CN110128291B - 外消旋体紫草素肟氨基酸酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

外消旋体紫草素肟氨基酸酯衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110128291B
CN110128291B CN201910410162.5A CN201910410162A CN110128291B CN 110128291 B CN110128291 B CN 110128291B CN 201910410162 A CN201910410162 A CN 201910410162A CN 110128291 B CN110128291 B CN 110128291B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
derivative
preparation
pentenyl
amino acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910410162.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110128291A (zh
Inventor
李绍顺
崔家华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Jiaotong University
Original Assignee
Shanghai Jiaotong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Jiaotong University filed Critical Shanghai Jiaotong University
Priority to CN201910410162.5A priority Critical patent/CN110128291B/zh
Publication of CN110128291A publication Critical patent/CN110128291A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110128291B publication Critical patent/CN110128291B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C251/46—Quinone oximes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种外消旋体紫草素肟氨基酸酯衍生物及其制备方法和用途；所述衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure DDA0002062563310000011
其中，R是含2‑8个碳的直链烷基醇的天然氨基酸酯及其生理可接受的盐在直链烷基醇的碳端失去一个氢原子形成的基团。本发明化合物的制备方法简便，收率较高且原料易得。所制备的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟化侧链氨基酸酯衍生物，结构新颖，水溶性好。体外抗肿瘤活性实验研究表明，该类化合物抗肿瘤活性较强。

Description

外消旋体紫草素肟氨基酸酯衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种外消旋体紫草素肟氨基酸酯衍生物及其制备方法和用途；更具体涉及一种外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟化侧链氨基酸酯衍生物及其制备方法和医药用途。
背景技术
紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药。紫草可分为硬紫草(又名东北紫草，Lithospermum erythrohizon)和软紫草(又名新疆紫草，A.euchroma Johnst)。硬紫草中的主要有效成分为紫草素及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁及其衍生物。紫草素和阿卡宁互为对映异构体，已经被证实均具有抗炎、促进伤口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲状腺亢进、抗免疫低下、降血糖、保肝护肝等多种生物活性。近年来，紫草素、阿卡宁及其消旋体衍生物的抗肿瘤活性研究引人关注，以其为先导化合物开发抗肿瘤新药的研究具有重要意义。
目前文献所报道的紫草素衍生物的合成，大多在保留紫草素萘茜母核(即5，8-二羟基-1，4-萘醌)结构的基础上，对其侧链羟基进行结构改造(中国发明专利：ZL201010210436，ZL200810035222)；我们之前通过对萘茜母核进行结构修饰，发明了萘茜母核氧烷基化羰基肟化的紫草素衍生物(中国发明专利：ZL201310044118,ZL201310044877)。但这些衍生物在水中溶解性极差，在一定程度上限制了它们作为抗肿瘤药物的应用。
通过在紫草素萘茜母核氧烷基化羰基肟化的衍生物的分子结构中引入水溶性的基团，是改善其溶解性的有效手段。在前期的研究中，我们在紫草素萘茜母核氧烷基化羰基肟化的衍生物的侧链羟基上引入了磷酸酯及糖苷结构片段，目标物的水溶性有显著改善，但是其抗肿瘤活性消失；在肟羟基部位引入含羧基或氨基结构的化合物，同样引起目标物的活性降低。因此，在紫草素萘茜母核氧烷基化羰基肟化的衍生物分子的合理位置引入适当的基团，才能够在保持该类化合物抗肿瘤活性的同时解决其水溶性。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一种外消旋体紫草素肟氨基酸酯衍生物及其制备方法和用途；具体包括以外消旋体1,4,5,8-O-四甲基紫草素为原料，完成了萘茜母核羟基甲基化羰基肟化侧链氨基酸酯化的结构修饰。药理结果显示，本发明的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟化侧链氨基酸酯衍生物具有良好的抗肿瘤活性兼具水溶性。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明涉及一种外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟化侧链氨基酸酯衍生物，所述衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002062563290000021
其中，R是含2-8个碳的直链烷基醇的天然氨基酸酯及其生理可接受的盐在直链烷基醇的碳端失去一个氢原子形成的基团。
优选的，所述衍生物结构式如式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0002062563290000022
其中，n＝1～4中任意整数，R1为氢、甲基、异丙基或δ氨基正丁基。
优选的，所述衍生物结构式如式(Ⅲ)所示：
Figure BDA0002062563290000023
所述R2为氢、甲基、异丙基或δ氨基正丁基。
第二方面，本发明涉及一种式(Ⅱ)所示的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟化侧链氨基酸酯衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1.在钠氢的存在下，2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅴ)与四氢吡喃基团保护的卤代烷基醇
Figure BDA0002062563290000031
发生亲核取代反应，生成侧链羟基醚化的衍生物
Figure BDA0002062563290000032
S2.所述侧链羟基醚化的衍生物(Ⅵ)其烷基醇末端的四氢吡喃保护基团在酸性下脱除，并与N-叔丁氧羰基保护的氨基酸衍生物
Figure BDA0002062563290000033
发生酯化反应，生成侧链羟基酯化的衍生物
Figure BDA0002062563290000034
S3.所述侧链羟基酯化的衍生物(Ⅷ)经硝酸铈胺氧化、羰基肟化及脱除N-叔丁氧羰基的反应，得到式(Ⅱ)所示的所述衍生物。
优选的，步骤S1中，所述2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅴ)与四氢吡喃基团保护的卤代烷基醇
Figure BDA0002062563290000035
的摩尔比为1:1.2～1:2；所述亲核取代反应的反应温度为50～90℃；反应时间为12～48小时。
优选的，步骤S2中，所述酯化反应具体为：将2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ)溶于无水二氯甲烷中，加入催化量的对二甲氨基吡啶、1.1～3.0倍当量的缩合剂N,N’-二环己基碳二亚胺及N-叔丁氧羰基保护的氨基酸衍生物
Figure BDA0002062563290000036
反应12～48小时。
优选的，步骤S2中，所述酯化反应的温度为5～40℃，反应时间为12～48小时。
优选的，步骤S2中，所述侧链羟基醚化的衍生物(Ⅵ)与N-叔丁氧羰基保护的氨基酸衍生物
Figure BDA0002062563290000041
的摩尔比为1：1.1～1：3.0。
优选的，步骤S3中，所述硝酸铈胺氧化具体为：在侧链羟基酯化的衍生物(Ⅷ)中加入硝酸铈铵的水溶液并于0～20℃搅拌反应；其中，侧链羟基酯化的衍生物(Ⅷ)与硝酸铈铵的摩尔比为1:2.0～1:3.5。
优选的，步骤S3中，所述羰基肟化具体为：在硝酸铈胺氧化产物中加入2.0～6.0倍当量的盐酸羟胺，30～70℃反应12～48小时。
第三方面，本发明涉及一种式(Ⅲ)所示的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟化侧链氨基酸酯衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
A1.2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅴ)与N-叔丁氧羰基保护的氨基酸衍生物
Figure BDA0002062563290000042
发生酯化反应，生成羟基酯化的衍生物
Figure BDA0002062563290000043
A2.所述羟基酯化的衍生物(Ⅹ)经硝酸铈胺氧化、羰基肟化及脱除N-叔丁氧羰基的反应，得到式(Ⅲ)所示的所述衍生物。
优选的，步骤A1中，所述2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅴ)与N-叔丁氧羰基保护的氨基酸衍生物
Figure BDA0002062563290000044
的摩尔比为1：1.1～1：3.0；所述酯化反应的反应温度为5～40℃；反应时间为12～48小时。
优选的，步骤A1中，所述酯化反应是在催化量的对二甲氨基吡啶及1.1～3.0倍当量的缩合剂N,N’-二环己基碳二亚胺存在的条件下进行的。
优选的，步骤A2中，所述硝酸铈胺氧化具体为：在羟基酯化的衍生物(Ⅹ)滴入含1:2.0～1:3.5倍当量的硝酸铈铵水溶液在0～20℃条件下搅拌反应。
优选的，步骤A2中，所述羰基肟化具体为：在硝酸铈胺氧化产物中加入2.0～6.0倍当量的盐酸羟胺，30～70℃反应12～48小时。
第四方面，本发明涉及一种本发明所述的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟化侧链氨基酸酯衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明通过在紫草素侧链羟基上引入烷基醇并制备氨基酸酯的方法合成了紫草素的氨基酸酯衍生物；解决了紫草素、阿卡宁及其外消旋体萘茜母核羟基甲基化羰基肟化衍生物的水溶性，同时肿瘤细胞膜上的高表达的转运蛋白可以提高化合物透过率。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1)本发明化合物的制备方法简便，收率较高且原料易得。
2)所制备的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟化侧链氨基酸酯衍生物，结构新颖，水溶性好。
3)体外抗肿瘤活性实验研究表明，该类化合物具有较好的肿瘤细胞生长抑制作用兼具水溶性，具有良好的新药开发前景。
附图说明
通过阅读以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟化侧链氨基酸酯衍生物(结构式Ⅱ)的制备过程示意图；
图2为外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟化侧链氨基酸酯衍生物(结构式Ⅲ)的制备过程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅶ)的2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝1)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
步骤一，将2-溴乙醇溶于无水二氯甲烷中，加入催化量的对甲苯磺酸或吡啶对甲苯磺酸后，滴加1.5倍当量的3，4-二氢-2H-吡喃，室温搅拌5h。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，CH2Cl2萃取，合并有机层。有机层经饱和碳酸氢钠溶液清洗、无水硫酸钠干燥、浓缩、硅胶柱层析后得，得2-(2-溴乙氧基)-四氢吡喃(Ⅳ-1，n＝1)。产物呈无色油状物，收率75％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.67(m,1H),4.01(dt,J＝12.3,6.3Hz,1H),3.88(m,1H),3.76(dt,J＝12.3,6.3Hz,1H),3.51(m,3H),1.90–1.50(m,6H).
步骤二，将2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅴ)溶于无水N,N’-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，加入2倍当量的氢化钠，搅拌30分钟后再加入2倍当量的2-(2-溴乙氧基)-四氢吡喃(Ⅳ-1，n＝1),反应液升温至50℃搅拌反应24小时。加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析后得淡棕色油状物。油状物溶于甲醇，滴加浓盐酸1毫升,室温搅拌过夜。反应液减压浓缩至小体积，用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和碳酸氢钠洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩及硅胶柱层析柱后，得2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝1)。产物呈棕色油状物,产率90％。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ6.93(s,1H),6.82(s,2H),5.25(t,1H),4.94(t,1H),3.92(s,3H,ArOCH3),3.90(s,3H,ArOCH3),3.88(s,3H,ArOCH3),3.72(s,3H,ArOCH3),3.7(m,1H),3.65(m,2H,OCH2),3.13(t,2H,CH2OH),2.50(m,2H,H-2’),1.66(s,3H,CH3),1.56(s,3H,CH3).
实施例2
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅶ)的2-[1-(4-羟基丁氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-2，n＝2)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤一中以4-溴-1-丁醇代替2-溴乙醇。产C物呈淡棕色油状物，收率82％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.91(s,1H,H-3),6.75(s,2H,H-6,7),5.18(t,1H,H-3’),4.90(t,1H,H-1’),3.90(s,6H,ArOCH3),3.84(s,3H,ArOCH3),3.66(s,3H,ArOCH3),3.51(t,2H,CH2OH),3.21(2H,m,OCH2),2.42(2H,m,H-2’),1.59(3H,s,CH3),1.46(3H,s,CH3),1.20-1.40(4H,m,CH2OH).
实施例3
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅶ)的2-[1-(6-羟基己氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-3，n＝3)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤一中以6-溴-1-己醇代替2-溴乙醇。产C物呈淡棕色油状物，收率75％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.95(s,1H,H-3),6.81(2H,s,H-6,7),5.22(1H,t,H-3’),4.96(1H,t,H-1’),3.92(6H,s,ArOCH3),3.82(3H,s,ArOCH3),3.72(3H,s,ArOCH3),3.47(2H,t,CH2OH),3.25(2H,m,OCH2),2.45(2H,m,H-2’),1.64(3H,s,CH3),1.52(3H,s,CH3),1.20-1.40(8H,m,CH2).
实施例4
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅶ)的2-[1-(8-羟基辛氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-4，n＝4)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例1步骤相同，在步骤一中以8-溴-1-辛醇代替2-溴乙醇。产C物呈淡棕色油状物，收率78％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.91(1H,s,H-3),6.75(2H,s,H-6,7),5.20(1H,t,H-3’),4.82(1H,t,H-1’),3.86(6H,s,ArOCH3),3.83(3H,s,ArOCH3),3.67(3H,s,ArOCH3),3.53(2H,t,CH2OH),3.22(2H,m,OCH2),2.42(2H,m,H-2’),1.59(3H,s,CH3),1.47(3H,s,CH3),1.20-1.40(12H,m,CH2OH).
实施例5
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基乙酰氧基)乙氧基)-4甲基-3-戊烯基]-5,8-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-1，n＝1)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
步骤一，将2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝1)溶于无水二氯甲烷中，加入催化量的对二甲氨基吡啶及1.2倍当量的缩合剂N,N’-二环己基碳二亚胺。反应液室温搅拌10min后，加入等当量的N-叔丁氧羰基甘氨酸。反应液室温搅拌24小时后，用二氯甲烷稀释并抽滤。滤液经水、饱和食盐水清洗，减压浓缩至干后得淡黄色油状物。油状物用二氯甲烷-乙腈(3:1，V/V)溶解；溶液冷却至5℃左右，搅拌下滴入含2.5倍当量硝酸铈铵的水溶液，继续搅拌至反应原料消失，二氯甲烷萃取。有机层经饱和氯化钠溶液清洗，无水硫酸钠干燥后蒸干。硅胶柱层析纯化，收集6位产物的黄色带，回收洗脱剂至干并得橙色的油状物。油状物用无水乙醇溶解，加入2.5倍当量的盐酸羟胺，40℃反应过夜；反应液放冷，抽滤后得6-[1-(2-(2-(叔丁氧羰基)氨基乙酰氧基))乙氧基)-4甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟(Ⅷ-1，n＝1)。产物呈黄色粉末，收率18％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.0(2H,s,NOH)，8.54(2H,s,NH2),7.24(2H,s,H-2,3),7.15(1H,s,H-7),5.20(1H,t,H-3’),4.82(1H,t,H-1’),4.25(2H,t,COOCH2)，3.99(3H,s,ArOCH3),3.68(3H,s,ArOCH3),3.68(2H,t,CH2OH),3.25(3H,m,CHNH2,OCH2),2.35(2H,m,H-2’)1.90(1H,m,CH),1.23(6H,s,＝CCH3)1.21(6H,m,CH3)。
步骤二，将6-[1-(2-(2-(叔丁氧羰基)氨基乙酰氧基))乙氧基)-4甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟(Ⅷ-1，n＝1)溶于乙酸乙酯中，加入1/5体积的盐酸-乙酸乙酯溶液。反应液室温搅拌过夜，产物析出；抽滤产物，用乙醚清洗，乙酸乙酯-甲醇(20:1，V/V)重结晶，得6-[1-(2-(2-氨基乙酰氧基))乙氧基)-4甲基-3-戊烯基]-5,8-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-1，n＝1)。产物呈橙红色粉末，收率86％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.21(2H,s,NOH),8.75(2H,s,NH3),8.15(3H,s,NH3)7.39(2H,s,H-2,3),7.17(1H,s,H-7),6.12(1H,t,H-3’),4.11(4H,m,H-1’,CHN),3.85(3H,s,ArOCH3),3.69(3H,s,ArOCH3),3.65(2H,t,CH2O),3.43(2H,m,OCH2),2.51(2H,m,H-2’),1.94(3H,s,CH3),1.57(8H,m,CH2CH3)。
实施例6
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基丙酰氧基))乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-2，n＝1)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以N-叔丁氧羰基丙氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈橙红色粉末，总收率12％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.30(2H,s,NOH)8.70(2H,s,NH2),7.24(2H,s,H-2,3),7.17(1H,s,H-7),6.09(1H,t,H-3’),5.18(1H,t,H-1’),4.21(1H,t,CHN),3.85(3H,s,ArOCH3),3.72(3H,s,ArOCH3),3.65(2H,t,CH2OH),3.43(2H,m,OCH2),2.46(2H,m,H-2’),1.67(3H,s,＝CCH3),1.66(3H,s,＝CCH3)1.48(3H,m,CH3)。
实施例7
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基))乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-3，n＝1)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以N-叔丁氧羰基缬氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈橙红色粉末，总收率12％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.0(2H,s,NOH)，8.54(2H,s,NH2),7.24(2H,s,H-2,3),7.15(1H,s,H-7),5.20(1H,t,H-3’),4.82(1H,t,H-1’),4.25(2H,t,COOCH2)，3.99(3H,s,ArOCH3),3.68(3H,s,ArOCH3),3.68(2H,t,CH2OH),3.25(3H,m,CHNH2,OCH2),2.35(2H,m,H-2’)1.90(1H,m,CH),1.23(6H,s,＝CCH3)1.21(6H,m,CH3)。
实施例8
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2,6-二氨基-己酰氧基))乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-4，n＝1)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以N,N’-二叔丁氧羰基赖氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈紫红色粉末，总收率8％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.21(2H,s,NOH),8.75(2H,s,NH3),8.15(3H,s,NH3)7.39(2H,s,H-2,3),7.17(1H,s,H-7),6.12(1H,t,H-3’),4.11(4H,m,H-1’,CHN),3.85(3H,s,ArOCH3),3.69(3H,s,ArOCH3),3.65(2H,t,CH2O),3.43(2H,m,OCH2),2.51(2H,m,H-2’),1.94(3H,s,CH3),1.57(8H,m,CH2CH3)。
实施例9
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基乙酰氧基))丁氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-5，n＝1)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以2-[1-(2-羟基丁氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-2，n＝1)代替2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝2)。产物呈橙红色粉末，总收率15％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.30(2H,s,NOH)，8.70(2H,s,NH2),7.24(2H,s,H-2,3),7.17(1H,s,H-7),6.09(1H,t,H-3’),5.18(1H,t,H-1’),4.21(1H,t,CHN),3.85(3H,s,ArOCH3),3.72(3H,s,ArOCH3),3.65(2H,t,CH2O),3.43(2H,m,OCH2),2.46(2H,m,H-2’),1.67(3H,s,＝CCH3),1.66(3H,s,＝CCH3)1.48(7H,m,CH3,CH2OH)。
实施例10
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基丙酰氧基))丁氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-6，n＝2)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以2-[1-(2-羟基丁氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-2，n＝2)代替2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝1)，以N-叔丁氧羰基丙氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈橙红色粉末，总收率13％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.30(2H,s,NOH)，8.70(2H,s,NH2),7.24(2H,s,H-2,3),7.17(1H,s,H-7),6.09(1H,t,H-3’),5.18(1H,t,H-1’),4.21(1H,t,CHN),3.85(3H,s,ArOCH3),3.72(3H,s,ArOCH3),3.65(2H,t,CH2O),3.43(2H,m,OCH2),2.46(2H,m,H-2’),1.67(3H,s,＝CCH3),1.66(3H,s,＝CCH3)1.48(7H,m,CH3,CH2OH)。
实施例11
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基))丁氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-7，n＝2)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以2-[1-(2-羟基丁氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-2，n＝2)代替2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝1)，以N-叔丁氧羰基缬氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈橙红色粉末，总收率12％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.0(2H,s,NOH)，8.54(2H,s,NH2),7.41(2H,s,H-2,3),7.11(1H,s,H-7),5.20(1H,t,H-3’),4.62(1H,t,H-1’),4.08(2H,t,COOCH2)3.81(3H,s,ArOCH3),3.78(3H,s,ArOCH3),3.59(2H,t,CH2OH),3.25(3H,m,CHNH2,OCH2),2.35(2H,m,H-2’)，1.90(1H,m,CH),1.64(3H,s,＝CCH3),1.47(3H,s,＝CCH3),1.2-1.4(12H,m,CH2),1.21(6H,m,CH3)。
实施例12
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2,6-二氨基己酰氧基))丁氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-8，n＝2)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以2-[1-(2-羟基丁氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-2，n＝2)代替2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝1)，以N,N’-二叔丁氧羰基赖氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈紫色粉末，总收率7％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.21(2H,s,NOH),8.75(2H,s,NH3),8.15(3H,s,NH3)，7.39(2H,s,H-2,3),7.17(1H,s,H-7),6.12(1H,t,H-3’),4.11(4H,m,H-1’,CHN),3.85(3H,s,ArOCH3),3.69(3H,s,ArOCH3),3.65(2H,t,CH2O),3.43(2H,m,OCH2),2.51(2H,m,H-2’),1.94(3H,s,CH3),1.57(12H,m,CH2CH3)。
实施例13
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基乙酰氧基))己氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-9，n＝3)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以2-[1-(2-羟基己氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-3，n＝3)代替2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝1)。产物呈橙红色粉末，总收率12％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.30(2H,s,NOH)，8.70(2H,s,NH2),7.24(2H,s,H-2,3),7.17(1H,s,H-7),6.09(1H,t,H-3’),5.18(1H,t,H-1’),4.21(1H,t,CHN),3.85(3H,s,ArOCH3),3.72(3H,s,ArOCH3),3.65(2H,t,CH2O),3.43(2H,m,OCH2),2.46(2H,m,H-2’),1.67(3H,s,＝CCH3),1.66(3H,s,＝CCH3)1.48(3H,m,CH3)，1.28(8H,m,CH2)。
实施例14
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基丙酰氧基))己氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-10，n＝3)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以2-[1-(2-羟基己氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-3，n＝3)代替2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝1)，以N-叔丁氧羰基丙氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈橙红色粉末，总收率10％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.30(2H,s,NOH)，8.70(2H,s,NH2),7.24(2H,s,H-2,3),7.17(1H,s,H-7),6.09(1H,t,H-3’),5.18(1H,t,H-1’),4.21(1H,t,CHN),3.85(3H,s,ArOCH3),3.72(3H,s,ArOCH3),3.65(2H,t,CH2O),3.43(2H,m,OCH2),2.46(2H,m,H-2’),1.67(3H,s,＝CCH3),1.66(3H,s,＝CCH3)1.48(3H,m,CH3)，1.28(8H,m,CH2)。
实施例15
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基))己氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-11，n＝3)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以2-[1-(2-羟基己氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-3，n＝3)代替2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝1)，N-叔丁氧羰基缬氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈橙红色粉末，总收率14％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.0(2H,s,NOH)，8.54(2H,s,NH2),7.41(2H,s,H-2,3),7.11(1H,s,H-7),5.20(1H,t,H-3’),4.62(1H,t,H-1’),4.08(2H,t,COOCH2)，3.81(3H,s,ArOCH3),3.78(3H,s,ArOCH3),3.59(2H,t,CH2OH),3.25(3H,m,CHNH2,OCH2),2.35(2H,m,H-2’)，1.90(1H,m,CH),1.64(3H,s,＝CCH3),1.47(3H,s,＝CCH3),1.2-1.4(8H,m,CH2),1.21(6H,m,CH3).
实施例16
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2,6-二氨基己酰氧基))己氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-12，n＝3)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以2-[1-(2-羟基己氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝1)代替2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-3，n＝3)，N,N’-二叔丁氧羰基赖氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈橙红色粉末，总收率7％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.21(2H,s,NOH),8.75(2H,s,NH3)，8.15(3H,s,NH3)，7.39(2H,s,H-2,3),7.17(1H,s,H-7),6.12(1H,t,H-3’),4.11(4H,m,H-1’,CHN),3.85(3H,s,ArOCH3),3.69(3H,s,ArOCH3),3.65(2H,t,CH2O),3.43(2H,m,OCH2),2.51(2H,m,H-2’),1.94(3H,s,CH3),1.57(16H,m,CH2CH3)。
实施例17
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基乙酰氧基))辛氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-13，n＝4)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以2-[1-(2-羟基辛氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-4，n＝4)代替2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝1)。产物呈橙红色粉末，总收率15％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.21(2H,s,NOH),8.75(2H,s,NH3)，8.15(3H,s,NH3)，7.39(2H,s,H-2,3),7.17(1H,s,H-7),6.12(1H,t,H-3’),4.11(4H,m,H-1’,CHN),3.85(3H,s,ArOCH3),3.69(3H,s,ArOCH3),3.65(2H,t,CH2O),3.43(2H,m,OCH2),2.51(2H,m,H-2’),1.94(3H,s,CH3),1.57(16H,m,CH2CH3)。
实施例18
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基丙酰氧基))辛氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-14，n＝4)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以2-[1-(2-羟基辛氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-4，n＝4)代替2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝1)，以N-叔丁氧羰基丙氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈橙红色粉末，总收率10％。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.30(2H,s,NOH)，8.70(2H,s,NH2),7.24(2H,s,H-2,3),7.17(1H,s,H-7),6.09(1H,t,H-3’),5.18(1H,t,H-1’),4.21(1H,t,CHN),3.85(3H,s,ArOCH3),3.72(3H,s,ArOCH3),3.65(2H,t,CH2O),3.43(2H,m,OCH2),2.46(2H,m,H-2’),1.67(3H,s,＝CCH3),1.66(3H,s,＝CCH3)，1.48(3H,m,CH3)，1.28(12H,m,CH2)。
实施例19
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基))辛氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-15，n＝4)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以2-[1-(2-羟基辛氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-4，n＝4)代替2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝1)。以N-叔丁氧羰基缬氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈橙红色粉末，总收率6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.00(2H,s,NOH)，8.54(2H,s,NH2),7.41(2H,s,H-2,3),7.11(1H,s,H-7),5.20(1H,t,H-3’),4.62(1H,t,H-1’),4.08(2H,t,COOCH2)，3.81(3H,s,ArOCH3),3.78(3H,s,ArOCH3),3.59(2H,t,CH2OH),3.25(3H,m,CHNH2,OCH2),2.35(2H,m,H-2’)，1.90(1H,m,CH),1.64(3H,s,＝CCH3),1.47(3H,s,＝CCH3),1.2-1.4(12H,m,CH2),1.21(6H,m,CH3)。
实施例20
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2，6-二氨基己酰氧基))辛氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅱ-16，n＝4)的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例5步骤相同，在步骤一中以2-[1-(2-羟基辛氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-4，n＝4)代替2-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅶ-1，n＝1)。以N,N’-二叔丁氧羰基赖氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈橙红色粉末，总收率3％。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.21(2H,s,NOH),8.75(2H,s,NH3),8.15(3H,s,NH3)，7.39(2H,s,H-2,3),7.17(1H,s,H-7),6.12(1H,t,H-3’),4.11(4H,m,H-1’,CHN),3.85(3H,s,ArOCH3),3.69(3H,s,ArOCH3),3.65(2H,t,CH2O),3.43(2H,m,OCH2),2.51(2H,m,H-2’),1.94(3H,s,CH3),1.57(20H,m,CH2CH3)。
实施例21
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基乙酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅲ-1)的制备方法，如图2所示，包括以下步骤：
步骤一，将2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅴ)溶于无水二氯甲烷中，加入催化量的对二甲氨基吡啶及1.2倍当量的缩合剂N,N’-二环己基碳二亚胺。反应液室温搅拌10min后，加入等当量的N-叔丁氧羰基甘氨酸。反应液室温搅拌24小时后，用二氯甲烷稀释并抽滤。滤液经水、饱和食盐水清洗，减压浓缩至干后得淡黄色油状物。油状物用二氯甲烷-乙腈(3:1，V/V)溶解；溶液冷却至5℃左右，搅拌下滴入含2.5倍当量硝酸铈铵的水溶液，继续搅拌至反应原料消失，二氯甲烷萃取。有机层经饱和氯化钠溶液清洗，无水硫酸钠干燥后蒸干。硅胶柱层析纯化，收集6位产物的黄色带，回收洗脱剂至干并得橙色的油状物。油状物用无水乙醇溶解，加入2.5倍当量的盐酸羟胺，40℃反应过夜；反应液放冷，抽滤后得6-[1-(2-(叔丁氧羰基)氨基乙酰氧基)-4甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟(Ⅸ-1)。产物呈亮黄色粉末，收率39％。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.09(s,2H),7.39(s,2H),7.27(t,J＝6.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.01(t,J＝6.2Hz,1H),5.19–5.12(m,1H),3.83(s,3H),3.77(d,J＝6.2Hz,2H),3.66(s,3H),1.65(s,3H),1.56–1.53(m,3H),1.38(s,9H)。
步骤二，将6-[1-(2-(2-(叔丁氧羰基)氨基乙酰氧基))乙氧基)-4甲基-3-戊烯基]-5,8，-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟(Ⅷ-1，n＝1)溶于乙酸乙酯中，加入1/5体积的盐酸-乙酸乙酯溶液。反应液室温搅拌过夜，产物析出；抽滤产物，用乙醚清洗，乙酸乙酯-甲醇(20:1，V/V)重结晶，得6-[1-(2-(2-氨基乙酰氧基))乙氧基)-4甲基-3-戊烯基]-5,8-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅲ-1)。产物呈红色粉末，收率82％。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.00(2H,s,NOH)，8.51(2H,s,NH2),7.39(2H,s,H-2,3),7.11(1H,s,H-7),6.12(1H,t,H-3’),5.18(1H,t,H-1’),3.81(3H,s,ArOCH3),3.67(3H,s,ArOCH3),2.57(2H,m,H-2’),2.51(2H,s,CH2N),1.66(3H,s,CH3),1.55(3H,s,CH3)。
实施例22
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基丙酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅲ-2)的制备方法，如图2所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例21步骤相同，在步骤一中以N-叔丁氧羰基丙氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈红色粉末，总收率30％。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.0(2H,s,NOH)，8.51(2H,s,NH2),7.39(2H,s,H-2,3),7.15(1H,s,H-7),6.09(1H,t,H-3’),5.18(1H,t,H-1’),4.20(1H,m,CHN),3.85(3H,s,ArOCH3),3.68(3H,s,ArOCH3),2.58(2H,m,H-2’),1.67(3H,s,CH3),1.57(3H,s,CH3),1.51(3H,m,CHCH3)。
实施例23
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅲ-3)的制备方法，如图2所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例21步骤相同，在步骤一中以N-叔丁氧羰基缬氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈红色粉末，总收率34％。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.12(2H,s,NOH),8.60(2H,s,NH2),7.39(2H,s,H-2,3),7.17(1H,s,H-7),6.15(1H,t,H-3’),5.79(1H,t,H-1’),4.01(1H,m,CHN),3.86(3H,s,ArOCH3),3.57(3H,s,ArOCH3),2.66(2H,m,H-2’),2.28(1H,m,CHCH3),1.66(3H,s,CH3),1.56(3H,s,CH3),0.99(6H,m,CHCH3)。
实施例24
本实施例涉及一种具有结构式(Ⅱ)的6-[1-(2-(2，6-二氨基己酰氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-5,8-二甲氧基-1,4-萘二酮二肟盐酸盐(Ⅲ-4)的制备方法，如图2所示，包括以下步骤：
本实施例步骤同实施例21步骤相同，在步骤一中以N,N’-二叔丁氧羰基赖氨酸代替N-叔丁氧羰基甘氨酸。产物呈红色粉末，总收率22％。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ12.21(2H,s,NOH),8.75(2H,s,NH3),8.15(3H,s,NH3)，7.39(2H,s,H-2,3),7.17(1H,s,H-7),6.12(1H,t,H-3’),4.11(4H,m,H-1’,CHN),3.85(3H,s,ArOCH3),3.69(3H,s,ArOCH3),2.51(2H,m,H-2’),1.94(3H,s,CH3),1.57(8H,m,CH2CH3)。
实施例25
对实施例5至实施例24的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟化侧链氨基酸酯衍生物进行体外肿瘤细胞生长抑制实验。
实验方法：本实施例按照常规溴化四氮唑蓝(MTT)法进行，测定目标化合物对肿瘤细胞生长的抑制作用，阳性对照物选用专利ZL201310044118《外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途》中的化合物Ⅱ-4。
肿瘤细胞株：选用人前列腺癌细胞株(DU145)，人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人白血病细胞株(K562)进行生长抑制试验；所述细胞株均可以从公开的市售渠道获得。
细胞抑制率计算：
抑制率＝(对照组平均OD值－给药组平均OD值)/对照组平均OD值。
生物统计：使用SPSS软件，根据目标化合物在不同浓度下对细胞生长的抑制率，以非线性最小平方误差回归分析计算IC50值，测定结果如表1所示。
表1目标化合物抑制三种肿瘤细胞生长的IC50值
Figure BDA0002062563290000161
Figure BDA0002062563290000162
Figure BDA0002062563290000171
*注：阳性对照物选用专利ZL201310044118的化合物Ⅱ-4。
由表1可知，本发明的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟化侧链氨基酸酯衍生物对人前列腺癌细胞株(DU145)，人乳腺癌细胞株(MCF-7)，人白血病细胞株(K562)均具有较强的生长抑制作用。
实施例26
本实施例对实施例5至实施例24的所述的紫草素外消旋体萘茜母核羟基甲基化羰基肟化衍生物中水溶解性进行了测定。
测定方法：将定量化合物溶于纯水(pH＝7.4，T＝25℃)中，将该溶液逐级稀释；稀释后的溶液进样20μL，用HPLC法测定目标化合物在318nm检测波长下的峰面积，绘制化合物浓度与色谱面积的标准曲线，建立用于含量测定的高效液相色谱法。后将过量的待测物溶于纯水中，搅拌至达到溶解平衡。将饱和溶液稍静置，取上清液用微孔滤膜过滤，取续滤液稀释若干倍后进样20μL，用HPLC法测定其在318nm检测波长下的峰面积。根据标准曲线，计算待测物在该条件下的溶解度。在溶解度测定中，专利ZL201310044118的化合物Ⅱ-4选为阳性对照物。部分化合物的溶解度测定结果如表2所示。
表2部分目标化合物在水中的溶解度
Figure BDA0002062563290000181
Figure BDA0002062563290000182
*注：阳性对照物选用专利ZL201310044118的化合物Ⅱ-4。
为改善外消旋紫草素体萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物的水溶性而不影响其抗肿瘤活性，本发明通过在萘茜母核氧烷基化羰基肟化的紫草素衍生物侧链羟基上连接氨基酸酯，或通过在该羟基上引入烷基醇后，制备其氨基酸酯。与专利(中国发明专利：ZL201310044118,ZL201310044877)中紫草素萘茜母核氧烷基化羰基肟化系列化合物相比，本专利所涉及的紫草素外消旋体萘茜母核羟基甲基化羰基肟侧链氨基酸酯衍生物显示了较强的水溶性。与此同时，体外抗肿瘤活性研究结果显示，该类化合物具有良好的抑制肿瘤生长作用，具有良好的新药开发前景。本发明采用的结构修饰方法解决了紫草素、阿卡宁及其外消旋体萘茜母核氧烷基化羰基肟化衍生物水溶性差的问题，同时不影响其抗肿瘤活性；这一结构修饰方法产生了意想不到的技术效果，具有显著的创新性。
综上所述，本发明化合物的制备方法简便，收率较高且原料易得。所制备的外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟化侧链氨基酸酯衍生物，结构新颖，水溶性好。体外抗肿瘤活性实验研究表明，该类化合物抗肿瘤活性较强。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (5)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物结构式如式(Ⅱ)所示：
Figure FDA0002460048570000011
其中，n＝1～4中任意整数，R1为氢、甲基或异丙基。
2.一种化合物，其特征在于，所述化合物结构式如式(Ⅲ)所示：
Figure FDA0002460048570000012
所述R2为氢、甲基或异丙基。
3.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1.在钠氢的存在下，2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅴ)与四氢吡喃基团保护的卤代烷基醇
Figure FDA0002460048570000013
发生亲核取代反应，生成侧链羟基醚化的衍生物
Figure FDA0002460048570000014
S2.所述侧链羟基醚化的衍生物(Ⅵ)其烷基醇末端的四氢吡喃保护基团在酸性下脱除，并与N-叔丁氧羰基保护的氨基酸衍生物
Figure FDA0002460048570000015
发生酯化反应，生成侧链羟基酯化的衍生物
Figure FDA0002460048570000021
S3.所述侧链羟基酯化的衍生物(Ⅷ)经硝酸铈胺氧化、羰基肟化及脱除N-叔丁氧羰基的反应，得到式(Ⅱ)所示的所述化合物。
4.一种如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
A1.2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅴ)与N-叔丁氧羰基保护的氨基酸衍生物
Figure FDA0002460048570000022
发生酯化反应，生成羟基酯化的衍生物
Figure FDA0002460048570000023
A2.所述羟基酯化的衍生物(Ⅹ)经硝酸铈胺氧化、羰基肟化及脱除N-叔丁氧羰基的反应，得到式(Ⅲ)所示的所述化合物。
5.一种如权利要求1或2所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
CN201910410162.5A 2019-05-16 2019-05-16 外消旋体紫草素肟氨基酸酯衍生物及其制备方法和用途 Active CN110128291B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910410162.5A CN110128291B (zh) 2019-05-16 2019-05-16 外消旋体紫草素肟氨基酸酯衍生物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910410162.5A CN110128291B (zh) 2019-05-16 2019-05-16 外消旋体紫草素肟氨基酸酯衍生物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110128291A CN110128291A (zh) 2019-08-16
CN110128291B true CN110128291B (zh) 2020-07-14

Family

ID=67574676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910410162.5A Active CN110128291B (zh) 2019-05-16 2019-05-16 外消旋体紫草素肟氨基酸酯衍生物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110128291B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10212230A (ja) * 1997-01-29 1998-08-11 Kureha Chem Ind Co Ltd Ｈｓｐ６０ファミリーに属するタンパク質のジヒドロキシナフトキノン化合物含有合成抑制剤
CN101863786A (zh) * 2010-06-26 2010-10-20 上海交通大学 水溶性紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物及其制备和应用方法
CN102617342A (zh) * 2012-03-13 2012-08-01 上海交通大学 (±)-紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物及其制备
CN103145583A (zh) * 2013-02-04 2013-06-12 上海交通大学 外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10212230A (ja) * 1997-01-29 1998-08-11 Kureha Chem Ind Co Ltd Ｈｓｐ６０ファミリーに属するタンパク質のジヒドロキシナフトキノン化合物含有合成抑制剤
CN101863786A (zh) * 2010-06-26 2010-10-20 上海交通大学 水溶性紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物及其制备和应用方法
CN102617342A (zh) * 2012-03-13 2012-08-01 上海交通大学 (±)-紫草素萘茜母核氧烷基、酰基化衍生物及其制备
CN103145583A (zh) * 2013-02-04 2013-06-12 上海交通大学 外消旋体紫草素萘茜母核羟基甲基化羰基肟衍生物及其制备和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Shikonin and Alkannin Derivatives as Potential Anticancer Agents via a Prodrug Approach;Ru-Bing Wang等;《ChemMedChem》;20140918;第9卷(第12期);第2798-2808页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110128291A (zh) 2019-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110028475B (zh) 基于苯并吡喃结构的新型cdk9抑制剂、其制备方法及应用
CA2502975A1 (en) Chromones and chromone derivatives and uses thereof
CN113730391B (zh) 桃金娘酮类化合物在制备抗新型冠状病毒SARS-CoV-2药物中的应用
CN102079700A (zh) 由甜菊苷合成新颖四环二萜类化合物的方法
CN111825655B (zh) 一种检测Hg2+用高灵敏性荧光探针及其制备方法和应用
CN105348219A (zh) 姜黄素类似物及其制备和应用
CN102584780B (zh) 一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和应用
KR20190070925A (ko) 신규 클로린 e6 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 응용
EP2940021A1 (en) Cyanine dye compound and preparation method therefor, and dual-function agent for photodynamic therapy and preparation method therefor
CN103108861A (zh) 神经氨酸酶抑制剂
CN104926912B (zh) 甘草次酸衍生物的合成及其用途
CN114621310A (zh) 基于雷公藤红素的靶向Prdx2降解剂及其制备方法与医药用途
CN110128291B (zh) 外消旋体紫草素肟氨基酸酯衍生物及其制备方法和用途
KR101629077B1 (ko) 편평세포 암종 및 간암에 대한 억제제인 스틸베노이드 화합물 및 그의 용도
CN108864117A (zh) 一类二苯基二氢卟吩化合物及其制备方法与应用
CN110922415A (zh) 一种新型抗肿瘤活性化合物的合成与应用
CN102391351B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的积雪草酸修饰物及其制备方法
CN108864148B (zh) 一种雷帕霉素-40-苹果酸钠盐及其制备方法和应用
WO2016034126A1 (en) Anti-tumor compound and medical use thereof
CN107325031B (zh) 一种含硒二苯甲酮及其衍生物和制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用
CN116143758B (zh) 一类氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN115475253B (zh) 拉帕替尼-癌细胞干性抑制剂偶联物、制法、药物组合物和应用
CN114702506B (zh) 11-羰基-20-乙氧基济源冬凌草甲素及其14-oh酯化系列衍生物和用途
CN117105948A (zh) 一类二氘代喜树碱衍生物及制备方法
CN113416221B (zh) 一种天然产物菲式生物碱苷类化合物h4的全合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant