JPS61145147A - １，４，５，８−テトラヒドロキシナフタレン誘導体およびそれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬として有用な新規１．４．５．８−テトラ
ヒドロキシナフタレン誘導体に関する。

〔従来の技術〕

１、４．５．８−テトラヒドロキシナフタレン誘導体の
ある種の化合物にライては、■Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ。

１９７１、ｖｏｌ　　１０，１９０９〜１９１５頁、■
Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　１９８１　、　ｖｏｌ　２９
　、１）６〜１２２頁に記載されているものが知られ、
また抗腫瘍性を有することも同文献に記載されている。

しかし、本発明の如き１．４．５．８−テトラヒドロキ
シナフタレン誘導体、および該誘導体の創傷治療剤や抗
遅延型アレルギー剤としての有用性については全く明ら
かにされていない。

〔発明の効果と用途〕

本発明者らＵ、１，４，５．８−テトラヒドロキシナフ
タレン誘導体について研究を進めるうち、本発明の化合
物が新規でかつ優れた創傷治療活性や抗遅延型アレルギ
ー活性を有することを見い出し、本発明を完成すること
ができた。

〔発明の概要〕

本発明は、一般式ＣＩ〕 〔式中　Ｒ１ないしＲ４は低級アシル基であり、Ｒ’　
Ｕ　−ＣＨ（ＯＲ’　）ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ３）　、
（Ｒ６はアシル基、アルキル基又はトリメチルシリル基
であり、Ｒａがアシル基であるときは、Ｒ１ないしＲ４
の少なくとも一つは炭素数６以上のアシル基でめる。）
、 −０Ｈ（ＯＲ））ＣＨｒ（、Ｃ（ＯＨ３）　２（Ｒ’は
低級アシル基であり′ る。）、−Ｃ：Ｈ（ＯＲ’）ＯＨ２ＣＨＸＩＣＸ’（Ｃ
：Ｈ，）　２の８は低級アルキル基又は低級アシル基で
あｆｉ、ＸＩは水素又は・・口　　　　′ｊ。

基であり、Ｒ１０は水素又は低級アルキル基である。）
又はテトラヒドロ−５，５−ジメチル−２−フリル基で
あり、 Ａは水素、ハロゲン、モルホリノ基又は低級アルキル基
で置換されていてもよいフェニルスルホニル基であり、 かつ、 Ａがハロゲン、モルホリノ基又はフェニルスルホニル基
であるときはＲ５はテトラヒドロ−５，５−ジメチル−
２−フリル基であり、 Ａが水素でかつＲ５がテトラヒドロ−５，５−ジメチル
−２−フリル基でめるときは　Ｒ１ないしＲ４の少なく
とも一つは炭素数６以上の低級アシル基である。

以下、同様。〕 で表わされる新規１．４．５．８−テトラヒドロキシナ
フタレン誘導体を物質発明とし、該誘導体を有効成分と
する創傷治療剤および抗遅延型アレルギー剤を各々用途
発明とするものである。

〔本発明の化合物〕 本発明の化合物は一般式（１３で表わされるものである
が、式中のＲ１ないしＲ４の低級アシル基としてはアセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基
などの脂肪族系アシル基であり、Ｒ５の基において、Ｒ
′′のアシル基としては、例えばアセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、インブチリル基、バレリル基、イ
ンバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オク
タノイル基、ノナノイル基などの脂肪族系アシル基であ
り、アルキル基としては例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、インプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、５ｅｃ−ブチルＭ、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基な
どの直鎖状又は分岐状のものを挙げることができ　Ｒ／
７ないしＲ９の低級アシル基としては例えば、Ｒ４で列
挙したものと同じものを挙げることができ　Ｒ４および
Ｒ１０の低級アルキル基としては例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基でるり、好ましくは
メチル基であり、ＸＩおよびＸ２のハロゲンとしては塩
素、臭素、沃素、フッ紫であり、中でも前三者であるこ
とが好ましく、Ａのハロゲンとしては塩素、臭素であり
、とくに臭素であることが好ましい。

なおＡは水素、ハロゲン、モルホリノ基又はＲ８等とし
て例示した如き低級アルキル基で置換されていてもよい
フェニルスルホニル基であるが、後王者であるときはＲ
５はテトラヒドロ−５，５−ジメチル−２−フリル基で
あり、Ａが水素でかつＲ′がテトラヒドロ−５，５−ジ
メチル−２−フリル基であるときは、Ｒ１ないしＲ４の
少なくとも一つは炭素数６以上の低級アシル基である。

同様Ｋ　Ｒ”（０式−ＣＨ（ＯＲ’）ＣＨ２ＣＨ−Ｃ：
　（ＣＨ３）　２中ｔ７）　Ｒ６カアシル基あるときは
　Ｒ１ないしＲ４およびＲ６の少なくとも一つ・は炭素
数６以上のアシル基である。

本発明の化合物の具体例を表１に示す。

〔本発明の化合物の製法〕

〔製法・その１〕 本発明の化合物のうち、一般式［１）１〔式中、Ｒ１な
いしＲ４は前記と同じであり　Ｒ６−１はアシル基であ
る。〕で表わされるものは、２−（１−ヒドロキシ−４
−メチル−６−ペンテン−１−イル）−５，８−ジヒド
ロキシ−１，４−ナフトキノン（シコニン）を出発物質
として製造することができる。

製造方法としては、■西独特許公開公報（○ｆｆｅｎ−
１ｅｇｕｎｇｓ　５ｈｒｉｆｔ）２８３１７８６　（文
献−１）に記載の方法によりシコニンより２−（１−ア
シロキシ−４−メチル−６−ペンテン−１−イル）　−
５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを得たの
ち、Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、１９８１　、ｖｏｌ　２９．１
）６〜１２２頁（文献−２）に記載の方法に準拠して還
元およびアシル化し一般式〔■〕の化合物を得る方法、
＠ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　１９７７、ｖｏｌ　２５，２
３９２〜２３９５（文献−６）に記載の方法によシシコ
ニンより２−（１−アシロキシ−４−メチル−３−ペン
テン−１−イル）−５，８−シアシロキシ−１，４−ナ
フトキノンヲ経由して文献−２に記載の方法に準拠して
還元し、一般式〔■〕の化合物を得る方法、θ文献−２
に記載の方法に準拠して還元とアシル化を行い、シコニ
ンより直接一般式［ＩＩ］の化合物を得る方法、などが
ある。

また別の方法として、下記反応式により製造することが
できる。

ステンプーＡの還元においては、シコニンを水素化ホウ
素ナトリウム、塩化第１錫、亜ニチオン酸ナトリウムな
どの還元剤により還元する。その場合、反応浴媒として
は、例えば水、メタノール、エタノール、イノプロパツ
ールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケト
ンなどのケトン類、ＴＨＦ。

ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、およ
びこれらの混合物を用いることができる。シコニンの濃
度は通常１０ないし１００９／ｌで、還元剤をシコニン
に対し通常０．２ないし２０倍モル、好ましくは１ない
し５倍モル使用し、反応温度−１０ないし１００℃、好
ましくは２０ないし５０℃で５分ないし１０時間、好ま
しくは１０分ないし２時間反応させる。得られた還元生
成物は精製することなしに、次のステップ−已に使用す
ることができる。

ステップ−８のアシル化においては、アシル化剤として
アシルクロリド、アシルプロミド、カルボン酸無水物な
どを中間体に対し５ないし１００倍モル、好ましくは５
ないし２０倍モル用い、縮合剤として例えばピリジン、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン
、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酪酸ナト
リウムなどの塩基を中間体に対し１ないし５０倍モル、
好ましくは３ないし１０倍モル用いる。反応溶媒は必ず
しも必要ではないが、使用してもよい。その場合の溶媒
としては、例えば酢酸エチルなどのエステル、塩化メチ
レン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、エチル
エーテル、ＴＨＦ、　　ジオキサン、ジメトキシエタン
などのエーテル、アセトン、メチルイノブチルケトンな
どのケトンを挙げることができる。中間体の濃度は通常
０．１ないし１モル／ｌであり、反応温度は通常０ない
し１２０℃、好ましくは２０ないし６０℃で、１０分な
いし１０時間、好ましくは０．５ないし２時間反応させ
る。反応後は常法により精製、分離し、目的化合物を得
る。

〔製法・その２〕 本発明の化合物のうち、一般式［ｆｌ［）〔式中　Ｒ１
ないしＲ４は前記と同じであり　Ｒ６−２は　　　　　
　丸、：・ アルキル基である。〕で表わされるものは、下記反応式
に従い製造することができる。

中間体 ステップ−Ｃは酸を触媒としてシコニンと脂肪族アルコ
ールを反応させるものであり、この場合の酸としては例
えば塩酸、硫酸、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸などを用いることができ、中でも硫酸
が好ましい。また脂肪族アルコールとしては、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパツール、１ｓｏ−プロパツ
ール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノーノペ　ｎ−ペンタ
ノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−ヘプタツール、ｎ−オ
クタツールなど前に挙げたＲ６のアルキル基に相当する
アルコール類を用いる。反応溶媒には上記アルコール類
自体が用いられるほか、ジエチルエーテル、ＴＨＦなど
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キンレンなどの芳
香族炭化水素、ｎ−へキサン、石油エーテルなどの炭化
水素類を用いることができる。これらの中では、アルコ
ール類が好ましい。シコニンに対する酸の使用量は１な
いし５０倍モル、好ましくは５ないし１５倍モルであり
、アルコール類は１０ないし１０００倍モル、好ましく
は１００ないし５００倍モルである。反応温度は１０な
いし１００℃、好ましくは４０ないし６０℃で３０分な
いし６時間、好ましくは２ないし３時間反応させる。反
応終了後は、常法により精製、分離し、中間体を得る。

ステップ−Ｄは中間体の還元とアシル化であり、文献−
２に記載の方法に準じて反応させることができる。　す
なわち、還元剤として亜鉛粉末を用い、酢酸ナトリウム
および無水酢酸の如き低級脂肪酸アルカリ塩と脂肪酸無
水物をアシル化剤として用いる。

この場合、低級脂肪酸アルカリ塩の代りにピリジン、ト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン　ｊＪ、Ｎ−ジ
メチルアニリンなどの塩基を用いてもよい。

反応は無溶媒下で行うことが好ましいが、ステングー−
Ｃで用いることのできる溶媒と同一のものを使用するこ
とができる。中間体に対する亜鉛粉末の使用量は０．５
ないし１０倍モル、好ましくは１ないし５倍モルでるり
、低級脂肪酸アルカリ塩又はビリジンの如き塩基は同じ
く２ないし２０倍モル、好ましくは５ないし１０倍モル
であり、脂肪酸無水物は同じく５ないし１００倍モル、
好ましくば５ｏないし８０倍モルであり、温度０ないし
５０℃、好ましくは１０ないし２０℃にて１ないし１０
時間、好ましくは６ないし５時間反応させる。

〔製法・その６〕 本発明の化合物のうち、一般式ＣＩＶＩＲ：ＯＯＲ’ 〔式中、ＲＩないしＲ４は前記と同じである。〕で表わ
されるものは下記反応式に従い製造することができる。

中間体 ステップ−Ｅではトリメチルノリルクロリド、トリメチ
ルシリルクロリドーヘキサメヂルジシラザンなどのシリ
ル化剤、とくに好ましくけトリメチルシリルクロリド−
へキサメチルジシラザンをシコニンに対し１ないし１０
倍モル、好ましくは１．２〜６倍モル用い、シコニンを
シリル化する。溶媒としてはピリジン、トリエチルアミ
ンなどの３級アミン、ＴＨＦなどのエーテル、中でも好
ましくはピリジンを用い、／コニンの濃度を通常０．１
ないし１モル／ｌとして、温度−１０ないし５０℃、好
ましくは０ないし２０℃にて５ないし１２０分、好まし
くば１０ないし６０分間反応させる。

ステップ−Ｆは文献−２に記載の方法に準じ、無水酢酸
など脂肪族酸無水物をシコニンに対し４ないし５０倍モ
ル、好ましくは１０ないし２０倍モル用い、亜鉛粉末を
同じく１ないし１０倍モル、好ましくは１．５ないし６
倍モル用いる。反応溶媒、温度、時間等はステップ−Ｅ
と同様である。

〔製法・その４〕 本発明の化合切のうち、一般式〔Ｖ〕 で表わされるものは下記反応式に従い製造することがで
きる。

中間体 ステップ−Ｇｖζは、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸
、ｍ−クロ口過安息香ば等の過酸化物、中でも好捷しく
はｍ−クロロ過安息香敏をシコニンに対し１ないし５倍
モル、好斗しくけ１．２ないし２倍モル使用し、酸化す
る。反応Ｖこ用いる溶媒としては、塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどの
ハロケン化灰化水素を例示することがでさ、中でも塩化
メチレンが好ましい。シコニンの溶成濃度は通常０．１
ないし１モル／ｌでめり、反応温度は−１０ないし５０
℃、好ましくは０ないし２０℃で、１０ないし１２０分
間、好ましくは２０ないし６０分間反応させる。

ステンプーＨは文献−２に記載の方法に進拠し、還元と
アシル化を行う。この場合、例えばステンプーＤ又はス
テップ−Ｆと同じ方法、とくにステップ−Ｆと同じ条件
を採用することができる。この場合、反応試薬としては
、無水酢酸、ピリジンおよび亜鉛粉末の組み合せが好ま
しい。

〔製法・その５〕 本発明の化合物のうち、一般式ＣＭＩ で表わされる化合物は、一般式〔■〕 〔式中、ＲＩないしＲ’　、　Ｒ８は前記と同じ。〕で
表ゎされる化合物を原料にして製造することができる。

すなわちＸｌおよびＸ２のちがいにより、例えば表２に
示す試薬を〔■〕の化合物に対レーないし５倍モル、好
ましくば１ないし１．５倍モル使用する。

表　　　　２ ＮＣ：Ｓ　：　　０Ｎａｔ 溶媒としては反応に不活性なもの、例えばエチルエーテ
ル、ＴＨＦなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル
などのエステル類、酢酸などのカルボン酸を用いること
ができる。このほかにＸ２がＯＨの場合は水を、Ｘ２が
アルコキジ基の場合は低級アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパツールなどを用いることもでき
る。さらに試薬としてハロゲンやハロゲン化水素を用い
る場合は上記のハロゲン化炭化水素類や酢酸などが好ん
で用いられる。これら溶媒中の化合物〔■〕の濃度は通
常０，１ないし１モル／ｌであり、＠度０ないし１００
℃、好ましくはＯないし３０℃にて１分ないし１０時間
、好ましくは５ないし６０分間反応させる。

〔製法・その６〕 本発明の化合物のうち、一般式〔■〕 で表わされる化合物は、一般式〔■〕 より導くことができる。該化合物〔■〕は〔製法・その
１〕で述べた方法により得られたものを使用することが
できる。

化合物［ＩＸ］に対し１ないし５倍モル、好ましくは１
．２ないし２倍モルの低級アルキル基置換又は未置換の
ベンゼンスルフェニルクロリドを反応させれば化合物〔
■〕が得られる。この場合の溶媒としては、例えば塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン
等のノ・ロゲン化炭化水素を用いることができ、中でも
塩化メチレンが好ましい、、溶媒中の化合物〔■〕の濃
度は通常０．１ないし１モル／ｌでりり、温度−１００
ないし５０℃、好ましくは−７０ないし２０℃にて５な
いし１２０分好ましくは２０ないし６０分間反応させる
。

〔製法・その７〕 本発明の化合物のうち、一般式〔Ｘ〕 で表わされる化合物は、シコニンより文献−２に記載の
方法で閉環させて得られる化合物［Ｘ［］を原料とし、
Ａの種類により、次のように製造することができる。

Ａが水素である場合は、化合物［Ｘｌ］を文献−２に記
載の方法で還元とア／ル化を行えはよい。

Ａがハロゲンでるる場合は、化合物〔Ｘ′３をＣｔ、、
Ｂｒ２等のハロゲン化剤と塩基の存在下に反応させ一般
式〔判〕 〔式中　ＡＩ　　はハロゲンである。〕としたのち、文
献−２に記載の方法で還元とアフル化を行えばよい。

化合物〔刈〕を得る際、使用する塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化
物、炭酸すｌ・リウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金
属炭酸塩、ギ酸ナトリウム、酢酸すｌ−ＩＪウムなどの
カルボン酸ナトリウム塩、ピリジン、トリエチルアミン
などのアミンを例示することができ、中でも酢酸ナトリ
ウムが好ましい。

また反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、酢酸などのカル
ボン酸を？ｌＪ示でき、中でも酢酸が好ましい。反応方
法としては、化合物（Ｘｌｌを上記溶媒風で濃度０，１
ないし１モル／ｌの溶液としたのち、温度０ないし５０
℃、好ましくは１０ないし６０℃にて、化合ｗｉ　（Ｘ
Ｉ　）に対し０．５ないし５倍モル、好ましくは１ない
し１．５倍モルのハロゲン化剤を加え、次いで塩基を同
じく１ないし５倍モル、好ましくは１ないし２倍モル別
えたのち、温度０ないし１５０℃、好ましくは２０ない
し１２０℃にて５分ないし２０時間、好捷しくに０．５
ないし３時間脱ハロゲン化水素させる。反応生成物を常
法により精製、分離し、前記文献−２記載の還元・アシ
ル化段階の原料とすればよい。

Ａがモルホリノ基である場合、化合物［：Ｘｌｌをモル
ホリンと反応させ、化合物（Ｘｌｌｌ　］としたのち、
同様に還元・アシル化により目的化合物を得ることがで
きる。化合物（：Ｘｌｌ　を得る際、モルホリンを化合
物〔Ｘ〕゛に対し１ないし２０倍モル、好ましくは２な
いし５倍モル使用する。反応溶媒としては例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの７・ロゲン
化炭化水素、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツー
ルなどのアルコール類、エチルエーテル、ＴＨＥ’、ジ
オキサンなどのエーテル類を用いることができ、中でも
ＴＨＦが好ましい。

これらの溶媒に化−８′物〔ん〕の濃度が通常１０ない
し２００１／ｌ　となるようにモルホリ／と共に溶液と
し、温［０ないし８０℃、好ましくは１０ないし３０℃
にて０．５ないし１０時間、好ましくは１ないし６時間
空気を通じて反応させる。反応後、反応生成物を常法に
より精製、分離し、還元・アシル化反応に用いる。

Ａ７５Ｅフェニルスルホニル基である場合も同様に化を
得たのち、還元・アシル化すればよい。化合物［ＸｉＶ
］　を得る場合、化合物〔Ｘ〕に対しベンゼンスルフィ
ン酸ナトリウムｔ　０．５ないし１０倍モル、好ｉ　Ｌ
＜ｒｚ　１ないし１．５倍モル便用する。反応溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツールなど
のアルコール類、エチルニーデル、ＴＨＦ。

ジオキサンなどのエーテル類、ギ酸、酢酸、プロピオン
酸などのカルホン酸類、ＤＭＦ’、ＤＭＳＯなどの極性
非プロトン溶媒などを？ｌＪ示することかでき、中でも
酢酸が好ましい。これらの溶媒中の化合物［Ｘｌ）の濃
度を通常０．１ないし１モル／ｌとし、温度ＯないしＩ
ＬｌＯ℃、好ましくは１０ないし３０℃にて５ないし２
４０時間、好ましくは５０ないし１２０時間反応させる
。反応後、常法により分離、精製した化合物〔Ｘ■〕を
還元・アシル化の原料とする。

なおＡが水素以外の基でるる場合、中間化合物（〔刈〕
、ＣＸＩ［Ｉ　）および〔ｘ■〕）と各最終化合物はＡ
の置換位置により各々２種類得られる。これらは通常分
離が困難である上、あえて分離する必要はないので、両
者の混合物の壕まとり扱う。

〔薬理作用〕

以下に本発明の化合物〔Ｉ〕の創傷治療作用を支持する
肉芽腫形成促進作用並びに抗遅延型アレルギー作用につ
いて、実験？Ｕを挙げて具体的に説明する。

肉芽腫形成促進作用 （１）　　試験方法 ３５±１ｍｇの原菌フェルト球に、アセトンに（容解し
た試験薬を浸み込ませ、これを室温下放置してアセトン
を蒸発させた。

ウィスター系雄性ラット（体Ｎ１５０〜１８０ｇ）の剪
毛背部皮下に、麻酔下、上記の様に作製したフェルト球
を、左右対称に一個ずつ植え込み、５日後に形成された
肉芽腫を摘出した。摘出肉芽腫の重量が一定となる迄６
０℃で乾燥後、その重量を測定し、各肉芽腫乾燥重量か
ら３５ｍｇを差し引いた値を形成肉芽腫重量とした。コ
ントロール群には、戯画フェルト球を植え込んだ。

結果は、コントロール群に対する試験薬投与群（２）結
　果 抗遅延型アレルギー作用 （１）実験方法 Ｊｃｌ：ＩＧＦＩ系雄性マウス（体重２０〜２３．＠）
を用い、予め剪毛腹部皮膚とオキサシロンのエタノール
溶液（０，５ｗ／ｖ％）Ｑ、１ｍ７を塗布して感作した
。感作５口径オキサシロンのアセトン溶液（０，５ｗ／
ｖ％）゛に試験薬を溶かし、その溶液１０μＬずつを、
右側耳介皮膚の両面に、マイクロピペット（１０μｔ）
を用いて塗布した。２４時間後にエーテル麻酔列させ、
薬剤塗布部位の耳介の一部分と左側（非塗布部）耳介の
対応部分をそれぞれ円型（直径５．５　ｍ１））にパン
チ切除し、それぞれの重量を測定し、左側耳介片重量を
基準として、右側耳介の腫脹率を算出した。陶、コント
ロール群にはオキサシロンのアセトン溶液（０，５ｗ／
ｖ％）を塗布した。結果は、コントロール群に対する試
験薬投与群の抑制率として示した。

Ｃ２ン結　果 本発明の化合物〔Ｉ〕は、上記の薬理試験結果に示した
通シ、優れた創傷治癒作用並びに抗遅延型アレルギー作
用を示し、外傷、凍傷、火傷、痔傷等の治療並びに遅延
型アレルギー疾患に基て５く種々の疾患の治療に使用さ
れる。また、本発明の化合物を組織修復効果或いは抗ア
レルギー効果を併有させる目的で、化粧品に配合しても
よい。

本発明の化合物を上記疾病の治療剤として患者に投与す
る場合、経口投与も可能であるが、非経口投与、殊に外
用剤の形で投与するのが望ましい。外用剤としては軟膏
、ゲル、懸濁液剤が挙げられる。これらの製剤は、本発
明の化合物と製剤上常用されている賦形剤等の配合剤を
剤型に応じ調合、製剤化すればよい。また、本発明の化
合物を他の適当な配合剤と共に微粉末化し、これを患部
に直接散布してもよい。

投与量としては、症状、病巣の範囲、投与回数により異
なるが、軟膏剤として投与する場合、１日当り本発明の
化合物１０ｍｇ〜１ｇ相当量を１〜数回に亘って患部に
塗和すればよい。

〔実施例〕

以下に本発明の化合物について、その製造法並びに製剤
化の具体例を挙げる。

１ｏｙｏナスフラスコにシコニン０．２８８ｇ（１ミリ
モル）、無水グロピオン酸１．３０４５１（１０ミリモ
ル）、亜鉛粉末０．０７８ｇ（１，２ミリモル）、ピリ
ジン６プを加え室温で１時間かくはんした。

反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。溶
液部分をｌＮ　　ＨＣｌ　　２０ｍ１で洗浄し、さらに
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたオイルをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン−１：２ｖ／ｖ％）でＳＢし収量０．
２８．１収率４９％）で茶かつ色のオイルを得た。

ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔ、、ｐｐｍ　）
１．２９　　（１５Ｈ，ｔ） １．５７　　（３Ｈ，Ｓ） １．６９　　（３Ｈ，ｓ） ２．３７　　（４Ｈ，ｑ） ２．６９　　（１０Ｈ，ｑ） ５．０３　　（ＩＨ，ｔ） ６．０６　　（ＩＨ，ｔ） ７．１４　　（２Ｈ，ｓ） ７．２８　　（ＩＨ，ｓ） ５０ｍ／のナスフラスコにシコニン０．２８８．９（１
ミリモル）、無水陥設１．５１’（１０ミリモル）、亜
鉛粉末０．０７８ｇ（１，２ミリモル）、ピリジン６ｄ
を加え室温で１時間かくはんした。

反応混合物を沢過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。溶
液部分をＩＮＨＣ７２０ｍＡ’で洗浄し、さらに水で洗
浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られたオイ
ルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝１　：　３　）で精製し収
量０．４５．９（収率７０％）で茶かつ色のオイルを得
た。

ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ４３、ｐｐｍ　）
１．０７　　（１５Ｈ，ｔ） １．７３　　（２６Ｈ，ｍ） ２．６０　　（１２Ｈ，ｔ） ５．０４　　（ＩＨ，ｔ） ６．０３　　（ＩＨ，ｔ） ７．０３　　（２Ｈ，ｓ） ７．１７　　（ＩＨ，ｓ） （化合物番号２） シコニン２．８８９（ＩＤｍｍｏｌ）、　モｖキュラ−
シープ４Ａ　　１０ｇ、ブチリルクロリド１０．６５．
Ｆ（１００ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル１００−の混合物
を６０℃で１）時間撹拌した。放冷後モレキュラーシー
プをＰ別し酢酸エチルで洗浄した。母液を重曹水に加え
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、クリ力ゲル
力ラムクロマトグラフイー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン＝１７２０）で精製し２−（１−ブチリルオキシ
−４−メチル−６−ベンテンードイル）　−５，８−ジ
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを赤色オイルとして
１．７２．！ｉｌ得７’Ｃ（収率４８％）。このものを
ピリジン１７ｍ１に溶解し水冷下、亜鉛粉末０．９５１
　（１４，５ｍｍｏ　１　）及び無水酢酸９．３．Ｆ（
９１，２ｍｍｏ　１　）を順次加え、１時間撹拌した。

不溶物をＰ別し、酢酸エチルで洗浄し、母液を濃塩酸２
０−と氷水２００ｇの混合物に加え、酢酸エチルで２回
抽出し、７′ｃ、油層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エ
チル／ヘキサン＝２７３　）で精製し、白色結晶２．５
１．５１を単離した。このものを塩化メチレン−へキサ
ンより再結晶して白色結晶を２．３０ｐ得た（通算収率
４４％）。

融点　１４５〜１５０℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤；ｃＩｎ）１７６６
．１６１８．１３７０．１）８４１）（−核磁気共鳴ス
ペクトル（ＣＤＣｔ３；ｐｐｍ）０．９０　　　　（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）１．２〜１．８　　（２Ｈ，ｍ　
） １．５４　　　　（３Ｈ，ｓ　） １．６６　　　　（３１（、ｓ） ２．１〜２．７　　（４Ｈ，ｍ） ２．３６　　　（９Ｈ，ｓ） ２．４０　　　　（３Ｈ，ｓ） ５．０４　　　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）　　　　　
　　　　　　”ｌ。

６．０６　　　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）７．１０　
　　　（２Ｈ，ｓ） ７．２１　　　　（ＩＨ，ｓ） マススペクトル ５２８（分子イオンピーク） オキシ−６−ペンテン−１−イル）−１゜実施例６と同
様の方法で、ブチリルクロリドの代わりにオクタノイル
クロリドを用いて合成した。

収率　４６％ 融点　１２６〜１２８℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤；Ｃｒｎ）１７６６
．１６１８，１３６８．１）８０１Ｈ−核磁気共鳴スペ
クトル（ＣＤＣｔ、；ｐｐｍ）０．８７　　　　　（３
Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　）１、Ｌｌ〜１．８　　　（
１２）１．ｍ）１．５５　　　　　（３Ｈ，ｓ） １．６７　　　　　（３Ｈ，ｓ） ２．１〜２．７　　　（４Ｈ，ｍ） ２．３６　　　　（９Ｈ，ｓ） ２．４３　　　　　（３Ｈ，ｓ） ５．０９　　　　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−７Ｈ２）６．１２
　　　　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）７．１９　　　　
　（２Ｈ，ｓ、） ７．３０　　　　　（１Ｈ，ｓ） マススペクトル ５８４（分子イオンピーク） 番号１４） （ｓ１２−（１−メトキシ−４−メチル−６−ペンテン
−１−イル）　−５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフ
トキノン１００ａＪのナスフラスコにメタノール５０ｄ
１濃硫ｍ１ｍ／！、　　シコニン５７６ｍｇ（２ミリモ
ル）を加え窒素気流下、５０℃で１時間かくはんした。

反応混合物を氷冷し、氷水１５０ｄ中に注いだ後、酢酸
エチル２００ｍ／で抽出し′ｆｃ、、水層をさらに１０
０ｍＪずつの酢酸エチルで２回抽出した。

酢酸エチル溶液を３００＋ｎ／の水で洗浄した後無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。

硫酸ナトリウムを濾過した後、酢酸エチルを減圧留去し
０．６２　Ｆの固体を得た。この固体をシリカゲルカラ
ムク口々トゲラフイー（酢エチ；ｎ−ヘキサン＝ｌ　：
　５ｖ／ｖ％）で精製し、収量０．４４ｊ？（収率７３
％）で赤色固体を得た。

ｆ２１２−（１−メトキシ−４−メチル−６−ペンテン
−１−イル）−１，４，５，８−テトラアセトキシナフ
タレ１５０ｙのナスフラスコに上記赤色固体 ０．２２１：０．７３ミリモル）、無水酢酸６．００．
９（５ａ８ミリモル）、酢酸ナトリウムｉ、ｏｏｙ（１
２，２ミリモル）、亜鉛粉末０．６０．９（９，２ミリ
モル）を加え室温で２時間かくはんした。

反応混合物を濾過し、固体を除いた後減圧蒸留を行い液
体を留去し罠。さらに真空ポンプを用い室温で乾燥した
。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢ばエチル：ｎ−ヘキ？ン＝１：１　　ｖ
／ｖ％）で精製し収量０．２６１）（収率７６％）で淡
黄色固体を得た。

融点ニア５〜８０℃ ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２、ｐｐｍ）１
．４８　　　（３Ｂ、ｓ） １．６８　　　（３Ｈ，ｓ） ２．３８　　　（１３Ｈ，ｓ） ３．１６　　　（３Ｈ，ｓ） ４．３０　　　（ＩＨ，ｔ’） ５．１２　　　（１Ｈ，ｔ） ７．１０　　　（２Ｈ，ｓ） ７．２０　　　（ＩＨ，ｓ） 番号１８） １００Ｎ／のナスフラスコにｎ−ブタノール５０プ、濃
硫酸１ｄ、シコニン５７６ｍｇ（２ミリモル）を加え、
窒素気流下５０℃で１時間かくはんした。

反応混合物を氷冷し、氷水３００ｄ中に注いだ後、酢酸
エチル５０ｍ／で抽出した。この酢酸エチル溶液をさら
に水３００ｍｘで６回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。硫酸ナトリウムを濾過した後、酢酸エチルを減
圧留去したところ赤色固体を得た。

この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル：ｎ−’ヘキサン＝１：５ｖ／ｖ％）
で精製し、収量０．５２ｉ収率７６％）で赤色固体を得
た。

５０Ｒ１のナスフラスコに上記赤色固体０．５０９（１
，４５ミリモル）、無水酢酸１）．９１’（１）６ミリ
モル）、酢酸ナトリウム１．９７１（１４，５ミリモル
）、亜鉛粉末０．１）１’　（１，７４ミリモル）を加
え室温で６時間撹拌した。

反応混合物を濾過し、固体を除いた後氷水ｓ。

ｄ中へ注ぎ酢酸エチル５０ｍ１で抽出した。酢酸エチル
溶液をさらに５０＋＋＋ｌの水で洗浄した後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧蒸留で留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸
エチル：塩化メチレン＝１：２０）で精製し収量０．４
２．９（収率５６％）で淡黄色固体を得た。

融点：１４６〜１４９℃ 質量スペクトルＣＭ＋）：５１４ ｔＨ−核磁気共鳴スヘク）　＃　（ＣＤＣｌ５、ｐｐｍ
）０．８７　　　　　　（３Ｈ，ｔ） １−００〜１−８０　　　（１３Ｈ−、ｍ　）２．４０
　　　　　　（１４Ｈ，ｓ） ３．２７　　　　　　（２Ｈ，ｓ） ４．７３　　　　　　（ＩＨ，ｔ） ５．２０　　　　　　（１Ｈ，、ｔ） ７．１３　　　　　　（２Ｈ，ｓ） ７．２７　　　　　　　（ＩＨＳｓ） １００ｄのナスフラスコにｎ−オクチルアルコール２５
ゴ、浸硫ｒＲＩ　Ｏ，４ｍｌ　、シコニン５７６ｍｇ（
２ミリモル）を加え窒素気流下室温で５時間反応した。

反応混合物を氷冷し氷水１００ゴ中に注いだ後酢酸エチ
ル５（１＋／で抽出した。この酢酸エチル溶液をさらに
水１００ｍ／で３回洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。硫酸ナトリウムを濾過し、酢酸エチルを留去した後
牙りチルアルコールを減圧留去（２ｗＨｇ）じ菱。得ら
れた同体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢エチ：塩化メチレフ＝１：２０ｖ／ｖ％）で精
製し収量０．７１ｐ（収率８９％）で赤色固体を得た。

５０ｄのナスフラスコに上記赤色固体０．７１．Ｆ（１
，８ミリモル）、無水酢酸１７．９６ｇ（１７＜Ｓミリ
モル）、酢酸ナトリウム２．９９．ｌｉ＋（２２ミリモ
ル）、亜鉛粉末０．１７．９（２，６ミ！Ｊモル）を加
え室温で３時間かくはんした。

反応混合物を濾過し固体を除いた後氷水５０プ中へ注ぎ
酢酸エチル５０＃＋７！で抽出した。酢酸エチル溶液を
さらに５０ｍｊの水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：１）で精製し収量０．７１ｇ（収率６９％）
で淡黄色固体を得た。

融点：１）６〜１）７℃ 質量スペクトル（Ｍ＋）：５６９ １Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔ、、ｐｐｍ）１
．２６　　　　（３Ｈ，ｔ） １．６６　　　　（１２Ｈ，ｓ） １．８９　　　　（３Ｈ，ｓ） ２．０６　　　　（３Ｈ，ｓ） ２．７４　　　　（１４Ｈ，ｍ） ３．６０　　　　（２Ｈ，ｍ） ４．７４　　　　（ＩＨ，ｔ） ５．５４　　　　（ＩＨ，ｔ） ７．４６　　　　（２Ｈ，ｓ） ７．６０　　　　（ＩＨ，Ｓ） レン（化合物番号２７） シコ＝ン０．８８．９　（３，１ｍｍｏ　１　）とピリ
ジン１０ｍ１の混合物を水冷下撹拌し、これにシリル化
剤（トリメチルシリルクロリド０．９２ｍｏｌ、ヘキサ
メチルジシラザン０．９２ｍｏｌ及びピリジン５００Ｉ
＋＋／から調製）２ｍ／を滴下し２０分反応させた。次
に無水酢酸５ｇ（４９ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末０．４．
Ｆ　（６，１ｍｍｏ　１　）を順次加え、さらに２０分
撹拌した。不溶物をＦ別し、酢酸エチルで洗浄し、母液
を減圧下濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
：酢酸エチル／ヘキサン＝１７２）で精製し白色結晶を
０．＜Ｓ３ｇ得た（収率６９％）。

融点＝１６９℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤；ｃｒｎ）１７５４
．１６０３，１３５６，１）８０１Ｈ−核磁気共鳴スペ
クトル（ＣＤＣｔ３；ｐｐｍ）０．０５　　　　　（９
Ｈ，ｓ） １．５６　　　　　（３Ｈ，Ｓ） １．７２　　　　　（３Ｈ，ｓ） ２．２〜２．５　　　（２Ｈ，ｍ） ２．４０　　　　　（９Ｈ，ｓ） ２．４２　　　　　（３Ｈ，ｓ） ４．８０　　　　　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）５．１６　　　
　　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）７．１４　　　　　（２Ｈ，ｓ
） ７．３６　　　　　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）マススペクトル ５３０（分子イオンビーク） 物番号３０） シコニン１．２ｇ（４，２ｍｍ○１）の塩化メチレン溶
液２５＋ｎＡ！にｍ−りｏｏ過安息香酸１　ｇ（５，８
ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５０分撹拌した。重曹水を
加え中和した後、塩化メチレンで抽出し、油層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、残渣ヲシリカゲル力ラムクロマトグラフイ−
（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１７３）で精製し
赤色オイル１．０２　ｇを得た。このものをピリジン２
０ＩＩＩｔに溶解させ、水冷下、亜鉛粉末０．４４．１
７（６，７ｍｍｏ１）及び無水酢酸１０．！７（９８ｍ
ｍＯ１）を加え、１時間撹拌した。不溶物をｆ別し、酢
酸エチルで洗浄後母液に濃塩酸２０ゴと氷水１００ｇの
混合物を加え酢酸エチルで２回抽出した。油層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した後、減圧
上溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１７１）
で精製し淡黄色オイルを１．５７ｇ単離した。このもの
を塩化メチレン−エーテル−ヘキサンより再結晶し、淡
黄色結晶を１．３４＆得た（収率６２％）。

融点＝１５９〜１６７℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤；α　）１７６６．
１６１８，１３７２．１）８３１Ｈ−核磁気共鳴スペク
トル（ＣＤＣｌ２、ｐｐｍ）（ジアステレオマー混合物
） １．１４，１．２１，１．２８　　（６Ｈ，各々ｓ）２
．０〜２．２　　　　　　　（２Ｈ、ｍ　）２．０５，
２．０７　　　　　　　（３Ｈ，各々Ｓ）２．３６，２
．３７，２．４４　　　（１２Ｈ，各／ＪＳ）２．６１
〜２．８８　　　　　　　（１Ｈ，ｍ）６．２３　　　
　　　　　　　（１）Ｈ，ｂｒ、ｓ）７．１６　　　　
　　　　　　　（２Ｈ，ｓ）７．２２，７．２６　　　
　　　　（ＩＨ，各々ｓ）マススペクトル ５１６（分子イオンビーク） 温度計と滴下ロートを装着した１００ｍｊの反応器に塩
化メチレｙ２０ｔｙ、実施例５で合成した２−（１−メ
トキシ−４−メチル−６−ペンテン−１−イル）−１，
４，５，８−テトラアセトキシナフタレン２．００．９
　（４，２ミリモル）を加え、温度を５℃に保ち、マグ
ネットで撹拌しながら臭素０．６７１ｇ（４，２ミリモ
ル）の塩化メチレン溶液２０ゴを５分で滴下した。滴下
終了後室温に戻し１０分間撹拌を続けた。室温で塩化メ
チレンを減圧留去した後、酢Ｒ，Ｚチルーｎ−ヘキサン
で再結晶し収ｆｔ１．５７ｇ（収率５９％）で白色固体
を得た。

融点：１３２．７℃ 質量スペクトル（Ｍ＋）：６３２ ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ４３、ｐｐｍ）１
．２３　　　（６Ｈ，ｓ） ２．３７　　　（１２Ｈ，ｓ） ２．４８　　　（２Ｈ，ｍ） ２．９７　　　（３Ｈ，ｓ） ３．４９　　　（ＩＨ，ｍ） ５．６０　　　（ＩＨ，ｍ） ７．１７　　　（２Ｈ，ｓ） ７．２９　　　（ＩＨ，ｓ） （化合物番号６３）の合成 ２−（１−７セトキシー４−メチ／ｌ−３−ペンテン−
１−イル）−１，４，５，８−テトラアセトキシナフタ
レン１．３４ｇ（２，６８ｍｍｏｌ）をａＨｃｔ３２０
ＣＪｍｌＶＣ溶解し０℃で臭素０．４３．Ｆ（２，６８
ｍｍｏｌ）を加えて０．５ｈｒ撹拌した。その後溶媒を
減圧下に留去して残渣をＴＨＦ、エーテルから再結晶し
て白色結晶を１．０１得た。

収率　６０％ 融点　９６〜９９℃ 質量分析　　６５１（分子イオンビーク）’Ｈ−核磁気
共鳴スペクトル（重クロロホルム。

ｐＩ）ｍ） （ａｌ　１．２０〜１３０（２Ｈ，ｍ）　　　（ｆｌ　
２４８　　　（３Ｈ，５）（ｂｌ　１．７７　　　（３
Ｈ，ｓ）　　　（ｇｌ　４３６　　　（ＩＨ，ｍ）（ｃ
ｌ　２００　　　（３Ｈ，ｓ）　　　（ｈｌ　６３０　
　　（ＩＨ，ｍ）０１　２．１０　　　　　（３Ｈ，ｄ
）　　　　　（ｉｆ　　７．１２　　　　　（２ｆ（，
５）ｔｅｌ　　　２３５　　　　　　　（９）（、Ｓ）
　　　　　　　　（ｊｌ　　　７２２　　　　　　　（
ＩＨ，ｓ）実施例１２２−（１−アセトキシ−４−クロ
ロ５０ｍ１の反応器に塩化メチレン２０ｍ／、２−（１
−アセトキシ−４−メチル−６−ペンテン−１−イ／Ｌ
−）　−１，４，５，８−テトラアセトキシナフタレン
１．４０．ｐ　（２，８ミＩＪ　モル）を加え、温度を
６℃に保ちながらドライ塩酸を２０分間通じた。室温に
戻し１０分間かくはんを続けた後、塩化メチレンを減圧
留去した。析出した固体を酢酸エチル−〇−ヘキサンで
再結晶し収量０．９５．９　（収率６６％）で白色固体
を得た。

融、点　：　　１５７．９℃ 質量スペクトル（Ｍ＋）：５３６ ［Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔｌ、ｐｐｍ）１
．５７　　　（５Ｈ，ｍ） ２．０６　　　（５Ｈ，ｍ） ２．４３　　　（１３Ｈ，ｍ） ６．０９　　　（ＩＨ，ｔ） ７．１４　　　（２Ｈ，ｓ） ７．２６　　　（ＩＨ，ｓ） 温度計と滴下ロートを装着した５０Ｒ１の反応器に塩化
メチレン２０ｄ１塩化第二水銀１５■（０，０６ミリモ
ル）、２−（１−アセトキシ−４−メチル−３−ペンテ
ン−１−イル）−１，４，５，８−テトラアセトキシナ
フタレン１．４１（２，８ミリモル）を加え温度を６℃
に保ち、マグネットでかくはんしながら塩化臭素ｏ、４
ｓｓｇ（２：’ｓミリモル）の塩化メチレン溶液５ｍｌ
をゆっくり滴下した。滴下終了後室温に戻し１時間かく
はんを続けた。反応液を氷水２０ｙに注ぎ抽出した。塩
化メチレン溶液をさらに２０ＩＩＬｔの水で洗浄した後
硫酸マグネシウムで乾燥した。塩化メチレンを留去し、
ＴＨＦ−エーテルで再結晶し収量１．８０　ｇ（収率９
７％）で茶かつ色の固体を得た。

融点：６８．３℃ 質量スペクトル（Ｍ＋）：６６２ ｔＨ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔ３、ｐｐｍ）１
．６９　　　（３Ｈ，ｓ） １．３９　　　（３Ｈ，ｓ） ２．３７　　　（１２Ｈ，ｓ） ２．５１　　　（２Ｈ，ｍ） ４．４０　　　（１Ｈ，ｍ） ６．３１　　　（ＩＨ，ｍ） ７．１４　　　（２Ｈ，ｓ） ７．２６　　　（ｌＨ，５） ２−（１−アセトキシ−４−メチル−６−ペンテン−１
−イル）−１，４，５，８−テトラアセトキシナフタレ
ン３、Ｏ，！９（６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３００ｍ／に溶
かしＨ，０６ｄとＮ−ブＯモニア　ハク酸イミド２ｐ　
（１），２ｍｍｏｌ）を加え２０℃で４ｈｒ撹拌した。

その後無水硫酸マグネシウムを加えて水分を除き、乾燥
剤を口過して口液を減圧下に乾固した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して１．８Ｉの油状
物質を得た（収率５０％）。さらにアセトン−エーテル
から再結晶して白色固体を１．５Ｉ得た。

融点＝９５〜９８℃ 質量分析　５９７．５９５（分子イオンピーク）’Ｈ−
核磁気共鳴スペクトル（憲クロロホルム：ｐｐｍ） （ａｔ　　１．３９　　　　　　（６Ｈ，ｓ）ｂ＋　　
２．１０〜２．２５　　　（５Ｈ，ｍ）（ｃ＋　　２．
４４　　　　　　（９Ｈ，Ｓ）すｌ　　２．５２　　　
　　　（３Ｈ，５）ｔｅｌ　　４．１０　ａｎｄ　４．
２４（ｔｏｔａｌ　ＩＨ、ｔｗｏ　ｓ、）（ｆｌ　　６
．３０　ａｎｄ　６．４２（ｔｏｔａｌ　ＩＨ、ｔｗｏ
　ｓ、）（ｇｌ　　　７．１８　　　　　　　　　（２
Ｈ，Ｓ）（ｉｆ　　　７．２４　　　　　　　　（１Ｈ
、ｓ　）２−（１−アセトキシ−４−メチル−３−ペン
テン−１−イル）　−１，４，５，８−テトラアセトキ
シナフタレン２．５．！ｉ’（５ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン溶液２０ｍを一７０℃に冷却し、これにフェニルス
ルフェニルクロリド１．１５．！ｉ’　（８ｍｍｏ　１
″）Ｌｖ塩化メチレン溶液１０Ｍを滴下した。室温まで
６０分かけて昇温し反応させた。反応混合物を重曹水に
加え塩化メチレンで２回抽出し、油層を飽和食塩水で洗
浄し硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２７３）で精製
することにより、無色オイル１．８５．９を単離した。

これを塩化メチレン−エーテル−ヘキサンより再結晶し
白色結晶１．０５Ｉを得た（収率３５％）。

融点　９０℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤；ｃｒｎ）１７６８
．１６１６ １Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ｃｐｃｚ口ｐｐｍ）１．
６１　　　　　（３Ｈ，ｓ） １．６６　　　　（３Ｈ，ｓ） １．８〜２．２　　　（２Ｈ，ｍ） １．９８　　　　（３Ｈ，Ｓ） ２．４２　　　　（１２Ｈ，ｓ） ６．４５　　　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１０Ｈ２）７．１６
　　　　（２Ｈ，ｓ） ７．１〜７．６　　　（６Ｈ，ｍ） マススペクトル ６０８（分子イオンピーク） ２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フリル）　
−５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン２．０
　＆　（６，９ｍｍｏ　ｌ　）、亜鉛１０ｙ１プロピオ
ン酸ナトリウム５ｇ、無水プロピオン酸５０ゴを７０℃
で２ｈｒ撹拌した。室温に冷却して亜鉛を口過して０液
を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を５％　Ｎａ
ＨＣＯ，水溶液で洗浄後、水洗して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。有機溶媒を減圧下に留去して残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２．９３ｇ
の白色固体を得た。

収率　７４％ 融点　６８〜７１℃ 質量分析　　５７０（分子イオンビーク）ＩＨ−核磁気
共鳴スペクトル（重クロロホルム；ｐｐｍ） （ａｌ　　１．０５　　　　　　　（１２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
６Ｈ２）わｌ　　１．３２　　　　　　　（３Ｈ，５）
（ｃｌ　　１．３７　　　　　　　（３Ｈ，５）（ｄｉ
　　１．５０〜１．６２　　　（３Ｈ，ｍ）（ｅｌ　　
１．６５〜２．００　　　（８Ｈ，ｍ）（ｆｌ　２．１
８〜２．４０　　　（ＩＨ，ｍ）（ｇ）　　２．５９　
　　　　　　（８Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）（ｈ）　　５．
０８　　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ、５）（ｉｌ　　７
．０２　　　　　　　（２Ｈ，ｓ）　　　　　　　　゛
（）ｌ　　　　７．３２　　　　　　　　　　　　　　
　　（ＩＨ，ｓ）テトラヒドロ−２−フリル）　１．４
．５゜よび２−プロモー７−（５，５−ジメ （１）６−プロモー２−（５，５−ジメチルテトラヒド
ロ−２−フリル）−５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナ
フトキノンおよび７−プロモー２−（５，５−ジメチル
テトラヒドロ−２−フリル）　−５，８−ジヒドロキシ
−１，４−す７トキノン ２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フリル）−
５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン０．６２
．Ｆ（２，１５ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｄＫ溶かし臭素０
．３４５．＠（２，１５ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム２
．ｐを加え室温で１ｈｒ撹拌した後１００℃で１０ｍ１
ｎ加熱し７と。その後氷水２００　ｒｎｔに注ぎエーテ
ルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して０．３２．！９の赤色固体を得た。

収率　４１％ 融点　８５〜８８℃ （２）２−ブロモ−６−（５，５−ジメチルテトラヒド
ロ−２−フリル）−１，４，５，８−テトラアセトキシ
ナフタレン及び２−プロモーフ　　（５，５−ジメチル
テトラヒドロ−２−フリル）−１，４，５，８−テトラ
アセトキシナフタレン （１）で合成した２−ブロモ−６（ｏｒ　７　）　−（
５゜５−ジメチルテトラヒドロ−２−フリル）５，８−
ジヒドロキン−１，４−ナフトキノン１．６７．９（４
，６ｍｍｏｌ）とピリジン２０ｙの混合物に、水冷下皿
鉛粉末０．６５４．９（１０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸１
０．８９（１０，６ｍｍｏ１）を順次加え１時間撹拌し
た。沈殿物をＰ別し、酢酸エチルで洗浄後Ｐ液に濃塩酸
２０ｄと氷１００Ｉの混合物を加え酢酸エチルで２回抽
出した抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸す）　＋７ウ
ムで乾燥した。

減圧下酢酸エチルと無水酢酸を留去し得られだ残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エ
チル／ヘキサン＝２７３）で精製し目的物を白色結晶と
して１．８６．！？得た（収率　７６％）。

融点　１７５〜１９０℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤；α　）１７６７　
、１６０２ ＩＨ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＧｔ、；ｐｐｍ）１
．２９　　　　　（６Ｈ，ｓ） １．６〜２．１　　　（４Ｈ，ｍ） ２．２９　　　　　（９Ｈ，ｓ） ２．３４　　　　　（３Ｈ，ｓ） ５．０４　　　　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）７．２６
　　　　　（ＩＨ，ｓ） ７．３６　　　　　（ＩＨ，ｓ） マススペクトル ５３６．５３８（分子イオンピーク） 実施例１８２−（５，５−ジメチルテトラヒト２−（５
，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フリル）　−５，８
−ジヒドロキシ−１，４−す７トキノン４．５　ｇ（１
５，６ｍｍｏ　１　）とモルホリン５Ｌ（５７，５ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ　　１００ｍ／に溶解させ、２０℃で空
気を吹き込んで２ｈｒ撹拌した。その後ＴＨＦを減圧下
に留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し２．２ｇの赤色固体を得た。この赤色固体Ｕ２
−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フリル）−７
−（１−モルホリノ）−５，８−ジヒドロキシ−１，４
−ナフトキノンと２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ
−２−フリル−６−（１−モルホリノ）　−５，８−ジ
ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの１：１混合物であ
る。

さらにこの赤色固体１．１ｇ（２，９５ｍｍｏｌ）と亜
鉛０．４．９．酢酸ナトリウＡ　１．２ｇ（１４，６ｍ
ｍｏｌ）を無水酢酸３０ゴに加えて７０℃で３ｈｒ加熱
した。反応終了後亜鉛を口過して０液を減圧下に留去し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
１．０ｇの白色固体を得た。

収率　６２．４％ 融点　１２０〜１２４℃ 質量分析　　５４３（分子イオンピーク）１）（−核磁
気共鳴スペクトル（重クロロホルム；ｐｐｍ） （ａｌ　１．２２　　　（３Ｈ，ｓ）　　（ｆｌ　３カ
ド３．９０（２Ｈ，ｍ）（ｂ）１．３８　　　（３Ｈ，
ｓ）　　（ｇｌ　５．１０　　　（ＩＨ，ｂｒ、５）（
ｃｌ　１．６０−１．９５（３Ｈ，ｍ）　　（ｈｌ　６
．９８　　　（ＩＨ，５）（ｄｉ　２．１Ｏ−２５０（
１３Ｈ，ｍ）　　（ｉｔ　７３０　　　（０，５Ｈ，５
）（ｅ）　２．９０〜６．１０（２Ｈ，ｍ）　　ｉｊｌ
　７．５５　　　（０，５Ｈ，ｓ）７オニルー１．４．
５．８−テトラア 成 ２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−フリル）　
−５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフトキノン２．０
ｇ（６，９ｍｍｏｌ）　　とベンゼンスルフィン酸ナト
リウム１．１４．９　（６，９ｍｍｏ　１　）を酢１）
００ｍに加えて２０℃で１００ｈｒ撹拌しｆこ。その後
酢酸を減圧下に留去して残渣を７リカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精與し、１．０５．９の赤色固体を得た
（融点２０５〜２１０℃）。この赤色固体は２−（５，
５−ジメチルテトラヒドロ−２−フリル）−７−フェニ
ルスルフォニル−５，８−ジヒドロキシ−１，４−ナフ
トキノンと２−（５，５−ジメチルテトラヒドロ−２−
フリル）−６−フェニルスルフォニル−５，８−ジヒド
ロキシ−１，４−ナフトキノンの１＝１混合物テあった
。

この赤色固体の０．９５．９をＡｃ２０３０ｍｚに溶か
してさらに亜鉛３００ｍｇ、酢酸ナトリウム２Ｉを加え
て１００℃で２ｈｒ加熱撹拌した。反応終了後２０℃に
冷却して亜鉛を口過して０液を減圧下に留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色
固体を０．８ｇ得た。

収率　６０％ 融点　１２４〜１２８℃ 質量分析　　５９８（分子イオンピーク）１）（＃磁気
共鳴スペクトル（重クロロホルム；ｐｐｍ） （ａ）　　１．３２　　　　　　（６Ｈ，５）（ｂｌ　
　１．７０〜２．１［］　　　（４Ｈ，ｍ）（ｃ）　　
２．３７　　　　　　（１２Ｈ，ｂｒ、５）（６１５，
１０（１Ｈ，ｂｒ、５） （ｅｌ　　７．１０　　　　　　　（ＩＨ，５）Ｉｎ　
　７．２７　　　　　　　（１Ｈ，ｓ）（ｇｌ　　７．
４０〜７．６５　　　（３Ｈ、ｍ　）ｆｈｌ　　７．６
Ｂ　〜７．９８　　　（２Ｈ，ｍ）製剤例１　軟　膏 本発明の化合物　　　　　　　　　　　１．ＯＩ軽質流
動パラフィン　　　　　　　　１０．Ｏ，Ｆ白色ワセリ
ン　　　　　　　　　全量　１００Ｉ上記処方により通
常の方法に従って１％軟膏を調製する。

製　剤　例　２　　外用クリーム し流動パラフィン　　　　　　　　　　４．ＯｙＡ混合
物と８混合物を調製し、通常の方法に従って両者を混合
して全量１００ｇとなるようにして１％外用クリームと
する。

製　剤　例　３　　外用散剤 本発明の化合物　　　　　　　　　１．０ｇカルボポー
ル９４０　　　　　　　５．０／乳　　糖　　　　　　
　　　　　全量１０１上記処方を混合粉砕することによ
って１％外用散剤を特徴する 特許出願人　三井石油化学工業株式会社大日本製薬株式
会社

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１ないしＲ＾４は低級アシル基であり、 Ｒ＾５は−ＣＨ（ＯＲ＾６）ＣＨ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿
   ３）＿２（Ｒ＾６はアシル基、アルキル基又はトリメチ
   ルシリル 基であり、Ｒ＾６がアシル基であるときは、Ｒ＾１ない
   しＲ＾４およびＲ＾６の少なくとも一つは炭素素数３以
   上のアシル基である。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾７は低級アシ
   ル 基である。）、−ＣＨ（ＯＲ＾８）ＣＨ＿２ＣＨＸ＾１
   ＣＸ＾２（ＣＨ＿３）＿２（Ｒ＾８は低級アルキル基又
   は低級アシル基であり、Ｘ＾１は水素又はハロゲンであ
   り、Ｘ＾２は水酸基又はハロゲンである。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾９は低級 アシル基であり、Ｒ＾１＾０は水素又は低級アルキル基
   である。）又はテトラヒドロ− ５，５−ジメチル−２−フリル基であり、 Ａは水素、ハロゲン、モルホリノ基又 は低級アルキル基で置換されていてもよ いフェニルスルホニル基であり、 かつ、 Ａがハロゲン、モルホリノ基又はフェ ニルスルホニル基であるときはＲ＾５はテトラヒドロ−
   ５，５−ジメチル−２−フリル 基であり、 Ａが水素でかつＲ＾５がテトラヒドロ−５，５−ジメチ
   ル−２−フリル基であるときは、 Ｒ＾１ないしＲ＾４の少なくとも一つは炭素数３以上の
   低級アシ￥ル￥基である。〕 で表わされる新規１，４，５，８−テトラヒドロキシナ
   フタレン誘導体。
2. （２）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１ないしＲ＾４は低級アシル基であり、 Ｒ＾５は−ＣＨ（ＯＲ＾６）ＣＨ＿２ＣＨ＝（ＣＨ＿３
   ）＿２（Ｒ＾６はアシル基、アルキル基又はトリメチル
   シ リル基であり、Ｒ＾６がアシル基であると きは、Ｒ＾１ないしＲ＾４およびＲ＾６の少なくとも一
   つは炭素数３以上のアシル基である。）、▲数式、化学
   式、表等があります▼（Ｒ＾７は低級アシ ル基である。）、 −ＣＨ（ＯＲ＾８）ＣＨ＿２ＣＨＸ＾１ＣＸ＾２（ＣＨ
   ＿３）＿２（Ｒ＾８は低級アルキル基又は低級アシル基
   であり、Ｘ＾１は水素又はハロゲンであり、Ｘ＾２は水
   酸基又はハロゲンである。）、▲数式、化学式、表等が
   あります▼（Ｒ＾９は低級ア シル基であり、Ｒ＾１＾０は水素又は低級アルキル基で
   ある。）又はテトラヒドロ−５，５−ジメチル−２−フ
   リル基であり、 Ａは水素、ハロゲン、モルホリノ基又は低級アルキル基
   で置換されていてもよいフェニルスルホニル基であり、 かつ、 Ａがハロゲン、モルホリノ基又はフェニルスルホニル基
   であるときはＲ＾５はテトラヒドロ−５，５−ジメチル
   −２−フリル基であり、 Ａが水素でかつＲ＾５がテトラヒドロ−５，５−ジメチ
   ル−２−フリル基であるときは、Ｒ＾１ないしＲ＾４の
   少なくとも一つは炭素数６以上の低級アシル基である。 〕 で表わされる新規１，４，５，８−テトラヒドロキシナ
   フタレン誘導体を有効成分とする創傷治療剤。
3. （３）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１ないしＲ＾４は低級アシル基であり、Ｒ
   ＾５は−ＣＨ（ＯＲ＾６）ＣＨ＿２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３
   ）＿２（Ｒ＾６はアシル基、アルキル基又はトリメチル
   シリル基であり、Ｒ＾６がアシル基であるときは、Ｒ＾
   １ないしＲ＾４およびＲ＾６の少なくとも一つは炭素数
   ３以上のアシル基である。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾７は低級アシ
   ル 基である。）、−ＣＨ（ＯＲ＾８）ＣＨ＿２ＣＨＸ＾１
   ＣＸ＾２（ＣＨ＿３）＿２（Ｒ＾８は低級アルキル基又
   は低級アシル基であわ、Ｘ＾１は水素又はハロゲンであ
   り、Ｘ＾２は水酸基又はハロゲンである。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾９は低級 アシル基であり、Ｒ＾１＾０は水素又は低級アルキル基
   である。）又はテトラヒドロ−５，５−ジメチル−２−
   フリル基であり、 Ａは水素、ハロゲン、モルホリノ基又は低 級アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホニ
   ル基であり、 かつ、 Ａがハロゲン、モルホリノ基又はフェニル スルホニル基であるときはＲ＾５はテトラヒドロ−５，
   ５−ジメチル−２−フリル基であり、Ａが水素でかつＲ
   ＾５がテトラヒドロ−５，５−ジメチル−２−フリル基
   であるときは、Ｒ＾１ないしＲ＾４の少なくとも一つは
   炭素数３以上の低級アシル基である。〕 で表わされる新規１，４，５，８−テトラヒドロキシナ
   フタレン誘導体を有効成分とする抗遅延型アレルギー剤
   。