H，2×ArOCOCH3，4×-NCH2-，-NCH3，-CH2CH＝)，1.63(s，3H，-CH3)，1.55(s，3H，-CH3).
实施例9
化合物(±)-2-{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氧基]-4-甲基-戊-3-烯基}-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(V-10)、(±)-2-[1-(3-二甲氨基丙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(V-11)、(±)-2-[1-(3-二乙氨基丙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(V-12)和(±)-2-[1-(3-哌啶-1-基丙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(V-13)的制备通法(如图4所示)。
将(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘溶于无水二氯甲烷中，在0～5℃加入相应2当量相应的氨基酸(N，N-二甲基-β-丙氨酸，N，N-二乙基-β-丙氨酸，3-哌啶-1-基丙酸，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸)，3当量的DCC，及催化量的DMAP，室温搅拌过夜，加入石油醚后有固体析出，滤去固体，浓缩后柱层析得淡黄色油状化合物V-10、V-11、V-12、V-13。
化合物V-10：收率81％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.15(d，1H，J＝13.5Hz，HAr)，6.78(s，2H，HAr)，6.18-6.05(m，1H，CHO)，5.07(t，1H，J＝6Hz，CH＝)，3.85(s，6H，2×ArOCH3)，2.68-2.27(m，23H，-COCH2CH2N-，2×-NCH2CH2N-，-NCH3，2×ArOCOCH3，-CH2CH＝)，1.66(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3).
化合物V-11：收率85％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.19-7.15(m，1H，HAr)，6.78(s，2H，HAr)，6.09-6.03(m，1H，CHO)，5.07(m，1H，-CH＝)，3.85(s，6H，2×ArOCH3)，2.66-2.51(m，6H，-COCH2CH2-，-CH2CH＝)，2.37-2.35(m，6H，2×ArOCOCH3)，2.23(s，6H，2×-NCH3)，1.65(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3).
化合物V-12：收率80％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.22-7.16(m，1H，HAr)，6.79(s，2H，HAr)，6.20-6.02(m，1H，CHO)，5.10(t，1H，J＝1.2Hz，-CH＝)，3.91(s，3H，ArOCH3)，3.86(s，3H，ArOCH3)，2.83(t，2H，J＝1.8Hz，-CH2CH2N-)，2.56-2.36(m，14H，2×CH3CH2N-，2×ArOCOCH3，-CH2CO，-CH2CH＝)，1.67(s，3H，-CH3)，1.57(s，3H，-CH3)，1.04(s，6H，2×-CH2CH3).
化合物V-13：收率84％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.12-7.06(m，1H，HAr)，6.79(s，2H，HAr)，6.22-6.01(m，1H，CHO)，5.06(t，1H，J＝3.9Hz，-CH＝)，3.86(s，6H，2×ArOCH3)，2.67-2.36(m，16H，2×-CH2CH2CH2N-，2×ArOCOCH3，-NCH2CH2CO，-CH2CH＝)，1.67(s，3H，-CH3)，1.60-1.53(m，7H，2×-NCH2CH2CH2，-CH3)，1.07-1.03(m，2H，-NCH2CH2CH2-).
实施例10
结构通式如VI所示化合物的制备通法：
将(±)-6-(1-取代酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌(结构通式如IV)溶于醋酐后，0～5℃加入分批加入6当量锌粉、催化量的DMAP，加毕，室温搅拌2～5h后，倾倒入饱和碳酸氢钠的水溶液中，搅拌至无明显气泡生成，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得黄色油状化合物(如图1所示)。
以化合物IV-1为原料，制备得到(±)-6-[1-乙酰氧基-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4二乙酰氧基萘(化合物VI-1)。收率88％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.15-7.10(m，2H，HAr)，6.81(s，1H，HAr)，6.29-6.21(m，1H，-CH＝)，5.11(s，1H，CHO)，3.92(s，3H，ArOCH3)，3.83(s，3H，ArOCH3)，2.57-2.46(m，2H，-CH2-)，2.36(s，6H，2×ArOCOCH3)，2.11(s，3H，-OCOCH3)，1.68(s，3H，-CH3)，1.55(s，3H，-CH3).
以化合物IV-2为原料，制备得到(±)-6-[1-(3-甲基-丁-2-烯酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(化合物VI-2)。收率73％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.21-7.16(m，1H，HAr)，6.79(s，2H，HAr)，6.16-6.10(m，1H，-CH2CH＝)，5.77-5.72(m，1H，-OCOCH＝)，5.12(s，1H，CHO)，3.93(s，6H，2×ArOCH3)，2.49-2.39(m，8H，2×ArOCOCH3，-CH2-)，2.16(s，3H，-OCOCH＝C(CH3)2)，1.89(s，3H，-OCOCH＝C(CH3)2)，1.66(s，3H，＝C(CH3)2)，1.57(s，3H，＝C(CH3)2).
以化合物IV-3为原料，制备得到(±)-6-[1-(3-羟基-3-甲基-丁酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(化合物VI-3)。收率79％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.15-7.06(m，2H，HAr)，6.80(s，1H，HAr)，6.36-6.31(m，1H，CHO)，5.11(s，1H，-CH＝)，3.93(s，3H，ArOCH3)，3.83(s，3H，ArOCH3)，2.55-2.42(m，4H，2×-CH2-)，2.32-2.22(m，6H，2×ArOCOCH3)，1.67(s，3H，＝C(CH3)2)，1.56(s，3H，＝C(CH3)2)，1.20-1.12(m，6H，-COH(CH3)2).
以化合物IV-4为原料，制备得到(±)-6-[1-(3-羧基丙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(化合物VI-4)。收率78％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.10-7.04(m，2H，HAr)，6.80(s，1H，HAr)，6.23(t，1H，J＝6.3Hz，CHO)，5.08(t，1H，J＝6.3Hz，-CH＝)，3.88(s，3H，ArOCH3)，3.80(s，3H，ArOCH3)，2.70-2.61(m，4H，-CH2CH2-)，2.55-2.42(m，2H，-CH2-)，2.34(s，6H，2×ArOCOCH3)，1.66(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3).
以化合物IV-5为原料，制备得到(±)-6-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(化合物VI-5)。收率83％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.12(dd，2H，J＝8.1Hz，10.7Hz，HAr)，6.92(s，1H，HAr)，5.26-5.20(m，1H，-CH＝)，4.50-4.94(m，1H，CHO)，3.91(s，3H，ArOCH3)，3.71-3.68(m，5H，-OCH3，-OCH2CH2OH)，3.42(t，2H，J＝4.5Hz，-OCH2CH2OH)，2.59-2.35(m，8H，2×ArOCOCH3，-CH2CH＝)，1.69(s，3H，-CH3)，1.57(s，3H，-CH3).
实施例11
化合物(±)-6-[1-(2-二甲氨基乙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(VI-6)的制备(如图4所示)。
将(±)-6-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘溶于无水二氯甲烷中，加入2.5当量的DCC，及催化量的DMAP，搅拌，氮气保护下加入1.5当量的N，N-二甲基甘氨酸，室温搅拌12h后，滤去固体，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得淡黄色化合物VI-6。收率85％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.10-7.06(m，2H，HAr)，6.82(s，1H，HAr)，6.35(t，1H，J＝6Hz，-CH＝)，5.08(s，1H，CHO)，3.88(s，3H，ArOCH3)，3.81(s，3H，ArOCH3)，3.23(s，2H，-CH2N-)，2.58-2.52(m，2H，-CH2CH＝)，2.39-2.32(m，12H，2×ArOCOCH3，2×-NCH3)，1.75(s，3H，-CH3)，1.65(s，3H，-CH3).
实施例12
化合物(±)-6-[1-(2-二乙氨基乙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(VI-7)、(±)-6-[1-(2-哌啶-1-基乙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(VI-8)和(±)-6-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氧基]-4-甲基-戊-3-烯基}-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(VI-9)的制备
制备通法：将(±)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘溶于无水二氯甲烷中，在0～5℃加入相应1.5当量的溴乙酸，2.5当量的DCC，及催化量的DMAP，室温搅拌20min后，加入石油醚，有固体析出，滤去固体，浓缩后柱层析得黄色油状化合物(±)-2-(1-溴乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘。将(±)-2-(1-溴乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘溶于无水二氯甲烷中，加入10当量无水K2CO3及相应的胺(乙胺，哌啶胺，4-甲基哌嗪)，搅拌回流4～12h，滤去固体，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得淡黄色油状化合物VI-7、VI-8、VI-9(如图3所示)。
化合物VI-7：收率81％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.13-7.06(m，2H，HAr)，6.84(s，1H，HAR)，6.35(t，1H，J＝6.0Hz，-CH＝)，5.12(s，1H，CHO)，3.95(s，6H，2×ArOCH3)，3.45-3.38(m，2H，-COCH2N)，2.72-2.63(m，4H，-NCH2CH3)，2.41(s，6H，2×ArOCOCH3)，1.72(s，3H，-CH3)，1.58(s，3H，-CH3)，1.08(m，6H，2×-NCH2CH3).
化合物VI-8：收率79％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.17(d，1H，J＝16Hz，HAr)，6.77(s，2H，HAr)，6.26-6.06(m，1H，CHO)，5.04(t，1H，J＝6.6Hz，-CH＝)，3.83(s，6H，2×ArOCH3)，3.18(s，2H，-COCH2N-)，2.65-234(m，12H，2×-NCH2CH2，2×ArOCOCH3，-CH2CH＝)，1.64-1.56(m，10H，2×-NCH2CH2，2×-CH3)，1.41(s，2H，-NCH2CH2CH2-).
化合物VI-9：收率76％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.09-7.05(m，2H，HAr)，6.81(s，1H，HAr)，6.31(dd，1H，J＝5.7Hz，2.1Hz，CHO)，5.07(t，1H，J＝6.6Hz，-CH＝)，3.88(s，3H，ArOCH3)，3.80(s，3H，ArOCH3)，3.26(dd，2H，J＝16.5Hz，12.6Hz，-COCH2N)，2.60-2.28(m，19H，2×-NCH2CH2-，-NCH3，2×ArOCOCH3，-CH2CH＝)，1.64(s，3H，-CH3)，1.52(s，3H，-CH3).
实施例13
化合物(±)-6-{1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氧基]-4-甲基-戊-3-烯基}-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(VI-10)、(±)-6-[1-(3-二甲氨基丙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(VI-11)、(±)-6-[1-(3-二乙氨基丙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(VI-12)和(±)-6-[1-(3-哌啶-1-基丙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(VI-13)的制备方法。
将(±)-6-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘溶于无水二氯甲烷中，在0～5℃加入相应2当量相应的氨基酸(N，N-二甲基-β-丙氨酸，N，N-二乙基-β-丙氨酸，3-哌啶-1-基丙酸，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸)，3当量的DCC，及催化量的DMAP，室温搅拌过夜，加入石油醚后有固体析出，滤去固体，浓缩后柱层析得淡黄色油状化合物VI-10、VI-11、VI-12、VI-13(如图4所示)。
化合物VI-10：收率81％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.10-7.04(m，2H，HAr)，6.81(s，2H，HAr)，6.30(dd，1H，J＝6.3Hz，4.5Hz，CHO)，5.11(t，1H，J＝6.6Hz，-CH＝)，3.90(s，3H，ArOCH3)，3.82(s，3H，ArOCH3)，2.73-2.29(m，23H，-COCH2CH2N-，2×-NCH2CH2N-，2×-NCH3，2×ArOCOCH3，-CH2CH＝)，1.67(s，3H，-CH3)，1.54(s，3H，-CH3).
化合物VI-11：收率83％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.11(d，2H，J＝12.0Hz，HAr)，6.83(s，1H，HAr)，6.32(d，1H，J＝6.6Hz，CHO)，5.12(s，1H，-CH＝)，3.90(s，3H，ArOCH3)，3.81(s，3H，ArOCH3)，2.89-2.33(m，18H，-COCH2CH2N-，2×-NCH3，-CH2CH＝，2×ArOCOCH3)，1.68(s，3H，-CH3)，1.55(s，3H，-CH3).
化合物VI-12：收率82％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.10(dd，2H，J＝12Hz，5.1Hz，HAr)，6.82(s，1H，HAr)，6.27(t，1H，J＝5.7Hz，CHO)，5.11(t，1H，J＝6.9Hz，-CH＝)，3.9(s，3H，ArOCH3)，3.83(s，3H，ArOCH3)，2.86(t，2H，-COCH2CH2N-)，2.58-2.61(m，8H，-COCH2-，2×-NCH2CH3-，-CH2CH＝)，2.37-2.36(s，6H，2×ArOCOCH3)，1.67(s，3H，-CH3)，1.54(s，3H，-CH3)，1.04(t，6H，J＝7.2Hz，2×-NCH2CH3).
化合物VI-13：收率80％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.09-7.01(m，2H，HAr)，6.81(s，1H，HAr)，6.27(dd，1H，J＝5.7Hz，2.1Hz，CHO)，5.13-5.09(m，1H，-CH＝)，3.91(s，3H，ArOCH3)，3.83(s，3H，ArOCH3)，2.69-2.36(m，16H，2×-CH2-，2×ArOCOCH3，-NCH2CH2CO，-CH2CH＝)，1.67(s，3H，-CH3)，1.61-1.54(m，7H，2×-CH2-，-CH3)，1.44(d，2H，J＝4.5Hz，-CH2-).
实施例14
结构通式如VII所示化合物的制备通法：
将(±)-2-(1-取代酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基萘(结构式如V)和/或(±)-6-(1-取代酰氧基-4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二甲氧基-1，4-二乙酰氧基(结构式如VI)萘溶于乙腈中，搅拌，滴入5当量硝酸铈铵的水溶液，室温搅拌反应15～30min，二氯甲烷萃取，蒸除溶剂，所得残留物溶于醋酐中，在10当量锌粉，5当量三乙胺，催化量N，N-二甲氨基吡啶存在下，室温搅拌1-6h，倾入饱和碳酸氢钠的水溶液中，搅拌至无明显气泡生成，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得结构通式如VII所示黄色油状化合物(如图1所示)。
以化合物V-1和/或VI-1为原料，制备得到(±)-2-[1-(2-乙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-1，4，5，8-四乙酰氧基萘(化合物VII-1)。收率88％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.40(s，1H，HAr)，7.31(s，2H，HAr)，5.63(d，1H，J＝7.2Hz，-CH＝)，5.09(t，1H，J＝7.5Hz，CHO)，2.65-2.35(m，14H，4×ArOCOCH3，-CH2-)，2.02(s，3H，-COCH3)，1.65(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3).
以化合物V-2和/或VI-2为原料，制备得到(±)-2-[1-(3-甲基-丁-2-烯酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-1，4，5，8-四乙酰氧基萘(化合物VII-2)。收率65％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.24(s，1H，HAr)，7.13(s，2H，HAr)，6.06-6.00(m，1H，-COCH＝)，5.65(s，1H，-CH2CH＝)，5.05(t，1H，CHO)，2.61(m，14H，4×ArOCOCH3，-CH2-)，2.13(s，3H，＝C(CH3)2)，1.86(s，3H，＝C(CH3)2)，1.62(s，3H，-CH3)，1.50(s，3H，-CH3).
以化合物V-3和/或VI-3为原料，制备得到(±)-2-[1-(3-羟基-3-甲基-丁酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-1，4，5，8-四乙酰氧基萘(化合物VII-3)。收率76％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.22(s，1H，HAr)，7.16-7.11(m，2H，HAr)，6.18-6.12(m，1H，-CH＝)，5.11-5.03(m，1H，CHO)，2.69-2.51(m，16H，4×ArOCOCH3，2×-CH2-)，1.66(s，3H，-CH3)，1.55(s，3H，-CH3)，1.32-1.24(m，6H，-C(CH3)2).
以化合物V-4和/或VI-4为原料，制备得到(±)-2-[1-(3-羧基丙酰氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-1，4，5，8-四乙酰氧基萘(化合物VII-4)。收率69％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.12(s，2H，HAr)，7.01(s，1H，HAr)，6.18-6.11(m，1H，CHO)，5.18(t，1H，J＝5.7Hz，-CH＝)，2.68(s，12H，4×ArOCOCH3)，2.68-2.51(m，6H，-CH2CH2-，-CH2CH＝)，1.66(s，3H，-CH3)，1.54(s，3H，-CH3).
以化合物V-5和/或VI-5为原料，制备得到(±)-2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-戊-3-烯基]-1，4，5，8-四乙酰氧基萘(化合物VII-5)。收率81％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.96(s，1H，HAr)，6.88(s，2H，HAr)，5.18-5.11(m，1H，CHO)，5.01-4.96(m，1H，-CH＝)，3.70-3.65(m，3H，-OCH2-)，3.45-3.42(m，2H，-CH2OH)，2.62(s，12H，4×ArOCOCH3)，2.54-2.43(m，2H，-CH2CH＝)，1.66(s，3H，-CH3)，1.56(s，3H，-CH3).
实施例15
体外肿瘤细胞抑制试验
测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法，活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化四氮唑还原为难溶性的蓝紫色结晶物并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜能溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测，大规模的抗肿瘤药物筛选，细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。筛选了人前列腺癌细胞株(DU145)，人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人白血病细胞株(K562)。
细胞抑制率计算：
抑制率＝(对照组平均OD值-给药组平均OD值)/对照组平均OD值
剂量设置：对细胞作用时，设4个浓度，主要在0.1～100μM/ml范围内。
生物统计：根据试验药物在不同浓度下对细胞生长的抑制率以Logit方法计算IC50值。
试验对照：以紫草素(SK)、阿卡宁(AK)为阳性对照
试验结果见下表1(部分化合物的IC50值)：
表1
由表l可知：通式II～VII化合物在体外活性普遍较差，甚至没有活性。
动物体内抗肿瘤实验：
本实验以小鼠S180移植瘤(乙酰紫草素注射液对S180荷瘤小鼠抑瘤作用研究，中药药理与临床，24(1)：22，2008)为模型，以5-FU为阳性对照。
配制方法：样品配制时先用吐温-80研磨，再用生理盐水溶解，吐温-80含量为2.5％。对照品：配制时用生理盐水溶解。
动物和瘤株：昆明小鼠，雌性，体重18～20g，由斯莱克实验动物有限责任公司提供，合格证：SCXK(沪)2007-0005。瘤株：小鼠S180腹水瘤2只，可以通过公开购买或者自行传代维持。
试验方法：取生长旺盛期的小鼠S180腹水瘤2只，无菌条件下抽取腹水，用生理盐水稀释至2×107，按0.2ml/只给小鼠腋皮下接种。次日将小鼠随机均分组，每组9只。分别为空白对照组、阳性对照组5-FU 25mg/kg和样品组6mg/kg，腹腔注射给药。
小鼠接种次日开始按体重给药，其中样品组和阳性对照组连续给药8天，接种第9天处死，取瘤块称重，计算抑瘤率。
抑瘤率＝(对照组瘤重-给药组瘤重)/对照组瘤重×100％
结果：样品腹腔注射对小鼠S180移植瘤的抑瘤率见下表2。
表2
| 样品编号 | 抑制率(％) | 动物存活只数(开始/结束) |
| II-1 | 22 | 9/9 |
| III-2 | 50 | 9/9 |
| III-3 | 55 | 9/9 |
| IV-2 | 49 | 9/9 |
| IV-3 | 52 | 9/9 |
| V-3 | 45 | 9/9 |
| V-7 | 26 | 9/9 |
| VI-3 | 40 | 9/9 |
| VI-7 | 25 | 9/9 |
| VII-3 | 39 | 9/9 |
| 阿卡宁 | - | 9/0 |
| 紫草素 | - | 9/0 |
| 5-FU | 53 | 9/9 |
由表2可知：通式II～VII化合物虽然体外活性较差，甚至没有活性，但体内活性普遍优于阳性对照5-FU，与先导化合物紫草素和阿卡宁相比，几乎没有毒性，具有前药的应用前景。
Claims (12)
1.一种消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物，其特征在于，其结构式如式I所示：
其中，R为H，1～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羟基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，或COR5；R5为1～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羧基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃，或含有氧或氮等杂原子的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、环烷烃、环烯烃；
R1＝R2＝CH3，R3＝R4＝CH3、H或COCH3，或者R1＝R2＝COCH3，R3＝R4＝CH3或COCH3，或者R1＝R2＝H，R3＝R4＝CH3。
2.根据权利要求1所述的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物，其特征在于，其结构式如式II所示：
其中，R为1～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羟基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，或COR5；R5为1～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃，含有羧基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃，含有氧或氮等杂原子的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、环烷烃、环烯烃。
3.根据权利要求1所述的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物，其特征在于，其进一步氧化脱基后，结构式如式III所示：
4.根据权利要求1所述的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物，其特征在于，其进一步氧化脱基后，结构式如式IV所示：
式IV。
5.根据权利要求1所述的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物，其特征在于，其结构式如式V所示：
6.根据权利要求1所述的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物，其特征在于，其结构式如式VI所示：
7.根据权利要求1所述的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物，其特征在于，其结构式如式VII所示：
8.一种根据权利要求1所述的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
9.一种根据权利要求1所述的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物的制备方法，其特征在于，
当R为COR5时，包括如下步骤：
(a)以1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛为原料，与1-卤代-3-甲基-2-丁烯的金属化合物在非质子极性溶媒中加热反应，区域选择性地进行α-加成反应，引入紫草素的侧链，得到(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素；
(b)将(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素溶于二氯甲烷中，在N，N-二甲氨基吡啶、N，N′-二环己基碳二亚胺存在下，与有机酸缩合酯化，或者与不同的酸酐在N，N-二甲氨基吡啶、三乙胺存在下缩合酯化，得到(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素侧链酯衍生物；
当R为H，1～10个碳原子的直链或者含有支链、取代基的烷烃、烯烃、芳烃，或是含有羟基取代的2～10个碳原子的直链或者含有支链的烷烃、烯烃、芳烃时，包括如下步骤：
(a)、以1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛为原料，与1-卤代-3-甲基-2-丁烯的金属化合物在非质子极性溶媒中加热反应，区域选择性地进行α-加成反应，引入紫草素的侧链，得到(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素；
(b)在氮气保护下，将(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入过量氢化钠，0℃充分搅拌，然后滴入溴代物或者环氧乙烷等，室温或者0℃搅拌反应12～36小时，得(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素侧链醚衍生物。
10.根据权利要求9所述的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：将所述(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素侧链酯衍生物或所述(±)-1，4，5，8-O-四甲基紫草素侧链醚衍生物溶于二氯甲烷或乙腈中，搅拌，滴入硝酸铈铵的水溶液，室温搅拌反应，得到(±)-5，8-O-二甲基紫草素侧链2位异构体醚或酯衍生物和6位异构体醚或酯衍生物。
11.根据权利要求10所述的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：在氮气保护下，分别将所述(±)-5，8-O-二甲基紫草素侧链2位异构体醚或酯衍生物和所述(±)-5，8-O-二甲基紫草素侧链6位异构体醚或酯衍生物溶于醋酐中，分别在锌粉、N，N-二甲氨基吡啶存在下，室温搅拌反应；得(±)-1，4-O-二乙酰基-5，8-O-二甲基紫草素侧链2位异构体醚或酯衍生物和(±)-1，4-O-二乙酰基-5，8-O-二甲基紫草素侧链6位异构体醚或酯衍生物。
12.根据权利要求11所述的消旋体紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：将所述(±)-1，4-O-二乙酰基-5，8-O-二甲基紫草素侧链2位异构体醚或酯衍生物或所述(±)-1，4-O-二乙酰基-5，8-O-二甲基紫草素侧链6位异构体醚或酯衍生物溶于乙腈中，搅拌，滴入硝酸铈铵的水溶液，室温搅拌反应，二氯甲烷萃取，蒸除溶剂，所得残留物溶于醋酐中，在锌粉、N，N-二甲氨基吡啶存在下，室温搅拌；得(±)-1，4，5，8-O-四乙酰基紫草素醚或酯衍生物。
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